ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА Российский патент 2009 года по МПК C07D239/84 C07D403/12 C07D407/12 A61K31/517 A61P25/28 A61P11/00 A61P11/06 A61P9/10 A61P9/00 

Настоящее изобретение относится к некоторым производным хиназолина, которые могут применяться в качестве ингибиторов р38 протеинкиназы. В частности, настоящее изобретение относится к 2-амино-6-феноксизамещенным производным хиназолина, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам их получения.

Митогенактивированные протеинкиназы (МАП) представляют собой семейство пролин-ориентированных серин/треонин киназ, которые активируют соответствующие им субстраты посредством двойного фосфорилирования. Киназы активируются при воздействии множества сигналов, включая такие сигналы, как пищевая нагрузка и осмотический стресс, УФ-излучение, воздействие факторов роста, воздействие эндотоксина и воспалительных цитокинов. Одна из групп МАП-киназ представляет собой группу р38 киназ, которая включает различные изоформы (например, р38α, р39β, р38γ и р38δ). р38-Киназы отвечают за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции (также как и другие киназы), и сами активируются при физическом и химическом стрессе, при воздействии провоспалительных цитокинов и бактериальных липополисахаридов.

Что еще более важно, продукты р38 фосфорилирования, как было обнаружено, являются медиаторами продуцирования воспалительных цитокинов, включая ФНО (ФНО - сокр. от фактор некроза опухоли), ИЛ-1 (ИЛ - сокр. от интерлейкин), ИЛ-6 и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Каждый из этих цитокинов связан с множеством болезненных состояний и заболеваний. Например, ФНО-α представляет собой цитокин, первично продуцируемый активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или нерегулируемое продуцирование ФНО-α, как полагают, играет определяющую роль в патогенезе ревматоидного артрита. В последнее время было показано, что ингибирование продуцирования ФНО имеет широкое применение при лечении воспалительных состояний, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, болезни Альцгеймера, болезни Крона (гранулематозной болезни), рассеянного склероза и астмы.

В дополнение, ФНО взаимосвязан с вирусными инфекциями, например, такими как ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вирус гриппа и вирус герпеса, включая симплекс-вирус герпеса типа-1 (HSV-1 - сокр от англ. herpes simplex virus type-1), симплекс-вирус герпеса типа-2 (HSV-2 - сокр. от англ. herpes simplex virus type-2), цитомегаловирус (CMV - сокр. от англ. cytomegalovirus), вирус ветрянки - опоясывающего лишая (VZV - сокр. от англ. varicella-zoster virus), вирус Эпштейна-Барра, вирус-6 герпеса человека (HHV-6 - сокр. от англ. human herpes virus-6), вирус-7 герпеса человека (HHV-7 - сокр. от англ. human herpes virus-7), вирус-8 герпеса человека (HHV-8 - сокр. от англ. human herpes virus-8), вирус болезни Ауески (инфекционный бульбарный паралич) и вирусный ринотрахеит и т.д.

Аналогичным образом ИЛ-1 продуцируется посредством активации моноцитов и макрофагов и играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, заболевания, основным симптомом которых является очень высокая температура, лихорадка, снижение резорбции кости.

Ингибирование этих цитокинов посредством ингибирования р38 киназы могло бы быть полезным для контроля, облегчения и смягчения многих из этих болезненных состояний. Ингибиторы р38 МАП киназы проявляют эффективность при исследовании моделей некоторых заболеваний, включая артрит и другие заболевания суставов, сепсис, нарушение мозгового кровообращения, повреждение миокарда, воспалительные респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких и астма, а также большой диапазон воспалительных состояний. В соответствии с настоящим изобретением предлагаются некоторые 2-амино-6-феноксизамещенные производные хиназолина, которые могут использоваться для ингибирования р38 киназы. В патентной заявке США No.60/463467, в соответствии с которой испрашивается приоритет настоящей заявки, раскрыты 2-амино-6-феноксизамещенные производные 7-азахиназолина, которые могут быть полезны как ингибиторы р38 киназы.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I)

и его изомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, где

Q означает -C(R¹R²R³);

R¹ выбирают из водорода, алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R² и R³ выбирают:

(i) независимо из

(а) водорода, при условии, что если R¹ означает водород, то только один из R² и R³ может быть выбран из водорода;

(б) алкила;

(в) алкила, замещенного одним, двумя или тремя радикалами галоген, циано, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ и/или -NR⁸R⁹;

(г) -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -С(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ и -S(O)₂NR⁸R⁹;

(д) циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, циклоалкилалкила, замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила и замещенного гетероциклоалкила,

или в качестве альтернативы,

(ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенные циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, галогеналкила и группы галогеналкокси при условии, что R⁴ и R⁵ оба не означают водород;

R⁶ может быть присоединен к атомам углерода С5, С7 и/или С8 хиназолиновой кольцевой системы и в том случае, когда он присоединяется к атому углерода С5, то представляет собой низший алкил, а в том случае, когда присоединяется к атому углерода С7 и/или С8, то его независимо выбирают из алкила, галогена, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино и алкила, замещенного одним или двумя радикалами галоген, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино и/или алкиламино;

R⁷ присоединяется к любому доступному атому углерода фенильного кольца и в каждом случае его независимо выбирают из алкила, замещенного алкила, галогена, циано, алкокси и галогеналкокси;

R⁸ и R⁹

(i) независимо выбирают из водорода, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло или

(ii) в том случае, когда R⁸ и R⁹ присоединены к одному и тому же атому азота (как в -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ и -NR⁸R⁹), то R⁸ и R⁹ могут вместе образовывать необязательно замещенную кольцевую систему гетероцикло;

R¹⁰ представляет собой алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;

m означает 0, 1, 2 или 3;

n означает 0, 1 или 2 и

p означает 1 или 2.

Кроме того, среди соединений, определение структуры которых приведено выше, [далее они будут обозначаться как (I)], предпочтительными являются следующие соединения:

(II) соединение формулы (I), в которой

R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;

R² и R³ (i) независимо выбирают из C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ алкила, замещенного одной или двумя группами гидрокси, -O(C₁-C₄ алкил), -С(O)₂(С₁-С₄ алкил) и/или -S(O)_p(C₁-C₄ алкил), или (ii) R² и R³ вместе образуют С₃-С₇ циклоалкил или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему, где каждая их указанных кольцевых систем является необязательно замещенной группой R¹² в количестве от 0 до 1 и/или группой R¹⁴ в количестве от 0 до 1;

R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген;

R¹² и R¹⁴ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, гидрокси, оксо (=O), -O(C₁-C₄ алкила), -С(=O)Н, -С(=O)(C₁-C₄ алкила), -С(O)₂Н, -С(O)₂(С₁-С₄ алкила) и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

m означает 0 и

n означает 0.

(III) Соединение формулы (I), где R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила.

(IV) Соединение формулы (I), где m и n оба представляют собой 0.

(V) Соединение формулы (I), где

R² и R³ выбирают

(i) независимо из

1) алкила, замещенного одним или двумя атомами галогена, циано, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ -S(O)₂NR⁸R⁹ и/или -NR⁸R⁹,

2) -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹ или -S(O)₂NR⁸R⁹ и

3) циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, циклоалкилалкила, замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила и замещенного гетероциклоалкила,

или в качестве альтернативы,

(ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный циклоалкил или кольцевую группу гетероцикло.

(VI) Соединение формулы (I), где

R² и R³ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆ алкила и группы гидрокси(С₁-С₆ алкил).

(VII) Соединение формулы (I), где

R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил или необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему.

(VIII) Соединение формулы (I), где

R² и R³ (i) независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алкила и группы

гидрокси(С₁-С₄ алкил), при условии, что R² и R³ оба не означают водород, или (ii) R² и R³ вместе образуют циклогексил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, где каждая из указанных кольцевых систем, образованная группами R² и R³, взятыми вместе, является необязательно замещенной группами в количестве до двух, такими как низший алкил, -ОН, -С(O)₂(С₁-С₄ алкил) и/или группа -S(O)₂(СН₃).

(IX) Соединение формулы (I), где R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген.

(X) Соединение (I) формулы

(XI) Соединение (I) формулы

где Х представляет собой -О-, -С(=O)-, -N(R^12a)- или CH(R^12b)-;

R^12a выбирают из водорода, С₁-C₄ алкила, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы

-S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R^12b выбирают из водорода, С₁-C₄ алкила, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R¹⁴ выбирают из C₁-C₄ алкила, оксо (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы

-S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R¹⁵ в каждом случае независимо выбирают из водорода и С₁-C₄ алкила;

q означает 0 или 1 и

r означает 0, 1, или 2.

(XII) Соединение (XI), в котором

R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

(XIII) Соединение (XI) или (XII), где Х означает -N(R^12a)-, R^12a означает -S(O)₂(C₁-C₄ алкил) и q означает 1.

(XIV) Соединение формулы (Ip)

или его изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где

Q предпочтительно представляет собой -C(R¹R²R³) или необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло;

R¹ выбирают из водорода и алкила;

R² и R³ независимо выбирают из -Y-R⁸, -Y-OR⁸, -Y-SR⁸, -Y-S(O)_pR¹⁰, -Y-C(=O)R⁸ и группы -Y-C(O)₂R⁸, где Y означает C₁-С₆ алкилен;

R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген;

R⁸ выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло при условии, что R⁸ не представляет собой арилалкил или гетероарилалкил;

R¹⁰ представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло или замещенный гетероцикло при условии, что R¹⁰ не означает арилалкил или гетероарилалкил и

p означает 1 или 2.

(XV) Соединение (XIV), где R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

Соединение (XIV) или (XV), где по меньшей мере один из R² и R³ выбирают из

-Y-OR⁸, -Y-S(O)_pR¹⁰, -Y-C(=O)R⁸ и -Y-C(O)₂R⁸, где Y означает С₁-С₄алкилен.

(XVII) Любое из соединений (XIV)-(XVI), где Q необязательно представляет собой замещенный моноциклический циклоалкил или циклическую систему гетероцикло.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его соли и наполнитель.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (II) в качестве лекарственного средства

или его изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где

Q^a выбирают из алкила, замещенного алкила, гетероалкила или необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклической кольцевой системы, при условии, что Q не означает арилалкил или гетероарилалкил;

Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-, где R' означает водород, низший алкил или низший алкил, замещенный группой ОН;

R представляет собой алкил, замещенный алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло;

R⁶ присоединяется к любому доступному атому углерода хиназолиновой кольцевой системы и в каждом случае независимо его выбирают из алкила, замещенного алкила, галогена, циано, нитро, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила и

m означает 0, 1, 2 или 3.

В соединениях формулы (II) предпочтительно

Y означает -О-;

R представляет собой C₁-С₆ алкил или фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, галогеналкила и галогеналкокси;

Q выбирают из (i) C₁-С₆ алкила, (ii) C₁-С₆ алкила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, группы -O(C₁-C₄ алкил), -S(=O)(C₁-C₄ алкил), -S(O)₂(C₁-C₄ алкил) и/или -С(O)₂(С₁-С₄ алкил), или (iii) циклогексила, пиперидинила или тетрагидропиранила, причем каждая из указанных кольцевых систем необязательно замещена одной из групп ОН, -C(O)₂(C₁-C₄ алкил) или -S(O)₂(C₁-C₄ алкил), и

m означает 0.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы (I).

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предлагаются новые промежуточные соединения, раскрытые в тексте настоящей заявки, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I).

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственной терапии или диагностике, в особенности при лечении заболеваний, медиатором при которых является р38.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний, связанных с р38.

Если не указано иное, то приведенные ниже термины в описании и в формуле изобретения имеют следующие значения.

В тексте настоящей заявки термин "алкил" означает линейный или разветвленный, насыщенный моновалентный углеводородный фрагмент, состоящий из от одного до восьми атомов углерода (предпочтительно содержащий от одного до шести атомов углерода), например, такой как метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил. "Низший алкил" означает алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода. Когда в тексте настоящей заявки после атома углерода приводится подстрочный индекс, этот подстрочный индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Таким образом, например, C₁-C₄ алкил означает алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода (т.е. низший алкил), включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил.

"Алкилен" означает линейный или разветвленный, насыщенный бивалентный углеводородный фрагмент, содержащий от одного до восьми атомов углерода (предпочтительно, содержащий от одного до шести атомов углерода), например, такой как метилен, этилен, пропилен. В том случае, когда указывается алкиленовая связывающая группа, как в -Y-S(O)₂R, -Y-C(O)₂NRR, -Y-S(O)₂NRR и тому подобных группах, где Y представляет собой алкилен, необходимо понимать, что указанный алкилен может быть алкиленом с линейной или разветвленной цепью, и упомянутый заместитель может быть присоединен к любому атому углерода алкилена, имеющего линейную или разветвленную цепь. Таким образом, например, группа -Y-S(O)₂R, может включать, без ограничений, -CH₂-S(O)₂R, -СН₂-СН[S(O)₂R]-СН₃, -СН₂-СН{СН₂СН[S(O)₂R]СН₃}СН₃.

В том случае, когда термин "алкил" используют в качестве суффикса после другого термина, например, как в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", это означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную одним или более (предпочтительно одним) заместителем, выбранным из других, специально указанных групп. Таким образом, "фенилалкил" включает бензил, фенилэтил, 2-фенилбутил. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 3,4-дигидроксибутил. В соответствии с этим в тексте настоящей заявки термин "гидроксиалкил" используют для того, чтобы обозначить подмножество гетероалкильных групп, указанных ниже. В случае использования термина "замещенный циклоалкилалкил" этот термин, как предполагается, относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или двумя замещенными циклоалкильными группами, как определено ниже, и аналогичным образом термин "замещенный гетероциклоалкилалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одной или двумя замещенными группами гетероцикло, как определено ниже.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей один, два, три или четыре заместителя (предпочтительно один или два заместителя), которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкокси, трифторметила, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, -C(O)₂R^a, -C(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и/или замещенного гетероцикло, где R^a и R^b независимо выбирают из водорода, C₁-С₆ алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло и R^c выбирают из C₁-С₆ алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло, и каждый из R^a, R^b и R^c в свою очередь является необязательно замещенным одним, двумя или тремя радикалами алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, SO₂(алкил), СО₂Н, CO₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил, и/или C₁-C₄ алкил, замещенный одним или двумя радикалами галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, -SO₂(алкил), СО₂Н, CO₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил.

"Алкокси" относится к группе OR', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил. Термин "низший алкокси" относится к группе -OR', где R' означает C₁-C₄ алкил.

"Алкоксикарбонил" относится к группе COOR', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено выше.

"Алкилсульфонил" относится к группе -S(O)₂R', где R' представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено выше.

В том случае, когда термин "окси" используют в качестве суффикса после другой специально обозначенной группы, например, как в "арилокси", "гетероарилокси" или "арилалкилокси", это означает, что атом кислорода присутствует в качестве связывающей группы (линкера) с другой, специально обозначенной группой. Таким образом, например, "арилокси" относится к группе -O-R, где R означает арил; "гетероарилокси" относится к группе -O-R', где R' означает гетероарил, и "арилалкилокси" относится к группе -O-R", где R" означает арилалкил, например, такой как бензил. Аналогичным образом термин "замещенный арилокси" означает группу -O-R, в которой R представляет собой замещенный арил, и "замещенный гетероарилокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой замещенный гетероарил.

"Амино" относится к группе NH₂. Таким образом, термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, имеющей заместитель амино, например к группе -CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-NH₂, -СН₂-CH(NH₂)-СН₃. Термин “алкиламино” относится к моноалкиламиногруппам, имеющим формулу -NHR, а также к диалкиламиногруппам, имеющим формулу -NRR, где каждый R представляет собой независимо алкил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, циклоалкил, замещенный циклоалкил или алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкила. В соответствии с этим алкиламиноалкил относится к алкильной группе, замещенной одним или двумя радикалами -NHR и/или -NRR, где каждый R является таким, как определено непосредственно выше. Термин "низший аминоалкил" относится к группе -NHR' или -NR'R', где каждый R' представляет собой C₁-C₄ алкил.

В том случае, когда в тексте настоящей заявки указывается карбоксамидная группа -CO₂NRR (например, как в -C(O)₂NR⁸R⁹), необходимо понимать, что это указание относится к группе -O-C(=O)-NRR.

Термин "арил" относится к моновалентному, моноциклическому или бициклическому фрагменту, состоящему из от 6 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец представляет собой ароматический, карбоциклический фрагмент. Таким образом, термин "арил" включает фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Термин "арил" также включает фенильные кольца, которые сопряжены со вторым неароматическим карбоциклическим кольцом или гетероарильной или гетероциклической кольцевой системой, например, такие как бензотиенил, бензопиразолил, бензопиперидинил, бензоциклогексил, однако с учетом того, что точка присоединения должна принадлежать фенильному кольцу. Предпочтительно "арил" представляет собой моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из от 6 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему.

Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, как определено выше, имеющей один или более (предпочтительно один, два или три) заместителей, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арила, -Y-гетероарила, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-С(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где Y или отсутствует, или означает C₁-C₄ алкиленовую группу, R представляет собой водород, низший алкил или гидрокси C₁-C₄ алкил и R^p и R^q независимо выбирают из водорода, алкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикло, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель представляет собой -YS(O)_1-2R^p или -Y-NRS(O)₂R^P, тогда R^p в этих случаях не означает водород. В каждом случае каждый из R^p и/или R^q в свою очередь является необязательно замещенным одним или двумя радикалами алкил, галоген, циано, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, -SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил. Предпочтительная группа заместителей арила представляет собой такие заместители, которые выбирают из алкила, галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, галогеналкокси и алкокси. В пределах этой группы особенно предпочтительными заместителями арила являются галоген, алкил и алкокси. Более конкретно, термин "замещенный арил" включает, но не ограничиваясь указанным, такие радикалы как фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, метоксифенил.

Термин "карбоциклический" означает циклический фрагмент, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, входящих в кольцевую систему, в которой все атомы представляют собой атомы углерода, включая насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные кольцевые системы.

Термин "циклоалкил" в тексте настоящей заявки относится к насыщенным или частично ненасыщенным, моновалентным, моноциклическим карбоциклическим фрагментам, состоящим из от трех до семи атомов углерода, входящих в кольцевую систему, которые дополнительно включают такие кольцевые системы, в которых имеется углерод-углеродный мостик из одного, двух или трех мостиковых атомов углерода и/или которые содержат второе сопряженное кольцо при условии, что указанное второе сопряженное кольцо может быть неароматической карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, и в этом случае точка присоединения будет принадлежать неароматическому карбоциклическому циклическому фрагменту. Таким образом, термин "циклоалкил" включает такие кольцевые системы, как циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил. Дополнительно один или два атома углерода циклоалкильной группы могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу, например один или два атома в кольцевой системе могут представлять собой фрагмент формулы . Предпочтительно "циклоалкил" представляет собой насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, состоящий из от трех до семи атомов углерода, входящих в кольцевую систему, и один или два атома углерода циклоалкильной группы могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу.

"Замещенный циклоалкил" представляет собой циклоалкильную группу, как определено выше, содержащую один, два или три заместителя, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^s, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-С(=O)R^s, -Y-C(O)₂R^s,

-Y-С(=O)HR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(O)₂R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или группы -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y отсутствует или представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу, R представляет собой водород, низший алкил или гидрокси C₁-C₄ алкил и R^s и R^t независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикло, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель представляет собой -YS(O)_1-2R^s или -Y-NRS(O)₂R^s, тогда R^s в этих случаях не означает водород. В каждом случае каждый из R^s и/или R^t в свою очередь является необязательно замещенным одним или двумя радикалами низший алкил, галоген, циано, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, -SO₂(алкил), СО₂Н, СО₂(алкил), С(=O)Н и/или С(=O)алкил. Предпочтительные заместители для замещенной циклоалкильной группы включают -(алкилен)_n-гидрокси, -(алкилен)_n-низший алкокси, -(алкилен)_n-S(O)₂(низший алкил) и -(алкилен)_n-СО₂(низший алкил), где n означает 0, 1, или 2.

Термин "галоген", "галогенид", в том случае, когда они относятся к заместителю, означают фтор, хлор, бром или иод (предпочтительно фтор или хлор).

Термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и подобные им, и дополнительно включает такие алкильные группы, как перфторалкил, в котором все алкильные атомы водорода замещены атомами фтора.

Термин "галогеналкокси" означает галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через атом кислорода, например, этот термин включает -О-СН₂Cl, -О-CF₃, -О-СН₂CF₃, -О-СН₂CCl₃.

Термин "гетероалкил" в тексте настоящей заявки означает C₁-C₈ алкильный фрагмент, определенный выше, где один, два или три атома водорода заменены на заместитель, который независимо выбран из группы, состоящей из -OR^d, -NR^dR^e и S(O)_nR^d (где n означает целое число от 0 до 2), при условии, что точкой присоединения гетероалкильного фрагмента является атом углерода, где R^d и R^e выбирают из водорода, алкила, замещенного алкила (исключая арилалкил или гетероарилалкил), циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло, за исключением тех случаев, когда R^d присоединяется к S(O)_nR^d, и n означает 1 или 2, тогда R^d не означает водород. Дополнительно в том случае, когда R^d и R^e присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе образовывать необязательно замещенный гетероциклил или гетероарильную кольцевую систему. Типичные примеры включают, не ограничиваясь указанным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил.

"Гетероцикло," "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому моноциклическому или бициклическому фрагменту, состоящему из от 3 до 10 атомов, входящих в кольцевую систему, из числа которых один или два атома, входящих в кольцевую систему, представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), остальные атомы, входящие в кольцевую систему, являются атомами углерода и дополнительно один или два атома углерода могут необязательно содержать карбонильную кислородную группу, например один или два атома в кольцевой системе могут представлять собой фрагмент формулы . Таким образом, термин гетероцикло включает такие кольцевые системы как тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил. В случае бициклического фрагмента гетероцикло одно из двух колец может быть неароматическим карбоциклическим, однако точка присоединения принадлежит гетероциклической кольцевой системе.

Термин "замещенный гетероцикло" или "замещенный гетероцикл" относится к группе гетероцикло, как определено выше, которая содержит один, два или три заместителя (предпочтительно один или два заместителя), выбранных из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^s, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-C(=O)R^s, -Y-C(O)₂R^s, -Y-C(=O)NR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(O)₂R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y, R, R^s и R^t являются такими, как определено выше для замещенной циклоалкильной группы, так что R^s и R^t, в свою очередь, в каждом случае независимо являются необязательно замещенными одной или двумя дополнительными группами, как указано выше при определении замещенного циклоалкила. Предпочтительные заместители для замещенной группы гетероцикло включают -(алкилен)_n-гидрокси, -(алкилен)_n-низший алкокси, -(алкилен)_n-S(O)₂(низший алкил) и группы -(алкилен)_n-CO₂(низший алкил), где n означает 0, 1 или 2.

"Гетероарил" означает моновалентный, моноциклический ароматический фрагмент, состоящий из 5 или 6 атомов, входящих в кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре входящих в кольцевую систему гетероатома, каждый из которых независимо выбирают из N, О или S, а остальные атомы представляют собой атомы углерода, и этот термин также включает кольцевые системы, содержащие второе, сопряженное кольцо, состоящее из пяти или шести входящих в кольцо атомов, где второе сопряженное кольцо может быть ароматическим или неароматическим и может представлять собой карбоциклическую, гетероциклическую или гетероарильную кольцевую систему, однако при условии, что в таком случае точка присоединения будет принадлежать ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом. Таким образом, термин гетероарил включает, не ограничиваясь указанным, пиридил, фурил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изооксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизооксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные.

"Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарильную кольцевую систему, как определено выше, содержащую один, два или три (предпочтительно один или два) заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арила, -Y-гетероарила, -Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-С(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где Y, R, R^p и R^q являются такими, как определено выше для замещенных арильных групп, таким образом, что R^p и R^q, в свою очередь, в каждом случае независимо необязательно являются замещенными одним или двумя дополнительными заместителями, как указано выше при определении замещенного арила. Предпочтительные заместители для замещенных гетероарильных групп включают алкил, галогеналкил, гетероциклил, галоген, нитро, циано и -(алкилен)_n-CO₂R (где n означает 0 или 1 и R представляет собой водород или алкил).

Термин "отщепляемая группа" имеет значение, обычно принятое в области синтетической органической химии, т.е. относится к атому или группе, которая может быть замещена нуклеофилом и включает галоген (например, такой как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино.

“Необязательный” или “необязательно” означает, что указанное после этого термина событие или обстоятельство может, но необязательно должно происходить и что описание включает как примеры того, когда такое событие или обстоятельство происходит, так и примеры того, когда оно не происходит. Например, термин "необязательно замещенный циклоалкил" относится как к циклоалкильным группам, так и к замещенным циклоалкильным группам, как определено выше. В том случае, когда термин "необязательно замещенный" предшествует ряду различных видов кольцевых систем, указанных в одну строку или в один ряд, например, как "необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло" или "необязательно замещенная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система" или "необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло", предполагается, что термин "необязательно замещенный" относится к каждой из кольцевых систем, указанных в одной строке или в одном ряду.

В том случае, когда термин "необязательно замещенный" используют в отношении конкретно обозначенной циклической группы, например, как "необязательно замещенный циклогексил" или "необязательно замещенный пиперидинил", необходимо понимать, что необязательный заместитель таких конкретно обозначенных циклических кольцевых систем может быть выбран из группы заместителей, указанных выше для группы, выраженной обобщенным термином, если конкретно обозначенная группа подпадает под этот термин. Таким образом, например, "необязательно замещенный циклогексил" может представлять собой незамещенный циклогексил или циклогексильную группу, содержащую один, два или три заместителя, выбранных из заместителей, указанных выше для замещенного циклоалкила.

В том случае, когда указываются углеродные атомы С5, С7 или С8 хиназолиновой кольцевой системы, нумерация атомов кольцевой системы является следующей:

Предпочтительные радикалы - заместители химических групп, определения которых приведены выше, конкретно указаны в примерах, иллюстрирующих изобретение.

Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который может быть использован для получения фармацевтической композиции, которая в общем является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни в биологическом, ни в каком-либо другом смысле. Термин включает наполнители, которые приемлемы при использовании в ветеринарии, а также наполнители, которые могут быть использованы при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для человека. Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" при использовании в описании настоящей заявки и в формуле изобретения включает как один, так и более наполнителей.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая в общем является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни в биологическом, ни в каком-либо другом смысле и которая обладает необходимой фармацевтической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) аддитивные соли с кислотами (соли - продукты присоединения кислоты), образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная (β-фенилакриловая) кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорасульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая (октадекановая) кислота, муконовая кислота; (2) соли, образованные в том случае, когда кислотный протон, имеющийся в исходном соединении, замещается либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо происходит координация с органическим основанием, например, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин.

Термин "пролекарство" в тексте настоящей заявки относится к любому соединению, которое высвобождает in vivo исходное активное лекарственное соединение формулы I или II, в том случае, когда такое пролекарство вводят пациенту-млекопитающему. Пролекарства на основе соединения формулы I или II получают посредством модификации одной или нескольких функциональных групп, имеющихся в соединении формулы I или II таким образом, что модифицирующая группа или модифицирующие группы могут отщепляться in vivo с высвобождением при этом исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I или II, где группа гидрокси, амино или сульфгидрил в соединении формулы I или II присоединяется к какой-либо группе, которая может быть отщеплена in vivo с регенерацией при этом свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь указанным, сложные эфиры (например, такие производные как ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) или гидроксифункциональные группы в соединениях формулы I или II.

"Защитная группа" относится к атому или группе атомов, которые присоединяются к реакционноспособной группе в молекуле и осуществляют маскировку, уменьшение или устранение реакционной способности той группы, к которой они присоединились. Примеры защитных групп можно найти в Green, Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2^nd ed. 1991); Harrison, Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогрупп включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC). Типичные защитные группы для гидроксигрупп включают такие группы, которые либо ацилируют, либо алкилируют гидроксигруппу, например, такие группы, как бензил или низшие алкиловые и тритиловые простые эфирные группы, а также алкиловые простые эфирные группы, тетрагидропираниловые простые эфирные группы, триалкилсилиловые простые эфирные группы и аллиловые простые эфирные группы.

Термин “лечение” заболевания включает:

(1) предупреждение заболевания, т.е. лечение приводит к тому, что у млекопитающего не развиваются клинические симптомы заболевания, к появлению или проявлению которых предрасполагает заболевание, но которые пока еще не ощущаются или не проявляются как симптомы заболевания;

(2) подавление заболевания, то есть приостановление или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов, или

(3) ослабление заболевания, то есть регрессию заболевания или его клинических симптомов

“Терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, которое, в случае введения млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для того, чтобы произошло указанное лечение заболевания. “Терапевтически эффективное количество” будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как вид соединения, которое вводят, тип заболевания, которое подлежит лечению, и степень выраженности симптомов, а также возраст, масса и общее состояние здоровья млекопитающего, которое подвергается лечению.

Соединения, которые соответствуют одной и той же молекулярной формуле, но различаются по природе или последовательности расположения атомов или по расположению атомов в пространстве, обозначаются как “изомеры”. Для изомеров, которые различаются по расположению атомов в пространстве, используется термин “стереоизомеры”. В случае стереоизомеров, которые не являются зеркальным отображением друг друга, используется термин “диастереомеры”, а в случае таких стереоизомеров, которые являются не накладывающимися друг на друга зеркальными отображениями - термин “энантиомеры”. В том случае, когда соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего асимметрического центра и описывается как R- и S- согласно правилу упорядочения по Кану и Прелогу (Cahn, Prelog), или указанием способа, в соответствии с которым молекула вращает плоскость поляризации света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (например, как (+) или (-)изомер соответственно). Хиральное соединение может существовать как в виде индивидуального энантиомера, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащую равные количества энантиомеров, называют “рацемической смесью”.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут обладать одним или более асимметрическим центром, и поэтому могут быть получены в виде индивидуальных R- или (S)-стереоизомеров или их смесей. Если не указано иное, то предполагается, что при описании в формуле изобретения название или описание соединения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси (рацемические или какие-либо другие). Способы установления стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из предшествующего уровня техники (см. March, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4, 4^th edition, John Wiley и Sons, New York [1992]).

Хотя выше было представлено описание изобретения, некоторые соединения формулы (I) являются предпочтительными.

Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (Ip)

и их изомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, где

Q означает -C(R¹R²R³);

R¹ выбирают из водорода, алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R² и R³ (i) независимо выбирают из алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло и алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -OR⁸, -SR⁸, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂R⁸, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и/или замещенный гетероцикло или (ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

R⁴ и R⁵ представляют собой галоген, циано, трифторметил или трифторметокси;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло;

R¹⁰ представляет собой алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло или замещенный гетероцикло и

p означает 1 или 2.

Более предпочтительными являются соединения формулы (Ip), которая только что был указана выше, в которой

R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;

R² и R³ (i) независимо выбирают из водорода, C₁-С₆ алкила и C₁-С₆ алкила, замещенного группой гидрокси, -O(C₁-C₄ алкил) или -S(O)₂(C₁-C₄ алкил) или (ii) R² и

R³ вместе образуют С₃-С₇ циклоалкил или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему, где каждая из указанных кольцевых систем является необязательно замещенной одной группой R¹² и/или одной группой R¹⁴;

R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген и

R¹² и R¹⁴ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, гидрокси, оксо (=O), группы -O(C₁-C₄ алкил), -С(=O)Н, -С(=O)(C₁-C₄ алкил), -С(O)₂Н, -С(O)₂(С₁-С₄ алкил) и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил).

Что касается соединений формул (I) и (Ip), то предпочтительны такие соединения, в которых R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила.

В случае соединений формул (I) и (Ip) предпочтительны такие соединения, в которых один из R² и R³ выбирают из алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и/или замещенный гетероцикло (где R⁸ и R⁹ независимо выбирают из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло и замещенного гетероцикло). Более предпочтительной группой соединений является такая группа соединений, где R² и R³ выбирают из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, группы -(C₁-C₄ алкилен)-S(O)_pR¹⁰ и -(C₁-C₄ алкилен)-С(O)₂R⁸ (где R⁸ и R¹⁰ представляют собой низший алкил). Также предпочтительны такие соединения, где R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил или необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему. Среди этой группы предпочтительных соединений более предпочтительными являются такие соединения, где R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный циклогексил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил. Предпочтительно указанный циклоалкил и гетероциклические группы, образованные радикалами R² и R³, являются незамещенными или замещенными группами ОН, -O(C₁-C₄ алкил), -C(O)₂(C₁-C₄ алкил) и/или -S(O)₂(C₁-C₄ алкил), более предпочтительно одной группой -C(O)₂(Et) или -S(O)₂(СН₃).

В случае соединений формул (I) и (Ip) предпочтительно оба радикала R⁴ и R⁵ представляют собой галоген. Более предпочтительны соединения, в которых R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

Кроме того, комбинации предпочтительных групп, описанных в тексте настоящей заявки, формируют другие предпочтительные варианты осуществления изобретения. Таким образом, существует множество предпочтительных соединений, входящих в объем настоящего изобретения.

Другая группа предпочтительных соединений представляет собой соединения формулы

где Q означает -C(R¹R²R³); R¹ выбирают из водорода, алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R² и R³ (i) независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикло, замещенного гетероцикло и C₁-С₆ алкила, замещенного одной или двумя группами -OR⁸, -SR⁸, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂R⁸, -NR⁸R⁹, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и/или замещенный гетероцикло или (ii) R² и R³ вместе образуют необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему.

Еще одна группа предпочтительных соединений представляет собой соединения формулы

где R⁴ и R⁵ оба представляют собой галоген (более предпочтительно фтор);

Х представляет собой -О-, -С(=O)-, -N(R^12a)- или -CH(R^12b)-;

R^12а выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R^12b выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(С₁-С₄ алкил);

R¹⁴ выбирают из C₁-C₄ алкила, гидрокси, оксо (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(C₁-C₄ алкил);

R¹⁵ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;

q означает 0 или 1 и

r означает 0 или 1.

Даже более предпочтительны соединения, которые только что были определены выше, в которых Х представляет собой -NR^12a-, R^12a означает S(O)₂(C₁-C₄ алкил), q означает 1 и R означает 0.

Соединения формулы I и II могут быть использованы для лечения любого болезненного состояния и заболевания человека или другого млекопитающего, которое вызывается или усиливается при избыточной или нерегулируемой активации провоспалительных цитокинов (т.е. ФНО, ИЛ-1 и т.п.) или р38 киназы у таких млекопитающих. Соединения формул I и II ингибируют р38 киназу при исследованиях in vitro и ингибируют высвобождение ФНО-α или ИЛ-1В при исследовании клеток.

Вследствие наличия активности в отношении ингибирования р38 киназы соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, деструктивных костных нарушений и расстройств, пролиферативных нарушений и расстройств, ангиогенных нарушений и расстройств, инфекционных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и вирусных заболеваний. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь указанным, ревматоидный артрит, спондилит, подагрический артрит, остеоартрит, системную эритематозную волчанку (SLE - сокр от англ. systemic lupus erythematosus), юношеский артрит и другие состояния, связанные с артритом. В дополнение, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения легочных нарушений или воспаления легких, включая синдром дыхательной недостаточности у взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз и хроническое обструктивное заболевание легкого. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы при лечении вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, грамнегативный сепсис, малярию, менингит, кахексию, развившуюся в результате инфекционного заболевания или злокачественного состояния, кахексию, развившуюся в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, ARC (комплекс, связанный со СПИДом), пневмонию и вирус герпеса. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с резорбцией кости, таких как остеопороз, при лечении эндотоксического шока, токсического шока, нарушений реперфузии, аутоиммунных заболеваний, включая отторжение трансплантата - реакцию “трансплантат против хозяина” и отторжение аллотрансплантата, кардиоваскулярных заболеваний, включая инфаркт миокарда, атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность, нарушение сердечной реперфузии, нарушение почечной реперфузии, для лечения заболеваний печени и нефрита, а также миалгии, развившейся вследствие инфекции.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения гриппа, диабета, системной эритематозной волчанки (SLE), кожных заболеваний и повреждений, например, таких как псориаз, экзема, ожоги, дерматит, келоидные образования и шрамы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром повышенной раздражимости кишечника и язвенный колит. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения офтальмологических заболеваний, например, таких как ретинит, ретинопатия, увеит, светобоязнь (фотофобия) и острые повреждения глазных тканей. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны для лечения рака и ангиогенеза, включая неоплазию и метастаз; при офтальмологических состояниях, таких как отторжение трансплантата роговицы, новообразование кровеносных сосудов глаз, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию после перенесенной травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; для лечения язвенных заболеваний, таких как язва желудка; патологических, но доброкачественных опухолей, такие как гемангиомы, включая детскую гемангиому, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; для лечения диабетической нефропатии и кардиомиопатии и для лечения нарушения женской репродуктивной системы, такого как эндометриоз.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения заболеваний центральной нервной системы, например, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и депрессия.

В дополнение, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть полезны для предотвращения продуцирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и таким образом, могут быть использованы для лечения таких заболеваний, протекание которых реагирует на ингибирование СОХ-2, например, таких как лихорадочное состояние, отек и боль, включая головную боль, нервно-мышечную боль, зубную боль, боль при артрите и боль при раке.

Помимо того, что соединения пригодны для лечения человека, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы в ветеринарии для лечения животных, например, таких как домашние, экзотические и сельскохозяйственные животные, включая млекопитающих, грызунов. Наиболее предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для комбинационной терапии, частично или полностью вместо других общепринятых противовоспалительных агентов, например, вместе со стероидами, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), аспирином, DMARDS, иммунодепрессивными агентами, ингибиторами 5-липоксигеназы, LTB₄ антагонистами и ингибиторами LTA₄ гидролазы.

В тексте настоящей заявки термин "заболевания, медиатором которых является ФНО" относится к любому и ко всем заболеваниям и болезненным состояниям, при которых играет роль ФНО, либо путем контроля посредством самого ФНО, либо посредством вызываемого ФНО высвобождения другого цитокина, такого как (не ограничиваясь указанным) ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8. Болезненное состояние, при котором, например, ИЛ-1 является основным компонентом и его продуцирование или воздействие усиливается или происходит в ответ на ФНО, таким образом, будет рассматриваться как болезненное состояние, медиатором при котором является ФНО.

В тексте настоящей заявки термин "заболевание, медиатором при котором является р38" относится к любому одному и ко всем заболеваниям и болезненным состояниям, при которых играет роль р38, либо за счет контроля посредством самого р38, либо посредством вызываемого р38 высвобождения другого фактора, такого как (не ограничиваясь указанным) ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8. Болезненное состояние, при котором, например, ИЛ-1 является основным компонентом, и его продуцирование или воздействие усиливается или происходит в ответ на р38, таким образом, будет рассматриваться как болезненное состояние, медиатором при котором является р38.

Поскольку ФНО-β имеет близкую структурную гомологию с ФНО-α (также известен как кахектин) и поскольку каждый из них индуцирует сходные биологические реакции и связывается с теми же клеточными рецепторами, синтез как ФНО-α, так и ФНО-β ингибируется посредством соединений согласно настоящему изобретению. В том случае, когда в тексте настоящей заявки указывается в общем "ФНО" - ингибирование, предполагается, что имеется в ввиду как ФНО-α-, так и ФНО-β-ингибирование, если специально не указано иное.

Во всех случаях использования приведенных ниже сокращений при описании общих схем синтеза и в примерах в тексте настоящей заявки сокращения имеют следующее значение:

EtOH = этанол

МеОН = метанол

EtOAc = этилацетат

ДХЭ = 1,2-дихлорэтан

ДХМ = дихлорметан

ДМФ = диметилформамид

NaOH = гидроксид натрия

N-МП = 1-метил-2-пирролидин

ТЭА или Et₃N = триэтиламин

ТФУ = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

Т.пл. = температура плавления

ч = час (часы)

КТ = комнатная температура

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы включают, не ограничиваясь указанным, общие синтетические методики, описанные ниже. Приведенные схемы предназначены в основном для иллюстрации. Различные модификации приведенных методик являются вполне возможными и они очевидны специалисту в данной области техники.

Используемые исходные вещества и реагенты являются либо коммерчески доступными от производителей, таких как “Aldrich Chemical Co.” (Милуоки, штат Висконсин, США), “Bachem” (Торранс, штат Калифорния, США), “Enika Chemie” или “Sigma” (Сант Луис, штат Миссури, США), “Maybridge” (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960), и т.п., либо они могут быть получены с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описанных в литературе. Исходные вещества и промежуточные соединения, получаемые в результате взаимодействия, могут быть выделены и очищены, если в этом есть необходимость, с использованием общепринятых методик, включая, но не ограничиваясь указанным, такие методики как фильтрование, перегонка, перекристаллизация, хроматография. Такие соединения могут быть охарактеризованы общепринятыми методами, включая определение физических констант и спектроскопических характеристик. На приведенных схемах переменные Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и т.п. определяются таким же образом, как описано выше в описании и как указывается в формуле изобретения.

Общая схема 1

Метиловый эфир 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (1) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным фенолом (2) и основанием, например, таким как карбонат калия, в среде растворителя, например, такого как N-МП, с получением при этом соответствующего метилового эфира фенокси-2-нитробензойной кислоты (3). Соединение (3) гидролизуют при обработке щелочным раствором, например, таким как раствор NaOH в смеси вода/МеОН, с получением при этом бензойной кислоты (4). Бензойную кислоту (4) обрабатывают тионилхлоридом в среде растворителя, например, такого как ДМФ, с получением при этом промежуточного соединения - хлорангидрида кислоты, который при обработке с использованием NH₄OH в среде растворителя, такого как ТГФ, позволяет получить бензамид (5). Нитробензамид (5) может быть подвергнут гидрированию в среде растворителя, например, такого как EtOH, с получением при этом аминобензамида (6).

Аминобензамид (6) может быть подвергнут циклизации с получением при этом хиназолин-2,4-диона (7) при обработке мочевиной в среде растворителя, например, такого как N-МП. Соединение (7) может быть обработано N,N-диэтиланилином и POCl₃ с получением при этом 2,4-дихлорхиназолина (8), из которого, после обработки с использованием NH₃ в среде растворителя, например, такого как МеОН, получают соединение (9). Соединение (9) может быть подвергнуто взаимодействию с трет-бутилнитритом в ТГФ с получением при этом соединения (10), из которого после конденсации с подходящим амином NH₂Q, например, в среде N-МП, получают соединения формулы (I). Группа Cl в соединениях (8) и (9) представляет собой отщепляемую группу, причем может быть использована и другая отщепляемая группа.

Общая схема 2

Соединения формулы (II) получают таким образом, как показано на схеме 2, в соответствии с той же самой общей методикой, которая показана выше на схеме 1.

Примеры

Пример 1

2-[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]-2-этилпропан-1,3-диол

1A. Метиловый эфир 5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензойной кислоты

Метиловый эфир 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (73 г, 0,34 моль), 2,4-дифторфенол (51,1 г, 0,39 моль) и карбонат калия (73 г, 0,53 моль) в N-МП (200 мл) перемешивают при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (250 мл) и экстрагируют, используя EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывают несколько раз водой, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, затем остаток очищают экспресс-хроматографией, элюируя смесью гексан:EtOAc (в соотношении 95:5) и получая при этом 66,8 г метилового эфира 5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензойной кислоты (1A).

1Б. 5-(2,4-Дифторфенокси)-2-нитробензойная кислота

К раствору соединения (1A) (66 г, 0,21 моль) в смеси вода/МеОН (180/180 мл) добавляют NaOH (27 г, 0,68 моль) и затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляют, используя 10%-ный раствор HCl, после чего экстрагируют, используя EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают, используя смесь эфир/гексан и получая при этом 53 г 5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензойной кислоты (1Б).

1В. 5-(2,4-Дифторфенокси)-2-нитробензамид

Смесь соединения (1Б) (53 г, 0,18 моль), тионилхлорида (51,3 мл) и ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме досуха. Полученный хлорангидрид кислоты (60,7 г) растворяют в ТГФ (400 мл) и добавляют NH₄ОН (235 мл). Затем полученную смесь перемешивают в течение 18 ч и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией, элюируя смесью гексан:EtOAc (в соотношении 4:1), получая при этом 27,7 г 5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитробензамида (1В).

1Г. 2-Амино-5-(2,4-дифторфенокси)бензамид

К соединению (1В) (27 г, 0,09 моль) в EtOH добавляют палладий на активированном угле (2,7 г) и затем полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч. Полученную суспензию фильтруют через целит и после этого фильтрат концентрируют и высушивают в вакууме, получая при этом 23 г 2-амино-5-(2,4-дифторфенокси)бензамида (1Г).

1Д. 6-(2,4-Дифторфенокси)-1Н-хиназолин-2,4-дион

Соединение (1Г) (23 г, 0,09 моль) и мочевину (25,42 г, 0,41 моль) в N-МП (150 мл) нагревают до 170°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая при этом 22,7 г 6-(2,4-дифторфенокси)-1Н-хиназолин-2,4-диона (1Д).

1Е. 2,4-Дихлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин

Соединение (1Д) (22,6 г, 0,08 моль), N,N-диэтиланилин (7,2 мл) и POCl₃ (248 мл) нагревают при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток POCl₃ упаривают и остаток подщелачивают, используя 10% NaHCO₃, затем экстрагируют, используя EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (силикагель, гексан:EtOAc, в соотношении 4:1), получая при этом 21,1 г 2,4-дихлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолина (1Е).

1Ж. 2-Хлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин-4-иламин

Соединение (1Е) (21 г, 0,06 моль) суспендируют в аммиаке (100 мл 2,0 М раствор в МеОН) и затем полученный раствор через 30 минут перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок отфильтровывают, концентрированный фильтрат растирают с EtOAc, после чего органические слои объединяют, получая при этом 21,5 г 2-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин-4-иламина (1Ж).

1З. 2-Хлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин

Соединение (1Ж) (21 г, 0,07 моль) растворяют в ТГФ (200 мл) и полученный раствор добавляют по каплям к раствору трет-бутилнитрита (16,5 мл, 0,14 моль) в ТГФ (100 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем после охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (силикагель, гексан:EtOAc, в соотношении 4:1), получая при этом 9,05 г 2-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолина (1З).

1И. 2-[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]-2-этилпропан-1,3-диол (Пример 1)

Соединение (1Ж) (250 мг, 0,85 ммоль) и 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол (298 мг, 2,5 ммоль) в N-МП (0,25 мл) перемешивают при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь CH₂Cl₂:MeOH, в соотношении 95:5), получая при этом 150 мг указанного в заголовке соединения (Пример 1). Т.пл.=110-112,9°С. Молекулярная масса (М+Н)⁺=376.

Примеры 2-5

Соединения формулы I(а), приведенной выше, где R² и R³ имеют значения, указанные в таблицах 1 и 2, получают с использованием той же самой методики, которая описана выше в примере 1, или по аналогичной методике, с тем исключением, что на стадии II вместо 2-амино-2-этил-1,3-пропандиола используют соответствующий амин.

Таблица 1 Пример № R² R³ Название соединения Т.пл. (°С) Молекулярная масса 2 -СН₃ -СН₃ 6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-ил]-
(изопропил)амин 160-162,6 315,32 3 -СН₂СН₂OH -СН₂СН₂OH 3-[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]
пентан-1,5-диол 112,9-113,6 375,37 Таблица 2 Пример № R² R³ Название соединения Т.пл. (°С) Молекулярная масса 4 -Н 3-[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]
пропан-1,2-диол 161,5-162,7 347,32 5 -Н 6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-ил]-
(2-метансульфонилэтил)амин 160,1-161,5 379,39

Пример 6

[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-ил]-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин

2-Хлор-6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин (250 мг, 0,85 ммоль) (соединение 1И, полученное, как описано в примере 1, стадии А-З) и 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин (228 мг, 1,25 ммоль) в N-МП (0,25 мл) перемешивают при 120°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией (силикагель, смесь гексан:EtOAc, в соотношении 1:1), получая при этом 105 мг соединения, указанного выше в заголовке примера 6. Т.пл.=173,9-177,1°С. Молекулярная масса (М+Н)⁺=435.

Примеры 7-10

Соединения формулы (Iб), приведенной выше, где Х имеет значения, указанные в таблице 3, получают с использованием той же самой методики, которая описана выше в примере 6, или по аналогичной методике, с тем исключением, что вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амина используют соответствующим образом замещенный амин.

Таблица 3 Пример № X Название соединения Т.пл. (°С) Молекулярная масса 7 -O- [6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин 179-180,9 357,36 8 4-[6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]циклогексанол 176,2-176,8 371,39 9 Этиловый эфир 4-[6-(2,4-дифторфенокси)хиназолин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты 154,1-155,0 428,44 10 -N(H)- 6-(2,4-Дифторфенокси)хиназолин-2-ил]пиперидин-4-иламин 163,0-165,3 356,37

Пример 11

(6-Этоксихиназолин-2-ил)-(2-метансульфинилэтил)амин

2-Хлор-6-этоксихиназолин (500 мг, 2,4 ммоль) и 2-метилсульфанилэтиламин (0,67 мл, 7,25 ммоль) в N-МП (0,5 мл) перемешивают при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют, используя EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ (5 мл) и охлаждают на бане со льдом. Затем добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (911 мг, 5,2 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, разбавляют, используя EtOAc (15 мл), промывают, используя 5%-ный раствор NaHCO₃ (10 мл), высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают посредством хроматографии (силикагель, сначала EtOAc 100%, затем смесь СН₂Cl₂:МеОН [в соотношении 95:5]), получая при этом 250 мг соединения, указанного выше в заголовке примера 11. Т.пл.=152,7-154,6°С, молекулярная масса (M+Н)⁺=280.

Примеры 12-15

Соединения формулы II(а), приведенной выше, в которой Q имеет значения, указанные в таблице 4, получают с использованием той же самой методики, которая описана выше в примере 11, или по аналогичной методике, с тем исключением, что вместо 2-метилсульфанилэтиламина используют соответствующий амин.

Таблица 4 Пример № X Название соединения Т.пл. (°С) Молекулярная масса 12 3-(6-Этоксихиназолин-2-иламино)пентан-1,5-диол   291 13 (6-Этоксихиназолин-2-ил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин 168,0-173 350,44 14 Этиловый эфир 4-(6-этоксихиназолин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты 164,4-165,0 345 15 (6-Этоксихиназолин-2-ил)-(2-метансульфонилэтил)амин   296

Пример 16

Далее показаны типичные фармацевтические композиции на основе соединения формулы (I) или (II).

Приготовление таблеток

Указанные ниже ингредиенты тщательно смешивают и прессуют, получая при этом таблетки с одной насечкой.

Ингредиент таблетки Количество на таблетку, мг соединение по настоящему изобретению 400 кукурузный крахмал 50 кросскармелоза натрия 25 лактоза 120 стеарат магния 5

Приготовление капсул

Указанные ниже ингредиенты тщательно смешивают и помещают в жесткие желатиновые капсулы.

Ингредиент капсулы Количество на капсулу, мг соединение по настоящему изобретению 200 лактоза, высушенная   распылительной сушкой 148 стеарат магния 2

Приготовление суспензии

Указанные ниже ингредиенты смешивают, получая при этом суспензию для перорального введения

Ингредиент Количество соединение согласно настоящему изобретению 1,0 г фумаровая кислота 0,5 г хлорид натрия 2,0 г метилпарабен 0,15 г пропилпарабен 0,05 г гранулированный сахар 25,5 г сорбит (70%-ный раствор) 12,85 г Вигам К (Veegum К, Vanderbilt Co.) 1,0 г ароматизатор 0,035 мл подкрашивающее вещество 0,5 мг дистиллированная вода для доведения до 100 мл

Композиция для инъекций

Указанные ниже ингредиенты смешивают, получая при этом композицию для инъекций.

Ингредиент Количество соединение согласно настоящему изобретению 0,2 г ацетат натрия, буферный раствор, 0,4 М 2,0 мл HCl (1 н.) или NaOH (1 н.) для доведения величины рН вода (дистиллированная, стерильная) для доведения до 20 мл

Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60-70°С при перемешивании. Затем добавляют воду при 60°С в количестве, достаточном для того, чтобы эмульгировать ингредиенты, и затем количество воды доводят до 100 г.

Приготовление суппозиториев

Суппозиторий суммарной массы 2,5 г приготавливают смешением соединения согласно настоящему изобретению с Witepsol® H-15 (триглицериды насыщенных растительных жирных кислот; Riches-Nelson, Inc., Нью-Йорк), суппозиторий имеет следующий состав:

соединение согласно настоящему изобретению 500 мг Witepsol® H-15 основа, остальное

Пример 17

Ингибирование р-38 (МАП) киназы - исследование in vitro

Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению in vitro в отношении р-38 МАП киназы определяют измерением переноса γ-фосфата от γ-³³Р-АТР посредством р-38 киназы к основному миелиновому белку (МВР - сокр. от англ. Myelin Basic Protein) с использованием незначительной модификации методики, описанной в Ahn et al., J. of Biol. Chem., Vol.266 (7), 4220-4227 (1991).

Фосфорилированную форму рекомбинантной р38 МАП киназы экспрессируют с использованием SEK-1 и МЕКК in E.Coli (см. Khokhlatchev et al., J. of Biol. Chem. Vol.272(17), pp.11057-11062 (1997)), и затем очищают аффинной хроматографией с использованием колонки “Nickel column”.

Фосфорилированную р38 МАП киназу разбавляют буфером для киназы (20 мМ 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты, рН 7,2, 25 мМ (β- глицеринфосфата, 5 мМ этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый простой эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты, 1 мМ ванадата натрия, 1 мМ дитиотреитола, 40 мМ хлорида магния). Добавляют тестируемые соединения, растворенные в ДМСО или только ДМСО (контроль), и затем образцы инкубируют в течение 10 мин при 30°С. Киназную реакцию инициируют добавлением субстратной смеси, содержащей МВР и γ-³³Р-АТФ. После инкубирования в течение дополнительных 20 мин при 30°С реакцию останавливают добавлением 0,75%-ной фосфорной кислоты. Фосфорилированный МВР затем отделяют от оставшейся γ-³³Р-АТФ, используя фосфоцеллюлозную мембрану (“Millipore”, Бэдфорд, Массачусетс, США) и проводят количественное определение с использованием сцинтилляционного счетчика (“Packard”, Мериден, Коннектикут, США).

Соединения, описанные в примерах, представленных в тексте настоящей заявки, тестируют в соответствии с описанной выше методикой, при этом установлено, что эти соединения имеют измеряемый уровень ингибирующей активности в отношении р-38. В качестве иллюстрации в таблице 5 ниже приводится примерная ингибирующая активность в отношении р-38 для некоторых соединений согласно настоящему изобретению (выражена как IC₅₀, т.е. как концентрация, вызывающая 50% ингибирования в отношении исследуемого р-38 фермента).

Таблица 5 Пример № IC₅₀ Пример № IC₅₀ 1 <,10 6 <,001 2 <,03 8 <,03 4 <2 12 >10 5 ≅2    

Приведенное выше обсуждение настоящего изобретения представлено в целях иллюстрации и описания. Предполагается, что изложенное выше не ограничивает изобретение теми формами, которые описаны в тексте настоящей заявки. Хотя описание настоящего изобретения включает один или более вариантов осуществления и некоторые модификации и варианты, возможны и другие модификации и варианты, которые входят в объем настоящего изобретения, например, которые могут быть выполнены в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Предполагается получить права, которые распространяются на все альтернативные варианты в допускаемой степени, включая альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, интервалы или стадии по отношению к заявленным, вне зависимости от того, раскрыты ли такие альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, интервалы или стадии в тексте настоящей заявки, и без намерения публично раскрывать какой-либо патентуемый объект. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в тексте настоящей заявки, включены во всем их объеме только в качестве ссылки.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их сложным эфирам, карбаматам и фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов р38 киназы и таким образом могут применяться для лечения заболеваний и болезненных состояний, медиатором при которых является р38. В формуле (I)

Q означает -C(R¹R²R³); R¹ выбирают из водорода, C₁-C₈ алкила, гидрокси С₁-С₈ алкила и C₁-C₈ алкокси С₁-С₈ алкила; R² и R³ выбирают (i) независимо из (а) водорода, при условии, что если R¹ означает водород, то только один из R² и R³ может быть выбран из водорода; (б) C₁-C₈ алкила; (в) C₁-C₈ алкила, замещенного одним или двумя радикалами галоген, -OR⁸, -S(O)_pR¹⁰; (г) - OR⁸ или (ii) R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил или замещенную гетероциклическую кольцевую систему; R⁴ и R⁵ независимо выбирают из галогена; R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, C₁-C₈ алкила; R¹⁰ представляет собой C₁-C₈ алкил; m означает 0; n означает 0 и р означает 2, где термин "замещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую один или два заместителя, которые независимо выбирают из группы, состоящей из -Y-OR^s, -Y-S(O)_0-2R^s, С(=O)OR^s, где Y отсутствует; a R^s независимо выбирают из водорода, C₁-C₈ алкила, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель означает -Y-S(O)_1-2R^s, тогда R^s в этих случаях не означает водород; термин «гетероциклическая кольцевая система» означает насыщенный неароматический моноциклический фрагмент, состоящий из от 5 до 6 атомов, входящих в кольцевую систему, из которых один атом, входящий в кольцевую систему, представляет собой гетероатомы, выбранные из N, О, а остальные атомы, входящие в кольцевую систему, представляют собой атомы углерода; термин "замещенная гетероциклическая кольцевая система" означает гетероциклический фрагмент, указанный выше, содержащий один заместитель, выбранный из группы, -Y-R^s, -Y-OR^s -Y-С(O)₂R^s, -Y-S(O)_0-2R^s, где Y отсутствует или означает С₁-С₄ алкиленовую группу, R^s является таким, как определено выше для замещенной циклоалкильной группы. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Соединение формулы (I):

или его сложные эфиры, карбаматы или его фармацевтически приемлемая соль,
где Q означает -C(R¹R²R³);
R¹ выбирают из водорода, C₁-C₈алкила, гидроксиС₁-С₈алкила, и С₁С₈алкоксиС₁-С₈алкила;
R² и R³ выбирают:
(i) независимо из:
(а) водорода, при условии, что если R¹ означает водород, то только один из R² и R³ может быть выбран из водорода;
(б) C₁-C₈ алкила;
(в) C₁-C₈ алкила, замещенного одним или двумя радикалами галоген, -OR⁸, -S(O)_pR¹⁰;
(г) -OR⁸;
или (ii) R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил или замещенную гетероциклическую кольцевую систему;
R⁴ и R⁵ независимо выбирают из галогена;
R⁸ и R⁹ независимо выбирают из водорода, C₁-C₈алкила;
R¹⁰ представляет собой C₁-C₈алкил;
m означает 0;
n означает 0; и
р означает 2;
где термин "замещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую один или два заместителя, которые независимо выбирают из группы, состоящей из -Y-OR^s, -Y-S(O)_0-2R^s, C(=O)OR⁸, где Y отсутствует; a R^s независимо выбирают из водорода, C₁-C₈алкила, за исключением тех случаев, когда указанный заместитель означает
-Y-S(O)_1-2R^s, тогда R^s в этих случаях не означает водород;
термин «гетероциклическая кольцевая система» означает насыщенный неароматический моноциклический фрагмент, состоящий из от 5 до 6 атомов, входящих в кольцевую систему, из которых один атом, входящий в кольцевую систему, представляет собой гетероатомы, выбранные из N, О, а остальные атомы, входящие в кольцевую систему, представляют собой атомы углерода;
термин "замещенная гетероциклическая кольцевая система" означает гетероциклический фрагмент, указанный выше, содержащий один заместитель, выбранный из группы, -Y-R^s, -Y-OR^s, -Y-C(O)₂R^s, -Y-S(O)_0-2R^s, где Y отсутствует или означает С₁-С₄алкиленовую группу, R^s является таким, как определено выше для замещенной циклоалкильной группы.

2. Соединение по п.1,
где R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄алкила;
R² и R³ (i) независимо выбирают из C₁-C₆алкила и C₁-С₆алкила, замещенного одним или двумя радикалами гидрокси, -O(С₁-С₄алкил), - и/или -S(O)_p(C₁-C₄алкил); или
(ii) R² и R³ вместе образуют С₃-С₇циклоалкил или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему, где каждая из указанных кольцевых систем является необязательно замещенной радикалом R¹² в количестве от 0 до 1 и/или радикалом R¹⁴ в количестве от 0 до 1;
R и R⁵ оба представляют собой галоген;
R¹² и R¹⁴ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, гидрокси, -O(C₁-C₄алкил),
-С(=O)O(С₁-С₄алкил) и группы -S(O)₂(C₁-C₄алкил);
m означает 0;
и n означает 0.

3. Соединение по п.1, где R¹ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила.

4. Соединение по п.1,
где R² и R³ выбирают (i) независимо из:
1) C₁-C₈алкила, замещенного одним или двумя атомами галогена, группой -OR⁸, -S(O)_pR¹⁰;
или R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему.

5. Соединение по п.1,
где R² и R³ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆алкила и группы гидрокси(С₁-С₆алкил).

6. Соединение по п.1,
где R² и R³ вместе образуют необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил или необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему.

7. Соединение по п.1,
где R² и R³ (i) независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила и группы
гидрокси(С₁-С₄алкил), при условии, что R² и R³ оба не означают водород; или (ii) R² и R³ вместе образуют циклогексил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, где каждая из указанных кольцевых систем образована радикалами R² и R³, взятыми вместе, и является необязательно замещенной в количестве до двух такими радикалами как -ОН, и/или -S(O)₂(СН₃).

8. Соединение по п.1, соответствующее формуле:

9. Соединение по п.1, соответствующее формуле:

где Х представляет собой -O-, -N(R^12a)- или -CH(R^12b)-;
R⁴ и R⁵ независимо выбирают из галогена:
R^12a выбирают из водорода, С₁-С₄алкила, -C(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(С₁-С₄алкил);
R^12b выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -OR¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и группы -S(O)₂(C₁-C₄алкил);
R¹⁵ в каждом случае независимо выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;
q означает 0 или 1.

10. Соединение по п.9,
где R⁴ и R⁵ оба представляют собой фтор.

11. Соединение по п.11, где Х означает N(R^12a)-, R^12a означает -S(O)₂(С₁-С₄алкил), и q означает 1.

12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами ингибитора р38 протеинкиназы.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора р38 протеинкиназы, включающая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли и наполнитель.