ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА МЕТРОНИДАЗОЛА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/4164 A61K31/04 A61K31/415 A61K9/08 A61P31/06 

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения заболеваний, вызываемых анаэробными бактериями и простейшими.

Метронидазол - производное нитроимидазола, который получают химическим синтезом. Метронидазол, так же как и его аналоги тинидазол и диметридазол, образует комплекс с поливинилпирролидоном (ПВП) в соотношении 1:5 (V. Buhler, Kollidon. BASF, 1996). Такой комплекс обладают пролонгированным действием при внутримышечном введении, что позволяет поддерживать эффективную концентрацию метронидазола в организме длительное время.

Известна инъекционная лекарственная форма метронидазола (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), содержащая в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как пропиленгликоль, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль-400, при следующих соотношениях компонентов,%:
Метронидазол - 5,0
Пропиленгликоль - 25
Полиэтиленгликоль-400 - 25
Поливинилпирролидон - 25
Вода - 100
Эта лекарственная форма обладает высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, и низкой стабильностью (образование осадка метронидазола при хранении).

Применение инъекционной лекарственной формы комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном было описано при лечении дизентерии свиней (В.Л. Тихонов. В.Н. Скворцов. Новости ветеринарной фармации и медицины (Polfa), 1992, N 2, стр.43-50), однако в этой работе не указан состав лекарственной формы.

Известны инъекционные водные лекарственные формы метронидазола, применяемые в медицине ("Метрогил", Регистр лекарственных средств 7-е изд. М. 2000) и ветеринарии ("Torgil solution". Vet. Data Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), но все они отличаются низкой концентрацией действующего вещества в связи с невысокой растворимостью метронидазола в воде (не более 0,5%) и соответственно большим объемом раствора для введения.

Прототипом данного изобретения является патент США N 4032645. "Инъекционные формы метронидазола". В указанном патенте заявлена лекарственная формы метронидазола в водно-органическом растворителе в концентрации от 5,0 до 6,5% вес/объем, содержащая следующие вспомогательные компоненты:
- диметилацетамид 25-35% (объем/объем);
- этанол 40-60% (объем/объем);
- водный буфер 10- 30% (объем/объем) до pH 5,0-7,5, и один из следующих компонентов:
- никотинамид 1 -5% (вес/объем);
- пропиленгликоль 5-15% (объем/объем);
- 2,2-диметил-1.3-диоксолан-4-метанол 5-15% (объем/объем);
Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией органических растворителей, в частности этанола, также не известна стабильность и фармакокинетика препарата.

Задача данного изобретения - создание лекарственных форм метронидазола или его аналогов, удобных в применении, нетоксичных в терапевтических дозах, которые обеспечивают эффективную концентрацию действующего вещества длительное время, что позволяет сократить число инъекций препарата.

Сущность изобретения заключается в том, что лекарственная форма метронидазола. включающая диметилацетамид, консервант, водный буфер для регулирования pH, согласно изобретению, дополнительно содержит поливинилпирролидон как комплексообразователь, бензиловый спирт как консервант, при следующем содержании компонентов:
Метронидазол - 4,0-7,0
Диметилацетамид - 25-50
Консервант - 1,0-2,0
Водный буфер до pH 3,0 - 7,0 - Остальное
Кроме того, инъекционная лекарственная форма дополнительно содержит пропиленгликоль до 25 мас.%.

Известно, что поливинилпирролидон (ПВП) улучшает биодоступность тинидазола и диметридазола (N. Udupa et al., Ind. J. Hosp. Pharm. 23,268-272 (1986), также за счет образования комплекса. Кроме того, ПВП препятствует воспалительной реакции в месте введения и снижает токсичность вышеназванных веществ.

Способ приготовления
Сорастворители, поливинилпирролидон, консервант, активнодействующее вещество перемешивают до полного растворения при температуре 30 - 60^oC, к полученному раствору добавляют буфер pH 3,0-7,0 с рассчитанным количеством воды. После полного смешения проводят контроль pH, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару.

В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции):
Метронидазол
Диметридазол
Тинидазол
Примеры соотношений компонентов в инъекционной лекарственной форме метронидазола. Во всех примерах метронидазол можно заменить вышеназванными субстанциями без изменения физико-химических и фармакологических свойств препарата.

Пример N 1
Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 5,0
Диметилацетамид - 50,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 25,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Пример N 2
Приведена рецептура с максимальным количеством активно-действующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол - 7,0
Диметилацетамид - 40,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 30,0
Пропиленгликоль - 10,0
Фосфатно-цитратный буфер, 0,5 М pH 4,5 - До pH 4,5
Вода дистиллированная - Остальное
Увеличение количества активнодействующего вещества до 7,0% влечет за собой увеличение количества поливинилпирролидона для сохранения стабильности. При дальнейшем увеличении количества активно-действующего вещества раствор становится очень вязким.

Пример N 3
Приведена рецептура с минимальным количеством активнодействующего вещества и соответствующих количеств других компонентов:
Наименование компонентов - Количество, мас.%
Метронидазол, диметридазол или тинидазол - 4,0
Диметилацетамид - 25,0
Пропиленгликоль - 25,0
Бензиловый спирт - 1,0
Поливинилпирролидон - 20,0
Водный буфер, pH 4,5 - Остальное
Уменьшение количества активнодействующего вещества до 4% или меньше приводит к увеличению терапевтической дозы, что невыгодно с экономической точки зрения.

Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность и время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы на сельскохозяйственных животных при желудочно-кишечных заболеваниях (см. табл. 1 и 2)
Таким образом, максимальный терапевтический эффект при минимальных затратах рабочего времени достигается при использовании лекарственной формы по примеру N 1 (однократное введение доза 2,0 мл на 10 кг веса тела). При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений.

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и касается инъекционной лекарственной формы метронидазола. Изобретение заключается в том, что лекарственная форма метронидазола содержит в качестве растворителя воду, диметилацетамид, фосфатно-цитратный буфер, дополнительно содержит поливинилпирролидон как комплексообразователь и консервант, при определенном соотношении компонентов. Кроме того, состав может дополнительно содержать пропиленгликоль как сорастворитель. В качестве консерванта могут быть применены, например, бензиловый спирт и/или метил (пропил)парабен. Изобретение обеспечивает эффективную конструкцию действующего вещества длительное время, что позволяет сократить число инъекций препарата. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Инъекционная лекарственная форма метронидазола, включающая диметилацетамид, консервант, водный буфер для регулирования pH, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поливинилпирролидин как комплексообразователь, бензиловый спирт как консервант при следущем содержании компонентов, мас.%:
Метронидазол - 4,0 - 7,0
Диметилацетамид - 25 - 50
Поливинилпирролидон - 20 - 30
Консервант - 1,0 - 2,0
Водный буфер pH 3,0 - 7,0 - Остальное
2. Инъекционная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пропиленгликоль 10 мас.%.