ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНОПИРИДИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА Российский патент 2004 года по МПК C07D213/73 C07D401/04 C07D401/14 C07D405/12 C07D311/04 C07C233/44 A61K31/44 A61K31/4427 A61K31/495 A61P9/00 A61P25/00 C07D401/04 C07D213/00 C07D207/00 C07D405/12 C07D213/00 C07D311/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I)

в котором А обозначает радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ означают водород, галоген, ОН, алкил или алкокси и другие,

или радикал

в котором R₈ означает водород, Х означает радикал –(СН₂)m-Q, m - целое число от 0 до 6, Y означает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь или другие, R₁₀ - водород или алкил, или к их солям. Соединения формулы (I) обладают ингибиторной активностью по отношению к NO-синтазам и могут найти применение в медицине. 3 c. и 8 з.п. ф-лы.

1. Производные 2-аминопиридина общей формулы (I)

в которой А обозначает

радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают атом водорода, галоген, группу ОН, нормальные или разветвленные радикалы алкил, арилалкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, радикал -NR₅R₆, или же R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси; и R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал или ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;

или радикал

в котором R₈ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -(CH₂)_m-Q-, - (CH₂)_m-CH=CH-Q-, - (CH₂)_m-C (=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-NR₁₂-Q-, -(СН₂)_m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин, W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;

Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR₁₃R₁₄,_{или Y обозначает радикал - (CH2)n-NR13-(СН2)р-, где n и р являются целыми числами от 0 до 6;}

R₁₀ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал;

при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен; а также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-, и когда А обозначает 3,4,5-триалкоксифенил, то группа -X-Y- не является -CO-NH-CH₂-группой,

или соли соединений общей формулы (I).

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода, группу ОН, нормальные или разветвленные радикалы алкил или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -NR₅R₆, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси;

R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал, предпочтительно атом водорода или радикалы метил или этил;

радикал 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил или 4-(диметил-амино)фенил;

или также радикал

в котором R₈ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -NH-CO- или -CO-Q-, где Q обозначает радикал пиперазина;

Y обозначает радикал -(CH₂)_n-NR₁₃-(СН₂)_р-, в котором R₁₃ обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный C₁-С₆-алкильный радикал, а n и р являются целыми числами от 0 до 6, или же Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых является линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода;

R₁₀ обозначает атом водорода или радикал метил.

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гид-роксифенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-5-пиридинил)бутил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид 1-[4-(2-амино-6-пиридинил)-3-бутинил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,6-дигидроксибензамид;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;

гидрохлорид 5-амино-N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-2-гидроксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида ;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-4,6-димeтoкcибeнзaмидa;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензамида;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид 6-амино-N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинацетамида;

гидрохлорид амида α-aмино-N-[4-(диметиламино)фенил]-5-(6-амино-2-пиридинил)-4-пентиновой кислоты;

гидрохлорид амида α,6-диамино-N-[4-(диметиламино)фенил]-2-пиридинилпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингептановой кислоты;

гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутан амина;

гидрохлорид 6-амино-N-[4-хлор-2-(фениламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентанамида;

гидрохлорид N-[6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,3-бензодиоксол-5-ацетамида;

фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амина;

фумарат N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил)амина;

фумарат амида (Е)-N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пропеновой кислоты;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4-метоксифенол;

N-[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]-4-[6-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метил-2-пиридинил]-1-бутанамин;

6-(4-{[2-(бензилокси)-4,5-диметоксибензил]амино}бутил)-4-метил-2-пиридинамин;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,5-диметоксифенол;

фумарат амида N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоновой кислоты.

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинбутановой кислоты;

гидрохлорид 1-[2-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)этил]-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]пиперазина;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2-гидрокси-5-метоксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигид-роксибензамида;

гидрохлорид N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-метилбензамида;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридингексановой кислоты;

гидрохлорид амида N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)-бутил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридин-бутанамина.

гидрохлорид амида 6-амино-N-[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

N-[(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-2,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)бензамид;

гидрохлорид амида 6-амино-N-[4-(диметиламино)фенил]-4-метил-2-пиридинпентановой кислоты;

гидрохлорид {[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-амино}-N-[(4-диметиламино)фенил]ацетамида;

гидрохлорид 6-амино-N-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]-4-метил-2-пиридинбутанамина;

2-({[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]амино}метил)-4,5-диметоксифенол.

в которых А обозначает

радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода, галоген, группу ОН или SH, нормальные или разветвленные радикалы алкил, аралкокси или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, радикал -NR₅R₆, или же R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют цикл метилендиокси; и R₅ и R₆ независимо обозначают атом водорода, нормальный или разветвленный C₁ - С₆-алкильный радикал или ароматический цикл, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, группы ОН и нормального или разветвленного алкильного радикала с 1-6 атомами углерода;

или радикал

в котором R₆ обозначает атом водорода;

Х обозначает радикал -(CH₂)_m-Q-, -(CH₂)_m-CH=CH-Q-, - (CH₂)_m-C(=W) -Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-Q-, -(CH₂)_m-NR₁₁-C(=W)-NR₁₂-Q-, -(CH₂)_m-CH=CH-C(=W)-Q, где Q обозначает связь или пиперазин; W обозначает атом кислорода; m является целым числом от 0 до 6;

Y обозначает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь, каждая из которых может быть линейной или разветвленной и может содержать до 10 атомов углерода и быть замещенной радикалом NR₁₃R₁₄, или Y обозначает радикал - (CH₂)_n-NR₁₃-(СН₂)_р-, где n и p являются целыми числами от 0 до 6;

R₁₀ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный C₁- С₆-алкильный радикал;

Y' обозначает нормальную или разветвленную алкильную цепь с 1-8 атомами углерода;

при условии, что группа -X-Y- не является простой связью, нормальным или разветвленным алкиленовым радикалом или одним из радикалов -О-, -S-, -NH- или -NH-CO-NH-алкилен;

а также при условии, что когда А является фенильным радикалом, группа -X-Y- не может быть -NH-CO-NH-;

а также, кроме того, при условии (только для соединения общей формулы (III)), что когда А является фенильным радикалом, фенильным радикалом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, или нафтильным радикалом, Х не может быть -NH-CO- или -CO-Q', в котором Q' является радикалом пиперазина.