СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА МЕТРОНИДАЗОЛА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/08 A61K31/4164 A61P31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения раствора метронидазола для инъекций.

Метронидазол 1(β-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол обладает широким спектром действия в отношении простейших, подавляет развитие Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, лямблий и др. Внутривенно вводят по 0,5 г в 100 мл раствора со скоростью 5 мл в минуту. Выпускают в виде 0,5% раствора для инфузий в ампулах по 10 и 20 мл и во флаконах по 100 мл/ М.Д.Машковский, Лекарственные средства, т.2, стр.345-346/.

Известны различные лекарственные формы метронидазола: в виде мази (пат. РФ 2080864), таблеток (пат. РФ 2196571), растворов (пат. РФ 2173993, 2029548).

Известен способ получения инъекционной лекарственной формы метронидазола (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), содержащей в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как пропиленгликоль, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль-400. Эта лекарственная форма обладает высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, и низкой стабильностью (образование осадка метронидазола при хранении).

Применение инъекционной лекарственной формы комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном было описано при лечении дизентерии свиней (В.Л. Тихонов. В.Н. Скворцов. Новости ветеринарной фармации и медицины (Polfa), 1992, №2, стр.43-50), однако в этой работе не указан состав лекарственной формы.

Известны инъекционные водные лекарственные формы метронидазола, применяемые в медицине ("Метрогил", Регистр лекарственных средств, 7-е изд. М., 2000) и ветеринарии ("Torgil solution". Vet. Oata Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), но все они отличаются низкой концентрацией действующего вещества в связи с невысокой растворимостью метронидазола в воде (не более 0,5%) и соответственно большим объемом раствора для введения.

Лекарственное средство, содержащее метронидазол в виде 0,5% водного раствора, производится в ряде стран: Индии, Финляндии, Польше, Югославии, Франции. В СССР этот препарат не производится и закупается за рубежом.

В Индии ментронидазол выпускают под названием метрогил в виде 0,5% водного раствора (рН 5,0-6,0). Состав и способ получения неизвестны.

В Финляндии метронидазол выпускают под названием триканикс в виде 0,5%-ного водного раствора (фирма "Орион"). Состав и способ получения неизвестны.

В Польше метронидазол выпускают под этим же названием в виде 0,5% водного раствора в ампулах 20 мл следующего состава, мас.%: метронидазол 0,5, динатрия версенат 0,01, вода для инъекций до 100,0, рН 5JO-7,0.

Югославия (фирма "КРКА") выпускает метронидазол под названием эфлоран (2) в виде 0,5% водного раствора во флаконах (100 мл), содержащего, мас.%: метронидазол 0,5, натрий хлористый 0,7, двунатриевый эдитат 0,01, вода для инъекций до 100.

Во Франции (фирма "Рон-Пуленк") метронидазол выпускает под названием флагил в виде 0,5% водного раствора во флаконах (100 мл), содержащего, мас.%: метронидазол 0,5, натрий фосфат 0,15, лимонная кислота 0,044, натрий хлористый 0,74, вода для инъекций до 100. Количественный и качественный состав флагила позволяет получить водные растворы метронидазола в концентрации не более 0,5%-ной, из-за этого для получения лечебного эффекта препарат необходимо вводить в большом объеме (до 100 мл), что нежелательно.

Известен способ получения инъекционные формы метронидазола, заключающийся в растворении метронидазола в водноорганическом растворителе в концентрации от 5,0 до 6,5 вес.%/объем, содержащем следующие вспомогательные компоненты: диметилацетамид 25-35% (объем/объем); этанол 40-60% (объем/объем) (патент США №4032645).

Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией органических растворителей, в частности этанола, также неизвестна стабильность и фармакокинетика препарата.

Прототипом данного изобретения является способ получения раствора метронидазола для инъекций, включающий перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в подходящую тару (пат. РФ №2173993).

Задача данного изобретения - создание способа получения лекарственной формы метронидазола, удобной в применении, обеспечивающей высокую терапевтическую эффективность, отсутствие кристаллизации активного вещества в течение длительного времени.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения раствора метронидазола для инъекций, включающего перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в тару. В качестве консерванта используют натрий хлорид, взятый в количестве 1,5-2,0 к весу метронидазола, при этом предварительно готовят растворы натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55%, затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют остальное количество раствора натрия хлорида и мембранную фильтрацию проводят с использованием капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм.

В процессе исследования было обнаружено, что сочетание метронидазола с натрием хлорида в определенных соотношениях препятствует кристаллизации активного соединения.

Испытания полученной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных животных. Исследована терапевтическая эффективность полученной заявленным способом инъекционной формы при дизентирии поросят, вызванной Treponema (Serpulina) hyodysenteriae.

ПрепаратДоза и кратность введения, мл на 10 кг весатерапевтическая эффективность, %По примеру 11,0 (однократно)98,0По примеру 22,0 (однократно)100,0По примеру 11,0 (двукратно)98,4

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. В двух емкостных обогреваемых аппаратах, снабженных мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55% при температуре 50-60°С в течение 60 мин. Количество используемого метронидазола и натрия хлорида взято в соотношении 1:1,5-2,0. Затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют постепенно в течение 30 мин остальное количество раствора натрия хлорида. К полученному раствору добавляют буфер (раствор NaOH) pH 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды. Предварительная стерилизация раствора в аппарате перед розливом не проводится ввиду антибиотических свойств самой субстанции и возможного усиления взаимодействия препарата с материалом оборудования. Мембранную фильтрацию проводят с использованием тарельчатого держателя фирмы “Millipor”. В фильтродержатель укладывают мембрану с диаметром пор 0,2 мкм “Владипор” типа ФМАЦ. Для стерилизующей фильтрации используют капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм Sartobran P фирмы “Sartrius”. Розлив в бутылки осуществляется по ГОСТ 10782-85 дозой 100 мл. Укупорку производят пробками из резиновой смеси 52-369/1, обжатыми алюминиевыми колпачками. После розлива проводят стерилизацию готового продукта при температуре 120°С в течение 15 мин.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу получения раствора метронидазола для инъекций. Изобретение заключается в том, что для получения раствора метронидазола для инъекций перемешивают воду для инъекций, консервант, метронидазол до полного растворения при температуре 50-60°С, добавляют к полученному раствору буфер (раствор NAOH) рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, далее стерилизуют полученную лекарственную форму мембранной фильтрацией и осуществляют стерильную расфасовку в тару. В качестве консерванта используют натрий хлорид, взятый в количестве 1,5-2,0 к весу метронидазола, затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют остальное количество раствора натрия хлорида и мембранную фильтрацию проводят с использованием капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм. Изобретение обеспечивает высокую терапевтическую эффективность, отсутствие кристаллизации активного вещества в течение длительного времени. 1 табл.

Способ получения раствора метронидазола для инъекций, включающий перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в тару, отличающийся тем, что в качестве консерванта используют натрий хлорид, взятый в количестве 1,5-2,0 к весу метронидазола, при этом предварительно готовят растворы натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55%, затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют остальное количество раствора натрия хлорида и мембранную фильтрацию проводят с использованием капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм.