НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/56 A61P3/04 A61P3/06 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, композициям и способам лечения ожирения. Более конкретно изобретение относится к комбинации или композиции, которые содержат ингибитор липазы, предпочтительно соединение формулы I (орлистат),

фармацевтически приемлемый секвестрант (вещество, усиливающее экскрецию) желчных кислот и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например разбавитель или носитель.

Желчные кислоты синтезируются в печени и входят в состав желчи в виде конъюгатов с глицином и таурином. Они в форме солей выделяются в желчь в процессе пищеварения и действуют в качестве детергентов, предназначенных для солюбилизации и последующего расщепления поступающих с пищей жиров.

После завершения процесса пищеварения соли желчных кислот в основном подвергаются реабсорбции (обратному всасыванию) в подвздошной кишке, образуют комплексы с протеинами и возвращаются в печень через воротную вену печени. Небольшие количества солей желчных кислот, которые не подверглись реабсорбции посредством активного транспорта, выделяются через дистальную область подвздошной кишки и толстую кишку в виде составной части материала экскрементов. Восстановительная реабсорбция желчных кислот внутри кишечного тракта может понижать уровни желчной кислоты, циркулирующей в энтерогепатической системе, что может понижать эмульгирование поступающего с пищей жира в верхней области кишечного тракта и понижать абсорбцию в кишечнике жирорастворимых лекарственных средств. Одним из путей снижения количества подвергаемых реабсорбции желчных кислот является пероральное введение соединений, которые являются секвестрантами желчных кислот в кишечном тракте и сами не могут абсорбироваться.

Орлистат (Xenical®, тетрагидролипстатин) является эффективным ингибитором присутствующих в желудочно-кишечном тракте липаз, т.е. липаз, ответственных для расщепление поступающего с пищей жира (желудочная липаза, карбоксилэфир-липаза, панкреатическая липаза). Вследствие этого неабсорбированный жир выделяется с экскрементами. Панкреатическая липаза представляет собой фермент, имеющий решающее значение для гидролиза поступающих с пищей триглицеридов. Не подвергшиеся гидролизу триглицериды не абсорбируются в кишечнике. В фармакологических исследованиях с участием людей продемонстрировано, что при применении эффективного ингибитора абсорбции жиров достигается приемлемая с медицинской точки зрения потеря веса тела. Однако при этом у части пациентов были обнаружены неприятные побочные воздействия в отношении желудочно-кишечного тракта, такие как анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенная дефекация и недержание стула.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям и композициям, которые обеспечивают минимизацию или подавление указанных выше побочных действий, вызываемых ингибиторами присутствующих в желудочно-кишечном тракте липаз. Эти композиции или комбинации содержат ингибитор липазы, предпочтительно орлистат, фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, разбавителем или носителем. Изобретение относится также к способу лечения ожирения и связанных с ним сопутствующих патологических процессов и других болезней, которые можно лечить с помощью ингибиторов липаз, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора липаз, предпочтительно орлистата, и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что фармацевтически приемлемые секвестранты желчных кислот при приеме внутрь в сочетании с ингибитором липаз могут подавлять неприятные желудочно-кишечные явления. Снижение неприятных желудочно-кишечных побочных действий улучшает качество жизни чувствительных пациентов в процессе лечения ингибитором липазы, таким, например, как орлистат, и кроме того, повышает вероятность соблюдения пациентом режима и схемы лечения с использованием лекарственного средства и, таким образом, повышает его терапевтическую ценность.

Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации или композиции, содержащей ингибитор липазы, предпочтительно соединение формулы I (орлистат), и фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например разбавителем или носителем. Фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот можно выбирать из группы, включающей холестирамин, колестипол, диэтиламиноэтилцеллюлозу (ДЭАЭ-целюлоза) и производные крахмала типа β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина, более предпочтительно холестирамин, колестипол, диэтиламиноэтилцеллюлозу, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, еще более предпочтительно холестирамин и колестипол, и наиболее предпочтительным секвестрантом желчных кислот является холестирамин. Изобретение относится также в применению описанной выше комбинации соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения. Кроме того, изобретение относится к комбинации, предназначенной для лечения и предупреждения ожирения.

Если не указано иное, то приведенные ниже понятия служат для иллюстрации и определения сущности и объема различных терминов, применяемых для описания изобретения.

Понятие “фармацевтически приемлемый” в контексте настоящего описания обозначает, что соответствующие соединения являются приемлемыми с точки зрения токсичности.

Понятие “фармацевтически приемлемые соли” в контексте настоящего описания обозначает соли ингибиторов липаз или секвестрантов желчных кислот с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые не являются токсичными для живых организмов. В случае секвестрантов желчных кислот, несущих группу четвертичного аммония, фармацевтически приемлемые соли представляют собой соответствующие хлориды, бромиды, сульфаты, фосфаты, цитраты, формиаты, малеаты, ацетаты, сукцинаты, тартраты, метансульфонаты и пара-толуолсульфонаты и т.п.

Понятие “ингибитор липазы” относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать действие липаз, например желудочных и панкреатических липаз. Например, орлистат и липстатин, описанные в патенте US 4598089, являются эффективными ингибиторами липаз. Липстатин представляет собой природный продукт микробного происхождения, а орлистат получают путем гидрирования липстатина. Другие ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно называют панклицинами. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Понятие “ингибитор липазы” относится также к полимеру, связанному с ингибиторами липаз, например, описанному в международной заявке на патент WO 99/34786 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры отличаются тем, что они замещены одной или несколькими группами, ингибирующими липазы. Понятие “ингибитор липазы” включает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Понятие “ингибитор липазы” относится также к 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4-онам, описанным в международной заявке на патент WO 00/40569 (на имя фирмы Alizyme Therapeutics Ltd.), например, к 2-децилокси-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону, 6-метил-2-тетрадецилокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону и 2-гексадецилокси-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону. Более предпочтительно понятие “ингибитор липазы” относится к орлистату.

Орлистат представляет собой известное соединение, которое применяют для лечения или предупреждения ожирения и гиперлипидемии (см. патент US 4598089, выданный 1 июля 1986 г., в котором описаны также методы получения орлистата, и патент US 6004996, в котором описаны соответствующие фармацевтические композиции). Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в международных заявках на патент WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные методы получения орлистата описаны в публикациях европейских заявок на патент 185359, 189577, 443449 и 524495.

Орлистат вводят предпочтительно пероральным путем в количестве от 60 до 720 мг в день в виде разделенных доз 2-3 раза в день. Предпочтительно пациенту вводят от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в день ингибитора липазы предпочтительно в виде разделенных доз 2, или особенно предпочтительно 3 раза в день. Пациент предпочтительно представляет собой человека, который страдает ожирением или избыточным весом, т.е. человека, у которого индекс веса тела составляет 25 или более. Как правило, предпочтительно применяют ингибитор липазы в течение примерно 1 или 2 ч после приема пищи, содержащей жир. Как правило, ингибитор липазы, как он определен выше, предпочтительно применяют для лечения человека, имеющего тяжелый семейный анамнез с точки зрения ожирения и имеющего индекс веса тела 25 или более.

Орлистат можно вводить людям в виде общепринятых пероральных композиций, таких как таблетки, филмтаблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примеры носителей, которые можно применять для таблеток, филмтаблеток, драже и твердых желатиновых капсул, включают лактозу, другие сахара и сахарные спирты типа сорбита, маннита, мальтодекстрина или другие наполнители; поверхностно-активные вещества типа лаурилсульфата натрия, Brij 96 или Tween 80; разрыхлители типа натрийгликолят крахмала, кукурузного крахмала или его производных; полимеры типа повидона, кросповидона; тальк; стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытий и антиоксиданты. Композиции, как правило, присутствуют в виде стандартной дозируемой формы и их можно получать любыми методами, известными в области фармацевтики. Предпочтительно орлистат вводят с помощью композиции, описанной в примерах и в патенте US 6004996 соответственно.

Понятие “секвестрант желчных кислот” относится к классам соединений, которые обладают способностью связываться с желчными кислотами или солями желчных кислот различными путями, например, к анионообменным полимерам, содержащим аминогруппы, группы четвертичного аммония и т.д. (аминсодержащие полимеры). Более конкретно понятие относится к олигомерам или полимерам различного строения (привитым сополимерам, блок-, мультиблок-, гомосополимерам), дендримерам или гиперразветвленным структурам, которые содержат либо группы четвертичного аммония, замещенные или не замещенные группами пиридиния, замещенными или незамещенными первичными, вторичными или третичными алкильными или ариламиногруппами, либо их любую статистическую или нестатистическую комбинацию, которые обладают способностью образовывать комплексы с физиологически активными желчными кислотами и/или солями желчных кислот посредством нековалентных связей Ван дер Ваальса, гидрофобных и/или ионных взаимодействий. Например, эти структуры могут включать, поли(аминокислоты), такие как поли(лизин), поли(сополимер молочной кислоты и лизина) (ПМКЛ), поли(виниламин), поли(аллиламин), поли(N-алкилвиниламин), поли(N,N-диалкиламин), поли(N-алкилаллиламин), поли(этиленимин) и другие моно- или дизамещенные поли(амины). Другие полимеры включают поли(винилпиридинил), поли(амиденамины), РАМАМ-дендримеры, полимеры, содержащие азогруппы, поли(диалкилсилоксаны), поли(фосфазены), поли(акрилаты), поли(метакрилаты), поли(стиролы), поли(амиды), простые поли(эфиры), сложные поли(эфиры). Приемлемые боковые цепи могут включать катионные или нейтральные группы, замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы, насыщенные или ненасыщенные алкильные группы, аминокислоты или функциональные группы, такие как аминные или аммонийные фрагменты, например, описанные у Uhrich и др., Chem. Rev.99, 3181-3198, 1999. Кроме того, значительный интерес представляют встречающиеся в естественных условиях и затем модифицированные с помощью методов синтеза полимеры, такие как поли(аминосахариды) (хитозан) или производные целлюлозы (например, диэтиламиноэтилцелюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза). Еще один важный класс секвестрантов желчных кислот представлен соединениями, которые обладают способностью образовывать комплексы включения типа “хозяин-гость”, такие как β- и γ-циклодекстрины.

Секвестранты желчных кислот и методы их получения описаны, например, в международной заявке на патент WO 95/34585 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals, Inc.; касательно полиаминных солей гидрофобных секвестрантов), WO 94/27620 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals, Inc.; касательно получения полимерных секвестрантов желчных кислот) и в WO 94/04596 (на имя фирмы DuPont; касательно сетчатых полимерных солей аммония).

Например, аминсодержащие полимеры в контексте настоящего описания могут представлять собой соединения, описанные в международной заявке на патент WO 94/27620. Полимеры отличаются наличием повторяющего звена формулы

или его сополимера, где n обозначает целое число; R¹ обозначает Н или алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, С₁-С₈алкил, такой как метил); М обозначает -C(O)-R² или -Z-R²; Z обозначает О, NR³, S или (СН₂)_m; m обозначает 0-10; R³ обозначает Н или алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, C₁-С₈алкил, такой как метил); и R² обозначает

где р обозначает 0-10 и R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает H, алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, С₁-С₈алкил, такой как метил) или арильную группу (например, которая имеет одно или несколько колец и которая может быть замещенной или незамещенной, например фенил, нафтил, имидазолил или пиридил). Согласно предпочтительным вариантам осуществления полимер представляет собой сетчатый полимер, сшитый с помощью многофункционального образующего поперечные связи сомономера, при этом сомономер присутствует в количестве, составляющем примерно 0,5-25 мас.% (более предпочтительно примерно 2,5-20 мас.% (или примерно 1-10 маc.%)) в пересчете на общую массу мономера. Композиции являются нетоксичными и стабильными при приеме внутрь в терапевтически эффективных количествах. Получение этих соединений описано в международной заявке на патент WO 94/27620 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals Inc.).

Понятие “секвестранты желчных кислот” относится также к соединениям, получаемым с помощью молекулярных импринтов (отпечатков). Получение молекулярных импринтов основано на использовании полимеризации на шаблоне, с помощью которого полимеры создают в присутствии молекулы-шаблона, импринт которой требуется получить. Матрицы образовавшихся полимеров обладают формой и химическими свойствами шаблона и специфическими характеристиками связывания с молекулой-шаблоном. Наиболее важным преимуществом этого метода является простота процесса получения синтетических полимеров, которые могут распознаваться на молекулярном уровне: с его помощью можно конструировать комплементарные сайты молекул-мишеней, которые, как ожидается, представляют собой специфические сайты связывания, с целью молекулярной самосборки и без использования сложного синтеза. Ранее описаны полимеры, полученные с помощью молекулярных импринтов, и продемонстрирована эффективность полученных с помощью молекулярных импринтов полимеров (Ansell и др., Curr. Opin. Biotechnol., 7(1), 89-94 (1996)). Полученные с помощью импринтов полимеры применяют для хроматографического разделения аминокислот, сахаров и нуклеотидов. Полученные с помощью импринтов полимеры можно использовать вместо антител для оценки лекарственных средств на основе связывания радиолигандов (Sheaet и др.,. Trends Polym. Sci., 2(5), 166-73 (1994); Takeuchi и др., Chromatography, 18(2), 102-103 (1997); Nicholls, J. Molecular Recognition, 11 (1-6), 79-82 (1988)). Под понятие “секвестранты желчных кислот подпадают также фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Более предпочтительно изобретение относится к композициям или комбинациям, для которых секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, производые целлюлозы и декстрана, крахмал и производные крахмала и их фармацевтически приемлемые соли.

Холестирамин (Quantalan®, фирма Bristol-Myers Squibb) представляет собой известное соединение, и оно описано, например, в патенте US 4902501 и в процитированных в нем ссылках. Это соединение представляет собой сильную катионную смолу, содержащую функциональные группы четвертичного аммония, связанные с полимерной стирол-дивинилбензольной структурой:

Холестирамин начал применяться в терапии с 1959 г. и его главным образом применяли для регулирования гиперхолестеринимии. Терапевтическая активность холестирамина коррелирует со способностью этой смолы усиливать экскрецию желчных кислот в кишечнике, что приводит к их 7-8-кратно повышенному выделению с экскрементами. Применение холестираминной смолы в качестве вспомогательной терапии к терапии, основанной на применении диеты, для лечения пациентов с повышенными уровнями холестерина упоминается в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15-е изд., Mack Publishing Co. (1975), стр. 733-734. Методы получения холестирамина и соответствующих композиций известны в данной области (см., например, DE-A-3808191, ЕР-А-347014, патент US 5695749, патент US 4172120 и ЕР-А-492235).

Колестипол ( фирма Pharmacia & Upjohn) представляет собой известное соединение, и оно описано, например, в патентах US 3692895, 3803237 и 5807582 и в процитированных в них ссылках. Оно представляет собой основную анионообменную смолу, описанную как высокомолекулярный сополимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана (эпихлоргидрин), в котором примерно к одному из пяти атомов азота амина присоединен протон, т.е. представляет собой сополимер диэтилентриамина и эпихлоргидрина, в котором примерно к одному из пяти атомов азота амина присоединен протон:

Это соединение представляет собой смолу желтого цвета, которая является гигроскопичной и разбухает при помещении в воду или водные среды (см. Merck Index (10-е изд.) №2440, стр. 2438). Гидрохлорид колестипола поступает в продажу в гранулированной форме под названием гранулы Colestid® (см. Physicians Desk Reference (PDR) 42-oe изд., стр. 2119 (1988). Гранулы Colestid® поступают в продажу в качестве гиперлипидемического агента, предназначенного для перорального применения. Колестипол связывает желчные кислоты в кишечнике, образуя комплекс, который выводится с экскрементами. Такое несистемное действие приводит к частичному удалению желчных кислот из энтерогепатического кровотока, предупреждая их реабсорбцию.

Колесевелам и гидрохлорид колесевелама ( или) представляют собой агенты, снижающие содержание холестерина (Polym. Prepr., 41, 735-736 (2000)). Колесевелам представляет собой полиаминный сополимер трех указанных ниже аминов, поперечно сшитый с эпихлоргидрином. Его другими названиями являются: 1-гексанаминий, N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-, хлорид, полимер (хлорметил)оксирана, 2-пропен-1-амина и N-2-пропенил-1-деканамина, гидрохлорид (9CI); или 1-деканамин, N-2-пропенил-, полимер (хлорметил)оксирана, 2-пропен-1-амина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI); 2-пропен-1-амин, полимер (хлорметил)оксирана, N-2-пропенил-1-деканамина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI); оксиран, (хлорметил)-, полимер 2-пропен-1-амина, N-2-пропенил-1-деканамина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI);

холестагель; гидрохлорид колесевелама; GT 31-104; или GT 31-104HB (см. также у Holmes-Farley S. и др., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1), 735-736 (2000)). Три пригодных амина имеют формулу

Эпихлоргидрин имеет следующую формулу

Колесевелам и гидрохлорид колесевелама были описаны в патентах US 5607669, 5624963, 5679717, 5693675, 5917007 и 5919832:

Севеламер и его гидрохлорид ( фирма GelTex) представляет собой полимерное фосфатное связующее вещество, предназначенное для перорального введения. Гидрохлорид севеламера представляет собой поли(гидрохлорид аллиламина), сшитый с эпихлоргидрином, в котором к 40% аминов присоединен протон:

Его известное химическое название гидрохлорид поли(аллиламин-ко-N,N’-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропана). Гидрохлорид севеламера является гидрофильным, но он не растворим в воде. Это соединение, его получение и применение описаны в патентах US 5496545 и 5667775 и в международной заявке на патент WO 95/05184.

Колестимид (Cholebine®; фирма Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) представляет собой полимер 2-метилимидазола и 1-хлор-2,3-эпоксипропана:

Связывание желчных кислот описано, например, у Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 103 (1996), Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 111 (1996) и у Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 127 (1996).

Различные анионообменные производные целлюлозы и декстрана связывают желчные кислоты при значениях рН и ионной силе, которые соответствуют условиям в полости тонкой кишки (Thomas M., J. Lipid Res., 8(1), 24-9 (1967); Nichifor и др., Pharma Sci., 4(6), 447-52 (1994)). Из других субстанций ДЭАЭ-целлюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза и ДЭАЭ-Сефадекс снижают гиперхолестеринемию при добавлении в обогащенный холестерином корм для петушков. Кроме того, ДЭАЭ-Сефадекс снижает уровень стеролов в плазме у петушков и собак с нормальным уровнем холестерина, снижает количество фосфолипидов и триглицеридов у питающихся обогащенным холестерином кормом страдающих гиперхолестеринемией петушков и у собак с нормальным уровнем холестерина и повышает выведение с экскрементами желчных кислот у страдающих гиперхолестеринемией петушков. Эти нерастворимые катионные полимеры, вероятно, оказывают свои понижающие уровень холестерина действия, прерывая энтерогепатическое кровообращение желчных кислот. ДЭАЭ-целлюлозы представляют собой соединения, в которых диэтиламиноэтильные группы ковалентно связаны с гидроксильными группами целлюлозы. ДЭАЭ-целлюлозы являются известными, поступающими в продажу субстанциям (например, от фирмы Sigma-Aldrich).

Гуанидиноэтилцеллюлозы представляют собой соединения, в которых гуанидиноэтильные группы ковалентно связаны с гидроксильными группами целлюлозы. Гуанидиноэтилцеллюлозы являются известными соединениями и поступают в продажу. ДЭАЭ-Сефадекс представляет собой сшитое производное декстрана, в котором диэтиламиноэтильные группы ковалентно связаны с декстраном. Композиции ДЭАЭ-Сефадекса поступают в продажу (например, производятся фирмой Pharmacia Fince Chemicals). ДЭАЭ-целлюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза и ДЭАЭ-Сефадекс являются предпочтительными секвестрантами желчных кислот, наиболее предпочтительной является ДЭАЭ-целлюлоза.

Понятие “крахмал и его производные” относится к соединениям, которые обладают способностью образовывать комплексы включения со свободными и конъюгированными желчными солями и желчными кислотами. Их примерами являются β- и γ-циклодекстрин, которые содержат соответственно 7 и 8 безводных глюкозных звеньев (С₆Н₁₀О₅). Эти молекулы имеют форму кольцевых “бубликов” с полостью определенного объема. Полярные гидроксильные группы ориентированы кнаружи колец, создавая гидрофильную внешнюю поверхность. В противоположность этому внутренняя полость имеет гидрофобную (липофильную) природу. Вследствие такой уникальной структуры циклодекстрины в качестве молекул-“хозяев” обладают способностью удерживать внутри полости молекулы-“гости”, имеющие соответствующий размер (как правило, с молекулярной массой 80-250), форму и гидрофобность. (см. “Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins” Food Technology, январь 1988, стр. 96-100). β- и γ-циклодекстрин поступают в продажу (например, производятся фирмой Sigma-Aldrich). Другими примерами крахмала и его производных являются ретроградированный и/или расщепленный крахмал, например, мальтодекстрин, гидрофобный крахмал, амилоза и производные крахмала, например простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала, простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала и т.п. (“Lexikon der Hilfsstoffe Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, H. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, том 2, 3-е изд., 1989, стр. 1147-1154). Предпочтительные производные крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ-циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, например мальтодекстрин, гидрофобный крахмал, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала, предпочтительно β- или γ-циклодекстрин (фирма Wacker Chemie; Gattfosee).

Согласно предпочтительному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой производное целлюлозы или декстрана, например ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, предпочтительно ДЭАЭ-целлюлозу.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения крахмал или производное крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ-циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, гидрофобный крахмал, амилозу, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала, предпочтительно β- или γ-циклодекстрин.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, целлюлозу, ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, крахмал, β- или γ-циклодекстрин, предпочтительно холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин, более предпочтительно холестирамин, колестипол, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин, наиболее предпочтительно холестирамин, колестипол и севеламер.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в качестве секвестранта желчных кислот применяют холестирамин. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой колестипол. Согласно еще одному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой севеламер.

Фармацевтические композиции, содержащие как соединение, представляющее собой ингибитор липазы, так и секвестрант желчных кислот, являются важными вариантами осуществления настоящего изобретения. Такие фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество каждого из указанных соединений. Каждая стандартная доза может содержать суточные дозы обоих соединений или может содержать часть суточной дозы, например одну третью часть доз. В другом варианте каждая суточная доза может содержать полную дозу одного соединения и часть дозы другого соединения. В этом случае пациент должен каждый день принимать одну из комбинаций стандартных доз и одну или несколько доз, содержащих только второе соединение.

В частности, описанные выше композиции включают композиции, которые содержат: а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы и б) от примерно 0, 1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, например разбавитель или носитель. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно выбирать из группы, включающей наполнители, например сахара и/или сахарные спирты, такие как лактоза, сорбит, маннит, мальтодекстрин и т.д.; поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия, Brij 96 или Tween 80; разрыхлители, например натрийгликолят крахмала, кукурузный крахмал или его производные; связующие вещества, например повидон, кросповидон, поливиниловые спирты, гидроксипропилметилцеллюлозу; замасливатели, например стеариновую кислоту или ее соли; усилители текучести, например диоксид кремния; подслащивающие вещества, например аспартам; и/или красители, например β-каротин.

Предпочтительная композиция может включать а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы; б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот; и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей от примерно 0,1 до примерно 10 г наполнителей, от примерно 0,05 до примерно 3,0 г поверхностно-активного вещества, от примерно 0,05 до примерно 2,0 г разрыхлителя, от примерно 0,02 до примерно 2,0 г связующего вещества, от примерно 0,001 до примерно 1,0 г замасливателя, от примерно 0,1 до примерно 5,0 г усилителя текучести, от примерно 0,01 до примерно 4,0 г подслащивающего вещества и от примерно 0,001 до примерно 0,5 г красителя. Предпочтительным ингибитором липазы является орлистат.

В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат орлистат, фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например разбавителем или носителем, предпочтительно к композициям, в которых фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот выбирают из указанных выше секвестрантов. Более предпочтительно композиции, которые содержат как ингибитор липазы, например орлистат, так и описанный выше секвестрант желчных кислот, могут содержать 5-1000 мг ингибитора липазы, предпочтительно от примерно 10 до примерно 500 мг ингибитора липазы, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 100 мг ингибитора липазы, например орлистата. Предпочтительные количества орлистата составляют от примерно 10 до примерно 360 мг, предпочтительно от примерно 30 до примерно 120 мг и наиболее предпочтительно от примерно 40 до примерно 80 мг.

Фармацевтические композиции могут содержать от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот, предпочтительно о примерно 0,5 до примерно 10 г, и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 г.

Изобретение относится также к способу получения описанной выше композиции, предусматривающему смешение игибитора липазы или его фармацевтически приемлемой соли с секвестрантом желчных кислот или его фармацевтически приемлемой солью и с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например разбавителем и/или носителем.

Предпочтительными композициями для применения согласно изобретению являются пероральные дозируемые формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы, предназначенные для такого пути введения, например таблетки, капсулы, пластинки, саше, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Фармацевтически приемлемые эксципиенты (разбавители и носители) являются известными в области фармацевтики. Таблетки можно приготавливать из смеси действующих веществ с наполнителями, например фосфатом кальция; разрыхлителями, например кукурузным крахмалом; замасливателями, например стеаратом магния; связующими веществами, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными ингредиентами, которые известны в данной области, осуществляя таблетирование смеси известными методами. Аналогично этому капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие действующее вещество с добавлением эксципиентов или без них, можно получать известными методами. Содержимое капсул можно приготавливать с помощью известных методов, так, чтобы обеспечивать непрерывное высвобождение действующего вещества. Например, удобно, чтобы каждая таблетка и капсула содержала указанные выше количества ингибитора липазы и секвестранта желчных кислот.

Другие предназначенные для перорального введения дозируемые формы включают, например, водные суспензии, которые содержат действующие вещества в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза натрия, и масляные суспензии, которые содержат действующие вещества в пригодном растительном масле, например арахисовом масле. Действующие вещества можно включать в состав гранул вместе с дополнительными эксципиентами или без них. Пациент может принимать гранулы внутрь непосредственно или перед приемом внутрь их можно добавлять в приемлемый жидкий носитель (например, воду). Гранулы могут содержать разрыхлители, например, шипучую добавку в виде двух компонентов, представляющих собой кислоту и карбонат или бикарбонат, с целью облегчения диспергирования в жидкой среде.

Композиции действующих веществ по настоящему изобретению можно при необходимости сочетать с другими совместимыми фармакологическими действующими веществами. Вместе с соединениями по настоящему изобретению необязательно можно принимать витаминные добавки.

Оба соединения, т.е. ингибитор липазы и секвестрант желчных кислот, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. Предпочтительно соединения или композиции вводят при приеме пищи или за 1-2 ч до или через 1-2 ч после приема пищи. Подлежащее введению количество секвестранта желчных кислот должно зависеть от многочисленных факторов, включая возраст пациента, серьезность состояния и медицинский анамнез пациента, и его определение находится в компетенции лечащего врача. Например, β- и γ-циклодекстрин (производные крахмала), холестирамин, колестипол (аминсодержащий полимер) и простой диэтиламиноэтиловый эфир целюлозы (производное целлюлозы или декстрана), можно вводить из расчета 0,1-20 г в день, предпочтительно 1-10 г в день, крахмал, амилозу и другие описанные выше секвестранты желчных кислот можно вводить из расчета 1-20 г в день.

Изобретение относится также к применению вышеописанной комбинации соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения. Кроме того, оно относится к комбинации и описанным выше композициям, предназначенным для применения с целью лечения и предупреждения ожирения.

Изобретение относится также к набору для лечения ожирения, который содержит а) первый компонент, представляющий собой ингибитор липазы, и б) второй компонент, представляющий собой секвестрант желчных кислот, например, в виде пероральных дозируемых форм, предпочтительно набор содержит а) от 1 до 100 стандартных доз орлистата и б) от 1 до 100 стандартных доз секвестранта желчных кислот.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанной выше композиции для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения ожирения, например, к применению ингибитора липазы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения, у пациента, которого лечат также с помощью секвестранта желчных кислот или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающему введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора липазы и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот. Оба соединения, т.е. ингибитор липазы и секвестрант желчных кислот, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к описанным ингибитору липазы и секвестранту желчных кислот, предназначенным для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения, и к объединенному препарату, предназначенному для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.

Изобретение относится также к применению описанного выше секвестранта желчных кислот для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула. Кроме того, изобретение относится также к способу лечения или предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула, у человека, нуждающегося в таком лечении, предусматривающему введение человеку терапевтически эффективного количества описанного выше секвестранта желчных кислот.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры

Пример 1: Эксперимент А

Ксеникал (Xenical) вводили трижды в день (t.i.d.) двум здоровым добровольцам среднего возраста, которые находились на стандартной средней смешанной диете. Оба человека часто испытывали один или несколько из указанных выше неприятных побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта. После приема ксеникала в течение 4 недель им начинали давать в дополнение к ксеникалу дважды в день (b.i.d.) холестирамин, находившийся в саше (4 г/ с пищей), содержимое которых высыпали в примерно 100 мл воды, размешивали и выпивали во время приема пищи. Частота побочных действий сразу же снижалась и далее они полностью исчезали. Через 2-4 недели прием холестирамина вместе с ксеникалом прекращали. При продолжении введения ксеникала вредные желудочно-кишечные побочные действия проявлялись вновь.

Пример 2: Эксперимент Б

Наличие потенциальной активности секвестрантов желчных кислот в качестве ингибиторов побочных действий в отношении желудочно-кишечных действий (ЖК) дополнительно подтверждали с помощью непродолжительных экспериментов на добровольцах. Для усиления тенденции к проявлению побочных действий с помощью этой модели во время трех приемов пищи (ланч, обед, завтрак) дополнительно применяли ксеникал, в состав которого входило 120 мг орлистата, каждый раз в 10 г масла. Модель основана на предположении, что вызванные орлистатом побочные действия в отношении ЖК-тракта ускоряются из-за образования свободного масла. Свободное масло представляет собой масло, которое может коалесцировать в эмульсии поступающего с пищей жира при прохождении через ЖК-тракт и отделяться от массы стула. При использовании этой модели оценивают количество масла, отделившегося от массы стула после дефекации.

Было установлено, что у добровольцев после совместного введения холестирамина и колестипола соответственно образование свободного масла резко снижалось (холестирамин: 44% относительно контрольного эксперимента без добавления холестирамина) или практически полностью подавлялось (колестипол: 6% относительно контрольного эксперимента без добавления колестипола). Общее количество экскретируемого жира оставалось без изменения (см. таблицу 1).

Пример 3: Фармацевтические композиции орлистата А)

Процесс

1. Перемешивают орлистат, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.

4. Сушат гранулы при 30°С.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.

Б)

Процесс

1. Перемешивают орлистат, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.

4. Сушат гранулы при 30°С.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.

В)

Процесс

1. Перемешивают орлистат, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.

4. Сушат гранулы при 30°С.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 4: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот

Процесс

1. Перемешивают холестирамин и диоксид кремния в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через сито.

4. Сушат гранулы при 60°С.

5. Пропускают сухой гранулят через сито.

6. Заполняют саше.

Пример 5: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот

Процесс

1. Перемешивают холестирамин, диоксид кремния и сахарозу в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через сито.

4. Сушат гранулы при 60°С.

5. Пропускают сухой гранулят через сито.

6. Заполняют саше.

Пример 6: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот

Процесс

1. Вносят холестирамин в пригодный миксер.

2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через сито.

4. Сушат гранулы при 60°С.

5. Пропускают сухой гранулят через сито.

6. Заполняют саше.

Пример 7: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот

Процесс

1. Расплавляют орлистат в миксере и добавляют мальтодекстрин.

2. Смешивают до отверждения при комнатной температуре (первая часть).

3. Добавляют холестирамин и перемешивают.

4. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама в очищенной воде.

5. Пропускают гранулят через сито.

6. Сушат гранулы при 60°С.

7. Пропускают сухой гранулят через сито (вторая часть).

8. Смешивают обе части в миксере.

9. Заполняют саше.

Пример 8: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот

Процесс

1. Смешивают холестирамин, орлистат, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel), натрийгликолят крахмала и кросповидон в пригодном миксере.

2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией лаурилсульфата натрия и аспартама в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через сито.

4. Сушат гранулы при 30°С.

5. Пропускают сухой гранулят через сито.

6. Заполняют саше.

Пример 9: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот

Процесс

1. Расплавляют орлистат в миксере и добавляют мальтодекстрин.

2. Смешивают до отверждения при комнатной температуре (первая часть).

3. Добавляют колестипол и перемешивают.

4. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама в очищенной воде.

5. Пропускают гранулят через сито.

6. Сушат гранулы при 60°С.

7. Пропускают сухой гранулят через сито (вторая часть).

8. Смешивают обе части в миксере.

9. Заполняют саше.

Пример 10: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот

Процесс

7. Смешивают колестипол, орлистат, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel), натрийгликолят крахмала и кросповидон в пригодном миксере.

8. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией лаурилсульфата натрия и аспартама в очищенной воде.

9. Пропускают гранулят через сито.

10. Сушат гранулы при 30°С.

11. Пропускают сухой гранулят через сито.

12. Заполняют саше.

В изобретении описаны фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения ожирения, содержащей ингибитор липазы, предпочтительно орлистат, и секвестрант желчных кислот. Изобретение позволяет при приеме внутрь подавлять неприятные желудочно-кишечные явления. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция для лечения и предупреждения ожирения, содержащая ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот.2. Композиция по п.1, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.3. Композиция по п.1 или 2, где ингибитор липазы представляет собой орлистат.4. Композиция по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, производные целлюлозы и декстрана, крахмал и производные крахмала и их фармацевтически приемлемые соли.5. Композиция по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот представляет собой производное целлюлозы или декстрана.6. Композиция по любому из пп.1-5, где производное целлюлозы или декстрана выбирают из группы, включающей ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс.7. Композиция по любому из пп.1-6, где крахмал или производное крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ -циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, гидрофобный крахмал, амилозу, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала.8. Композиция по п.7, где производное крахмала выбирают из β- или γ-циклодекстрина.9. Композиция по любому из пп.1-4, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, целлюлозу, ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, крахмал, β- или γ-циклодекстрин.10. Композиция по п.9, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин.11. Композиция по пп.9 и 10, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин.12. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол и севеламер.13. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.14. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой колестипол.15. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой севеламер.16. Композиция по любому из пп.1-15, содержащая а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы и б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот.17. Композиция по любому из пп.1-16, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают из группы, включающей наполнители, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, связующие вещества, замасливатели, усилители текучести, подслащивающие вещества и красители.18. Композиция по любому из пп.1-17, содержащая а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы; б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот; и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей от примерно 0,1 до примерно 10 г наполнителей, от примерно 0,05 до примерно 3,0 г поверхностно-активных веществ, от примерно 0,05 до примерно 2,0 г разрыхлителей, от примерно 0,02 до примерно 2,0 г связующего вещества, от примерно 0,001 до примерно 1,0 г замасливателей, от примерно 0,1 до примерно 5,0 г усилителей текучести, от примерно 0,01 до примерно 4,0 г подслащивающих веществ и от примерно 0,001 до примерно 0,5 г красителей.19. Композиция по п.18, где ингибитор липазы представляет собой орлистат.20. Композиции по любому из пп.1-19, содержащие от примерно 10 до примерно 500 мг ингибитора липазы.21. Композиция по любому из пп.1-20, содержащая от примерно 20 до примерно 100 мг ингибитора липазы.22. Композиция по любому из пп.1-20, содержащая от примерно 10 до примерно 360 мг орлистата.23. Композиция по любому из пп.1-22, содержащая от примерно 30 до примерно 120 мг орлистата.24. Композиция по любому из пп.1-23, содержащая от примерно 40 до примерно 80 мг орлистата.25. Композиция по любому из пп.1-24, содержащая от примерно 0,5 до примерно 10 г секвестранта желчных кислот.26. Композиция по любому из пп.1-25, содержащая от примерно 1 до примерно 5 г секвестранта желчных кислот.27. Способ приготовления композиции для лечения и предупреждения ожирения по пп.1-26, предусматривающий смешение ингибитора липазы с секвестрантом желчных кислот и необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.28. Набор для лечения и предупреждения ожирения, который содержит а) первый компонент, представляющий собой ингибитор липазы, и б) второй компонент, представляющий собой секвестрант желчных кислот, в виде пероральных стандартных дозируемых форм.29. Композиция по одному из пп.1-26, предназначенная для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения ожирения.30. Способ лечения и предупреждения ожирения у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающий введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора липазы и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот по любому из пп.1-26.31. Способ по п.30, предусматривающий одновременное, раздельное или последовательное введение.32. Набор по п.28, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.33. Набор по п.28 в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.34. Способ лечения или предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей маслянистые пятна, жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула, у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающий введение человеку терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот по любому из пп.1-26.