ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ МОКСИФЛОКСАЦИНА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4709 A61K31/706 A61K9/20 A61K9/28 A61P31/04 

Данное изобретение касается фармацевтического препарата для орального применения, содержащего моксифлоксацин, его соль и/или гидрат, а также лактозу, способа его получения и его применения для борьбы с бактериальными инфекциями у людей или животных.

Моксифлоксацин (INN - Международное непатентуемое название) - это антибиотик следующей формулы:

1-циклопропил-7-([S,S]-2,8-диазабицикло[4,3,0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолон карбоновая кислота.

Это высокоэффективное противоинфекционное средство, которое впервые описано в европейской заявке на патент ЕР-А-0350733. ЕР-А-0350733 описывает фармацевтический препарат, включающий активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, поли-(1-винил)-2-пирролидон (нерастворимый), высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния.

В европейской заявке на патент ЕР-А-0230881 описаны фармацевтические препараты ципрофлоксацина, при этом речь также идет об антибиотике из класса хинолонкарбоновых кислот. Описанная там лекарственная форма ципрофлоксацина соответствует лекарственной форме, описанной в ЕР-А-350733. В случае применения известной в соответствии с уровнем техники лекарственной формы для моксифлоксацина можно получить таблетки неожиданно высокой твердости и механической прочности, например, при изготовлении таблеток для блистерной упаковки, которые обладают также улучшенным высвобождением при достаточно высокой заданной твердости. Авторы настоящего изобретения ставили перед собой задачу получить фармацевтическую форму для производства таблеток с достаточной твердостью и соответственно механической прочностью, которые в то же время обладают отличными свойствами высвобождения.

Изобретатели неожиданно установили, что указанная задача может быть решена фармацевтической формой, содержащей лактозу в определенном массовом количестве.

Объектом данного изобретения является фармацевтический препарат для орального применения, содержащий моксифлоксацин, минимум одно сухое связующее, минимум одно вспомогательное средство, способствующее распаду (дезинтегратор), и необязательно смазывающее средство, при этом указанный препарат содержит 2,5-25% лактозы (все указанные % являются весовыми процентами по отношению к весу всего фармацевтического препарата).

Объектом изобретения является также способ изготовления таблеток, которые содержат такие препараты.

В соответствии с изобретением в случае фармацевтического препарата речь идет о препарате для орального применения.

Соли моксифлоксацина включают, например, кислотно-аддитивные соли, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты и так далее, а также соли с основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее, и/или их гидраты, как например, особенно предпочтительный в соответствии с изобретением моксифлоксацин-гидрохлорид и соответственно его моногидрат.

Описываемая в настоящем изобретении форма включает предпочтительно от 50 до 85%, особенно предпочтительно от 60 до 80%, моксифлоксацина или его соли и/или гидрата.

Единичная доза фармацевтического препарата содержит в основном от 50 до 800 мг моксифлоксацина, предпочтительно от 100 до 600 мг, особенно предпочтительно от 200 до 400 мг.

Применение лактозы в указанном в настоящем изобретении количестве неожиданнно приводит к тому, что таблетки, полученные из описываемого в настоящем изобретении фармацевтического препарата, обладают превосходной твердостью и механической прочностью и одновременно отличными свойствами высвобождения. Следующее преимущество фармацевтического препарата данного изобретения заключается в том, что он пригоден для простой грануляции, причем можно использовать как микронизированное, так и немикронизированное активное вещество, и в обоих случаях можно получить биоэквивалентные фармацевтические формы.

Для решения поставленной в настоящем изобретении задачи фармацевтический препарат содержит от 2,5% до 25% лактозы, предпочтительно от 5 до 20% лактозы и особенно предпочтительно от 7,5 до 16% лактозы. Предпочтительно использовать в соответствии с изобретением обычный моногидрат лактозы.

В соответствии с изобретением фармацевтический препарат содержит минимум одно сухое связующее, выбираемое из группы: микрокристаллическая целлюлоза, волокнистая целлюлоза, фосфат кальция и маннит. Особенно предпочтительно использовать в соответствии с изобретением микрокристаллическую целлюлозу. Она имеется в продаже под названием Avicel® (авицелл). Фармацевтический препарат содержит желательно от 5 до 30%, предпочтительно от 6,9 до 30%, особенно предпочтительно от 12 до 25% сухого связующего.

В соответствии с изобретением фармацевтический препарат содержит минимум одно вспомогательное средство, способствующее распаду, выбираемое к примеру, из группы: крахмал, оклейстеризованный крахмал, гликолят крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (натрий кроскармелоза). В соответствии с изобретением особенно предпочтительно использовать натрий кроскармелозу. Целесообразно, чтобы фармацевтический препарат содержал от 1 до 10%, предпочтительно от 1,5 до 8%, особенно предпочтительно от 2 до 6% вспомогательного средства, способствующего распаду.

Фармацевтический препарат настоящего изобретения содержит минимум одно смазывающее средство, которое выбирается из группы жирных кислот и их солей. В соответствии с изобретением особенно предпочтительно использовать стеарат магния. Смазывающее средство целесообразно использовать в количестве 0,3 до 2,0%, особенно предпочтительно от 0,4 до 1,5% и более всего предпочтительно от 0,5 до 1%.

Особенно предпочтительно фармацевтический препарат настоящего изобретения содержит:

от 60 до 70% моксифлоксацина или его соли и/или гидрата,

от 7,5 до 16% лактозы,

от 2 до 6% натрий кроскармелозы,

от 0,5 до 1,1% стеарата магния, а также

до 30% микрокристаллической целлюлозы.

Фармацевтический препарат настоящего изобретения можно получать путем мокрой грануляции моксифлоксацина, его соли и/или гидрата, минимум одного сухого связующего и лактозы, затем полученный гранулят смешивают минимум с одним вспомогательным средством, способствующим распаду, и минимум с одним смазывающим средством и, при необходимости, таблетируют и лакируют.

При гранулировании используют принцип скоростной грануляции. Грануляцию можно осуществлять с водой без добавления склеивающего средства.

Фармацевтический препарат данного изобретения особенно предпочтительно применяют в форме таблетки, которая может быть покрыта лаком. (Как уже упоминалось выше, приводимые в описании заявки веса относятся к весу всего фармацевтического препарата без веса имеющегося лакового покрытия). В качестве лакирующего средства могут использоваться обычные для фармацевтической промышленности лаки, как, например, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и/или полиэтиленгликоля различного молекулярного веса. Лакирующее средство может также содержать обыкновенные пигменты, как, например, диоксид титана или красный оксид железа.

Фармацевтический препарат настоящего изобретения предпочтительно используется для лечения или предотвращения бактериальных инфекций у людей или животных.

Примеры

Пример 1

Таблетки, содержащие 50 мг моксифлоксацина в качестве активного вещества, содержание активного вещества около 66% (в расчете на таблетки, не покрытые лаком), мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный54,6Микрокристаллическая целлюлоза17,0Лактоза8,5Натрий кроскармелоза2,0Стеарат магния0,6Лак (ГПМЦ)3,2

Пример 2

Таблетки, содержащие 50 мг моксифлоксацина в качестве активного вещества, содержание активного вещества около 80% (в расчете на таблетки, не покрытые лаком), мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный54,6Микрокристаллическая целлюлоза7,1Лактоза3,55Натрий кроскармелоза2,7Стеарат магния0,4

Пример 3

Таблетки, содержащие 50 мг моксифлоксацина в качестве активного вещества, содержание активного вещества около 65% (в расчете на нелакированные таблетки), мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный54,6Микрокристаллическая целлюлоза12,8Лактоза12,5Натрий кроскармелоза3,4Стеарат магния0,5

Пример 4

Таблетка, содержащая 200 мг моксифлоксацина в виде микронизированного активного вещества, мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный218,4Микрокристаллическая целлюлоза68,0Лактоза34,0Натрий кроскармелоза8,0Стеарат магния2,4Лак (ГПМЦ)9,0

Пример 5

Таблетка, содержащая 400 мг моксифлоксацина в виде микронизированного активного вещества, мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный436,8Микрокристаллическая целлюлоза136,0Лактоза68,0Натрий кроскармелоза16,0Стеарат магния4,8Лак (ГПМЦ)14,0

Пример 6

Таблетка, содержащая 400 мг моксифлоксацина в виде немикронизированного активного вещества, мг:

Моксифлоксацин гидрохлорид, микронизированный436,8Микрокристаллическая целлюлоза136,0Лактоза68,0Натрий кроскармелоза32,0Стеарат магния6,0Лак (ГПМЦ)21,0

На фиг.1 приведено сравнение механической прочности таблеток согласно примеру 6 и лекарственной формы согласно европейской заявке на патент ЕР-А-0350733 (страница 53).

На фиг.2 приведено сравнение высвобождения моксифлоксацин гидрохлорида из таблеток согласно примеру 6 и лекарственной формы согласно европейской заявке на патент ЕР-А-0350733.

Все таблетки получены в одинаковых лабораторных условиях гранулирования и таблетрования.

Фиг.1 показывает отчетливо улучшенную твердость таблетки согласно настоящему изобретению. При этом скорость высвобождения активного вещества из таблетки настоящего изобретения выше, что показано на фиг.2.

На фиг.3 приведены кривые уровня активного вещества в крови для таблеток согласно примеру 5 и примеру 6.

При сравнении таблеток согласно примеру 5 (микронизированный моксифлоксацин гидрохлорид) с таблетками согласно примеру 6 (немикронизированный моксифлоксацин гидрохлорид) относительно их биоэквивалентности обнаружено неожиданное преимущество фармацевтической формы согласно настоящему изобретению, заключающееся в том, что вопреки отчетливо разным размерам частиц активного вещества обе формы имеют одинаковые кривые крови. Таким образом, при изготовлении фармацевтических форм настоящего изобретения не требуется стадия микронизирования, что позволяет избежать соответствующих издержек.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического препарата для орального применения, содержащего моксифлоксацин или его соль и/или гидрат, минимум одно сухое связующее. минимум одно вспомогательное средство, способствующее распаду, минимум одно смазывающее средство и от 2,5 до 25% лактозы. Препарат предназначается для борьбы с бактериальными инфекциями у людей и животных и обладает высокой твердостью и хорошими свойствами высвобождения. 8 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Фармацевтический препарат для орального применения, содержащий моксифлоксацин или его соль и/или гидрат, минимум одно сухое связующее, минимум одно вспомогательное средство, способствующее распаду, и минимум одно смазывающее средство, отличающийся тем, что препарат содержит от 2,5 до 25% лактозы.2. Фармацевтический препарат для орального применения по п.1, отличающийся тем, что единичная доза препарата содержит от 50 до 800 мг моксифлоксацина или его соли и/или гидрата.3. Фармацевтический препарат для орального применения по п.1 или 2, отличающийся тем, что сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза.4. Фармацевтический препарат для орального применения по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что вспомогательным средством, способствующим распаду, является натрий кроскармелоза.5. Фармацевтический препарат для орального применения по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что смазывающим средством является стеарат магния.6. Фармацевтический препарат для орального применения по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что он содержит от 60 до 76% моксифлоксацина или его соли и/или гидрата, от 7,5 до 16% лактозы, от 2 до 6% кроскармелозы натрия, от 0,5 до 1,1% стеарата магния и до 30% микрокристаллической целлюлозы.7. Фармацевтический препарат для орального применения по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что он представляет собой таблетку, состоящую из ядра и нанесенного на него лакового покрытия, при этом ядро включает ингредиенты препарата.8. Фармацевтический препарат для орального применения по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что он содержит гидрохлорид моксифлоксацина.9. Фармацевтический препарат для орального применения по пп.1-8 для борьбы с бактериальными заболеваниями у людей или животных.