РАСТВОР МОКСИФЛОКСАЦИНА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4709 A61K9/08 A61K47/32 A61K47/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к препарату из группы фторированных хинолонов моксифлоксацину для инъекций и способу его получения.

Моксифлоксацин-1-циклопропил-7-(/S.S/-2,8-диазабицикло/4,3,0/нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолон карбоновая кислота.

Это высокоэффективное противоинфекционное средство, которое впервые описано в европейской заявке на патент ЕР-А-0350733. В указанном патенте описывается состав моксифлоксацина в виде таблетки, включающей кроме активного вещества, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, поли-1-винил-2-пирролидон нерастворимый, диоксид кремния и стеарат магния.

Известна лекарственная форма моксифлоксацина в виде таблеток (пат. РФ №2230555), содержащая сухое связующее (микрокристаллическая целлюлоза), вспомогательное средство (натрия кроскармелоза), смазывающее средство (стеарат магния), до 25% лактозу. Данную лекарственную форму можно получать путем мокрой грануляции моксифлоксацина, его соли и/или гидрата, минимум одного сухого связующего и лактозы, затем полученный гранулят смешивают минимум с одним вспомогательным средством, способствующим распаду, и минимум с одним смазывающим средством, и при необходимости, таблетируют и лакируют. Грануляцию можно осуществлять с водой без добавления склеивающего средства.

Отмечено, что многие препараты из группы фторированных хинолонов обладают низкой растворимостью в обычных фармацевтических носителях или растворителях, поэтому предпринимаются попытки повысить их растворимость для введения в организм, например введением в их молекулы модифицирующих растворимость групп или улучшением свойств носителей и подбором растворителей.

Наиболее близким аналогом данного изобретения является раствор моксифлоксацина для инъекций, содержащий поваренную соль, полисахарид (пат. РФ №2260429). При необходимости растворы для разбавления могут содержать и другие вещества (полисахариды, карбонаты, лактаты, манлаты). Известный состав будет удовлетворять требованиям фармакопеи, если придерживаться определенных узких областей концентраций для активного вещества (0,04-0,4%) и хлорида натрия (0,4-0,9%). В этом же патенте описан способ приготовления состава моксифлоксацина для инъекций, заключающийся в растворении моксифлоксацина в воде и последующем добавлении к нему водного раствора вспомогательных веществ хлорида натрия (пат. РФ 2260429). При этом необходимо выдерживать строго температуру при приготовлении раствора моксифлоксацина. Приготовление растворов моксифлоксацина с хлоридом натрия требует значительного времени для доведения процесса до полного растворения. При этом требуется перемешивание в течение нескольких часов для того, чтобы раствор стал прозрачным для избежания впоследствии потерь активного вещества при отделении его на стадии фильтрации.

Известно, что добавление моксифлоксацина к 5% раствор глюкозы приводит к нестабильности растворов. Эта нестабильность проявляется в появлении в растворе субвизуальных частиц, число которых лежит выше пределов, допускаемых фармакопеей. При этом в процессе хранения образуются окрашенные коричневые аморфные частицы, которые часто появляются лишь после 4-8 недель хранения при 40°С, и далее в процессе хранения их количество увеличивается.

Объектом изобретения является состав моксифлоксацина для инъекций, а также способ его получения.

Задача данного изобретения - создание состава моксифлоксацина для инъекций, удобного в применении, обеспечивающего высокую терапевтическую эффективность, и способа его получения, позволяющего избежать кристаллизацию активного вещества в течение длительного времени.

Поставленная цель достигается за счет использования раствора моксифлоксацина для инъекций, содержащего полисахарид и вспомогательное вещество. При этом раствор содержит в качестве вспомогательного вещества гомополимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот низкомолекулярный, и в качестве полисахарида маннит при следующем соотношении компонентов, вес.%

Моксифлоксацин2-3Гомополимер молочной кислоты23-26или сополимер молочной и гликолевой кислот Маннит4,0-5,5Поливиниловый спирт1,2-1,3Вода для инъекцииостальное до 100%

Кроме того, для достижения поставленной цели используется способ получения раствора моксифлоксацина указанного выше состава, заключающийся в растворении в воде терапевтически разрешенных количеств моксифлоксацина с последующим добавлением раствора вспомогательных веществ. В качестве раствора вспомогательных веществ используют раствор гомополимера молочной кислоты или сополимера молочной и гликолевой кислот в хлористом метилене, в который добавляют водную фазу моксифлоксацина, в полученную эмульсию добавляют поливиниловый спирт до получения концентрации 0,8-1,2%, удаляют хлористый метилен и добавляют маннит до получения концентрации 4,0-5,5%.

Полученная форма водного состава моксифлоксацина обладает эффектом пролонгации и позволяет повысить терапевтический эффект. В процессе исследования было обнаружено, что сочетание моксифлоксацина с гомополимером молочной кислотой или сополимером молочной и гликолевой кислот в определенных соотношениях препятствует кристаллизации активного соединения и повышает растворимость моксифлоксацина в воде.

Гомополимер молочной кислоты (полилактид, PLA) и сополимер молочной и гликолевой кислот (poly[lactide-co-glycolide], PLGA) нетоксичны и биосовместимы. В организме PLA и PLGA подвергаются постепенной деградации путем гидролиза, в результате которого образуются молочная и гликолевая кислоты, которые затем вступают в цикл Кребса и выводятся из организма в виде двуокиси углерода и воды.

Используют сополимеры молочной и гликолевой кислот (PLGA) с содержанием гликолевой кислоты 0÷50%. Полимеры такой структуры растворимы в органических растворителях, применение которых допустимо в фармацевтической промышленности.

В таблице 1 приведены примеры испытаний инъекционных форм на основе гомополимера молочной кислоты (полилактид, PLA) или сополимера молочной и гликолевой кислот (poly[lactide-co-glycolide], PLGA) и моксифлоксацина.

Однократное введение водного состава моксифлоксацина обеспечивает поддержание терапевтического уровня активного ингредиента в крови в течение длительного времени до 72 часов, максимальная концентрация в крови достигается в течение 30-60 минут. Полученная форма обладает эффектом пролонгации.

Были проведены исследования эффективности применения состава "моксифлоксацин/PLA" и "моксифлоксацин/PLGA" в пилотных экспериментах на лабораторных животных (белые мыши),

Экспериментальные животные: линейные мыши BALB/c, самки, возраст 7-8 недель, вес 22-25 г. В каждой экспериментальной группе 8 животных. Одно значение КОЕ в таблице получено из 2-х животных.

Образцы: легкие (Л) и селезенка (С) мышей.

Заражение: в/в, дозой 5×10⁶-10⁷ КОЕ Mycobacterium tuberculosis H37Rv.

Лечение антибиотиками: 0,2 мл в/в по 200 мкг/мышь или 10 мг/кг.

Для изучения действия антибиотиков допускается 6 мышей в группе. Моксифлоксацин вводился в дозе 10 мг/кг. Доза для человека составляет обычно 400 мг исходя из среднего веса тела 70 кг. Это означает, что доза на килограмм веса равна приблизительно 6 мг. Учитывая различия в скорости метаболизма человека и мышей, можно рассчитать адекватную терапевтическую дозу для мышей. Для этого необходимо 6 мг умножить на коэффициент разницы метаболизмов, принятый в доклинической практике, т.е. на 11,8. Получаем дозу около 70 мг/кг. Таким образом, мы использовали моксифлоксацин в дозе, которая в 7 раз меньше эффективной терапевтической дозы. Из таблицы видно, что по совокупности наиболее эффективен "моксифлоксацин/ PLA" и "моксифлоксацин/PLGA", хотя существует парадоксальный эффект в селезенке, где значения КОЕ выше, чем у остальных препаративных форм моксифлоксацина. Возможно, это связано с меньшей доступностью антибиотика в селезенке, где МТ к началу терапии в основном имеют внутриклеточную локализацию.

Проведенные исследования дают основание для использования моксифлоксацина для инъекции с меньшей терапевтической дозой, чем у исходного моксифлоксацина, что дает снижение курсовой терапевтической дозы и уменьшение побочных эффектов Моксифлоксацина для инъекций по сравнению с моксифлоксацином в форме таблеток.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Навеску моксифлоксацина 50 мг внесли в 2 мл дистиллированной воды. Стеклянный стаканчик поместили на магнитную мешалку и перемешивали до полного растворения. Стаканчик необходимо закрыть для исключения улетучивания препарата.

Навеску полимера (гомополимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот) 500 мг внесли в 3 мл органического растворителя хлористого метилена. Стеклянный стаканчик поместили на магнитную мешалку и перемешивали до полного растворения в течение 1 ч. Стаканчик также необходимо плотно закрыть для исключения улетучивания раствора.

Приготовили 25 мл 1% раствора поливинилового спирта, в течение 1 часа перемешивали на магнитной мешалке. Затем отфильтровали через стеклянный фильтр.

В органическую фазу полимера внесли водную фазу моксифлоксацина, перемешали на гомогенизаторе (20000 об/мин) в течение 2 мин.

Внесли полученную эмульсию моксифлоксацина и полимера в 25 мл 1% раствора поливинилового спирта. Перемешали на гомогенизаторе (20000 об/мин) в течение 2-6 мин.

После гомогенизации эмульсию перелили в открытый стаканчик (50 мл) и перемешали на магнитной мешалке в течение 3 часов до полного удаления растворителя.

Измерили объем полученного раствора и отфильтровали на стеклянном фильтре. Добавили в раствор маннит из расчета, чтобы получился 5% раствор маннита и перемешали до полного растворения. Разлили полученный раствор по пенициллиновым флаконам по 1...3 мл. Закрыли парафином.

Аналогично были проведены способы получения раствора моксифлоксацина во всех заявляемых в способе интервалах.

В таблице 2 приведены заявляемые составы моксифлоксацина, полученные заявляемым способом. Были приготовлены растворы с использованием гомополимера молочной кислоты и сополимера молочной и гликолевой кислот. Качество полученных растворов удовлетворяет всем требованиям в соответствии с поставленной целью.

Полученный инъекционный раствор моксифлоксацина быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность свыше 97%). Максимальная концентрация в крови достигается в течение 30-60 минут. Период полувыведения 6-7 часов. Практически не метаболизируется. 75-90% выводится с мочой.

Были проведены клинические испытания препарата для инъекции моксифлоксацин в сравнении с препаратом Моксифлоксацин в форме таблеток, покрытых оболочкой по 200 мг фирмы "Хехст Мэрион Руссель Лтд", Индия, серия-020020, дата выпуска 11.00, срок годности до 10.03, регистрационный номер 008163.

Исследования проведены на 10 здоровых испытуемых: 6 мужчин и 4 женщин в возрасте 18-45 лет. Прием препаратов осуществлялся в 9 часов утра в дозе 200 мг (1 таблетка препарата сравнения либо 1 укол в вену заявляемого препарата). Забор крови осуществлялся из кубитальной вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя 0,5; 1; 1,5; 6; 12 и 24 часа после приема препарата.

К 1 мл плазмы добавляли 500 мкл фосфатного буфера и 5 мл хлороформа, встряхивали в течение 15 минут. Затем пробы центрифугировали 10 минут при 3000 об/мин. Органический слой количественно переносили в чистые пробирки и добавляли 200 мкл 0,1 М раствора гидроксида натрия. Пробы перемешивали на "vortex" 1 минуту, центрифугировали 5 минут при 3000 об/мин и 100 мкл водной фазы вводили в колонку хроматографа. Анализ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе "Shimadzi" с флюориметрическим детектором "Krato8".

Полученные данные свидетельствуют о том, что после приема как препарата сравнения в форме таблеток, так и испытуемого препарата в виде инъекционного раствора моксифлоксацин быстро всасывался в системный кровоток, достигая максимального уровня к 1,5 часам (2,04 и 2,14 мкг/мл соответственно). Среднее значение максимальной степени всасывания препарата в виде таблетки по отношению к заявляемому препарату составляет 0,96.

Таблица 1№ группы№ образцаСодержание микобактерий в органе/высевСредняя по органу1. Контроль (физ. р-р)Л11,33×10⁴1,39×10⁴±0,46×10⁴Л21,37×10⁴Л32×10⁴Л48,7×10³С12,05×10⁵21,7×10⁴±1,44×10⁴С32,33×10⁵С42,13×10⁵2. МоксифлоксацинЛ11,07×10⁴1,12×10⁴±0,18×10⁴Л29,3×10³Л31,1×10⁴Л41,36×10⁴С11,03×10⁵9,55×10⁴±3,28×10⁴С27,8×10⁴С36,3×10⁴С41,38×10⁵3. "моксифлоксацин/PLA" и "моксифлоксацин/PLG"Л16,95×10³0,94×10⁴±0,21×10⁴Л21,05×10⁴Л41,08×10⁴С17,7×10⁴8,8×10⁴±2,55×10⁴С21,2×10⁵С36,27×10⁴С49,3×10⁴

Таблица 2№№Моксифлоксацин, вес.%Полимер, вес.%Поливиниловый спирт, вес.%Маннит, вес.%Характеристика раствора12231,24,0Кристаллизация не наблюдается, раствор стабилен22,5241,254,5-<<- -<<- -<<-33,0261,35,5-<<- -<<- -<<-

Изобретение относится к медицине. Изобретение касается раствора моксифлоксацина для инъекций, содержащего полисахарид и вспомогательное вещество, а также способа его получения. При этом раствор содержит в качестве вспомогательного вещества гомополимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот низкомолекулярный и в качестве полисахарида - маннит при следующем соотношении компонентов, вес.%

Моксифлоксацин2-3Гомополимер молочной кислоты23-26или сополимер молочной и гликолевой кислот Маннит4,0-5,5Поливиниловый спирт0,8-1,3Вода для инъекцииостальное до 100%

Заявленный способ заключается в растворении в воде терапевтически разрешенных количеств моксифлоксацина с последующим добавлением раствора вспомогательных веществ. В качестве раствора вспомогательных веществ используют раствор гомополимера молочной кислоты или сополимера молочной и гликолевой кислот в хлористом метилене, в который добавляют водную фазу моксифлоксацина, в полученную эмульсию добавляют поливиниловый спирт до получения концентрации 0,8-1,3% и маннит до получения концентрации 4,0-5,5%. Заявленный состав, а также способ его получения позволяют получить средство, удобное в применении, обеспечивающее высокую терапевтическую эффективность, а также позволяют избежать кристаллизации активного вещества в течение длительного времени. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Состав моксифлоксацина для инъекций, содержащий полисахарид и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что состав содержит дополнительно поливиниловый спирт, а в качестве вспомогательного вещества гомополимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот низкомолекулярный, в качестве полисахарида маннит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Моксифлоксацин2-3Гомополимер молочной кислоты или сополимер молочной и гликолевой кислот23-26Маннит4,0-5,5Поливиниловый спирт1,2-1,3Вода для инъекцииостальное до 100%