КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫЙ НЕБИВОЛОЛ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/35 A61K9/20 

Описание патента на изобретение RU2137473C1

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента микронизированную форму твердого небиволола или его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения.

Небиволол - общее название (±)-[R*[S*[S*-(S*)] ] ] -α,α′ [имино-бис(метилен)бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2- метанол]. Общая структура небиволола представлена формулой (1). Структура формулы (1) имеет четыре стереизомерных центра, каждый из которых обозначен звездочкой.


Небиволол представляет смесь равных количеств 2 энантиомеров, имеющих соответственно SRRR- и RSSS -конфигурацию. SRRR-конфигурацию называют SR3-небивололом (d-небиволол) и RSSS-конфигурацию называют RS3-небивололом (l-небиволол). SR3-небиволол является сильнодействующим и селективным β1- адренергическим антагонистом как in vitro, так и in vivo. Небиволол может отличаться от других β- адренергических антагонистов, так как он резко понижает кровяное давление у спонтанно гипертензивных крыс, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и увеличивает ударный (систолический) объем крови у анестизированных собак. Эти гемодинамические действия, в основном, приписывают RS3-небивололу. Кроме того, установлено, что RS3-небиволол является потенцирующим средством для ряда антигипертензивных средств, таких как атенолол, пропанолол, празосин, гидралазин, и, что интересно, также своего собственного энантиомера, т.е., SR3-небиволола. Отдельные клинические испытания продемонстрировали также терапевтический потенциал небиволола как β1- селективного бета-блокатора и антигипертензивного средства.

EP-0145067 раскрывает производные 2,2'-иминобисетанола, используемые для лечения и/или предотвращения заболеваний коронарной сосудистой системы.

EP-0334429 раскрывает [иминобисметилен]бис[3,4-дигидро-2H- бензопиран-2-метанол]производные, включая небиволол.

Небиволол можно получить по способу, описанному в EP-0145067, и, в частности, в EP-O 334 429. Небиволол имеет основные свойства и может быть превращен в фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения путем обработки соответствующими кислотами. К соответствующим кислотам относятся, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородная кислота, например, хлористоводородная, бромистоводородная и т.п., и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандиоловая, пропандиоловая, бутандиоловая, (Z)-2-бутендиоловая, (E)-2-бутендиоловая, 2-гидроксибутандиоловая, 2,3-дигидроксибутандиоловая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2- гидроксибензойная и т.п. кислоты. Соль кислотного присоединения, которая предпочтительна для данного изобретения, представляет собой соль присоединения с хлористоводородной кислотой.

Предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции представляют собой твердые или полутвердые фармацевтические композиции. Представляют интерес твердые фармацевтические композиции, такие, например, как порошки, пилюли, капсулы, таблетки и т.п. Термин "полутвердая фармацевтическая композиция" относится к фармацевтическим композициям, в основном, состоящим из дисперсии твердого активного ингредиента в (высоко) вязком формулирующем средстве. Представляют интерес такие полутвердые фармацевтические композиции, как, например, суппозитории, кремы, гели, мази и т.п.

Представляющей интерес твердой фармацевтической композицией является одноразовая лекарственная форма, т.е., не составная (non-multiparticulate) лекарственная форма.

Предпочтительной лекарственной формой согласно данному изобретению является таблетка. Специалисту в данной области следует принимать во внимание характеристики таблеток при подборе композиции. К специфическим характеристикам таблеток относятся форма, время распада, и, особенно, прочность.

Оральное применение представляет наиболее предпочтительный путь для введения фармацевтических препаратов, поскольку этот маршрут особенно удобен и приемлем для пациентов. Однако получение твердой лекарственной формы для орального применения, имеющей все нужные характеристики, иногда создает серьезную проблему для специалиста в области приготовления фармацевтических композиций. Для того, чтобы вещество было эффективным, оно должно достигать соответствующих концентраций в кровотоке пациента в пределах приемлемого времени после приема. Другими словами, вещество должно иметь приемлемую биологическую доступность. Очень важным фактором, оказывающим влияние на биодоступность вещества, после приема оральным путем, является растворение, т. е. , скорость растворения вещества, в частности, в желудочной жидкости. Считают, что растворение твердой лекарственной формы данного изобретения должно составлять, по крайней мере, 75% за 45 минут в 0,1 N HCl при температуре 37oC. Указанное растворение определяют согласно методике испытания, описанной в примере 5 в дальнейшем. Указанная методика испытания аналогична методикам испытания, упоминаемым в официальной фармакопии, например, U.S. Pharmacopaeia XXII.

Специалист в области разработки фармацевтических композиций сталкивается с проблемой приготовления твердой лекарственной формы, подходящей для введения оральным путем, так, чтобы соединение формулы (1) имело приемлемое растворение. Кроме того, указанный специалист в данной области связан и другими ограничивающими условиями. Фармацевтическая композиция, разрабатываемая им, должна быть получена в промышленном масштабе и должна отвечать требованиям, предъявляемым к внутреннему и внешнему контролю качества.

Оральному применению гидрохлорида небиволола препятствует плохое растворение, когда он находится в нормальной кристаллической форме. В ходе исследований, направленных на улучшение биодоступности гидрохлорида небиволола, продукт был подвергнут тонкому измельчению. К сожалению, как можно видеть из примера 3, растворение тонкоизмельченного гидрохлорида небиволола даже хуже, чем гидрохлорида небиволола в нормальной кристаллической форме.

Неожиданно, однако, обнаружено, что когда гидрохлорид небиволола в микронизированной форме формулируют в композицию с известными в данной области формулирующими (вспомогательными) средствами, описанными ниже, то он обладает соответствующим растворением и отвечает требованиям, предъявляемым к внутреннему и наружному контролю качества.

Следовательно, данное изобретение обеспечивает особенно полезную рецептуру гидрохлорида небиволола. Таким образом, согласно данному изобретению разработана фармацевтическая композиция, имеющая соответствующее растворение, точнее, фармацевтическую композицию для орального применения, содержащую твердую лекарственную форму, включающую гидрохлорид небиволола в микронизированной форме.

Микронизированные формы гидрохлорида небиволола можно получить при помощи способов тонкого измельчения, известных в данной области техники, например, путем измельчения в соответствующих мельницах и просеивания через соответствующие сита.

Удельная поверхность указанного тонкоизмельченного вещества должна составлять по крайней мере от около 23 • 103 см2/г (2,3 • 103 м2/кг), предпочтительно удельная поверхность должна составлять более чем 25 • 103 см2/г (2,5 • 103 м2/кг, более предпочтительно более чем 28 • 103 см2/г (2,8 • 103 м2/кг), и наиболее предпочтительно более чем 31 • 103 см2/г (3,1 • 103 м2/кг).

Согласно данному изобретению характеристики тонкоизмельченного гидрохлорида небиволола являются следующими. В лучшем случае 50% частиц могут иметь диаметр больше чем 10 мкм, т.е., DL50 имеет максимальное значение 10 мкм. Предпочтительно DL50 должен составлять менее чем 8 мкм. В лучшем случае 10% частиц могут иметь диаметр более чем 20 мкм, т.е. DL10 имеет максимальное значение 20 мкм. Предпочтительно DL10 должно иметь величину менее чем 18 мкм.

Предлагаемые композиции могут предпочтительно включать фармацевтически приемлемые носители и разбавители, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, маннит, маисовый крахмал, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция; смазки, например, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк или кремнезем; дезинтеграторы, например, рисовый, картофельный или маисовый крахмал, натрий крахмал гликолят или натрий кроскармелоза (т. е. натрий карбоксиметилцеллюлоза); связующие агенты, например, пре-желатинизированный рисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза и увлажняющие агенты, например, натрий диоктилсульфосукцинат и полисорбаты.

Представляющими интерес наполнителями являются лактоза, сахароза или микрокристаллическая целлюлоза; предпочтительны лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. Смазками, представляющими интерес, являются стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, натрий стеарил фумарат или стеарат магния, предпочтительно стеарат магния. Представляющими интерес дезинтеграторами являются рисовый, картофельный или маисовый крахмал, предпочтителен натрий кроскармелоза. Предпочтительным связующим средством является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Установлено, что полисорбаты в качестве смачивающих средств можно выбрать из следующих. Представляющими интерес смачивающими средствами являются Полисорбат 20 (Твин 20R, Tween 20R), Полисорбат 40 (Твин 20R, Tween 20R), Полисорбат 60 (Твин 60R, Tween 60R), Полисорбат 80 (Твин 80R, Tween 80R), Полисорбат 65 (Твин 65R, Tween 65R), Полисорбат 85 (Твин 85R, Tween 85R). Более интересными смачивающими средствами представляются Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 80. Предпочтительным смачивающим средством является Полисорбат 80.

Представляющие интерес композиции включают по весу в расчете на общий вес (вес.% от общего веса) композиции:
небиволол гидрохлорид - от 1% до 4%
наполнители - от 60% до 90%
дезинтегратор - от 3% до 10%
связующие средства - от 0,5% до 5%
смачивающие средства - от 0,1% до 1,0%
Композиции, представляющие больший интерес, включают, вес.% от общего веса композиции:
небиволол гидрохлорид - от 1% до 4%
наполнители - от 75% до 85%
дезинтеграторы - от 4% до 8%
связующие средства - от 1% до 3%
смазки - от 0,4% до 0,9%
смачивающие средства - от 0,1% до 0,8%
Предпочтительные композиции включают, вес.% от общего веса композиции:
небиволол гидрохлорид - от 2% до 3%
лактоза - от 55% до 65%
рисовый крахмал - от 15% до 25%
натрий кроскармелоза - от 5% до 7%
гидроксипропилметилцеллюлоза - от 1% до 3%
полисорбат - от 0,1% до 0,5%
стеарат магния - от 0,4% до 0,6%
Для получения предлагаемых композиций тонкоизмельченный гидрохлорид небиволола смешивают с подходящими наполнителями (формообразующими) и гранулируют. Предпочтительно небиволол гидрохлорид гранулируют с наполнителем или наполнителями перед смешением с другими наполнителями (формообразующими). Наиболее предпочтительными из используемых наполнителей являются лактоза и рисовый крахмал.

Соотношение (вес/вес) смачивающее средство/небиволол гидрохлорид является важным фактором. Для достижения хорошего растворения, активный ингредиент должен быть достаточно увлажнен. С другой стороны, когда количество смачивающего средства в композиции слишком велико, получающиеся таблетки не имеют соответствующей прочности, и, следовательно, указанные таблетки являются непригодными для промышленного производства.

Отношение (вес/вес) смачивающее средство/небиволол гидрохлорид можно варьировать от около 0,025 до 0,5. Предпочтительно указанное отношение может находиться в диапазоне от около 0,025 до около 0,3. Более предпочтительно, чтобы указанное соотношение находилось в диапазоне от около 0,04 до около 0,25. Наиболее предпочтительно, чтобы указанное соотношение колебалось в пределах от около 0,06 до 0,1.

Предлагаемые таблетки могут иметь форму правильных круглых цилиндров или могут иметь форму стержня, поверхность концов которых может быть плоской или выпуклой, и края которых могут быть сглажены. Указанные таблетки могут иметь линии или метки для раскалывания и могут нести на себе символ или другие маркировки.

Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения пациента, страдающего состояниями, ассоциируемыми с коронарными заболеваниями и гипертензией, который включает оральное применение фармацевтической композиции, включающей твердую лекарственную форму, содержащую тонкоизмельченный небиволол гидрохлорид.

Следует иметь в виду, что точная терапевтическая доза активного ингредиента должна зависеть от возраста и состояния пациента, и природы состояния, подлежащего лечению, и что она должна контролироваться лечащим врачом.

Однако, в общем, эффективные дозы для лечения состояний, связанных с коронарными нарушениями и гипертензией, должны находиться в диапазоне от около 0,1 до около 50 мг, наиболее предпочтительно от около 1 до около 10 мг, например, около 5 мг активного ингредиента на единичную дозу, которую можно вводить в виде однократной дозы или разделенных доз, например, от 1 до 4 раз в день.

Экспериментальная часть
Пример 1: Получение небиволол гидрохлорида
(±)-[2R*[1S*, 5S*(S*)] ] + [2R*[1S*, 5R*(R*)]] -α,α′ [иминобис(метилен)] бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанол] (142 г) превращают в соль хлористоводородной кислоты в этаноле (1000 мл). Кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Вторую фракцию кристаллизации повторно подвергают кристаллизации из этанола, получая 10,3 г (6,6%) (±)-[2R*[1S*,5S*(S*)]] -α,α′ [имино-бис(метилен)] бис[6-фторо-3,4-дигидро- 2H-1-бензопиран-2-метанол] гидрохлорида; т.пл. 224,9oC небиволол гидрохлорид (кристаллическое соединение 1).

Пример 2: Тонкое измельчение небиволол гидрохлорида
Небиволол гидрохлорид в количестве 11 кг подвергают тонкому измельчению, используя воздушную мельницу с классификацией по размерам (Air Classitying Mill) с измельчающим диском, снабженным камнями. Оптимальная скорость обработки - 13500 оборотов в минуту. Когда частицы становятся достаточно маленькими, они уносятся воздушным потоком и попадают в сито, где они собираются, образуя тонкоизмельченное соединение 1.

Примеры 3 и 4 см. в конце описания.

Получение раствора связующего
92 г гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 15 сПз и 9,2 г полисорбата 80 растворяют в 1840 г деминерализованной воды при перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре 90oC.

Получение гранулята
109 г небиволол гидрохлорида, 138 г натрий кроскармелозы, 2835 г лактозы и 920 г маисового крахмала смешивают в грануляторе в псевдоожиженном слое при рабочем давлении 5-6 бар. Температура воздуха на входе составляет 60oC. Процесс смешения продолжают до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигнет температуры 30oC. Затем, раствор связующего распыляют в порошкообразную смесь. После распыления, гранулят сушат при температуре входящего воздуха, составляющей 75oC.

Получение смеси для прессования
Высушенный гранулят, 322 г микрокристаллической целлюлозы, 138 г натрий кроскармелозы, 13 г коллоидального безводного кремнезема и стеарата магния просеивают через сито с каркасом из нержавеющей стали (меш: 0,95 мм) и смешивают в планетарном порошковом смесителе до тех пор, пока не получат гомогенную смесь.

Получение таблеток
Из вышеуказанной смеси для прессования получают таблетки по 230 мг, используя ротационную таблеточную машину.

Пример 5: Тест на растворение
Получение стандартного раствора
Приблизительно 54,5 мг небиволол гидрохлорида взвешивают точно в 50 мл мерной колбе. Указанное количество небиволол гидрохлорида растворяют в метаноле и разбавляют до объема (50 мл) метанолом.

Получение ссылочного раствора
Стандартный раствор в количестве 5 мл (смотри выше) пипеткой вводят в мерную 500-мл колбу. Добавляют плацебо-таблетку, а также 300 мл 0,1 N хлористоводородной кислоты. Этот раствор нагревают до 37oC и механически встряхивают в течение 30 минут. Затем раствор разбавляют до объема 500 мл 0,1 N хлористоводородной кислотой. Затем раствор фильтруют через 15 мкм фильтр.

Получение раствора образца
Таблетку, содержащую тонкоизмельченный небиволол гидрохлорид (полученный, как описано в примере 4), помещают в сосуд для растворения Paddle аппарата, описанного в European Pharmacopoeia, со скоростью вращения, установленной при приблизительно 50±2 обороторов в минуту и со средой для растворения, представляющей собой 0,1 N хлористоводородную кислоту, и фиксированной температуре 37oC ± 0,5oC.

Измерение
После 45 минут перемешивания в сосуде для растворения, 6-мл пробу отбирают из сосуда для растворения и фильтруют через 15 мкм фильтр. Определяют поглощение пробы, используя спектрофотометр (после второй фильтрации через 0,2 мкм фильтр), при максимуме вблизи 280 нм, в 10 мм-ячейке против "контрольного раствора", представляющего собой 0,1 N хлористоводородную кислоту.

Расчет
As корр. = 54,5As/Ws
где As равно измеренное поглощение, ссылочного раствора,
Ws равно взвешенное количество, в мг, небиволол гидрохлорида
% растворенного = A45/As корр. • 100
где A45 равно измеренное поглощение 45-минутной пробы.

Таблетки, полученные в примере 4, демонстрировали растворение 75%, т.е., 75% растворялось через 45 минут.

Пример 6 см. в конце описания.

Степень растворения таблеток определяли, используя методику, аналогичную описанной в примере 5. Таблетки помещали в сосуд для растворения Paddle аппарата при скорости вращения, установленной при приблизительно 100 оборотах в минуту, средой для растворения, представляющей искусственный желудочный сок, и при температуре, фиксированной при 37oC. Степень растворения таблетки, содержащей кристаллический небиволол (таблетка 1), составляла менее чем 50% через 45 минут, в то время как степень растворения таблетки, содержащей тонкоизмельченный небиволол (таблетка 2), составляла более чем 75% через 45 минут.

Похожие патенты RU2137473C1

название год авторы номер документа
ВОДНАЯ СУСПЕНЗИЯ САБЕЛЮЗОЛА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 1995
  • Марк Карел Йозеф Франсуа
  • Кристин Фрида Огюста Агеманс
RU2141821C1
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И ПРОТИВОМИКОТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ КЕТОКОНАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АГЕНТА, УСИЛИВАЮЩЕГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ АЦЕТОНИД ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ, КОМПЛЕКТ, ИХ СОДЕРЖАЩИЙ 1994
  • Марк Карел Йозеф Франсуа
  • Альфонс Жанн Ваутерс
  • Герард Франс Мария Ян Каувенберг
RU2126256C1
ТАБЛЕТКА ПАРАЦЕТАМОЛА И ДОМПЕРИДОНА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ 1995
  • Гордон Прюдо
RU2153337C2
РИСПЕРИДОНПАМОАТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, АНТИПСИХОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Жан Луи Месенс
  • Йозеф Пэтерс
RU2131428C1
6-[ТРИАЗОЛИЛ-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]МЕТИЛ]-2-ХИНОЛИНОНЫ И -ХИНОЛИНТИОНЫ, КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Марк Гастон Вене
  • Доминик Жан-Пьер Мабир
  • Жерар Шарль Сан
RU2165419C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНА В КАЧЕСТВЕ МУКОАДГЕЗИВА, КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ИНТРАКОНАЗОЛА И ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Петер Путтеман
  • Марк Карел Йозеф Франсуа
  • Эрик Каролус Леонарда Снукс
RU2164418C2
Способ получения производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 1982
  • Людо Эдмон Жозефин Кеннис
  • Жозефин Каролюс Мертенс
SU1093251A3
ИОНТОФОРЕТИЧЕСКАЯ ДОСТАВКА ПРОТИВОМИГРЕНЕВОГО ПРЕПАРАТА 1994
  • Жан Луи Месенс
  • Густаф Ван Рэт
  • Франк Мария Йозеф Де Бэкелар
RU2166315C2
КОМПОЗИЦИЯ ЦИСАПРИДА С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Эжен Мари Йозеф Янс
  • Поль Мари Виктор Гилис
RU2143890C1
ЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ГИДРОКСИ-ПИРИДО[1,2-А]ПИРИМИДИН-4-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Ян Ванденберк
  • Людо Эдмон Жозефин Кенни
RU2126406C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 137 473 C1

Реферат патента 1999 года КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫЙ НЕБИВОЛОЛ

Изобретение может быть использовано в медицине и фармации для создания лекарственных средств, содержащих небиволол. Фармацевтическая композиция содержат носитель и активный ингредиент - небиволол или его фармацевтически приемлемую соль. При этом активный ингредиент содержится в микронизированной твердой форме. Заявлена микронизированная форма небиволола гидрохлорида, имеющая удельную поверхность не менее 23•103 см2/мг. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблетки. Таблетка растворяется на 75% через 45 мин. Изобретение позволяет получить лекарственные средства, содержащие небиволол, обладающие повышенной биодоступностью и скоростью растворения активного вещества в желудочной жидкости. При этом растворение микронизированного небиволола и его солей было хуже, чем в обычной кристаллической форме. Однако при получении фармкомпозиций, содержащих вспомогательные вещества, растворимость активного ингредиента отвечает предъявляемым требованиям. Ранее оральному применению небиволола и его солей препятствовало его плохое растворение. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 137 473 C1

1. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента небиволол для фармацевтически приемлемую его соль, отличающаяся тем, что активный ингредиент находится в микронизированной твердой форме. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтическая композиция представляет собой твердую фармацевтическую композицию. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой активный ингредиент представляет микронизированную форму небиволол гидрохлорида. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой микронизированная форма небиволол гидрохлорида имеет удельную поверхность не менее 23 • 103 см2/мг. 5. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой указанная фармацевтическая композиция включает 1 - 4% микронизированной формы небиволол гидрохлорида. 6. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой фармацевтическая композиция дополнительно включает полисорбат в качестве смачивающего средства и в которой отношение (вес/вес) полисорбат/небиволол гидрохлорид находится в пределах 0,025 - 0,5. 7. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой указанная фармацевтическая композиция представляет таблетку. 8. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой указанная фармацевтическая композиция представляет таблетку, имеющую следующий состав, мас.%:
Небиволол гидрохлорид - 2,38
Лактоза - 61,66
Рисовый крахмал - 20,00
Натрий кроскармелоза - 6,00
Коллоидальный безводный кремнезем - 0,26
Стеарат магния - 0,50
Hypromellose 2910 спз - 2,00
Полисорбат 80 - 0,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 7,00
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, таблетка из которой имеет растворение 75% через 45 мин.
10. Микронизированная форма небиволола гидрохлорида, имеющая удельную поверхность не менее 23 • 103 см2/г.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2137473C1

ЕР 0 145 067, 1985
EP 0 334 429, 1989
М.Д
Машковский
Лекарственные средства
-М.: Медицина, 1986, ч
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ПОДАЧИ УГЛЯ В ТЕНДЕР ПАРОВОЗА 1920
  • Сучков Т.Т.
SU293A1

RU 2 137 473 C1

Авторы

Еген Янс

Гуидо Францискус Сманс

Поль Мари Виктор Гилис

Даты

1999-09-20Публикация

1995-02-10Подача