СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКУЮ БОКОВУЮ ЦЕПЬ ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07C311/19 A61K31/18 A61P35/00 

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии со статьей 119(е) Патентного закона США, гл. 35, на основании предварительной заявки №60/191303, поданной 21 марта, 2000.

Область техники

Настоящее изобретение касается соединений, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы, в частности активностью цинкметаллопротеазы. Изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих соединения, и способов лечения связанных с металлопротеазой болезней с применением соединений или фармацевтических композиций.

Предпосылки изобретения

Ряд структурно родственных металлопротеаз производит разрушение структурных белков. Эти металлопротеазы часто действуют на межклеточный матрикс и таким образом вовлекаются в разрушение и реконструкцию тканей. Такие белки называются металлопротеазами или МР (МП).

Существует несколько различных семейств МП, классифицируемых по гомологии последовательностей, известных из уровня техники. Эти МП включают матриксные металлопротеазы ММР (ММП); цинкметаллопротеазы; многие из мембранно-связанных металлопротеаз; TNF-конвертирующие ферменты; ангиотензинконвертирующие ферменты АСЕ (АПФ); дезинтегрины, включая ADAM (см., Wolfsberg et al., 131, J. Cell Bio., 275-78, October, 1995) и энкефалиназы. Примеры МП включают фибробластколлагеназу кожи человека, фибробластжелатиназу кожи человека, коллагеназу слюны человека, аггреканазу и желатиназу, и стромелизин человека. Считается, что коллагеназа, стромелизин, аггреканаза и схожие ферменты являются важным связующим звеном в симптоматологии ряда заболеваний.

В литературе обсуждаются потенциальные терапевтические показания ингибиторов МП. См., например, патенты США 5506242 (Ciba Geigy Corp.) и 5403952 (Merck & Co.); последующие опубликованные патентные заявки РСТ: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WО 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffinan-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO 95/26989 (Merck), WO 9529892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); патенты Великобритании GB 2282598 (Merck) и GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); опубликованные европейские патентные заявки ЕР 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) и ЕР 575844 (Hoffman LaRoche); опубликованные японские патентные заявки JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) и JP 7304770 (Kanebo Ltd.), и Bird et al., J. Med. Chem., vol. 37, pp. 158-69 (1994).

Примеры потенциального терапевтического применения ингибиторов МП включают ревматоидный артрит - Mullins, D. Е. et al, Biochim. Biophys. Acta (1983), 695:117-214; остеоартрит - Henderson, В. et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508; раковую опухоль - Yu, А. Е. et al., Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging. Vol. 11(3), p. 229-244 (Sept. 1997), Chambers, A.F. and Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the Nat’l Cancer Inst., vol. 89(17), p.1260-1270 (Sept. 1997), Bramhall, S.R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internat’l J. of Pancreatology. Vol. 4, p. 1101-1109 (May 1998), Nemunaitis, J. et al., Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., vol. 4, p.1101-1109 (May 1998) и Rasmussen, H.S. и McCann, P.P. Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther., vol. 75(1), p.69-75 (1997); метастазы опухолевых клеток - там же, Broadhurst, M. J. et аl., европейская патентная заявка 276436 (опубликована 1987), Reich, R. et al., Cancer Res., Vol. 48, p.3307-3312 (1988); множественный склероз - Gijbels et al., J. Clin. Invest., vol. 94, p.2177-2182 (1994), и различные язвы или состояния изъязвления ткани. Например, состояния изъязвления могут возникать на роговице в результате ожога щелочью или в результате заражения вирусом Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, герпеса и коровьей оспы. Другие примеры состояний, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы, включают периодонтальное заболевание, врожденный буллезный эпидермолиз, лихорадку, воспаление и склерит (например, DeCicco et al., PCT опубликованная патентная заявка WO 95/29892, опубликована 9 ноября, 1995).

Ввиду вовлеченности указанных металлопротеаз в патологический процесс при ряде заболеваний были предприняты попытки получения ингибиторов для данных ферментов. Ряд таких ингибиторов описан в литературе. Примеры включают патент США No. 5183900, выданный 2 февраля 1993 Galardy; патент США No. 4996358, выданный 26 февраля 1991 Handa et al.; патент США №4771038, выданный 13 сентября 1988 Wolanin et al.; патент США №4743587, выданный 10 мая 1988 Dickens et al., европейскую патентную заявку №575844, опубликованную 29 декабря 1993 Broadhurst et al.; международную патентную заявку №WO 93/09090, опубликованную 13 мая 1993 Isomura et al.; World Patent Publication 92/17460, опубликованную 15 октября, 1992 Markwell et al., и европейскую патентную заявку №498665, опубликованную 12 августа 1992 Beckett et al.

Было бы полезно ингибировать указанные металлопротеазы при лечении заболеваний, связанных с нежелательной активностью металлопротеаз. Несмотря на то, что получено множество ингибиторов МП, продолжает существовать потребность в эффективных ингибиторах матриксной металлопротеазы, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы.

Краткое описание чертежей

Изобретение относится к соединениям, являющимся потенциальными ингибиторами металлопротеаз и эффективными при лечении состояний, характеризующихся избыточной активностью указанных ферментов. В частности, настоящее изобретение касается соединений, имеющих структуру, соответствующую формуле (I)

где (A) R¹ выбран из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил;

А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или А является связанным с R², где вместе они образуют замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

n равно от 0 приблизительно до 4;

(Е) Е выбран из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, C(=O)N(R³)-, -SO₂ и -C(=S)N(R³)-, где R³ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;

(F) Х выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁴’ и -SO₂R⁴, где R⁴ и R⁴’ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, или Х и R³ соединены, образуя замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(G) G выбран из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁵)-, -C(R⁵)=C(R⁵’)-, -N=C(R⁵)- и -N=N-, где каждый из R⁵ и R⁵’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(Н) Z выбран из группы, включающей

(1) циклоалкил и гетероциклоалкил;

(2) -L-(CR⁶R⁶’)_aR⁷,

где (a) а равно от 0 приблизительно до 4;

(b) L выбран из группы, включающей -С≡С-, -СН=СН-, -N=N-, -О-, -S- и -SO₂-;

(c) каждый из R⁶ и R⁶’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси, и

(d) R⁷ выбран из группы, включающей водород, арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, гетероциклоалкил и циклоалкил, и если L означает -С=С- или -СН=СН-, то R⁷ может также быть выбран из -С(=O)NR⁸R⁸’, где (i) R⁸ и R⁸’ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) R⁸ и R^8', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(3) -NR⁹R⁹’,

где (а) каждый из R⁹ и R⁹’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероалкил и -С(=O)-Q-(CR¹⁰R¹⁰’)_bR¹¹,

где

(i) b равно от 0 приблизительно до 4;

(ii) Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹²)- и

(iii) каждый из R¹⁰ и R¹⁰’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси; R¹¹ и R¹² (i) каждый независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или R⁹ и R¹², вместе с атомами азота, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 2-3 являются гетероатомами, или

(b) R⁹ и R⁹’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, и

где (a) Е’ и М независимо выбраны из группы, включающей -СН- и -N-;

(b) L’ выбран из группы, включающей -S-, -О-, -N(R¹⁴)-, -С(R¹⁴)=С(R¹⁴’)-, -N=C(R¹⁴)- и -N=N-, где каждый из R¹⁴ и R¹⁴’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(c) равно от 0 приблизительно до 4;

(d) каждый из R¹³ и R¹³’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси;

(e) А’ выбран из группы, включающей ковалентную связь, -О-, -SO_d-, -C(=O)-, -C(=O)N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)- и -N (R¹⁵) С(=O)-, где d равно от 0 до 2 и R¹⁵ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и галогеналкил, и

(f) G’ означает -(CR¹⁶R¹⁶’)_e-R¹⁷, где е равно от 0 приблизительно до 4; каждый из R¹⁶ и R¹⁶’ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, алкокси и арилокси, и R¹⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или R¹⁶ и R¹⁷, вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или R¹³ и R¹⁷, вместе с атомами, с которыми они связаны, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла с 5-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

или оптического изомера, диастереомера или энантиомера для формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или биогидролизуемого амида, сложного эфира или имида.

Настоящее изобретение включает также оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры указанной выше формулы и их фармацевтически приемлемые соли, биогидролизуемые амиды, сложные эфиры и имиды.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний или нарушений, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы. Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Кроме того, изобретение касается способов лечения заболеваний, связанных с металлопротеазой.

Подробное описание изобретения

1. Термины и определения.

Далее приведен перечень используемых в данном описании определений и терминов.

"Ацил" или "карбонил" означает радикал, образованный удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (т.е. R-C(=O)-). Предпочтительные ацильные группы включают (например) ацетил, формил и пропионил.

"Алкил" означает насыщенную углеводородную цепь с 1-15 атомами углерода, предпочтительно 1-10, более предпочтительно 1-4 атомами углерода. "Алкен" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) двойную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атомов углерода, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 атома углерода. "Алкин" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) тройную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атомов углерода, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 атома углерода. Алкильные, алкеновые и алкиновые цепи (называемые в совокупности "углеводородные цепи") могут быть линейными или разветвленными и незамещенными или замещены. Предпочтительные разветвленные алкильные, алкеновые и алкиновые цепи имеют одну или две ветви, предпочтительно одну ветвь. Предпочтительными цепями являются алкильные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть незамещенной или замещенной от 1 до 4 заместителями, где предпочтительными замещенными цепями являются моно-, ди- или тризамещенные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть замещена заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, гидрокси, арилокси (например, фенокси), гетероарилокси, ацилокси (например, ацетокси), карбокси, арил (например, фенил), гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, амидо, ациламино, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию. Предпочтительные углеводородные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, винил, аллил, бутенил и экзометиленил.

Также, как указано в данном описании, "низшая" алкильная, алкеновая или алкиновая группа (например, "низший алкил") означает цепь, состоящую из 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода в случае алкила, и 2-6, предпочтительно 2-4 атомов углерода в случае алкена и алкина.

"Алкокси" означает кислородный радикал, имеющий углеводородный заместитель, где углеводородная цепь означает алкил или алкенил (например, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительные алкоксигруппы включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Арил" означает ароматическое углеводородное кольцо. Арильные кольца представляют собой моноциклическую или конденсированную бициклическую системы. Моноциклические арильные кольца содержат 6 атомов углерода в кольце. Моноциклические арильные кольца называются также фенильными кольцами. Бициклические арильные кольца содержат от 8 до 17 атомов углерода, предпочтительно 9-12 атомов углерода в кольце. Бициклические арильные кольца включают циклические системы, где одно кольцо является арильным, а другое кольцо означает арил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические арильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Арильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Арил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, арилокси, алкокси, гетероалкилокси, карбамил, галогеналкил, метилендиокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные арильные кольца включают нафтил, толил, ксилил и фенил. Наиболее предпочтительным арильным циклическим радикалом является фенил.

"Арилокси" означает кислородный радикал, имеющий арильный заместитель (т.е. -O-арил). Предпочтительные арилоксигруппы включают (например) фенокси, нафтилокси, метоксифенокси и метилендиоксифенокси.

"Циклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо. Циклоалкильные кольца являются неароматическими. Циклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Моноциклические циклоалкильные кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода, предпочтительно 3-7 атомов углерода в кольце. Бициклические циклоалкильные кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода, предпочтительно 7-12 атомов углерода в кольце. Предпочтительные бициклические циклоалкильные кольца включают 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Циклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Циклоалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, кето, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром; обычно более предпочтительны хлор и фтор, в особенности фтор.

"Галогеналкил" означает линейный, разветвленный или циклический углеводород, замещенный одним или более галогенными заместителями. Предпочтительными являются C₁-C₁₂-галогеналкилы, более предпочтительны C₁-С₆-галогеналкилы, еще более предпочтительны C₁-С₃-галогеналкилы. Предпочтительными галогенными заместителями являются фтор и хлор. Наиболее предпочтительным галогеналкилом является трифторметил.

"Гетероатом" означает атом азота, серы или кислорода. Группы, имеющие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.

"Гетероалкил" означает насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую углерод и, по меньшей мере, один гетероатом, где два гетероатома не могут быть смежными. Гетероалкильные цепи содержат от 2 до 15 атомов (углерод и гетероатомы), членов цепи, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-5. Например, алкоксирадикалы (т.е. -O-алкил или -O-гетероалкил) включены в гетероалкил. Гетероалкильные цепи могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительный разветвленный гетероалкил имеет одну или две ветви, предпочтительно одну ветвь. Предпочтительный гетероалкил является насыщенным. Ненасыщенный гетероалкил имеет одну или более двойных углерод-углеродных связей и/или одну или более тройных углерод-углеродных связей. Предпочтительные ненасыщенные гетероалкилы имеют одну или две двойных связи или одну тройную связь, более предпочтительно одну двойную связь. Гетероалкильные цепи могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями. Предпочтительными замещенными гетероалкилами являются моно-, ди- или тризамещенные. Гетероалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей низший алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, ацилокси, карбокси, моноциклический арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, ациламино, амидо, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию.

"Гетероарил" означает ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и приблизительно 1-6 гетероатомов в кольце. Гетероарильные кольца являются моноциклическими или конденсированными бициклическими системами. Моноциклические гетероарильные циклы содержат приблизительно от 5 до 9 атомов - членов кольца (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5 или 6 атомов - членов кольца. Бициклические гетероарильные кольца содержат 8-17 атомов - членов кольца, предпочтительно 8-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероарильные кольца включают циклические системы, где одним кольцом является гетероарил, а другим кольцом является арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические гетероарильные системы содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Гетероарил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие:

"Гетероарилокси" означает кислородный радикал, имеющий гетероарильный заместитель (т.е. -O-гетероарил). Предпочтительные гетероарилоксигруппы включают (например) пиридилокси, фуранилокси, (тиофен)окси, (оксазол)окси, (тиазол)окси, (изоксазол)окси, пиримидинилокси, пиразинилокси и бензотиазолилокси.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и приблизительно от 1 до 4 (предпочтительно 1-3) гетероатома в кольце. Гетероциклоалкильные кольца являются неароматическими. Гетероциклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, соединенными мостиковыми связями или спиробициклическими системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат приблизительно от 3 до 9 атомов - членов кольца (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5-7 атомов, членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат от 7 до 17 атомов - членов кольца, предпочтительно 7-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат приблизительно от 7 до 17 атомов - членов кольца, предпочтительно 7-12 атомов - членов кольца. Бициклические гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Предпочтительные бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещены 1-4 заместителями на кольцо. Гетероциклоалкил может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, карбокси, кето, тиокето, амино, ациламино, ацил, амидо, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные заместители на гетероциклоалкиле включают галоген и галогеналкил. Предпочтительные гетероциклоалкильные кольца включают, но не ограничиваются ими, следующие:

Используемый в данном описании термин "металлопротеаза млекопитающих" означает протеазу, описанную в разделе "Область техники" данной заявки. Соединения по настоящему изобретению преимущественно активны против ""металлопротеаз млекопитающих", включая любой металлсодержащий (предпочтительно цинксодержащий) фермент, найденный у животных, преимущественно млекопитающих, источников, способных в определенных подходящих условиях испытания катализировать разрушение коллагена, желатина или протеогликана. Могут быть найдены подходящие условия испытания, как, например, в патенте США 4743587, в котором ссылаются на методику Cawston, et al., Anal. Biochem. (1979), 99:340-345; применение синтетического субстрата описано у Weingarten, H. et al., Biochem. Biophv. Res. Comm. (1984), 139:1184-1187. См. также Knight, C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases", FEBS Letters. Vol. 296, pp. 263-266 (1992). Конечно же, может быть использован любой стандартный способ анализа разрушения этих структурных белков. Рассматриваемые соединения преимущественно активны против ферментов металлопротеазы, то есть цинксодержащих протеаз, которые подобны по структуре, например, стромелизину или фибробластколлагеназе кожи человека. Способность представленных соединений ингибировать активность металлопротеиназы, естественно, может быть исследована указанным выше анализом. Выделенные ферменты металлопротеаз могут быть использованы для подтверждения ингибирующей активности соединений по изобретению, либо могут быть использованы сырые экстракты, содержащие ряд ферментов, способных разрушать ткань.

"Спироцикл" означает алкильный или гетероалкильный бирадикальный алкильный или гетероалкильный заместитель, где указанный бирадикальный заместитель образует кольцо, причем указанное кольцо содержит 4-8 атомов - членов кольца (углерод или гетероатом), предпочтительно 5 или 6 атомов - членов кольца.

Несмотря на то, что алкильные, гетероалкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть замещены гидрокси-, амино- и амидогруппами, как указано выше, изобретением не охватываются следующие структуры.

1. Енолы (ОН соединен с углеродом, несущим двойную связь).

2. Аминогруппы, присоединенные к углероду, несущему двойную связь (за исключением винилогических амидов).

3. Более чем одна гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к одному атому углерода (за исключением, когда два атома азота присоединены к одному атому углерода и все три атома являются членами, образующими гетероциклоалкильное кольцо).

4. Гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним гетероатом.

5. Гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним галоген.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает катионную соль, образованную любой кислотной группой (например, гидроксамовой или карбоновой кислоты), или анионную соль, образованную любой основной группой (например, аминогруппой). Многие такие соли известны из уровня техники и описаны в WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября, 1987, включенной в данное описание в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как хлориды), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное.

Указанные соли хорошо известны специалистам, и специалист способен получить ряд солей на основании известных в данной области сведений. Кроме того, понятно, что специалист может предпочесть одну соль другой из соображений растворимости, стабильности, легкости формулирования и тому подобное. Определение и оптимальный выбор соли относятся к компетенции специалиста в данной области.

"Биогидролизуемый амид" означает амид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту (т.е. R¹ в формуле (I) означает -NHOH), который не мешает ингибирующей активности соединения или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, давая активный ингибитор металлопротеазы. Примерами указанных амидных производных являются алкоксиамиды, где водород гидроксила гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен алкильным радикалом, и ацилоксиамиды, где водород гидроксила заменен ацильным радикалом (т.е. R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый гидроксиимид" означает имид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту, который не мешает ингибирующей активности данных соединений в отношении металлопротеаз или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно млекопитающего более предпочтительно человека, давая активный ингибитор металлопротеазы. Примерами указанных имидных производных являются производные, где водород аминогруппы гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен ацильным радикалом (т.е. R-С(=O)-).

"Биогидролизуемый сложный эфир" означает сложный эфир ингибитора металлопротеазы, содержащего карбоновую кислоту (т.е. R’ в формуле (I) означает -ОН), который не мешает ингибирующей активности данных соединений в отношении металлопротеаз или который легко подвергается превращению в организме животного, давая активный ингибитор металлопротеазы. Такие сложные эфиры включают низшие алкиловые сложные эфиры, низшие ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, ацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые и пивалоилоксиэтиловые сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиловые и тиофталидиловые сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловые, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и алкилациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры).

"Сольват" означает комплекс, полученный объединением растворенного вещества (например, ингибитора металлопротеаз) и растворителя (например, воды). См. J.Honig et al., The Van Nostrand Chemist’s Dictionary, p.650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые по данному изобретению, включают растворители, не препятствующие биологической активности ингибитора металлопротеаз (например, вода, этанол, уксусная кислота, N,N-диметилформамид и другие известные или легко подбираемые специалистом растворители).

Термины "оптический изомер", "стереоизомер" и "диастереомер" имеют общепринятые в данной области значения (смотри, например, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, llth Ed.). Иллюстративные примеры специфических защищенных форм и других производных по настоящему изобретению не рассматриваются как ограничивающие. Применение других полезных защитных групп, форм солей и тому подобное зависит от квалификации специалиста.

II. Соединения.

Рассматриваемое изобретение включает соединения формулы (I)

где R¹, R², n, A, E, X, G и Z принимают указанные выше значения. Далее приведено описание особенно предпочтительных вариантов воплощения изобретения, не рассматриваемых как ограничивающие объем изобретения в рамках формулы изобретения.

R¹ выбирают из -ОН и -NHOH, предпочтительно -ОН.

R² выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил, предпочтительно водород или алкил, более предпочтительно водород.

n равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами. Предпочтительно А содержит от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно 6 или 8 атомов в кольце. А означает предпочтительно замещенный или незамещенный пиперидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пергидроазоцин или азетидин, более предпочтительно пиперидин, тетрагидропиран или тетрагидротиопиран. Альтернативно А и R² могут вместе образовывать замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами. Из указанных колец предпочтительны те, в которых А не объединен с R² с образованием кольца.

Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)N(R³), -SO₂- или -C(=S)N(R³). В предпочтительном варианте Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, C₁-С₃-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)N(R³)- и -SO₂-, более предпочтительно Е означает С₁-С₂-алкил, -С (=O)O- или -C(=O)N(R³)-.

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, предпочтительно водород или низший алкил.

Х выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, C(O)R⁴, С(О)OR⁴, C(O)NR⁴R⁴’ и SO₂R⁴. X предпочтительно означает водород, алкил, гетероалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, наиболее предпочтительно алкил, гетероалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Альтернативно и предпочтительно Х и R³ объединены с образованием замещенного или незамещенного моноциклического гетероциклоалкила с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами. Когда Х и R³ образуют кольцо, предпочтительны 5-7-членные кольца с 1 или 2 гетероатомами.

R⁴ и R^4' независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, предпочтительно алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.

G выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁵)-, -C(R⁵)=C(R⁵’)-, -N=C(R⁵)- и -N=N-, в предпочтительном варианте G означает -S- или -С(R⁵)=C(R⁵’)-. Каждый из R⁵ и R⁵’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, предпочтительно, по меньшей мере, один из R⁵ и R⁵’ означает водород, более предпочтительно оба означают водород.

Z выбирают из группы, включающей циклоалкил и гетероциклоалкил; -L-(CR⁶R⁶’)_aR⁷; -NR⁹R⁹’ и

Предпочтительно Z означает -L-(CR⁶R⁶’)_aR⁷; -NR⁹R⁹’ или

Еще более предпочтительно, когда Z означает

Когда Z означает циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, чтобы Z означал необязательно замещенный пиперидин или пиперазин.

Когда Z означает -L-(CR⁶R⁶’)_aR⁷, а равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно 0 или 1. L выбирают из группы, включающей -С≡С-, -СН=СН-, -N=N-, -О-, -S- и -SO₂-. Предпочтительно, когда L означает -С≡С-, -СН=СН-, -N=N-, -O-или -S-, более предпочтительно -C≡C-, -CH=CH- или -N=N-. Каждый из R⁶ и R⁶’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси, предпочтительно каждый из R⁶ означает водород и каждый из R⁶’ независимо означает водород или низший алкил. R⁷ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, гетероциклоалкил и циклоалкил, предпочтительно R⁷ означает арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. Однако, если L означает -С≡С- или -СН=СН-, то R⁷ может также быть выбран из -C(=O)NR⁸R⁸’, где (i) R⁸ и R⁸’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) R⁸ и R⁸’, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами.

Когда Z означает -NR⁹R⁹’, каждый из R⁹ и R⁹’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероалкил и -С(=O)-Q-(CR¹⁰R¹⁰’)_bR¹¹, предпочтительно каждый из R⁹ и R⁹’ означает водород, алкил или арил. Когда R⁹ и/или R⁹’ означает -С(=O)-Q-(CR¹⁰R¹⁰’)_bR¹¹, b равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно b равно 0 или 1. Q выбирают из ковалентной связи и -N(R¹²)-; Q предпочтительно означает ковалентную связь. Каждый из R¹⁰ и R¹⁰’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси, предпочтительно каждый R¹⁰ означает водород и каждый R¹⁰’ независимо означает водород или низший алкил. R¹¹ и R¹² (i) каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, или (ii) вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами, предпочтительно R¹¹ означает алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Альтернативно R⁹ и R¹², вместе с атомами азота, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 атомов в кольце, из которых 2 или 3 являются гетероатомами.

Альтернативно R⁹ и R⁹’, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов в кольце, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами.

Когда Z означает

(далее обозначаемую как формула (А)), Е’ и М независимо выбирают из -СН- и -N-, предпочтительно, когда Е' означает -СН и М означает -СН, L’ выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R¹⁴)-, -C(R¹⁴)=C(R¹⁴’)-, -N=C(R¹⁴)- и -N=N- [предпочтительно -N=C(R¹⁴)- или -C(R¹⁴)-C(R¹⁴’)-]. Каждый из R¹⁴ и R¹⁴’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, предпочтительно водород или низший алкил, с равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно 0 или 1. Каждый из R¹³ и R¹³’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси, предпочтительно каждый R¹³ означает водород и каждый R¹³’ независимо означает водород или низший алкил.

А’ выбирают из группы, включающей ковалентную связь, -О-, -SO_d, -C(=O)-, -C(=O)N(R¹⁵)-, N(R¹⁵)- и -N(R¹³)С(=O)-, предпочтительно А’ означает -О-, -S-, SО₂, -С(=O)N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)- и -N(R¹⁵)C(=O)-, более предпочтительно А’ означает -О-. d равно 0-2. R¹⁵ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и галогеналкил, R¹⁵ предпочтительно означает низший алкил или арил.

G’ означает -(CR¹⁶R¹⁶’)_e-R¹⁷. е равно от 0 приблизительно до 4, предпочтительно 0 или 1. Каждый из R¹⁶ и R¹⁶’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, алкокси и арилокси, предпочтительно каждый R¹⁶ означает водород и каждый R¹⁶’ независимо означает водород или низший алкил. R¹⁷ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, предпочтительно R¹⁷ означает низший алкил или арил. Альтернативно R¹⁶ и R¹⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами. Альтернативно R¹³ и R¹⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами.

III. Получение соединений.

Соединения по изобретению могут быть получены с применением различных способов. Исходные вещества, используемые для получения соединений по изобретению, являются известными, могут быть получены известными способами или выпускаются промышленно. В особенности предпочтительные синтезы описаны следующими общими реакционными схемами. (Группы R, используемые для иллюстрации реакционных схем, не обязательно соотносятся с соответствующими группами R, используемыми для описания различных аспектов соединений формулы (I). То есть, например, R¹ в формуле (I) не означают те же группы, что R¹ здесь). Конкретные примеры получения соединений по настоящему изобретению приведены ниже в разделе VII.

На схеме 1 кетон S1a является промышленно выпускаемым веществом. При взаимодействии с фосфонатом S1b указанный кетон может быть превращен в ненасыщенный сложный эфир S1c с очень хорошим выходом. Гидрогенолиз данного вещества в стандартных условиях дает сложный аминоэфир S1d. На данной стадии заместитель R¹ вводят по реакции сульфонилирования, получая удобное промежуточное соединение S1e. При необходимости более сложный заместитель R¹ вводят в несколько последовательных стадий синтеза.

Вос - защитная группа сульфонамида S1e - может быть удалена в условиях, хорошо известных из уровня техники, что приводит к образованию сложного аминоэфира S1f. Сложноэфирная группа данного соединения может быть гидролизована в стандартных условиях, что дает аминокислоту S1g. На данной стадии заместитель R² азотного атома пиперазина может быть введен в разнообразных условиях. Так, реакции восстановительного аминирования, ацилирования, арилирования, карбамоилирования, сульфонилирования и образования мочевины все с хорошим выходом приводят к целевому эфиру карбоновой кислоты S1h. Стандартный гидролиз сложноэфирной функциональной группы S1h ведет к целевой карбоновой кислоте S1i.

Сложный метиловый эфир S1h служит обычным промежуточным соединением для синтеза гидроксамовой кислоты S1j. Так, обработка S1h основным раствором гидроксиламина в метаноле дает соответствующую гидроксамовую кислоту в одну стадию. Альтернативно карбоновая кислота Sli может быть превращена в гидроксамовую кислоту по двустадийной методике, включающей 1) сочетание с О-защищенной формой гидроксиламина и 2) снятие защитной группы. Для указанного превращения могут быть использованы защитные группы, хорошо известные в данной области (например, бензил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил).

На схеме 2 кетон S2a является промышленно выпускаемым. При взаимодействии с фосфонатом S2b указанный кетон может быть превращен в ненасыщенный сложный эфир S2c с очень хорошим выходом. Может также быть выполнено окисление гетероатома Х (X=S), что дает Х=SO₂. Гидрогенолиз данного соединения в стандартных условиях дает сложный аминоэфир S2d. На данной стадии заместитель R¹ вводят по реакции сульфонилирования, получая удобное промежуточное соединение S2e. При необходимости более сложный заместитель R¹ вводят в несколько последовательных стадий синтеза.

Сложный метиловый эфир S2e служит обычным промежуточным соединением для синтеза гидроксамовой кислоты S2g. Так, обработка S2e основным раствором гидроксиламина в метаноле дает соответствующую гидроксамовую кислоту в одну стадию. Альтернативно карбоновая кислота S2f может быть превращена в гидроксамовую кислоту по двустадийной методике, включающей 1) сочетание с О-защищенной формой гидроксиламина и 2) снятие защитной группы. Для указанного превращения могут быть использованы защитные группы, хорошо известные в данной области (например, бензил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил).

На схеме 3 аминоксилота S3a является промышленно выпускаемой. Могут быть использованы стандартные условия для превращения S3a в соответствующий метиловый сложный эфир S3b. На данной стадии заместитель R¹ вводят по реакции сульфонилирования, получая удобное промежуточное соединение S1e. При необходимости более сложный заместитель R¹ вводят в несколько последовательных стадий синтеза.

Вос - защитная группа сульфонамида S3c - может быть удалена в стандартных условиях, хорошо подобранных для данных целей, что приводит к образованию сложного аминоэфира S3d. Сложноэфирная группа данного соединения может быть гидролизована в стандартных условиях, что дает аминокислоту S3e. На данной стадии заместитель R² азотного атома пиперазина может быть введен в разнообразных условиях. Так, реакции восстановительного аминирования, ацилирования, арилирования, карбамоилирования, сульфонилирования и образования мочевины - все с хорошим выходом приводят к целевому сложному эфиру карбоновой кислоты S3g. Стандартный гидролиз сложноэфирной функциональной группы S3g ведет к целевой карбоновой кислоте S3f.

Сложный метиловый эфир S3g служит обычным промежуточным соединением для синтеза гидроксамовой кислоты S3h. Так, обработка S3g основным раствором гидроксиламина в метаноле приводит к соответствующей гидроксамовой кислоте в одну стадию. Альтернативно карбоновая кислота S3f может быть превращена в гидроксамовую кислоту по двустадийной методике, включающей 1) сочетание с O-защитной формой гидроксиламина и 2) снятие защитной группы. Для указанного превращения могут быть использованы защитные группы, хорошо известные в данной области (например, бензил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил).

Указанные стадии могут изменяться с целью повышения выхода требуемого продукта. Для специалиста очевидно, что разумный выбор реагентов, растворителей и температур является важной составляющей любого успешного синтеза. Определение оптимальных условий и т.д. является повседневной практикой. Таким образом, специалист может получить различные соединения, используя указания к приведенным выше схемам.

Очевидно, что специалист в области органического синтеза легко может осуществить стандартные превращения органических соединений без дополнительных указаний, то есть осуществление таких превращений относится к сфере компетенции специалиста. Указанные превращения включают, но не ограничиваются ими, восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, окисление гидроксилов и тому подобное, ацилирование, ароматическое замещение, как электрофильное, так и нуклеофильное, этерификацию, образование сложных эфиров и омыление, и тому подобное. Примеры указанных превращений описаны в стандартных методиках, таких как March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) и других источниках, известных специалистам из уровня техники.

Специалист также хорошо знает, что некоторые реакции лучше осуществлять, когда другие потенциально реакционноспособные функциональные группы молекулы замаскированы или защищены, что помогает избежать любых нежелательных побочных реакций и/или повысить выход реакции. Часто специалисты применяют защитные группы для достижения повышенных выходов или чтобы избежать нежелательных превращений. Такие реакции приведены в литературе и также входят в компетенцию специалиста. Примеры многих таких превращений могут быть найдены, например, в Т.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Конечно, аминокислоты, используемые в качестве исходного вещества, с реакционными боковыми цепями предпочтительно блокируют, предупреждая нежелательные побочные реакции.

Соединения по изобретению могут иметь один или более хиральных центров. В результате может быть выборочно получен один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, преобладающий над другим, например, путем применения хиральных исходных веществ, катализаторов или растворителей, либо могут быть получены оба стереоизомера или оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры, одновременно (рацемическая смесь). Поскольку соединения по изобретению могут существовать в виде рацемических смесей, смеси оптических изомеров, включающие диастереомеры и энантиомеры, или стереоизомеры, могут быть разделены с применением известных приемов, таких как хиральные соли, хиральная хроматография и тому подобное.

Кроме того, очевидно, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, или стереоизомер, может обладать лучшими свойствами по сравнению со вторым. Поэтому, когда в описании или приложенных пунктах изобретения упоминается только рацемическая смесь, совершенно ясно, что оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры, или стереоизомеры, по существу свободные друг от друга, также раскрыты и заявлены.

IV. Способы применения.

Металлопротеазы (МП), обнаруженные в организме, вызывают, в частности, разрушение межклеточного матрикса, включающего межклеточные белки и гликопротеины. Ингибиторы металлопротеаз полезны при лечении болезней, вызванных, по крайней мере, отчасти, разрушением указанных белков и гликопротеинов. Данные белки и гликопротеины играют важную роль в поддержании размера, формы, структуры и стабильности тканей тела. Таким образом, МП непосредственно вовлечены в реконструкцию ткани.

Отмечается, что в результате указанного воздействия МП активны при многих заболеваниях, включающих либо (1) разрушение тканей, включая болезни глаз, дегенеративные заболевания, такие как артрит, множественный склероз и тому подобное, и метастазы или мобильность тканей тела, либо (2) реконструкцию ткани, включая болезни сердца, фиброзное заболевание, рубцевание, доброкачественную гиперплазию и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению предупреждают или лечат нарушения, заболевания и/или нежелательные состояния, характеризующиеся нежелательной или повышенной активностью МП. Например, соединения могут быть использованы для ингибирования МП, которые

1) разрушают структурные белки (т.е. белки, поддерживающие стабильность ткани и структуру);

2) препятствуют внутриклеточной/межклеточной передаче сигнала, включая МП, участвующие в повышении содержания цитокинов, и/или процессинге цитокинов, и/или воспалительном процессе, разрушении ткани и других болезнях [Mohler KM et al. Nature 370 (1994) 218-220; Gearing AJH et al. Nature 370 (1994) 555-557; McGeehan GM et al. Nature 370 (1994) 558-561];

3) способствуют процессам, которые нежелательны у проходящих лечение больных, например процессу созревания спермы, оплодотворения яйцеклетки и тому подобное.

Как использовано здесь, "связанное с МП нарушение" или "связанное с МП заболевание" означает состояние, вовлекающее нежелательную или повышенную МП активность в биологическое проявление заболевания или нарушения; в биологический каскад, ведущий к нарушению, или симптом заболевания. Это "вовлечение" МП включает

1) нежелательную или повышенную МП активность как "причину" заболевания или биологического проявления, где активность повышена генетически, вследствие инфекции, аутоиммунной реакции, травмы, биомеханических факторов, образа жизни [например, ожирения] или по некоторым другим причинам;

2) МП как часть видимого проявления заболевания или нарушения, то есть заболевание или нарушение измеримы в терминах повышенной активности МП. С клинической точки зрения нежелательные или повышенные МП уровни свидетельствуют о заболевании, однако, МП не обязательно является "критерием" заболевания или нарушения, или

3) нежелательная или повышенная активность МП является частью биохимического или клеточного каскада, что приводит или имеет отношение к заболеванию или нарушению. В этом отношении ингибирование активности МП прерывает каскад и тем самым борется с заболеванием.

Используемый в данном описании термин "лечение" означает, что, по меньшей мере, введение соединения по настоящему изобретению облегчает заболевание, связанное с нежелательной или повышенной активностью МП у больного млекопитающего, преимущественно человека. Таким образом, термин "лечение" включает предупреждение возникновения опосредованного МП заболевания у млекопитающего, в особенности, когда млекопитающее предрасположено к заболеванию, но заболевание пока не выявлено; ингибирование МП-опосредованного заболевания и/или смягчение МП-опосредованного заболевания или восстановление после МП-опосредованного заболевания. Поскольку способы по настоящему изобретению направлены на предупреждение заболевания, связанного с нежелательной активностью МП, понятно, что термин "предупреждение" не предполагает, что заболевание полностью пресекается. (См. Webster’s Ninth Collegiate Dictionary). Скорее, используемый в данном описании термин "предупреждение" означает возможность для специалиста идентифицировать популяцию, восприимчивую к опосредованным МП нарушениям, так что введение соединений по настоящему изобретению может осуществляться до начала заболевания. Термин не подразумевает, что заболевание исключается полностью. Например, остеоартрит (ОА) является наиболее распространенным ревматоидным заболеванием с некоторыми изменениями в суставах, рентгенологически обнаружимыми у 80% людей в возрасте старше 55 лет. Fife, R.S., "A Short History of Osteoarthritis", Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg and H.J. Mankin Eds., p.11-14 (1992). Общий фактор риска, повышающий заболеваемость ОА, представляет травматическое повреждение сустава. Хирургическое удаление мениска после повреждения колена повышает риск рентгенологически обнаружимого ОА, и этот риск возрастает с течением времени. Roos, H. et al. "Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls." Arthritis Rheum., vol. 41, pp. 687-693; Roos, H. et al. "Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age." Osteoarthritis Cartilege., vol. 3, pp. 261-267 (1995). Таким образом, такая группа больных идентифицируема, и ей можно вводить соединения по настоящему изобретению до начала развития болезни. Следовательно, развитие ОА у таких пациентов может быть "предупреждено".

Удобно, что многие МП не распределяются равномерно по всему телу. Поэтому распределение МП, экспрессированных в различные ткани, часто является специфическим для таких тканей. Например, распределение металлопротеаз, вовлеченных в разрушение тканей суставов, не такое же, как распределение металлопротеаз, найденных в других тканях. Хотя и необязательно, для проявления активности или эффективности лекарственных средств, некоторые заболевания, нарушения и нежелательные состояния предпочтительно лечить соединениями, которые действуют на специфические МП, найденные в пораженных тканях или участках тела. Например, найдено, что соединение, проявляющее большую степень активности и ингибирования МП, обнаруженных в суставах (например, хондроцитов), будет более удобно для лечения заболевания, нарушения или нежелательного состояния, чем другие соединения, которые менее специфичны.

Кроме того, одни ингибиторы являются биологически более доступными по отношению к некоторым тканям, чем другие. Выбор ингибитора МП, который биологически более доступен для определенной ткани и действует на специфические МП, найденные в данной ткани, обеспечивает специфическое лечение заболевания, нарушения или нежелательного состояния. Например, соединения по изобретению варьируются по своей способности проникать в центральную нервную систему. Таким образом, могут быть подобраны соединения для оказания воздействий посредством МП, найденных, в частности, за пределами центральной нервной системы.

Определение специфичности ингибитора конкретной МП осуществляется специалистом в данной области. Соответствующие условия исследования могут быть найдены в литературе. В частности, известны исследования на стромелизин и коллагеназу. Например, патент США No. 4743587 дает ссылку на методику Cawston et al. Anal Biochem (1979) 99:340-345. Смотри также. Knight, C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases", FEES Letters, vol. 296, pp. 263-266 (1992). Применение синтетического субстрата в исследованиях описано Weingarten, Н. et al., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Конечно же, может быть использован любой стандартный способ анализа на разрушение структурных белков в присутствии МП. Способность соединений по изобретению ингибировать активность металлопротеаз несомненно может быть исследована анализами, указанными в литературе, либо по измененным методикам. Выделенные ферменты металлопротеаз могут быть использованы для подтверждения ингибирующей активности соединений по изобретению, либо могут быть использованы сырые экстракты, содержащие ряд ферментов, способных разрушать ткань.

Соединения по настоящему изобретению полезны также для профилактики или лечения острых заболеваний. Указанные соединения вводят любым удобным для специалиста в области медицины и фармакологии способом. Для специалиста совершенно очевидно, что предпочтительные способы введения зависят от требующего лечения состояния и выбранной лекарственной формы. Предпочтительные способы системного введения включают пероральное или парентеральное введение.

Кроме того, специалист оценит по достоинству преимущество введения ингибитора МП непосредственно на пораженный участок при многих заболеваниях, нарушениях или нежелательных состояниях. Например, может быть удобно вводить ингибиторы МП непосредственно на участок заболевания, нарушения или нежелательного состояния, такой как участок, получивший хирургическую травму (например, реконструкция сосудов), участок рубцевания, ожога (например, местного на коже) или при глазных или периодонтальных показаниях.

Поскольку реконструкция костей вовлекает МП, соединения по изобретению полезны для предупреждения расшатывания протеза. В данной области известно, что с течение времени протез расшатывается, становится болезненным и способным привести к дополнительному повреждению кости, поэтому требуется его замена. Требующие замены протезы включают такие протезы, как восполнители суставов (например, восполнители бедренного, коленного и плечевого суставов), зубные протезы, включая искусственные зубы, мосты и протезы, укрепляющие верхнюю и/или нижнюю челюсть.

МП активны также при реконструкции сердечно-сосудистой системы (например, при застойной сердечной недостаточности). Предполагается, что одна из причин пластической операции на сосудах, состоящая в большем, чем полагается, замедлении сердечного ритма (большее время повторного включения) обусловлена тем, что активность МП является нежелательной или повышенной, что при ответной реакции может быть распознано организмом как "повреждение" базальной мембраны сосуда. Таким образом, регулирование активности МП при таких показаниях, как расширенная кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, разрыв бляшки, нарушение реперфузии, ишемия, хроническое обструктивное заболевание легкого, рестеноз после пластической операции на сосудах и аневризма аорты, может усилить долговременный успех любого другого лечения или может служить лечением само по себе.

При уходе за кожей МП вовлекаются в реконструкцию или "обновление" кожи. В результате регулирование МП улучшает лечение состояний кожи, включая, но не ограничиваясь ими, удаление морщин, сдерживание, предупреждение и устранение вызванных ультрафиолетом повреждений кожи. Такое лечение включает профилактическую обработку или лечение до того, как физиологические проявления становятся заметными. Например, МП может использоваться как лечение до облучения для предупреждения вызванного ультрафиолетом поражения и/или во время или после облучения для предупреждения или сведения к минимуму поражения ультрафиолетом. Кроме того, МП вовлекаются в кожные нарушения и болезни, связанные с аномальными тканями, возникающими при аномальном обновлении, которые включают активно действующую металлопротеазу, такие как врожденный буллезный эпидермолиз, псориаз, склеродермия и атопический дерматит. Соединения по изобретению полезны также для лечения последствий "обычных" повреждений кожи, включая рубцевание или "стягивание" ткани, например, после ожога. Ингибиторы МП полезны также при нарушающих кожу хирургических операциях для предупреждения рубцевания и стимуляции роста здоровой ткани, включая такие применения как при операции по реплантации конечностей и в рефракторной хирургии (с помощью лазера или разреза).

Кроме того, МП связаны с нарушениями, включающими нерегулярную реконструкцию других тканей, таких как кости, например, при отосклерозе и/или остеопорозе, или тканей специфических органов, так как при заболевании циррозом печени и пневмофиброзом. Подобным образом при таких заболеваниях, как множественный склероз, МП могут быть вовлечены в нерегулярную реконструкцию гематоэнцефалического барьера и/или миелинового слоя нервной ткани. Таким образом, способ регулирования активности МП может быть использован для лечения, предупреждения и сдерживания указанного заболевания.

Предполагается также, что МП вовлечены во многие инфекционные процессы, включая цитомегаловирус [CMV, ЦМВ]; ретинит; ВИЧ и проистекающий синдром, СПИД.

МП могут также быть вовлечены в экстраваскуляризацию, где ткань окружающей среды должна быть разрушена, что дает возможность образования новых кровеносных сосудов, так как при ангиофиброме и гемангиоме.

Поскольку МП разрушают внеклеточный матрикс, предполагается, что ингибиторы данных ферментов могут быть использованы в качестве агентов регулирования деторождения, например для предупреждения овуляции, предупреждения проникновения спермы внутрь внеклеточной среды и через внеклеточную среду яйцеклетки, при имплантации оплодотворенной яйцеклетки и для предупреждения созревания спермы.

Кроме того, предполагается, что МП также полезны для предупреждения или остановки преждевременных родов и при родах.

Поскольку МП вовлечены также в воспалительную реакцию и в процессинг цитокинов, соединения также полезны в качестве противовоспалительных средств при заболеваниях, где воспалительный процесс является преобладающим, включая воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, панкреатит, дивертикулит, астма или подобные заболевания легких, ревматоидный артрит, подагра и синдром Рейтера.

Когда аутоиммунная реакция является причиной заболевания, иммунная реакция часто инициирует активность МП и цитокинов. Регулирование МП при таких аутоиммунных нарушениях является полезным способом лечения. Так, ингибиторы МП могут быть использованы для лечения нарушений, включающих красную волчанку, анкилозирующий спондилоартрит и аутоиммунный кератит. Иногда побочные эффекты аутоиммунной терапии приводят к обострению других состояний, опосредованных МП, здесь терапия ингибиторами МП также эффективна, например при фиброзе, вызванном аутоиммунной терапией.

Кроме того, другие фиброзные заболевания, поддающиеся терапии указанного типа, включают легочную недостаточность, бронхит, эмфизему, кистозный фиброз, острый респираторный синдром (в особенности, реакцию на острой стадии).

Когда МП вовлечены в нежелательное разрушение ткани посредством экзогенных агентов, они могут быть обработаны ингибиторами МП. Например, ингибиторы МП эффективны в качестве противоядия при укусе гремучей змеи, средства против нарывов, при лечении аллергического воспаления, септицемии и шока. Кроме того, они полезны в качестве противопаразитарных средств (например, при малярии) и антибактериальных средств. Например, считается, что они полезны при лечении или профилактике вирусной инфекции, включая инфекцию, приводящую к герпесу, "простуде" (например, риновирусная инфекция), менингит, гепатит, ВИЧ-инфекция и СПИД.

Ингибиторы МП считаются также полезными при лечении болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС), мышечной дистрофии, осложнений, возникающих в результате или являющихся следствием диабета, в особенности, включающие утрату жизнеспособности ткани, коагуляции, гомологичной болезни ("трансплантат против хозяина"), лейкоза, кахексии, анорексии, протеинурии и, возможно, для регулирования роста волос.

При некоторых заболеваниях, состояниях или нарушениях ингибирования МП рассматривается как предпочтительный способ лечения. Такие заболевания, состояния или нарушения включают артрит (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), рак (в особенности, для предупреждения или задержки роста опухолей или метастазов), глазные болезни (в особенности, язву роговицы, слабое заживление роговицы, дегенерации желтого пятна и птеригия) и болезни десен (в особенности, периодонтальное заболевание и гингивит).

Предпочтительными соединениями для лечения артрита (включая остеоартрит и ревматоидный артрит) являются, но не ограничиваются ими, те соединения, которые селективны в отношении матриксных металлопротеаз и дезинтегринметаллопротеаз.

Предпочтительными соединениями для лечения раковой опухоли (в особенности, профилактики или задержки роста опухоли и метастазов) являются, но не ограничиваются ими, те соединения, которые преимущественно ингибируют желатиназы или коллагеназы типа IV.

Предпочтительными соединениями для лечения глазных болезней (в особенности, язвы роговицы, слабого заживления роговицы, дегенерации желтого пятна и птеригия) являются, но не ограничиваются ими, те соединения, которые широко ингибируют металлопротеазы. Предпочтительно данные соединения вводить местно, более предпочтительно в виде капель или геля.

Предпочтительными соединениями для лечения болезней десен (в особенности, периодонтального заболевания и гингивита) являются, но не ограничиваются ими, те соединения, которые предпочтительно ингибируют коллагеназы.

V. Композиции.

Композиции по изобретению включают

(a) безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

Как обсуждалось выше, известны многочисленные заболевания, опосредованные избыточной или нежелательной активностью металлопротеазы. Такие заболевания включают метастазы опухолей, остеартрит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кожи, язвы, в частности, роговицы, реакцию на инфекцию, периодонтит и тому подобное. Таким образом, соединения по изобретению полезны для лечения состояний, связанных с нежелательной активностью.

Следовательно, соединения по изобретению могут быть формулированы в фармацевтические композиции с целью применения для лечения или профилактики указанных состояний. Используют стандартные технологии фармацевтического формулирования, такие как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., latest edition.

"Безопасное и эффективное количество" соединения формулы (I) означает количество, являющееся эффективным для ингибирования металлопротеаз на участке (участках) активности в организме животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, и не обладающее побочными эффектами (такими как токсичность, возбудимость или аллергическая реакция), соразмерное с разумным соотношением польза/риск при применении согласно способу по настоящему изобретению. Точное "безопасное и эффективное количество", безусловно, будет изменяться в соответствии с такими факторами, как конкретное требующее лечения состояние, физическое состояние пациента, длительность обработки, природа сопутствующей терапии (если есть), конкретная используемая лекарственная форма, используемый носитель, растворимость соединения формулы (I) в нем и желательная для композиции схема приема лекарственного средства.

В дополнение к рассмотренным соединениям композиции по настоящему изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в данном описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, подходящих для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Используемый в данном описании термин "совместимый" означает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением по изобретению и друг с другом так, что при этом отсутствует взаимодействие, способное существенно снижать фармацевтическую эффективность композиции в условиях обычного применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность для того, чтобы быть пригодными для введения нуждающемуся в лечении животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Tween®; смачивающие агенты, такие как натрийлаурилсульфат; красители; корригенты; таблетирующие агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и забуференные фосфатом растворы.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, используемого в сочетании с соединением по изобретению, в основном определяется предполагаемым способом введения соединения.

Если соединение по изобретению предназначено для введения путем инъекции, предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический раствор, содержащий совместимый с кровью суспендирующий агент, pH которого доведен приблизительно до 7,4.

В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного введения включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, забуференные фосфатом растворы, эмульгаторы, изотонический солевой раствор и апирогенную воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель в композиции для парентерального введения составляет, по меньшей мере, примерно 90 мас.% от всей композиции.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно представлены в стандартной лекарственной форме. Используемая в данном описании "стандартная лекарственная форма" означает композицию по изобретению, содержащую количество соединения формулы (I), подходящее для введения животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, в разовой дозе, в соответствии с настоящей медицинской практикой. Указанные композиции предпочтительно содержат приблизительно от 5 до 1000 мг, более предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг, еще более предпочтительно приблизительно от 10 до 300 мг, соединения формулы (I).

Композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в любой из множества существующих форм, подходящих (например) для перорального, ректального, местного, назального, глазного или парентерального введения. В зависимости от желаемого конкретного способа введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области. Указанные носители включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные соединения, поверхностно-активные вещества и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, по существу не влияющие на ингибирующую активность соединения формулы (I). Количество носителя, используемого в сочетании с соединением формулы (I), является достаточным для обеспечения удобного для практического применения количества вещества с целью введения соединения формулы (I) в разовой дозе. Технологии и композиции для приготовления лекарственных форм в соответствии со способами по данному изобретению описаны в следующей литературе, включенной в данное описание в качестве ссылок: Modern Pharmaceutics. Chapters 9 and 10 (Banker&Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976).

Могут быть использованы разнообразные пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и порошки. Указанные пероральные формы включают безопасное и эффективное количество, обычно приблизительно не менее 5%, предпочтительно приблизительно от 25 до 50%, соединения формулы (I). Таблетки могут быть прессованными, растираемыми в порошок таблетками, таблетками, покрытыми энтеро-солюбильным слоем, покрытыми сахаром, покрытыми оболочкой или составными прессованными, содержащими подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красящие агенты, корригенты, обеспечивающие сыпучесть агенты и агенты, наделяющие способностью растворяться во рту. Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, агенты, наделяющие способностью таять во рту, красители и корригенты.

Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения стандартных лекарственных форм, предназначенных для перорального введения, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно включают общепринятые фармацевтически приемлемые вспомогательные средства в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; дезинтеграторы, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие средства, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Средства для скольжения, такие как двуокись кремния, могут быть использованы для улучшения характеристик сыпучести порошкообразной смеси. Красящие средства, такие как пищевые красители, могут быть добавлены для улучшения внешнего вида.

Подсластители и корригенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые вкусовые добавки, являются полезными вспомогательными средствами для жевательных таблеток. Капсулы обычно включают один или более указанных выше твердых разбавителей. Выбор компонентов-носителей определяется второстепенными соображениями, такими как вкус, цена и срок хранения, которые не являются решающими, и может быть легко произведен специалистом в данной области.

Пероральные композиции также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения указанных композиций, хорошо известны в данной области. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, сироп сахарозы, сорбит и воду. Для суспензий обычные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, Avicel RC-591, трагакант и альгинат натрия; характерные смачивающие средства включают лецитин и полисорбат 80, и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более компонентов, таких как указанные выше подсластители, корригенты и красители.

Указанные композиции могут также быть покрыты оболочкой общепринятым способом, обычно покрытиями, обеспечивающими рН или временную зависимость, так что соединение по изобретению высвобождается в желудочно-кишечном тракте в месте требуемого локального применения или в различные периоды времени для продления требуемого действия. Указанные лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, покрытия из одного или более соединений, включающих фталат ацетатцеллюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, Eudragit, воск и шеллак.

Композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать другие лекарственные активные ингредиенты.

Другие композиции, полезные для обеспечения системной доставки соединений по изобретению, включают подъязычные, трансбуккальные и назальные лекарственные формы. Указанные композиции обычно включают одно или более растворимых соединений-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующих веществ, таких как сок акации, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены указанные выше средства для скольжения, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и корригенты.

Композиции по данному изобретению могут также быть введены больному местно, например путем непосредственного нанесения или намазывания композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань больного или путем трансдермального введения посредством "пластыря". Указанные композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердые вещества. Такие местные композиции предпочтительно включают безопасное и эффективное количество, обычно не менее приблизительно 0,1% и предпочтительно примерно от 1 до 5%, соединения формулы (I). Подходящие носители для местного введения преимущественно остаются на месте, на коже, в качестве сплошной пленки и устойчивы к удалению под действием пота или при погружении в воду. Обычно носитель имеет органическую природу и способен диспергировать или растворять соединение формулы (I). Носитель может включать фармацевтически приемлемые смягчители, эмульгаторы, загустители и тому подобное.

VI. Способы введения.

Настоящее изобретение касается также способов лечения или предупреждения нарушений, связанных с избыточной или нежелательной активностью металлопротеазы в организме человека или другого млекопитающего, путем введения безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) указанному пациенту. Используемое в данном описании "нарушение, связанное с избыточной или нежелательной активностью металлопротеазы", означает любое нарушение, характеризующееся разрушением матриксного белка. Способы по изобретению полезны для лечения или предупреждения указанных выше нарушений.

Композиции по данному изобретению могут быть введены местно или системно. Системное применение включает любой способ введения соединения формулы (I) в ткани тела, например, внутрисуставное (в особенности, при лечении ревматоидного артрита), внутрикапсульное, эпидуральное, внутримышечное, трансдермальное, внутривенное, интраперитонеальное, подкожное, подъязычное, ректальное или пероральное введение. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально.

Конкретная вводимая доза ингибитора, равно как длительность лечения и указание, будет ли лечение местным или системным, являются факторами взаимозависимыми. Доза и схема приема лекарственных средств зависят также от таких факторов, как конкретное используемое соединение формулы (I), лечебные показания, способность соединения формулы (I) достигать минимальных ингибирующих концентраций на участке нахождения ингибируемой металлопротеазы, личных особенностей пациента (таких как масса), выполнение лечебной схемы и наличие и тяжесть побочных действий лечения.

Обычно для взрослого человека (весящего приблизительно 70 кг) вводят примерно от 5 до 3000 мг, более предпочтительно примерно от 5 до 1000 мг, еще предпочтительней примерно от 10 до 100 мг соединения формулы (I) в день при системном введении. Понятно, что указанные пределы доз приведены только с целью примера и что суточное введение может уточняться с учетом указанных выше факторов.

Предпочтительным способом введения для лечения ревматоидного артрита является пероральное введение или парентеральное введение посредством внутрисуставной инъекции. Как известно и практикуется в данной области, все составы для парентерального введения должны быть стерильны. Для млекопитающих, в особенности человека (в расчете на приблизительную среднюю массу тела 70 кг), предпочтительны индивидуальные дозы приблизительно от 10 до 1000 мг.

Предпочтительным способом системного введения является пероральный. Предпочтительны индивидуальные дозы приблизительно от 10 до 1000 мг, более предпочтительно приблизительно от 10 до 300 мг.

Местное введение может быть использовано для системной доставки соединения формулы (I) или локального лечения пациента. Количество вводимого местно соединения формулы (I) зависит от таких факторов, как чувствительность кожи, тип и расположение обрабатываемой ткани, вводимые композиция и носитель (если есть), конкретное вводимое соединение формулы (I), а также конкретное нарушение, требующее лечения, и пределы, в которых желательны системные (в отличие от местных) действия.

Ингибиторы по изобретению могут быть направлены на специфические участки, где аккумулируется металлопротеаза, за счет использования направленных лигандов. Например, чтобы сконцентрировать ингибиторы в опухоли, содержащей металлопротеазы, ингибитор конъюгируют с антителом или его фрагментом, который вступает в иммунную реакцию с маркером опухоли, как обычно предполагается в основном при получении иммунотоксинов. Направленные лиганды могут также быть лигандами, подходящими для присутствующего в опухоли рецептора. Для введения в намеченную ткань могут быть использованы любые направленные лиганды, которые специфически взаимодействуют с маркером. Способы сочетания соединения по изобретению с направленными лигандами хорошо известны и подобны способам, описанным ниже для сочетания с носителем. Конъюгаты формулируются и вводятся, как описано выше.

Для локализованных состояний предпочтительно местное введение. Например, для лечения изъязвленной роговицы может быть использовано прямое нанесение на пораженный глаз состава в виде глазных капель или аэрозоля. Для лечения роговицы соединения по изобретению могут быть также сформулированы в виде гелей, капель или мазей или могут быть включены в коллагеновый или гидрофильный полимерный контейнер. Соединения могут также быть введены в виде контактных линз или резервуара, или в виде субконъюнктивального состава. Для лечения воспалительных заболеваний кожи соединение наносят местно или локально в виде геля, пасты, крема или мази. Для лечения заболеваний полости рта соединение может применяться локально в виде геля, пасты, полоскания для рта или имплантата. Таким образом, способ лечения отражает природу состояния и согласно существующей технике для любого выбранного способа имеются в распоряжении подходящие составы.

Во всех указанных выше случаях, конечно, соединения по изобретению могут быть введены отдельно или в виде смесей, и композиции могут дополнительно включать дополнительные лекарственные средства или эксципиенты, соответствующие показанию.

Некоторые соединения по изобретению ингибируют также бактериальные металлопротеазы. Некоторые бактериальные металлопротеазы могут быть менее зависимы от стереохимии ингибитора, тогда как найдены существенные различия между диастереомерами в их способности инактивировать протеазы млекопитающих. Таким образом, данная особенность активности может быть использована для установления различий между ферментами млекопитающих и бактериальными ферментами.

VII. Примеры - получение соединений.

В данном описании использованы следующие обозначения:

МеОН: метанол

EtOAc: этилацетат

Ph: фенил

DMF: N,N-диметилформамид (ДМФ)

DME: диметоксиэтан (ДМЭ)

конц.: концентрированный

DCC: 1,3-дициклогексилкарбодиимид

Et₃N: триэтиламин

Et₂O: диэтиловый эфир

Bос: трет-бутилоксикарбонил

асас: этилацетат

разб.: разбавленный

НОВТ: 1-гидроксибензотриазол

Группы R, используемые для иллюстрации примеров соединений, не соотносятся с соответствующими R группами, используемыми для описания различных составляющих формулы (I). То есть, например, значения R¹, используемые для описания формулы (I) в разделе "Краткое описание изобретения" и в разделе "Подробное описание", не означают те же группы, что для R¹ в данном разделе VII.

ПРИМЕРЫ 1-54

Таблица I показывает структуру соединений, полученных по методикам, описанным в примерах 1-54.

Пример 1

трет-Бутиловый эфир 4-[карбокси-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

а) трет-Бутиловый эфир 4-(бензилоксикарбониламинометоксикарбонилметилен)пиперидии-1-карбоновой кислоты.

К раствору 4-Вос-пиперидона (30 г) и триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)фосфоноглицина (50 г) в дихлорметане (100 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям диазабициклоундекан (32,16 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и смесь растворяют в EtOAc. Органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Nа₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают хроматографией на силикагеле, используя 3:2 гексан:EtOAc, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

b) трет-Бутиловый эфир 4-(аминометоксикарбонилметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(бензилоксикарбониламинометоксикарбонилметилен)пиперидин-1-карбоновой кислоты (49,1 г) растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 10% палладий на угле (2,36 г). Колбу продувают водородом и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через пробку из целита и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая требуемый продукт, который используют в последующей реакции без очистки.

с) трет-Бутиловый эфир 4-[(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метоксикарбонилметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-(аминометоксикарбонилметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,42 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют триэтиламин (3,05 г) и затем 4’-метоксидифенил-4-сульфонилхлорид (6,19 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Nа₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают хроматографией на силикагеле, используя 3:2 гексан:EtOAc, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

d) трет-Бутиловый эфир 4-[кар6окси-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-[(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метоксикарбонилметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (13,61 г) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют 50% гидроксид натрия (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают кристаллизацией из смеси метанол/вода.

Пример 2

(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусная кислота.

К раствору трет-бутилового эфира 4-[карбокси-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 1, 200 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (140 л) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Твердые продукты отфильтровывают и неочищенный продукт очищают кристаллизацией из этилацетата, что дает требуемое соединение в виде белого твердого вещества.

Пример 3

трет-Бутиловый эфир 4-[карбокси-(4-феноксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, и используя феноксибензолсульфонилхлорид на стадии 1с.

Пример 4

(4-Феноксибензолсульфониламино)пиперидин-4-илуксусная кислота.

Указанное в заголовке соединение получают из продукта примера 3 по методике, описанной в примере 2.

Пример 5

(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)-[1-(3-метилбутил) пиперидин-4-ил]уксусная кислота.

К перемешиваемому раствору (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 2, 80 мг) и пиридина (20 мкл) в этаноле (1 мл) добавляют изовалериановый альдегид (26 мг) и комплекс ВН₃·пиридин (8 М, 37,5 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Осадок растворяют в НСl (1 н., 1 мл), и после стояния в течение нескольких минут вновь выпадает осадок. После фильтрования осадок растворяют в метаноле и очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Примеры 6-21

Продукты примеров 6-21 получают из продукта примера 2, используя соответствующие альдегиды на стадии восстановительного аминирования и следуя методике, описанной в примере 5.

Пример 22

(1-Изобутирилпиперидин-4-ил)-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота.

К перемешиваемому раствору (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 2, 350 мг) в смеси 1:1 диоксан:вода (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляют триэтиламин (400 мкл) с последующим добавлением 2-метилпропионилхлорида (136 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Пример 23-30

Продукты примеров 23-30 получают из продукта примера 2, используя соответствующие хлорангидриды на стадии ацилирования и следуя методике, описанной в примере 22.

Пример 31

2-Метоксиэтиловый эфир 4-[карбокси-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Способ А.

К перемешиваемому раствору (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 2, 199,5 мг) в диоксане (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 1 н. гидроксид натрия (1 мл) с последующим добавлением метоксиэтилхлорформиата (138,5 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Способ В.

а) Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты.

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метоксикарбонилметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 1с, 2,238 г) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт, затвердевающий при стоянии, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) 2-Метоксиэтиловый эфир 4-[карбокси-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (49,4 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляют триэтиламин (51 л) с последующим добавлением метоксиэтилхлорформиата (15,3 л) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляют при пониженном давлении, полутвердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляют 50% гидроксид натрия (150 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Примеры 32-39

Продукты примеров 32-39 получают из продукта примера 2, используя соответствующие хлорформиаты на стадии ацилирования и следуя методике, описанной в примере 30.

Примеры 40 и 41

Продукты примеров 40 и 41 получают из продукта примера 1b, используя соответствующие сульфонилхлориды на стадии образования сульфонамида (стадия 1с) и следуя методике, описанной в примере 1.

Пример 42

трет-Бутиловый эфир 4-{карбокси-[4-(4-метоксибензоиламино)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.

а) трет-Бутиловый эфир 4-[метоксикарбонил-(4-нитробензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-(аминометоксикарбонилметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 1b, 2,28 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют триэтиламин (1,26 г) с последующим добавлением 4-нитрофенилсульфонилхлорида (2,0 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-аминобензолсульфониламино)метоксикарбонилметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-[метоксикарбонил-(4-нитробензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (686 мг) растворяют в смеси 7:3 этанол:этилацетат (40 мл) и добавляют 10% палладий на угле (100 мг). Колбу продувают водородом и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через пробку из целита и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

с) трет-Бутиловый эфир 4-{[4-(4-метоксибензоиламино)бензолсульфониламино]метоксикарбонилметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-[(4-аминобензолсульфониламино)метоксикарбонилметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляют триэтиламин (0,4 г) с последующим добавлением 4-метоксибензоилхлорида (0,36 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:2 гексан:EtOAc, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

d) трет-Бутиловый эфир 4-{карбокси-[4-(4-метоксибензоиламино)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 4-{[4-(4-метоксибензоиламино)бензолсульфониламино]метоксикарбонилметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (210 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 50% гидроксид натрия (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют НСl, концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 43

2-Метоксиэтиловый эфир 4-{карбокси-[4-(4-метоксибензоиламино)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

Продукт примера 43 получают из продукта примера 42с, следуя методике, описанной в примере 31 (способ В).

Примеры 44-46

Продукты примеров 44-46 получают, используя соответствующие сульфонилхлориды на стадии сульфонилирования и следуя методике, описанной в примере 31(способ В).

Пример 47

[4-(4-Метоксифенилэтинил)бензолсульфониламино]-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусная кислота.

а) Метиловый эфир бензилоксикарбониламино[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-илиден)уксусной кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 4-(бензилоксикарбониламинометоксикарбонилметилен)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Пример 1а, 284 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане (4 мл). К указанному раствору добавляют триэтиламин (143 мг) с последующим добавлением 4-морфолинкарбонилхлорида (141 мг) и реакционную смесь оставляют при перемешивании на 5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:CH₂Cl₂, 3:2), что дает требуемое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

b) Метиловый эфир амино[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты.

К раствору метилового эфира бензилоксикарбониламино[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-илиден]уксусной кислоты (260 мг) в метаноле (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (20 мг). Колбу продувают водородом и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через пробку из целита и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая продукт, который используют в последующей реакции без очистки.

с) Метиловый эфир (4-бромбензолсульфониламино)[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты.

К раствору метилового эфира амино[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты (140 мг) (5,42 г) в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (140 л) с последующим добавлением 4-бромфенилсульфонилхлорида (152 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:2 гексан:EtOAc, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

d) Метиловый эфир [4-(4-метоксифенилэтинил)бензолсульфониламино]-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты.

Раствор метилового эфира (4-бромбензолсульфониламино)[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты (230 мг), 4-метоксифенилацетилена (85 мг), Рd(РРh₃)₂Сl₂ (20 мг), CuI (10 мг) и Et₃N (0,14 мл) в 10 мл ДМФ перемешивают при 55°С в течение 16 час. Затем смесь разбавляют EtOAc и трижды промывают разб. Na₂CO₃, один раз насыщенным раствором соли, после чего сушат (МgSO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителей, очищают флэш-хроматографией (гексан:EtOAc 1:1), что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

е) [4-(4-Метоксифенилэтинил)бензолсульфониламино][1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусная кислота.

К раствору метилового эфира [4-(4-метоксифенилэтинил)бензолсульфониламино]-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты (150 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют 50% гидроксид натрия (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 48

(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусная кислота.

К раствору (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 2, 158,6 мг) в смеси 1:1 диоксан:вода (4 мл) добавляют триэтиламин (182 л) с последующим добавлением 4-морфолинкарбонилхлорида (43 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 49

Продукт примера 49 получают, используя диметилкарбамоилхлориды на стадии ацилирования, следуя методике, описанной в примере 48.

Примеры 50 и 51

Продукты примеров 50 и 51 получают, используя соответствующие сульфонилхлориды на стадии сульфонилирования, следуя методике, описанной в примере 47.

Пример 52

(1-Метансульфонилпиперидин-4-ил)(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота.

К раствору {4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 2, 103 мг) в смеси 1:1 диоксан:вода (1,5 мл) добавляют триэтиламин (70 л) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (46 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Примеры 53 и 54

Продукты примеров 53 и 54 получают из продукта примера 2, следуя методике, описанной в примере 52.

Примеры 55-66

Таблица II показывает структуру соединений, полученных по методикам, описанным в примерах 55-66.

Пример 55

Моно-трет-бутиловый эфир 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.

а) 4-Метиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.

К суспензии моно-трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (13,9 г) в метаноле (150 мл) и тетрагидрофуране (100 мл), охлажденной до 0°С, добавляют по каплям в течение 4 часов 2 М триметилсилилдиазометан в гексане (57 мл) с последующим добавлением 4-нитрофенилсульфонилхлорида (2,0 г). Растворители упаривают в вакууме и неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) 4-Метиловый эфир 1-трет-бутилового эфира 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.

К раствору 4-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (155 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (125 л) с последующим добавлением п-метоксидифенилсульфонилхлорида (187 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат (MgSO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 4:1 гексан:EtOAc, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

с) Моно-трет-бутиловый эфир 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.

К раствору 4-метилового эфира 1-трет-бутилового эфира 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (100 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (83 мг) в воде (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу распределяют между этилацетатом и водой и доводят значение рН до 3 с помощью 1 н. соляной кислоты. Фазы разделяют, водную фазу промывают этилацетатом и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителей, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 56

4-(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-карбоновая кислота.

К раствору моно-трет-бутилового эфира 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (Пример 55, 78 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют анизол (35 мл) с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Раствор добавляют к смеси 10% Et₂O/гексан (100 мл) и выпавший осадок собирают, промывают 10% Et₂O/гексан (2×10 мл) и сушат в вакууме, получая требуемый продукт в виде трифторацетатной соли.

Пример 57

Моно-(2-метоксиэтиловый)эфир 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-карбоновой кислоты (Пример 56, 150 мг) в диоксане (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 1 н. гидроксид натрия (1 мл) с последующим добавлением метоксиэтилхлорформиата (120 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, 5% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителя, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Примеры 58-61

Продукты примеров 58-61 получают из продукта примера 56, используя соответствующие ацилирующие агенты и следуя методике, описанной в примере 57.

Пример 62

4-(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)-1-фенетилпиперидин-4-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 4-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-карбоновой кислоты (Пример 56, 110 мг) и пиридина (25 мкл) в этаноле (2 мл) добавляют изовалериановый альдегид (92 мг) и комплекс ВН₃·пиридин (8 М, 55 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Осадок растворяют НС1 (1 н., 1 мл), и после стояния смеси в течение нескольких минут осадок выпадает вновь. После фильтрования осадок растворяют в метаноле и очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Примеры 63-66

Продукты примеров 63-66 получают из продукта примера 56, следуя методике, описанной в примере 62.

Примеры 67-70

Таблица III показывает структуру соединений, полученных по методикам, описанным в примерах 67-70.

Пример 67

(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидропиран-4-ил)уксусная кислота.

а) Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(тетрагидропиран-4-илиден)уксусной кислоты.

В круглодонной колбе на 50 мл готовят раствор в ацетонитриле (10 мл) триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)фосфоноглицина (1000 мг, 3,02 ммоль), к которому добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,45 мл, 3,02 ммоль). После стояния смеси в течение 10 минут добавляют тетрагидро-4Н-пиран-4-он (299 мг, 2,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. Затем раствор разбавляют EtOAc (75 мл), после чего промывают 1 н. раствором H₂SO₄. Раствор сушат, промывая насыщенным раствором соли и перемешивая с MgSO₄. После фильтрования и концентрирования фильтрата на роторном испарителе темное красновато-коричневое масло разбавляют этилацетатом и гексаном (1:1) и фильтруют через пробку из силикагеля для удаления избытка сложного эфира фосфорилглицина, используя в качестве элюента смесь 1:1 этилацетат:гексан. Растворитель удаляют в вакууме, получая требуемое соединение.

b) Метиловый эфир амино(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты.

Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(тетрагидропиран-4-илиден)уксусной кислоты (361 мг, 1,18 ммоль) добавляют в колбу Парра для гидрирования, содержащую безводный метанол (6 мл), и раствор дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем в колбу добавляют катализатор 5% палладий/уголь. Затем растворитель помещают под защитный слой водорода при давлении 3 атм и встряхивают в течение ночи. После чего катализатор удаляют фильтрованием через целит. Удаление органического растворителя при пониженном давлении и последующая сушка в вакууме дают маслянистый остаток, ЯМР и масс-спектрометрический анализы которого показывают, что получен требуемый сложный эфир. Неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.

с) Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты.

В 100 мл круглодонной колбе растворяют в атмосфере азота неочищенный метиловый эфир амино(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты (288 мг, 1,17 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (8 мл). После добавления триэтиламина (330 л, 2,35 ммоль), добавляют п-метоксидифенилсульфонилхлорид (499 мг, 1,76 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После промывания водой и насыщенным раствором соли и сушки над MgSO₄ метиленхлоридный слой загружают на силикагель для очистки флэш-хроматографией. После элюирования растворителем 40:60 этилацетат:гексан фракции с продуктом объединяют и концентрируют в вакууме, получая спектроскопически чистый продукт 3 в виде беловатого твердого вещества.

d) (4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидропиран-4-ил)уксусная кислота.

Метиловый эфир [(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты (359 мг, 0,86 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) в круглодонной колбе на 50 мл. Добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (720 мг, 17,1 ммоль) в 5 мл воды и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После удаления большей части ТГФ при пониженном давлении водный слой дважды промывают диэтиловым эфиром. Водный слой разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и помещают в колбу Эрленмейера. При перемешивании добавляют по каплям 6 н. НС1 с последующим добавлением 1 н. НС1 для достижения в водном слое значений рН 2-3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением твердого остатка. Очистка путем препаративной ВЭЖХ дает требуемое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 68

(4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусная кислота

а) Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(тетрагидротиопиран-4-илиден)уксусной кислоты.

В круглодонной колбе на 50 мл готовят раствор в ацетонитриле (10 мл) триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)фосфоноглицина (978 мг, 2,95 ммоль), к которому добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,44 мл, 2,95 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться на 10 минут, после чего добавляют тетрагидротиопиран-4-он (337 мг, 2,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. Затем раствор разбавляют EtOAc (75 мл), после чего промывают 1 н. раствором H₂SO₄. Затем раствор сушат, промывая насыщенным раствором соли и перемешивая с МgSO₄. После фильтрования и концентрирования фильтрата при пониженном давлении образовавшееся темное красновато-коричневое масло разбавляют этилацетатом и гексаном (1:1) и фильтруют через пробку из силикагеля для удаления избытка сложного эфира фосфорилглицина, используя в качестве элюента смесь 1:1 этилацетат:гексан. Растворитель удаляют в вакууме, получая требуемое соединение.

b) Метиловый эфир амино(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусной кислоты.

Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(тетрагидротиопиран-4-илиден)уксусной кислоты (350 мг, 1,1 ммоль) добавляют в колбу Парра для гидрирования, содержащую безводный метанол (6 мл), и раствор дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем в колбу добавляют катализатор 5% палладий/уголь. Затем растворитель помещают под защитный слой водорода при давлении 3 атм и встряхивают в течение ночи. После чего катализатор удаляют фильтрованием через целит. Удаление органического растворителя при пониженном давлении и последующая сушка в вакууме дают маслянистый остаток, ЯМР и масс-спектрометрический анализы которого показывают, что получен требуемый сложный эфир. Неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.

с) Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусной кислоты.

В 100 мл круглодонной колбе растворяют в атмосфере азота неочищенный метиловый эфир амино(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусной кислоты (300 мг, 1,2 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (8 мл). После добавления триэтиламина (340 л, 2,4 ммоль) добавляют п-метоксидифенилсульфонилхлорид (510 мг, 1,8 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После промывания водой и насыщенным раствором соли и сушки над MgSO₄ метиленхлоридный слой загружают на силикагель для очистки флэш-хроматографией (растворитель 40:60 этилацетат:гексан), что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

d) (4’-Метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусная кислота.

Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)(тетрагидротиопиран-4-ил)уксусной кислоты (350 мг, 0,82 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) в круглодонной колбе на 50 мл. Добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (710 мг, 17 ммоль) в 5 мл воды и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После удаления большей части ТГФ при пониженном давлении водный слой дважды промывают диэтиловым эфиром. Водный слой разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и помещают в колбу Эрленмейера. При перемешивании добавляют по каплям 6 н. НСl с последующим добавлением 1 н. НСl для достижения в водном слое значений рН 2-3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSCO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Пример 69

(1,1-Диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота.

а) Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(тетрагидротиопиран-4-илиден)уксусной кислоты.

В круглодонной колбе на 50 мл готовят раствор в ацетонитриле (10 мл) триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)фосфоноглицина (978 мг, 2,95 ммоль), к которому добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,44 мл, 2,95 ммоль). Смесь оставляют при перемешивании на 10 минут, после чего добавляют тетрагидротиопиран-4-он (337 мг, 2,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. Затем раствор разбавляют EtOAc (75 мл) и впоследствии промывают 1 н. раствором Н₂SO₄. Затем раствор сушат, промывая насыщенным раствором соли и перемешивая с MgSO₄. После фильтрования и концентриования фильтрата при пониженном давлении образовавшееся темное красновато-коричневое масло разбавляют этилацетатом и гексаном (1:1) и фильтруют через пробку из силикагеля для удаления избытка сложного эфира фосфорилглицина, используя в качестве элюента смесь 1:1 этилацетат:гексан. Растворитель удаляют в вакууме, получая требуемое соединение.

b) Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(1,1-диоксотетрагидро-λ⁶-тиопиран-4-илиден)уксусной кислоты.

К раствору метилового эфира бензилоксикарбониламино(тетрагидротиопиран-4-илиден)уксусной кислоты (330 мг, 1,03 ммоль) в CH₂Cl₂ при 0°С добавляют 65% м-хлорнадбензойной кислоты (570 мг). После перемешивания смеси при охлаждении в течение 20 минут смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 4 часа. Затем раствор разбавляют CH₂Cl₂ (75 мл) и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Затем раствор сушат, промывая насыщенным раствором соли и добавляя MgSO₄. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме, получая требуемое соединение.

с) Метиловый эфир амино(1,1-диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)уксусной кислоты.

Метиловый эфир бензилоксикарбониламино(1,1-диоксотетрагидро-λ⁶-тиопиран-4-илиден)уксусной кислоты (163 мг, 0,46 ммоль) добавляют в колбу Парра для гидрирования, содержащую безводный метанол (4 мл) и раствор дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем в колбу добавляют катализатор 5% палладий/уголь. Затем растворитель помещают под защитный слой водорода при давлении 3 атм и встряхивают в течение ночи. После чего катализатор удаляют фильтрованием через целит. Удаление органического растворителя при пониженном давлении и последующая сушка в вакууме дают маслянистый остаток, ЯМР и масс-спектрометрический анализы которого показывают, что получен требуемый сложный эфир. Неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.

d) Метиловый эфир (1,1-диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусной кислоты.

В 50 мл круглодонной колбе растворяют в атмосфере азота неочищенный метиловый эфир амино(1,1-диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)уксусной кислоты (95 мг, 0,43 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (4 мл). После добавления триэтиламина (120 л, 0,86 ммоль), добавляют п-метоксидифенилсульфонилхлорид (182 мг, 0,64 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После промывания водой и насыщенным раствором соли и сушки над МgSO₄ метиленхлоридный слой загружают на силикагель для очистки флэш-хроматографией. После элюирования растворителем, этилацетат : гексан ,фракции с продуктом объединяют и концентрируют в вакууме, получая требуемый сульфонамид в виде белого твердого вещества.

е) (1,1-Диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота.

Метиловый эфир (1,1-диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)уксусной кислоты (108 мг, 0,23 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) в круглодонной колбе на 25 мл. Добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (194 мг, 4,62 ммоль) в 4 мл воды и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов и в течение ночи при комнатной температуре. После удаления большей части ТГФ при пониженном давлении водный слой дважды промывают диэтиловым эфиром. Водный слой разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и помещают в колбу Эрленмейера. При перемешивании добавляют по каплям 1 н. НСl для достижения в водном слое значений рН 2-3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения твердого остатка. Очистка препаративной ВЭЖХ дает требуемое соединение.

Пример 70

(1,1-Диоксогексагидро-λ⁶-тиопиран-4-ил)(4’-фтордифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота.

Продукт примера 70 получают из 69d и соответствующего 4-фтордифенилсульфонилхлорида, следуя методике, описанной для соединения 69.

Примеры 71-80

Таблица IV показывает структуру соединений, полученных по методикам, описанным в примерах 71-80.

Пример 71

N-Гидрокси-2-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]ацетамид.

а) Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты.

К суспензии ТФУ соли метилового эфира (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)пиперидин-4-илуксусной кислоты (Пример 31а, 5,02 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют триэтиламин (2,5 мл) с последующим добавлением морфолинкарбамоилхлорида (1,4 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли и затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после выпаривания растворителя, очищают кристаллизацией из метанола, что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

b) N-Гидрокси-2-(4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]ацетамид.

Метиловый эфир (4’-метоксидифенил-4-сульфониламино)-[1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты (150,2 мг) обрабатывают метанольным раствором гидроксиламина (1,76 М, 2,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Na₂SO₄). Неочищенный продукт, полученный после упаривания растворителей, очищают, используя ОФ-ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.

Примеры 72-80

Продукты примеров 72-80 получают из соответствующих сложных метиловых эфиров, следуя методике, описанной в примере 71.

VIII. Примеры - композиции и способы применения.

Соединения по изобретению полезны для получения композиций для лечения заболеваний, связанных с нежелательной активностью МП. Следующие примеры композиций и способов не ограничивают изобретение, но дают специалистам указания по получению и применению соединений, композиций и способов по изобретению. В каждом случае приведенное ниже соединение примера может быть заменено другими соединениями по изобретению, дающими аналогичные результаты. Для практикующего специалиста очевидно, что примеры дают общие указания и могут быть изменены в зависимости от требующего лечения состояния пациента.

В данном разделе использованы следующие обозначения.

EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ)

SDA: синтетически денатурированный спирт

USP: фармакопея США

Пример А

Согласно настоящему изобретению получают композицию в виде таблетки, предназначенной для перорального введения, включающую, мг:

Соединение по примеру 31 15

Лактоза 120

Кукурузный крахмал 70

Тальк 4

Магния стеарат 1

Пациентку массой 60 кг (132 фунта), болеющую ревматоидным артритом, лечат способом по изобретению. В частности, в течение 2 лет схема лечения указанной больной: перорально по три таблетки в день.

По окончанию лечения пациентку обследовали, обнаружено ослабление воспалительного процесса при улучшенной подвижности, не сопровождающейся болью.

Пример В

Согласно настоящему изобретению получают капсулу для перорального применения, включающую, % (м/м):

Соединение по примеру 48 15

Полиэтиленгликоль 85

Пациента массой 90 кг (198 фунтов), болеющего остеоартритом, лечат способом по изобретению. В частности, в течение 5 лет указанный больной принимает ежедневно капсулу, содержащую 70 мг соединения по примеру 3.

По окончании периода лечения пациент обследован с помощью рентгенографии, артроскопии и/или MRI, обнаружено отсутствие дальнейшего прогрессирования эрозии/фибрилляции суставного хряща.

Пример С

Согласно настоящему изобретению получают композицию на основе физиологического раствора для местного применения, включающую, % (м/м):

Соединение по примеру 10 5

Поливиниловый спирт 15

Физиологический раствор 80

Пациенту с глубокой роговичной эрозией вводят по капле в каждый глаз дважды в день. Заживление быстрое, без видимых осложнений.

Пример D

Согласно настоящему изобретению получают топическую композицию для местного применения, включающую,% (м/м):

Соединение по примеру 21 0,20

Бензалконийхлорид 0,02

Тимерозал 0,002

d-Сорбит 5,00

Глицин 0,35

Ароматические соединения 0,075

Очищенная вода ск. требуется

Всего 100,00

Пациенту с химическими ожогами наносят композицию при каждой перевязке (b.i.d.). Рубцы значительно сокращаются.

Пример Е

Согласно настоящему изобретению получают композицию для аэрозольной ингаляции, включающую, % (м/м):

Соединение по примеру 56 5,0

Спирт 33,0

Аскорбиновая кислота 0,1

Ментол 0,1

Натрийсахарин 0,2

Пропеллент (F12, F114) ск. требуется

Всего 100,00

Во время ингаляции больной астмой разбрызгивает в рот по 0,01 мл композиции из распылителя с накачкой. Симптомы астмы уменьшаются.

Пример F

Согласно настоящему изобретению получают глазную композицию для местного применения, включающую, % (м/м):

Соединение по примеру 69 0,10

Бензалконийхлорид 0,01

ЭДТУ 0,05

Гидроксиэтилцеллюлоза (NATROSOL М) 0,50

Натрийметабисульфит 0,10

Хлорид натрия (0,9%) ск. требуется

Всего 100,00

Пациента массой 90 кг (198 фунтов) с изъязвлениями роговицы лечат способом по изобретению. В частности, в течение 2 месяцев физиологический раствор, содержащий 10 мг соединения по примеру 16, вводят в пораженный глаз указанного больного дважды в день.

Пример G

Получают композицию для парентерального введения, содержащую соединение по примеру 34 в количестве 100 мг/мл носителя.

Носитель:

Буферный раствор цитрата натрия с (процент от массы носителя):

Лецитин 0,48

Карбоксиметицеллюлоза 0,53

Повидон 0,50

Метилпарабен 0,11

Пропилпарабен 0,011

Указанные выше ингредиенты смешивают, получая суспензию.

Приблизительно 2,0 мл суспензии вводят, путем инъекции, пациенту с преметастатической опухолью. Место инъекции и место опухоли накладываются друг на друга. Введение указанной дозы повторяют дважды в день в течение приблизительно 30 дней. Спустя 30 дней симптомы болезни притупляются и дозу постепенно снижают, чтобы поддерживать состояние пациента.

Пример Н

Получают композицию для полоскания рта, % (м/о):

Соединение по примеру 41 3,00

Спирт SDA 40 8,00

Отдушка 0,08

Эмульгатор 0,08

Фторид натрия 0,05

Глицерин 10,00

Подсластитель 0,02

Бензойная кислота 0,05

Гидроксид натрия 0,20

Краситель 0,04

Вода доведение до 100%

Пациент с болезнью десен использует 1 мл полоскания трижды в день для предупреждения дальнейшей оральной дегенерации.

Пример I

Получают композицию для лепешки, % (м/о):

Соединение по примеру 20 0,01

Сорбит 17,50

Маннит 17,50

Крахмал 13,60

Подсластитель 1,20

Отдушка 11,70

Краситель 0,10

Кукурузный сироп доведение до 100%

Пациент применяет лепешки для предупреждения расшатывания имплантата верхней челюсти.

Пример J

Композиция для жевательной резинки, % (м/о):

Соединение по примеру 6 0,03

Кристаллы сорбита 38,44

Paloja-T основа для резинки 20,00

Сорбит (70% водный раствор) 22,00

Маннит 10,00

Глицерин 7,56

Отдушка 1,00

Пациент жует резинку для предупреждения расшатывания зубных протезов.

Пример К

Компонент, % (м/о):

Соединение по примеру 67 4,0

USP Вода 50,656

Метилпарабен 0,05

Пропилпарабен 0,01

Ксантановая камедь 0,12

Гуаровая камедь (Guar Gum) 0,09

Карбонат кальция 12,38

Противовспениватель 1,27

Сахароза 15,0

Сорбит 11,0

Глицерин 5,0

Бензиловый спирт 0,2

Лимонная кислота 0,15

Хладагент 0,00888

Отдушка 0,0645

Краситель 0,0014

Композицию получают первоначальным смешиванием 80 кг глицерина и всего бензилового спирта и нагреванием до 65°С, затем медленным добавлением и перемешиванием вместе метилпарабена, пропилпарабена, воды, ксантановой камеди и гуаровой камеди. Смешивание данных ингредиентов продолжают приблизительно в течение 12 минут в прямоточном смесителе Сильверсона. Затем медленно добавляют оставшиеся ингредиенты в следующем порядке: оставшийся глицерин, сорбит, противовспениватель С, карбонат кальция, лимонную кислоту и сахарозу. Отдельно объединяют отдушки и красители и затем медленно добавляют к другим ингредиентам. Перемешивают в течение 40 минут. Пациент принимает состав для предупреждения внезапного обострения колита.

Пример L

Пациентка, страдающая ожирением, предрасположенная к остеоартриту, принимает капсулу, описанную в примере В, для предупреждения симптомов остеоартрита. А именно, капсула принимается пациенткой ежедневно.

Пациентка обследована путем рентгенографии, артроскопии и/или MRI, обнаружено отсутствие заметного прогрессирования эрозии/фибрилляции суставного хряща.

Пример М

Пациент массой 90 кг (198 фунтов), имеющий спортивные травмы, получает капсулу, описанную в примере В, для предупреждения возникновения симптомов остеоартрита. А именно, капсула принимается пациентом ежедневно.

Пациент обследован путем рентгенографии, артроскопии и/или MRI, обнаружено отсутствие заметного прогрессирования эрозии/фибрилляции суставного хряща.

Все приведенные рекомендации включены в данное описание в качестве ссылок.

Хотя описаны конкретные варианты выполнения рассматриваемого изобретения, для специалиста в данной области очевидно, что могут быть произведены различные изменения и модификации, не противоречащие общей тенденции изобретения и не выходящие за рамки объема настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации охватываются приложенными пунктами и входят в рамки объема настоящего изобретения.

Активность соединений, полученных по методикам, описанным в примерах, в качестве in vitro ингибиторов различных металлопротеаз (ММР), выраженная в виде IС₅₀ (нМ), приведена в таблице V.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть получены следующие соединения, соответствующие формуле (I), охарактеризованные далее значениями IC₅₀ (нМ). Величины молекулярных масс (М.м.) определены масс-спектрометрически.

Настоящее изобретение относится к содержащим гетероциклическую боковую цепь ингибиторам металлопротеазы общей формулы (I)

в которой R¹ - -ОН или -NHOH; R² - водород или алкил; А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами, или А+R² вместе образуют моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами; n=0 или 1; Е - ковалентная связь, C₁-С₃-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, C(=O)N(R³)-, -SO₂. Соединения являются ингибиторами металлопротеаз и эффективными при лечении состояний, характеризующихся избыточной активностью указанных ферментов. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Соединение, имеющее структуру, соответствующую формуле (I)

отличающееся тем, что

(A) R¹ выбран из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбран из группы, включающей водород, алкил;

(C) А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами; или А может быть связан с R², где, вместе они образуют замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в кольце, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(D) n = 0-1;

(Е) Е выбран из группы, включающей ковалентную связь, C₁-C₃-алкил, -С(=O), -С(=O)O-, -C(=O)N(R³)- и -SO₂-, где R³ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

(F) Х выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил;

(G) G выбран из -C(R⁵)=C(R⁵’)-, где каждый из R⁵ и R⁵’ означают водород;

(Н) Z выбран из группы, включающей

(1) -L(CR⁶R⁶’)_aR⁷, где

(a) а = 0; R⁷ означает алкил, арил;

(b) L выбран из группы, включающей -С≡С-, -N=N-, -О-; и

(2)

где (a) Е’ и М оба означают -СН-;

(b) L’ означает -СН-СН-;

(c) с = 0;

(e) А’ означает -О-; и

(f) G’ означает -(CR¹⁶R^16')_e-R¹⁷, где е = 0; и R¹⁷ означает алкил;

или оптический изомер, диастереомер или энантиомер для формулы (I), или их фармацевтически приемлемая соль, или биогидролизуемый амид, сложный эфир или имид.