УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ЛАЗЕРНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ Российский патент 2004 года по МПК A61M37/00 A61N5/06 

Область техники
Изобретение относится к медицине, в частности, к способам и устройствам доставки лекарств в различные зоны организма и клетки с использованием различных видов энергии, включая лазерное излучение.

Предшествующий уровень техники
Известны многочисленные способы и устройства для введения лекарств в различные зоны организма, включая игольную инъекцию, безыгольные струйные механические инъекторы, электрофорез, фонофорез, и их многие модификации [1] . Значительные возможности для развития подобных методов появились с использованием лазеров для доставки лекарств [2-11]. В одном из первых предложений лазерное излучение использовалось для абляции рогового слоя, служащего существенным барьером для проникновения лекарств в эпидермис [2-4]. Помещение раствора лекарств на участок кожи с удаленным эпидермисом позволило существенно ускорить проникновение лекарств вглубь кожи. Определенным недостатком этого метода является его инвазивный характер, приводящий к нарушению структуры кожного покрова. В другом решении воздействие лазерным импульсом осуществляется на непрозрачную для излучения тонкую пленку, которая накрывает раствор лекарства, помещаемого непосредственно на кожу [9]. Благодаря оптическому формированию плазмы на поверхности пленки формируется импульс давления, который в силу изменения проницаемости мембран клеток способствует усилению проникновения раствора в кожу. Определенным недостатком этого метода является использование относительно сложных и дорогостоящих лазеров, обеспечивающих необходимые для образования плазмы импульсы с короткой длительностью в диапазоне от единиц мкс до единиц нс, а также сравнительно низкая эффективность импрегнации раствора в кожу.

Наиболее близким по технической сущности является изобретение, описанное в патенте [11]. В нем описывается использование лазера для облучения как непосредственно кожи, так и помещенных на нее растворов лекарств или различных поглощающих элементов.

Поглощение лазерного излучения в указанных средах приводит к формированию импульсов давления, которые способствуют усилению проникновения лекарств в кожу. Этому изобретению также присуще относительно низкая эффективность введения лекарств, что не оправдывает использование лазерных источников. В этом, как и во всех других известных способах и устройствах основной целью использования лазера является создание градиента давления в поверхностном слое кожи, который изменяет свойства клеток в сторону лучшего проникновения в кожу лекарств, в частности, улучшает их проницаемость. Наши исследования показали, что эти эффекты не позволяют существенно усилить и убыстрить доставку лекарств.

Целью настоящего изобретения является устранение перечисленных недостатков, то есть создание устройств с использованием лазерных источников, позволяющих существенно повысить эффективность введения лекарств как через поверхность кожи, так и через различные внутренние зоны и полости организма.

Поставленная цель достигается тем, что оптическое излучение в результате поглощения в замкнутом объеме формирует ускоренное движение вводимого в организм вещества. Для обеспечения такого однонаправленного движения вокруг облучаемого объема создаются асимметричные граничные условия. Это достигается путем выбора определенной пространственной конфигурации и/или оптических, и/или акустических, и/или тепловых свойств окружающей этот объем среды. На объект при этом осуществляется дополнительное воздействие другими физическими факторами и в первую очередь ультразвуком или/и электрическим полем, что позволяет синергетически усилить действие каждого фактора в отдельности.

Примером реализации перечисленных условий может служить оптическое воздействие на поглощающую излучение среду через находящуюся в акустическом контакте с ней оптически прозрачную пластину. К последней для усиления жесткости граничных условий прикладывается давление со стороны воздействия оптическим излучением. Это позволяет обеспечить однонаправленное тепловое расширение поглощающей среды, что в свою очередь вовлекает в движение с ускорением вводимое в биообъект вещество, разделенное с поглощающей средой тонкой гибкой или подвижной непрозрачной преградой. Ультразвук прикладывается к отмеченной оптически прозрачной пластине так, чтобы обеспечить помимо импульсного движения вещества с ускорением под действием света также его периодическое однонаправленное движение под действием ультразвука. При этом действие оптического излучения осуществляется в периоды сжатия поглощающего вещества под действием ультразвука, что повышает резко действие оптического излучения из-за асимметрии граничных условий. Одновременно ультразвук, проникающий через ряд акустически согласованных между собой сред в биообъект, способствует дальнейшему ускорению диффузии вещества, уже проникшего внутрь биообъекта.

На биообъект может воздействовать также импульсное электрическое поле. При этом движение вещества под влиянием оптического излучения обеспечивается в момент времени, когда электрическое поле повышает проницаемость биообъекта для данного вещества. Пространственная ориентация вектора напряженности электрического поля по отношению к направлению распространения оптического излучения может быть параллельная, перпендикулярная, так и другой направленности.

Оптическое излучение может облучать также и непосредственно сам объект. При этом за счет формирования интенсивных тепловых и сопутствующих им эффектов (акустических, механических, испарения и т.п.) возникает эффект абляции, приводящей к выбросу части или всей облученной ткани и продуктов ее деструкции наружу из облучаемого объема. В образовавшийся кратер до того, как он может схлопнуться или в нем появится кровь или внутритканевая жидкость, предлагается немедленно инжектировать вещество, причем этот процесс синхронизируется с процессом формирования кратера и соответствующего движения продуктов теплового разрушения из зоны облучения. Для исключения возможного обратного движения вещества из кратера под влиянием внутритканевой жидкости, крови или лимфы, предлагается использовать повторно импульс оптического излучения уже для принудительной импрегнации вещества внутрь биообъекта через стенки кратера. Для усиления принудительной импрегнации вещества в перфорированной области предлагается также использовать ультразвук, генерируемый как обычными способами (пьезо- или магнитострикционные эффекты, электроразряд и т.п.), так и в результате поглощения самого оптического излучения, модулированного по интенсивности или с использованием отдельных лазерных импульсов, следующих с высокой частотой повторения. Раствор вещества может также помещаться вокруг раны, куда он может затекать в силу гравитационных и капиллярных эффектов.

Оптическое излучение может воздействовать также на зоны внутри различных объектов. Это возможно в случае прозрачных для оптического излучения объектов или подведения излучения к этим зонам с помощью оптических волокон. Примером может служить облучение зон внутри клетки, куда предварительно вводятся вещества тем или иным известным способом, например, с помощью микроинжекции, электрического поля и т.д. Формирование асимметричной зоны поглощения только с одной стороны вещества или капсулы, внутри которой он находится, позволяет формировать асимметричные силы, действующие на вещество или капсулу и приводящие последние в движение. С помощью согласующей оптической системы можно сформировать любую требуемую геометрию оптического пятна, что в свою очередь позволяет манипулировать движением вещества в любом заданном направлении и с любой скоростью. Например, это может быть форма линии, серпа, сплошного или дискретного (состоящего из нескольких точек) кольца, внутри которого находится вещество и т.д. Необходимая асимметрия внутри кольца достигается, например, за счет смещения центра кольца относительно положения вещества или его носителей.

На биообъект может воздействовать также постоянное электрическое поле или/и прикладывается электрический ток, то есть реализуется новый комбинированный метод фотоэлектрофореза, когда на объект воздействует оптическое излучение и обеспечивается эффект электрофореза. Дополнительная роль оптического излучения в данном случае заключается в создании электрических заряженных частиц в растворе и вещества в виде ионов, электронов, радикалов благодаря многочисленным явлениям фотодиссоциации, фотоионизации и многочисленным фотохимическим реакциям, включая фотодинамический эффект в фотосенсибилизаторах и сонодинамический эффект при воздействии ультразвука на неустойчивые к нему химические соединения или лекарства. Как и в предыдущих схемах, оптическое излучение обеспечивает также ускоренное движение веществ внутрь объекта. Для этого может использоваться как один тип излучения, так и несколько с различными длинами волн, действующих одновременно или с небольшой временной задержкой друг относительно друга.

Комбинированное воздействие на различные внутренние зоны, органы и полости может осуществляться путем фокусировки различных видов энергии в требуемую зону, включая помимо оптического излучения, также ультразвук, электромагнитные волны другого диапазона, в частности, микроволны или рентгеновское излучение. Предполагается, что в эти зоны предварительно доставляются указанные вещества как сами, так и с помощью различных носителей, например, путем инжекции с помощью полой иглы или в виде местного или общего введения. Оптическое излучение может быть сфокусировано с помощью линзовой или зеркальной системы в случае оптической прозрачности биообъекта или подведено с помощью гибких световодов, размещенных в эндоскопах или внутри полой иглы.

Концентрация указанных видов энергии позволяет сформировать значительные градиенты температуры и давления, которые формируют асссиметричные силы, действующие на введенные вещества и приводящие последние в принудительное движение в заданном направлении. Для создания асимметричных граничных условий возможно введение в зону облучения различных проб различной пространственной конфигурации (оптических, акустических, тепловых и т.д., например, в виде шариков, капсул, плоских микропластин и т.д.). Если в облучаемом объеме уже существовали градиенты концентрации давления, как например в случае опухоли, то формирование локальных градиентов под действием внешних излучений позволяет превысить уже существующие градиенты и, тем самым, осуществить принудительное движение веществ против существующих градиентов.

Во всех описанных методах под веществами понимаются различные лекарства в виде порошка, мазей или растворов, фотосенсибилизаторы, соносенсибилизаторы, различные химические соединения, гены или среды с их содержанием, микроимплантанты, металлические и неметаллические частицы и микросферы, а также их возможные комбинации. Вещества могут помещаться или прикрепляться к различным носителям в виде капсул, в том числе с антителами на их внешней поверхности, липосом, микросфер с антителами и т.п.

Устройство для введения указанных веществ в биообъект содержит оптический источник как когерентный, так и некогерентный, согласующую оптическую систему в угле системы линз, зеркал, гибких световодов или их комбинаций, узел ввода, который представляет собой в простейшем случае контейнер, заполненный раствором вещества, или пространство в подложке, куда помещается это вещество в различном виде. Устройство дополнительно содержит блок управления, соединенный с узлом ввода, дополнительные источники воздействия на биообъект, в том числе источник электрического поля и/или ультразвука, соединенные с блоком управления и узлом ввода. Узел ввода содержит элементы, один из которых имеет полосы поглощения на длине волны используемого оптического источника, то есть способен поглощать оптическое излучение и преобразовать поглощенную энергию при доминировании так называемой нерадиационной релаксации в тепловую энергию среды. Пространственная ориентация и свойства других элементов выбраны так, чтобы расширение облученного объема происходило бы только в одном требуемом направлении. Это в свою очередь обеспечивает движение с ускорением вещества в заданном направлении. При этом блок управления по заданной программе обеспечивает синхронизированную работу различных источников узла ввода, в том числе подведение вещества к биообъекту до, во время или после комбинированного воздействия. Узел ввода может быть выполнен в виде последовательно расположенных вдоль оптической оси согласующей оптической системы и ряда элементов, находящихся в механическом (или акустическом) контакте друг с другом. Такие элементы могут быть выполнены в виде: оптически прозрачного элемента в виде оптической пластины или световода; поглощающей среды в виде жидкости, например воды; оптически непрозрачной гибкой или подвижной тонкой пленки и указанного вещества. К указанному оптическому элементу пристыкован источник ультразвука (УЗ) и/или дополнительный элемент, обеспечивающий необходимое давление на оптический элемент. Введен также дополнительный узел подачи вещества, соединенный с блоком управления и узлом ввода, содержащий полую трубку, по которой раствор вещества подается в узел ввода в пространство между биообъектом и тонкой пленкой. Подача осуществляется с помощью насоса, какого-либо поршневого устройства (обычного медицинского шприца и др.) и т.д.

Оптический элемент может быть выполнен в виде световода, которой находится внутри полой трубки с раствором вещества, а источник УЗ пристыкован к световоду и/или к внешней поверхности указанной трубки.

Другим исполнением оптического элемента является световод, а источник УЗ пристыкован к световоду или к полой трубке с раствором вещества, соединенной с узлом подачи раствора и расположенной рядом со световодом.

Устройство может содержать источник импульсного электрического поля с парой или несколькими парами плоских электродов, плоскость которых ориентирована параллельно оптической оси согласующей системы или перпендикулярно ей. В последнем случае электроды выполнены прозрачными или частично прозрачными для оптического излучения. Допускается также использование нескольких пар электродов, ориентированных вокруг всего объекта или только его доступной части.

Узел ввода может быть размещен внутри контейнера в виде цилиндра, одно из оснований является открытым, а второе закрытым, причем стенки цилиндра выполнены полыми. Полый объем внутри этих стенок или объем внутри цилиндра соединен посредством полой трубки с устройством разрежения. А в закрытом основании цилиндра размещены и/или зафиксированы торец оптического световода и трубка, соединенная с узлом подачи раствора.

Устройство может содержать источник электрического тока, один из электродов которого помещен на биообъекте рядом с узлом ввода и/или совмещен с цилиндрическими стенками. Второй электрод выполнен в виде втулки, обжимающей световод, или совмещен с тонкой непрозрачной для излучения пленкой. Все эти элементы выполняются из проводящих электрический ток материалов, например, металла или графита. Узел ввода выполняется также в виде полузамкнутого объема, содержащего оптическое окно для ввода оптического излучения в виде оптической пластины или дистального конца световода. Остальные стенки выполнены жесткими, одна из которых содержит малое отверстие, а к объему присоединена узкая трубка для подачи раствора с лекарством внутрь объема. Другим исполнением является замена отверстия на гибкую или подвижную мембрану, которая при движении благодаря тепловому расширению облученной внутри объема жидкости или газа приводит в движение находящееся с другой стороны мембраны вещество. Еще одним вариантом является введение дополнительного полузамкнутого объема с отверстием, с которым граничит стенка с указанной мембраной. В данный объем вводится указанное вещество, которое благодаря движению мембраны выбрасывается в виде струи или аэрозоля из этого объема. Возможно также путем выбора параметров оптического излучения строго дозировать поступления вещества в виде отдельных капель.

В данном устройстве в качестве оптических источников могут использоваться многие известные источники, включая лазеры в различных режимах, включая импульсный, импульсно-периодический с повторением импульсов и непрерывный с модуляцией интенсивности их излучения.

Таким образом, благодаря целому ряду ограничительных признаков, предлагаемое изобретение выгодно отличается от существующих аналогов и прототипа. Наиболее отличительным признаком является преобразование поглощенной энергии лазерного излучения в перемещение самого лекарства или дополнительного элемента, граничащего с лекарством. Это достигается благодаря тепловому расширению облученной среды, находящейся в жестких граничных условиях, достигаемых за счет частичной или полной замкнутости облучаемого объема. Принципиальным моментом в данном изобретении, который был неизвестен ранее, является приложение внешнего дополнительного усилия к оптическому элементу, через которое излучение вводится в указанный объем. Последнее объясняется тем, что расширение облученного объема формирует такой большой импульс отдачи, который приводит даже к "подпрыгиванию" оптического элемента над объектом в момент действия лазерного импульса. В результате этого большая часть поглощенной энергии расходуется на равномерное расширение облученного объема во всех направлениях, или в кинетическую энергию указанной пластины. На движение же вещества в требуемом направлении остается мало энергии, чем и объясняется низкая эффективность известных методов. Более того, без жестких внешних граничных условий, даже если вещество и приходит в движение, при взаимодействии его с поверхностью биообъекта возникает также импульс отдачи, тормозящий движение вещества внутрь объекта. Во всех известных способах предлагается или прямое воздействие лазерного излучения на биообъект, или косвенное посредством импульсов давления, которые, как заявляется, приводят к изменению проницаемости кожного покрова. В предлагаемом изобретении основным эффектом является ускоренное движение лекарства, на которое расходуется большая часть энергии оптического излучения. Благодаря высокой кинетической энергии вещества и постоянному внешнему давлению вещество эффективно проникает в естественные физиологические поры, включая даже эффект перфорации кожного покрова струей раствора с веществом. Огромное значение имеет одновременное использование ультразвука, который создает дополнительное внешнее усилие. Для получения наибольшего синергизма действия импульсы оптического излучения должны действовать в моменты формирования пучности УЗ волны в облучаемой зоне. Для лучшего проникновения вещества предлагается использовать импульсное электрическое поле, которое в момент своего действия скачком повышает проницаемость мембран клетки, и именно в этот момент предлагается инжектировать вещества в клетки с помощью оптического излучения. В данном изобретении также впервые предлагается комбинированный способ управления транспортом веществ или лекарств как внутри клеток, так и внутри тканей организма за счет дистанционного формирования асимметричных градиентов температуры и давления, обеспечивающих направленный транспорт веществ внутри тканей организма.

Краткое описание фигур
Фиг. 1 - общая схема лазерно-акустической импрегнации лекарств: 1 - биообъект (кожная или слизистая поверхность); 2 - раствор лекарства с различными компонентами; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - тонкая поглощающая пленка; 5 - поглощающая жидкость; 6 - оптическая пластинка; 7 - ультразвуковой (УЗ) преобразователь (пьезоэлементы); 8 - корпус узла ввода; 9 - направление силы поджатия; 10 - оптическая согласующая система (линза); 11 - оптический источник (лазер): 12 - УЗ колебания.

Фиг.2 - световодный импрегнатор: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - поглощающая пленка; 5 - поглощающая жидкость; 8 - корпус узла ввода; 9 - внешнее усилие; 12 - УЗ колебания; 13 - световод; 14 - втулка с внешней резьбой.

Фиг. 3 - различные схемы импрегнации: а) оптическое воздействие непосредственно на биообъект или раствор; б) оптическое воздействие на поглощающую пленку; в) подача лекарств с помощью отдельного канала: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 4 - поглощающая пленка; 13 - световод; 15 - трубка.

Фиг. 4 - схема инжекции лекарства в оптически перфорированную зону биообъекта: а) инжекция после перфорации, б) инжекция во время перфорации, 1 - биообъект; 15 - трубка для подачи раствора; 2 - раствор лекарства; 10 - согласующая оптическая система; 16 - зона перфорации.

Фиг. 5 - ко мбинированный метод сонофотофореза: 1 - биообъект; 2 - раствор; 3 - контейнер узла ввода; 12 - УЗ колебания; 13 - световод; 17 - полые стенки контейнера; 18 - устройство разрежения; 19 - узел подачи раствора.

Фиг.6 - лазерная УЗ импрегнация: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 4 - тонкая поглощающая пленка; 6 - оптическая пластинка; 7 - УЗ преобразователь; 9 - направление внешнего усилия; 13 - световод; 15 - трубка для подачи раствора; 20 - зеркальное покрытие.

Фиг.7 - транспортировака лекарств внутри клетки: 1 - объект (клетка); 10 - фокусирующая оптическая система; 21 - мишень для введения лекарств; 22 - капсула с лекарством; 23 - область асимметричного воздействия на капсулу.

Фиг. 8 - комбинация электрооптического воздействия с взаимно перпендикулярной (а), параллельной (б) и смешанной (в) ориентацией электрического поля и оптического воздействия а: 1 - биообъект; 10 - оптическая система; 24 - электроды; б: 1 - биообъект (клетка); 2 - раствор лекарства; 3 - контейнер для фиксации раствора; 10 - оптическая система; 24 - электроды (второй нижний прозрачный для излучения); в: 1 - биообъект; 13 - световоды; 24 - электроды.

Фиг.9 - комбинированный инжектор: 2 - раствор лекарства; 5 - поглощающая излучение жидкость; 13 - световод; 25 - первая камера; 26 - отверстие; 27 - тонкая гибкая непрозрачная мембрана; 28 - вторая камера.

Фиг. 10 - цилиндрический инжектор: 2 - раствор лекарства; 29 - цилиндрический контейнер; 30 - отверстия в цилиндрической стенке контейнера; 13 - световод.

Фиг. 11 - инжекция с помощью твердых частиц: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 31 - твердые частицы; 6 - оптическая пластина; 32 - оптическое излучение.

Фиг. 12 - инжекция внутри биообъекта: 1 - биообъект; 2 - раствор лекарства; 4 - поглощающее покрытие (пленка); 13 - световод; 15 - трубка; 33 - полость иглы или канала эндоскопа.

На фиг.1 показана общая схема лазерно-акустической импрегнации лекарств. Согласно этой схеме, на биообъект 1 наносится раствор лекарства 2. Для его фиксации на поверхность кожи или слизистой оболочки помещается контейнер 3, который в простейшем случае представляет собой шайбу с центральным отверстием. Для исключения вытекания раствора контейнер слегка поджимается сверху или в его полых объемах, обращенных к поверхности биообъекта, создается небольшое разрежение, в результате чего контейнер присасывается к поверхности биообъекта. Возможно использование также любого известного смазочного вещества, наносимого на торец контейнера ближе к его периферии. Сверху на этот контейнер помещается тонкая поглощающая пленка 4. В свою очередь на нее наносится тонкий слой поглощающей жидкости 5, который сверху накрывается оптической пластиной 6. На эту пластину 6 сверху крепится пакет пьезоэлементов 7. Вся конструкция размещается в корпусе узла ввода 8. Сверху создается дополнительное давление 9, например ручным или пружинным поджатием. Необходимое усилие может быть обеспечено собственным весом узла ввода. Устройство работает следующим образом. Вначале УЗ колебания 12 обеспечивает начальное небольшое проникновение раствора в естественные физиологические поры и межклеточное пространство. Затем лазерный импульс, формируемый в источнике 11, через согласующую оптическую систему 10 фокусируется через пластину 6 в поглощающий слой 5. Резкое тепловое асимметричное расширение этого слоя 5 в сторону биообъекта 1 приведет в движение тонкую пленку 4, которая в свою очередь вовлечет в движение раствор 2. Асимметрия теплового расширения возникает из-за жестких граничных условий благодаря использованию пластины 6. Дополнительно весь узел поджимается к биообъекту. После оптического воздействия влияние УЗ колебаний позволяет ускорить диффузию раствора, который уже был импрегнирован в толщу кожного покрова благодаря оптическому воздействию. Для усиления поглощения в жидкость 5 могут быть добавлены различные поглощающие добавки или частицы, в частности, частицы графита.

На фиг.2 показана схема подвода оптического излучения с помощью гибкого световода.

Так же как и на предыдущей схеме на биообъект 1 наносится лекарство в виде раствора 2, фиксируемого в контейнере 3. На поверхность контейнера сверху накладывается тонкая поглощающая пленка 4 с поглощающей жидкостью 5 на ее поверхности. Отличием этой схемы является создание жестких граничных условий за счет использования торца световода 13. Корпус узла ввода 8 прикрепляется к световоду 13 с помощью резьбового соединения, для чего световод обжимается втулкой 14 с внешней резьбой. К световоду 13 прикладывается внешнее усилие 9 и УЗ колебания 12. Достоинством этой схемы является ее компактность и легкость ее подвода ко внутриполостным поверхностям во рту, носу, ушном проходе, ректальной зоне и т.п.

На фиг.3 показаны различные варианты узла подачи раствора, который в данном случае совмещается с узлом ввода. В наиболее простой схеме на фиг.3а на биообъект или раствор 2 воздействует оптическое излучение, доставляемое с помощью световода 13. Световод помещается в трубку 15, через которую раствор 2 подается к биообъекту 1. На световод могут также накладываться УЗ колебания. Отличием фиг. 3б является использование тонкой непрозрачной пленки 4, прикрепляемой к торцу световода 13. В этом случае используется тепловое расширение самой пленки 4, причем для повышения эффективности она может быть выполнена частично прозрачной. На фиг.3в показан вариант подачи раствора 2 с помощью трубки 15, расположенной рядом со световодом 13. Удобством этой схемы является возможность независимого перемещения и фиксации этой трубки и световода.

На фиг.4 представлена схема инжекции в биообъект 1 раствора лекарства 2 через трубку 15, подведенную к области перфорации 16. Эта область определяется положением фокуса оптической системы 10. В результате лазерного импульса формируется кратер 16 в силу тепловой абляции биообъекта в пределах облученного объема. Продукты абляции выбрасываются с большой скоростью из кратера в силу их резкого теплового расширения непосредственно как во время лазерного импульса, так и с небольшой временной задержкой после него. Сразу же после этого в образовавшийся кратер инжектируется раствор лекарства. Инжекция может быть осуществлена как независимым известным способом, например механическим, так и с помощью предлагаемых в данном изобретении способов, то есть элемент 15 выполняется одним из описанных выше способов. При этом один и тот же лазерный импульс может использоваться как для перфорации объекта, так и для инжекции лекарства. Для этого часть его может быть отведена от основной оптической системы и направляться к выходу элемента 15.

На фиг.5 представлена одна из возможных реализаций комбинированного метода сонофотофореза. В этом методе на биообъект 1 как и раньше наносится раствор лекарства 2. Контейнер для его фиксации 3 выполнен в виде полого цилиндра с полыми цилиндрическими стенками 17. Этот полый объем соединяется полой трубкой с блоком разрежения 18, который в простейшем случае может представлять собой медицинскую грушу. Создание разрежения в стенках контейнера позволяет обеспечить более плотный контакт основания контейнера 3 к поверхности биообъекта 1, что будет препятствовать вытеканию раствора из объема воздействия. Подвод световой и УЗ энергии осуществляется с помощью одного и того же световода 13. Подвод раствора 2 осуществляется с помощью узла подачи 19, из которого, в частности, раствор поступает на поверхность биообъекта 1 через верхнюю крышку контейнера 3. На поверхности биообъекта вне контейнера или рядом со световодом могут размещаться электроды для дополнительного воздействия импульсным или непрерывным электрическим полем для улучшения проницаемости мембран клеток или дополнительного направленного движения электрически заряженных частиц в растворе соответственно.

На фиг.6 показан вариант импрегнации лекарства на достаточно протяженной поверхности биообъекта 1. Раствор 2 фиксируется с помощью контейнера 3, на котором помещается непрозрачная для излучения пленка 4. Сверху на пленку помещается оптическая пластина 6 с зеркальными поверхностями 20. Подвод световой энергии к этой пластине осуществляется посредством гибкого световода 13, дистальный конец которого подводится к боковой поверхности пластины 6 или фиксируется в небольшом отверстии последней. Сверху на пластину 6 накладывается УЗ преобразователь 7, к которому прикладывается также дополнительное усилие 9. Подача раствора 2 может осуществляться посредством трубки 15. Отличием данной схемы от предыдущих является формирование асимметричного движения лекарства по направлению к биообъекту 1 за счет асимметричного теплового расширения непосредственно самой пленки 4. Последняя должна находиться в плотном механическом контакте с пластиной 6 или прикрепляться к последней тем или иным способом (клеем, напылением и т.п.). Для лучшего объемного теплового расширения данная пластина может быть частично прозрачной, так чтобы оптическое излучение поглощалось во всем ее объеме, а не только на поверхности. Как описано раньше, УЗ колебания обеспечивают непрерывное усиление диффузии раствора вглубь биообъекта, в то время как один или несколько лазерных импульсов обеспечивают дискретное движение раствора внутрь биообъекта.

На фиг.7 представлена схема доставки и транспортировки лекарства внутри клетки 1, куда они доставляются как независимо любым известным способом, например, микроинжекцией, так и с помощью одного из способов, описанных в данном изобретении. Для подвода к мишени 21 капсулы с лекарством 22 осуществляется формирование асимметричной области поглощения 23 посредством соответствующей ориентации фокуса оптической системы 4. Резкое тепловое расширение облученной области 23 и ее асимметричное расположение по отношению к капсуле 21 вовлечет в движение последнюю в направлении, определяемом взаимной ориентацией светового пятна и капсулы. Для более точного задания направления световое пятно может быть сформировано в виде непрерывной или состоящей из нескольких пятен линии, сектора или кольца.

На фиг. 8а представлена схема комбинации электрического и оптического воздействия взаимно перпендикулярной ориентацией электрического поля и оптического воздействия. Лекарство предварительно инжектируется внутрь биообъекта 1 с помощью, например, микроиглы, и затем к биообъекту прикладывается импульсное электрическое поле с помощью двух электродов 24. В момент улучшения проницаемости мембран клеток формируется лазерный импульс, который направляется на биообъект 1 посредством оптической системы 10. Резкое тепловое расширение межклеточной жидкости в облученной зоне позволяет ускорить движение лекарств вместе с жидкостью, что усилит их проникновение через мембраны клеток. Дополнительно на электроды возможно наложение УЗ колебаний, что позволит также ускорить диффузию лекарств внутри биообъекта. Возможно применение также фокусированного ультразвука за счет выполнения указанных электродов не плоскими, а сферическими. При этом желательно обеспечить условие, чтобы движение лекарств происходило в момент максимального улучшения проницаемости мембран клеток. На фиг. 8б показана параллельная ориентация электрического поля и направления оптического воздействия. Для реализации такой геометрии один из электродов 24 выполняется полностью или частично прозрачным для возможности облучения раствора 2 непосредственно рядом с биообъектом 1 (клеткой). Тепловое расширение возникает в тонком слое раствора с лекарством между поверхностью клетки и электрода 24. На фиг.8в представлена схема с двумя игольчатыми электродами, которые вкалываются в ткань и подводятся к требуемой зоне. Одновременно туда же подводится оптическое излучение с помощью двух световодов 13, совмещенных с электродами. Функции электродов может выполнять внешнее металлизированное покрытие или только две металлические втулочки, закрепленные на дистальном конце световодов. В пространство между этими электродами инжектируется раствор с помощью полой иглы. Эта игла (или только ее дистальная часть) может выполнять также функции электродов, а внутри нее возможно также и размещение световодов.

На фиг. 9 представлена схема инжектора, состоящего их двух камер. В первой камере 25 находится раствор с лекарством 2. Эта камера через гибкую или подвижную мембрану 27 граничит со второй камерой 28, в которой находится поглощающая жидкость 5. Подвод излучения посредством световода 13 приводит к резкому расширению жидкости 5, что приводит к смещению мембраны 27, так как все другие стенки выполняются жесткими. Движение мембраны 27 приведет к инжекции раствора через малое отверстие в камере 26. Мембрана 27 может быть размещена также в боковой стенке камеры 25, так что расширение будет направлено перпендикулярно оси световода. Отверстие в камере 26 может быть также ориентировано в том же направлении.

На фиг. 10 представлен один из частных случаев, когда поглощение оптического излучения в растворе 2 приводит к его инжекции в силу теплового расширения через многочисленные отверстия 30 в цилиндрических стенках контейнера 29.

На фиг.11 представлен вариант инжекции в биообъект 1 раствора 2, в котором находятся твердые частицы 31. Их облучение осуществляется через оптическую пластинку 6. Как и в других схемах, к пластине могут подводиться УЗ колебания и внешнее давление. Односторонний нагрев частиц приведет к формированию импульса отдачи, что приведет к резкому ускоренному движению частиц и проникновению их в биообъект 1. Одновременно в образовавшиеся каналы проникает раствор с лекарством. Для формирования импульса отдачи можно использовать различные оптически индуцированные явления, включая несимметричное тепловое расширение, абляцию части облученной поверхности, образование плазмы, парообразование и их возможные комбинации. В качестве частиц можно использовать частицы угля, графита, металлические (например, золотые) шарики, окислы алюминия и т.п. Частицы могут быть как в растворе, так и в виде сухого порошка. Эта технология позволяет также ввести в биообъекты различные тепловые пробы для реализации лазерной тепловой микрохирургии, или магнитные частицы для различных вариантов магнитной доставки лекарств или манипуляции частиц.

На фиг.12 показан вариант инжекции раствора лекарства 2 внутри биообъекта 1 путем подачи раствора через полую трубку 15 с одновременным облучением раствора 2 оптическим излучением, подводимым через световод 13. Подвод раствора может быть осуществлен также с помощью полой иглы, внутри которой находится световод.

Примеры практической реализации
Пример 1. Инжекция фотосенсибилизаторов (Ф) при лечении онкологических, дерматологических заболеваний или инфицированных ран методом фотодинамической терапии (ФДТ). Одной из проблем ФДТ терапии является долгое время и низкая селективность накопления Ф в опухоли. Предлагаемое изобретение позволяет решить эту проблему несколькими способами в зависимости от локализации опухоли.

1.1 Поверхностная локализация. Для внедрения Ф в опухоль можно воспользоваться устройством, представленным на фиг.1. В качестве источника излучения используется импульсный эрбиевый лазер, работающий в режиме свободной генерации со следующими параметрами: длительность импульса в диапазоне 0,1-1 мс, энергия в импульсе до 5 Дж. С помощью оптической линзы с фокусом 30 мм излучение фокусируется сквозь оптическую пластину из CaF₂ (как альтернатива кварц или сапфир) толщиной 3 мм в тонкий слой поглощающей жидкости, в роли которой используется обычная вода, толщиной от нескольких микрон до 50 мкм. Вода помещается на тонкую пленку из черного полистирола толщиной несколько мкм.

Последняя находится сверху на контейнере в виде шайбы толщиной 1-1,5 мм и внутренним диаметром 5-10 мм, которая в свою очередь размещается на поверхности биообъекта. Внутрь контейнера помещается раствор с Ф типа отечественного "фотосеанса" (как альтернатива, фотогем, ало, зарубежный фотофрин и многие другие). Сверху к оптической пластине прикреплен пакет пьезоакустических преобразователей с внешним диаметром 20 мм и диаметром отверстия 10 мм и толщиной 5 мм. Преобразователь формирует УЗ колебания с частотой от 30 до 800 кГц. Выбор частоты определяется молекулярным весом вводимого вещества (для легких выбирается более высокая частота). УЗ колебания способствуют начальному проникновению раствора в приповерхностный слой в несколько десятков мкм. Резкое тепловое расширение слоя воды под действием лазерного импульса приводит к резкому ускорению движения тонкой пленки и соответственно раствора, что способствует его большему проникновению в опухоль на глубину до 1 мм. Последующее действие УЗ колебаний в течение 5-20 мин (в зависимости от размера опухоли) обеспечивает дальнейшее продвижение фотосенса на требуемую глубину. Затем эта операция повторяется на других участках опухоли. Для возможности одновременной обработки большой поверхности размер шайбы может быть увеличен и вместо одного внутреннего отверстия может использоваться сетка со многими отверстиями. Шайба может быть выполнена как из металла, так и из различных видов пластмасс.

1.2 Подповерхностная локализация. В этом случае используется схема, представленная на фиг.4а. Тот же эрбиевый лазер, как и в примере 1.1, используется для перфорации биоткани на глубину до 5 мм с последующей инжекцией туда раствора Ф. Так как при ФДТ одним из основных эффектов является образование радикалов, токсичных для опухолевых клеток, то для инжекции раствора Ф можно воспользоваться схемой прямого облучения раствора, находящегося в контейнере и прозрачного для лазерного излучения (фиг.4б). После инжекции возможно приложение УЗ колебаний для лучшего проникновения раствора Ф через стенки перфорированного участка.

1.3 Внутритканевая локализация. В этом случае необходимо воспользоваться схемой, изображенной на фиг.12. С помощью иглы осуществляется прокол кожи и ввод иглы в центр опухоли, что контролируется с помощью диагностического ультразвука, рентгена или магнитно-резонансной томографии. После этого в полую часть иглы диаметром 1-1,5 мм вводится световод диаметром 600 мкм. Затем в иглу вводится раствор Ф, который под дополнительным давлением поступает в ткань вокруг конца иглы. Через световод пропускается излучение второй гармоники Nd: YAG лазера (532 нм, длительность импульса в диапазоне от 1 мкс до 10 нс, энергия 1-100 мДж), которое в силу поглощения в Ф формирует быстрорасширяющуюся локальную область вокруг световода, которая ускоряет диффузию Ф в ткань. Для подачи раствора можно использовать отдельную трубку, расположенную рядом со световодом. Для усиления эффекта можно ввести в область облучения в конце световода какое-либо поглощающее вещество, например, индицианин зеленый. Поскольку последний обладает максимумом поглощения в районе 780-800 нм, то для его облучения можно воспользоваться полупроводниковым лазером с длиной волны в указанном диапазоне и длительностью импульса порядка 1 мкс. Для дальнейшего усиления диффузии возможно воспользоваться созданием тепловых и акустических градиентов в районе инжекции раствора, в частности, фокусированным ультразвуком или микроволновым излучением.

Пример 2. Фотоэлектрофорез при лечении дерматологических заболеваний. В этом случае используется схема, близкая к изображенной на фиг.5. Цилиндрический контейнер с внутренним диаметром 5-10 мм прикладывается к области патологии. С помощью блока разрежения создается пониженное давление в полостях стенок контейнера, что обеспечивает плотный контакт их с кожей. Затем на дно контейнера заливается необходимый раствор лекарства, например любого антибиотика, антисептика и т.п. Один из электродов размещается вне контейнера или совмещается с его стенками, выполненными из металла. Второй в виде цилиндрической втулки обжимает дистальный конец световода, который опускается в раствор. Электрофорез обеспечивается при плотности тока между этими электродами порядка 0,05-0,2 мА/см². Одновременно на раствор действует импульсное лазерное излучение, обеспечивающее за счет теплового расширения верхнего слоя раствора движение нижних слоев с ускорением с последующей импрегнацией в кожный покров. Одновременно тепловые и сопутствующие им эффекты (тепловая диссоциация, испарение, кавитационные эффекты, образование радикалов и т.п.) способствуют образованию заряженных частиц, что повышает эффект электрофореза. Излучение выбирается в спектральном диапазоне поглощения раствора или растворенных в нем компонент. Например, это может быть лазер на красителе с перестройкой длины волны в широком спектральном диапазоне от 350 нм до 1 мкм, работающий в импульсном режиме с длительностью импульсов от 1 мкс до 1 нс с энергией в импульсе до 10-100 мДж. Для дополнительного формирования ионов и других проводящих частиц в растворе в силу эффектов фотодиссоциации, фотоионизации, фотодинамических эффектов (образование радикалов в фотосенсибилизаторах) и т.п. можно воспользоваться также и непрерывными лазерами видимого и ближнего ИК диапазона типа аргонового, криптонового, гелиево-неонового, полупроводниковыми и т.п. с мощностью от единиц мВт до единиц Вт. Особенно следует отметить перспективность сочетания электрофореза с ФДТ, когда оптическое излучение используется для формирования заряженных частиц, а электрофорез обеспечивает транспорт последних в глубь биообъекта и перемешивание их как внутри клетки, так и во всей опухоли в целом.

Пример 3. Комбинация импульсного электрического поля и лазерно-акутистической инжекции. Одной из проблем генной терапии является селективная доставка генов или соединений на их основе в область патологии, в частности, в раковые клетки. Одним их широко распространенных методов, служащих для этой цели, является использование импульсного электрического поля величиной до нескольких сотен Вольт и длительностью от единиц мкс до единиц мс. Однако в целом эффективность этого метода не высока, причем использование относительно высокого напряжения может изменить свойства клеток или их повредить. В случае введения генов в отдельные клетки можно воспользоваться схемой, представленной на фиг.8б. В этом случае клетки помещаются в кювету с оптически прозрачным дном толщиной несколько мм, со стороны которого клетки облучаются лазерном импульсом одновременно с электрическим воздействием. Последнее осуществляется с помощью двух электродов, один из которых находится на дне кюветы, а второй сверху. Здесь может использоваться эрбиевый лазер с параметрами, представленными в примере 1. Поглощение излучения в растворе, в частности воды, примыкающем ко дну кюветы, обеспечивает резкое расширение нагретого слоя раствора в вертикальном направлении, что позволяет инжектировать часть молекул раствора внутрь клетки в тот момент, когда проницаемость ее улучшилась за счет действия электрического поля. В качестве источника излучения может использоваться гольмиевый лазер с длиной волны 2,1 мкм и длительностью импульса 100-500 мкс и энергией в отдельном импульсе 0,1-1 Дж.

В случае лечения опухоли лекарственный раствор инжектируется внутрь опухоли и одновременно с электрическими импульсами опухоль облучается лазерным излучением с относительно большой глубиной проникновения в опухоль, и при этом имеющим поглощение в выбранном растворе. Это может быть первая гармоника Nd: YAG лазера (1,06 мкм), проникающая во многие ткани до глубины в несколько см. Для усиления поглощения в растворе в него могут быть добавлены различные органические красители или малые поглощающие частицы типа медицинского угля. Одновременно на область патологии можно воздействовать обычным или фокусированным ультразвуком с областью фокуса в области опухоли. В зависимости от веса и типа молекул в растворе частота УЗ колебаний выбирается в диапазоне от единиц кГц до сотен кГц. Частота фокусированного УЗ выбирается в диапазоне 0,6-1,8 МГц.

Пример 4. Инжекция твердых частиц в ткани и клетки. В раствор помещаются выбранные частицы, и раствор вместе с этими частицами помещается на поверхность биообъекта, а затем облучается лазерным излучением (фиг.11). В качестве оптических источников могут использоваться импульсные эрбиевый или неодимовый лазеры в режиме свободной генерации с длительностью импульса порядка 100 мкс и энергией до нескольких Дж. Диапазон плотностей энергии в зависимости от размера светового пятна лежит в диапазоне 10-10⁵ Дж/см². Под действием асимметричного расширения или импульса отдачи (в силу абляции частиц при ионизации, образования плазмы, пузырьков газа, кавитации и т.п.) частицы с большой скоростью (до 500 м/с) внедряются на достаточную большую глубину в толщу ткани (до нескольких мм в случае мягких тканей). Раствор затем проникает в образовавшиеся каналы в ткани. Кинетическая энергия частиц может лежать в диапазоне 1-1000 мкДж. В качестве частиц могут использоваться частицы окислов алюминия, корунда размером от нескольких единиц до нескольких десятков мкм. Возможно использование также малых золотых шариков размером в десятки нм. Кроме формирования каналов для проникновения лекарств эти шарики могут служить тепловыми пробами, которые внедряются в клетки. Последующее вторичное использование лазерного излучения позволяет селективно их нагревать и таким образом модифицировать свойства как локальных областей вокруг локализации тепловых проб в клетке, так и клетку в целом вплоть до ее полного повреждения. При диагностике для исключения повреждения частиц они могут покрываться защитной оболочкой, что также может препятствовать попаданию токсичных продуктов оптической абляции частиц в ткань.

Представленными примерами и их модификациями не исчерпываются все возможные технические реализации предложенных способов и устройств. Например, они могут использоваться в комбинации с небольшими иголками, прикладываемыми к коже и на которые накладываются УЗ колебания, импульсное и непрерывное электрическое поле, или внутрь вводятся световоды. Длина этих иголок должна быть небольшой в пределах от единиц до нескольких десятков мкм для создания каналов, через которые будет поступать раствор лекарств, и этот процесс может быть усилен с помощью дополнительных физических факторов.

Следует отметить, что многие из описанных способов доставки лекарств могут использоваться непосредственно во время лазерной хирургии или терапии. В этом случае возможна как доставка лекарств или других компонент (тепловые пробы, фотосенсибилизаторы, поглощающие добавки), так и одновременная лазерная обработка тканей при участии этих компонент, например ФДТ или селективная тепловая микрохирургия. Растворы лекарств могут импрегнироваться в различные зоны, включая кожу (лечение дерматологических заболеваний типа псориаза, акни, угрей, и т. п. ), внутренние полости (гастроэнтерология, стоматология, гинекология, проктология, заболевания ухо-горло-нос), различные сосуды, включая импрегнацию гепарина и т.п.

Источники информации
1. М.Д. Гаевый. Фармакология. М., Медицина, 1983.

2. S. L. Jacques et al. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. L. Investigative Dermatology. 88, 88-93 (1987).

3. US Patent 4775361, 1988, S.L.Jacqueset all. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport.

4. J.S.Nelson et al. Mid-infrared laser ablation of stratum corneum enhances in vitro precutaneous transport of drug. J. of Investigative Dermatology, 97, 874-879 (1991).

5. H. Shangguan et al. Photoacoustic drug dekivery: the effect of laser parameters on spatial distribution of deklevered drug. Proc. SPIE, 2391, 1995, 394-402.

6. US Patent, 5614502, 1997, T.J.Flotte et al, High-pressure impulse transient drug delivery for the treatment of proliferative diseases.

7. US Patent 5658892, 1997. T.J.Flotte et al. Compaund delivery using high-pressure impulse transients.

8. N. N. Byl. The use of ultrasound as an enhances for transcutaneous drug delivery^рhonophoresis. Physical therapy, 75, 539-551, 1995.

9. S. Lee. et al. Topical drug delivery in humans with a single photomechanical wave. Pharmaceutical Res. 1999, 16:1717-1721.

10. US Patent, 6022316, 2000, J.A.Eppstein et al. Apparatus and method for electraporation of microporated tissue for enhancing flux rates for monitoring and delivery applications.

11. US Patent, 6315772, 2001, K.S.Marchitto et al. Laser assisted pharmaceutical delivery and fluid removal.

Изобретение относится к медицине, в частности к устройствам доставки лекарств в различные зоны организма и клетки с использованием различных видов энергии, включая лазерное излучение. Устройство содержит оптический источник с согласующей оптической системой, узел ввода вещества с элементами пространственной ориентации, блок управления соединений с ним и дополнительным источником воздействия на биообъект, при этом узел ввода содержит по крайней мере один элемент, имеющий полосу поглощения на длине валки оптического источника. Изобретение позволяет повысить эффективность воздействия на организм. 9 з.п.ф-лы, 12 ил.

1. Устройство для введения вещества в биообъект, содержащее оптический источник с согласующей оптической системой, узел ввода вещества, включающий элементы, пространственная ориентация и свойства которых выбраны с возможностью обеспечения движения вещества в заданном направлении, отличающееся тем, что оно содержит блок управления, соединенный с узлом ввода и дополнительными источниками воздействия на биообъект, например источником электрического поля и/или ультразвука, а узел ввода содержит по крайней мере один элемент, имеющий полосу поглощения на длине волны оптического источника.2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что узел ввода выполнен в виде последовательно установленных вдоль оптической оси оптически прозрачного элемента в виде оптической пластины или световода, поглощающей среды в виде жидкости, например воды, оптически непрозрачной гибкой или подвижной тонкой пленки, причем к прозрачному элементу пристыкованы источник ультразвука и дополнительный элемент, выполненный с возможностью давления на него, а узел подачи вещества соединен с блоком управления и узлом ввода, содержит полую трубку, установленную с возможностью подачи вещества в пространство между биообъектом и тонкой пленкой.3. Устройство по п.2, отличающееся тем, что оптически прозрачный элемент выполнен в виде световода, размещенного внутри полой трубки с веществом, а источник ультразвука пристыкован к световоду и/или к внешней поверхности трубки.4. Устройство по п.2, отличающееся тем, что оптически прозрачный элемент выполнен в виде световода, а источник ультразвука пристыкован к световоду или к полой трубке с веществом, соединенной с узлом подачи вещества.5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что источник электрического поля выполнен импульсным и содержит пару или несколько пар плоских электродов, плоскость которых параллельна или перпендикулярна оптической оси согласующей оптической системы, причем электроды могут быть выполнены прозрачными для оптического излучения.6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что узел ввода размещен внутри контейнера в виде цилиндра, одно из оснований является открытым, а второе закрытым, стенки цилиндра выполнены полыми и этот объем внутри стенок или объем внутри цилиндра соединен посредством полой трубки с устройством разрежения, а в закрытом основании цилиндра размещены и/или зафиксированы торец оптического световода и трубка, соединенная с узлом подачи раствора.7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что устройство содержит источник электрического тока, один из электродов которого помещен рядом с узлом ввода и/или совмещен с цилиндрическими стенками, а второй выполнен в виде металлической или графитовой втулки, обжимающей световод, или совмещен с тонкой пленкой, выполненной из материала, проводящего электрический ток.8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что узел ввода выполнен в виде полузамкнутого объема, содержащего оптическое окно для ввода оптического излучения в виде оптической пластины или дистального конца световода, а остальные стенки выполнены жесткими, одна из которых содержит малое отверстие, а к объему присоединена узкая трубка для подачи раствора с лекарством внутрь объема.9. Устройство по п.1 или 8, отличающееся тем, что узел ввода выполнен в виде замкнутого объема, содержащего оптическое окно для ввода оптического излучения в виде оптической пластины или дистального конца световода, а остальные стенки выполнены жесткими, в одну из которых встроена гибкая или подвижная мембрана и эта мембрана граничит с другим полузамкнутым объемом с жесткими стенками, в одной из которых имеется малое отверстие, а к этому объему подключена трубка узла подачи для подачи раствора с веществом в данный объем.10. Устройство по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что в качестве оптических источников используются импульсные источники излучения, включая лазеры, импульсные с периодическим повторением импульсов и непрерывные лазеры с модуляцией интенсивности их излучения.