СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/495 A61K31/675 A61K31/475 A61K31/704 A61K31/573 A61M1/36 A61P35/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для лечения пожилых больных с хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Около 70% больных хроническим лимфолейкозом составляют пациенты пожилого возраста, у которых, помимо основного процесса, имеются возрастные органические и функциональные изменения, а нередко и тяжелые сопутствующие заболевания с той или иной степенью недостаточности функционирования органов и систем. Уровень эндотоксикоза у больных хроническим лимфолейкозом возрастает, с одной стороны, по мере распространения злокачественного процесса, с другой, - усугубляется сопутствующей патологией и проводимой химиотерапией. Как правило, такие больные имеют выраженные гепатологические нарушения. Последнее обстоятельство обусловлено прямым токсическим действием противоопухолевых препаратов, особенно повреждающих паренхиматозные органы, а антрациклиновые антибиотики обладают известной выраженной кардиотоксичностью.

Поэтому снижение токсичности от применения химиопрепаратов, использующихся для лечения, которое, является единственной возможностью продления жизни этих больных, необходимо. В этой связи для онкологической клиники актуальными остаются вопросы, связанные с риском проведения химиотерапии у пожилых больных хроническим лимфолейкозом с сопутствующей патологией.

Известен способ снижения кардиотоксичности у больных раком молочной железы (Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы. - Автореф.... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2003 г.).

Автор использует для лечения больных раком молочной железы аутокровь и аутоплазму, проинкубированные с химиопрепаратами. При проведении аутоплазмохимиотерапии химиопрепараты разводили в 10 мл физраствора смешивали со 100 мл плазмы больных: винкристин по 1 мг и метатрексат по 25 мг в 1 и 8 дни; 5-фторурацил по 500 мг, циклофосфан по 200 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни, доксорубицин по 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни. Флаконы инкубировали при 37°С в течение 1 часа и вводили внутривенно капельно 3 раза в неделю.

Автору удалось снизить количество случаев кардиотоксичности, выявляемой электрокардиографически и эхокардиографически с 20% до 3-5%.

Однако исследования проведены у больных раком молочной железы, имеющих значительно более молодой возраст, чем у больных хроническим лимфолейкозом. Во-вторых, в группе исследуемых пациенток только 7% женщин страдали до начала лечения кардиогенной патологией, автор не исследовал отдельно группу больных, имеющих изначально скомпроментированную сердечно-сосудистую систему. В-третьих, уровень активности трансаминаз в сыворотке крови больных при проведении химиотерапии на аутоплазме значительно превосходил контрольные значения, что указывает на существование гепато- и кардиотоксических проявлений предложенного способа, проявляемых на молекулярном уровне.

Известно, что для лечения хронического лимфолейкоза наибольшее распространение получила схема CHOP, ставшая одним из золотых стандартов (М.А.Волкова. Хронический лимфолейкоз./УВ кн.: Клиническая онкогематология. - М.: - Медицина. - 2001 г.). Эта схема включает:

Циклофосфан - 750 мг/м² внутривенно в 1-й день

Винкристин - 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день

Адриамицин - 50 мг/м² внутривенно в 1-й день

Преднизолон - 60 мг/м² внутрь с 1-го по 5-й день.

Интервалы между циклами составляют 21-28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов иногда варьируют. Авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.

При лечении по схеме CHOP удается достичь полных и частичных ремиссий у 77% больных.

Однако используемый в этой схеме адриамицин обладает выраженной кардиотоксичностью, которая проявляется либо остро: в виде острых предсердных и желудочковых аритмий, развивающихся в течение первых часов после введения, либо - в виде токсического миокардита или синдрома перикардита-миокардита, наблюдающихся в течение нескольких дней или недель после введения. Хронические эффекты наблюдаются в течение недель или месяцев после введения и состоят из кумулятивного, зависимого от дозы повреждения клеток миокарда, исходом которого может стать застойная сердечная недостаточность. Хроническая токсичность выражается в виде стойкой кардиомиопатии. Частота возникновения явной сердечной недостаточности при дозе 550 мг/м² превышает 10%. У больных с органическими поражениями сердца кардиотоксичность может развиваться при более низких дозах, чем рекомендованный кумулятивный предел, поэтому применение адриамицина таким больным противопоказано.

Авторы не применяли указанную схему у больных с наличием сердечно-сосудистой патологии и не использовали кардиопротекторы для предотвращения проявлений кардитоксичности у пожилых больных с хроническим лимфолейкозом.

Целью настоящего изобретения является снижение токсического действия химиопрепаратов при лечении онкогематологических больных.

Поставленная цель достигалась тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения, больным хроническим лимфолейкозом назначали цитопротектор - предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на две части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м²

во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные, получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии для обеспечения кардиотропного пособия при химиотерапевтическом лечении онкогематологических больных пожилого возраста, имеющих дисфункциональные расстройства сердечно-сосудистой системы. Новизна изобретения заключается в том, что при проведении химиотерапии препараты вводят на аутоплазме больного, чередуя введение антрациклиновых антибиотиков и алкилирующих цитостатиков на фоне предшествующего и сопровождающего перорального приема предуктала. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога-гематолога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической химиотерапии онкологических больных.

Применение аутоплазмы в качестве среды для растворения и введения химиопрепаратов обусловливает комбинирование их специфического действия с дополнительной неспецифической стимуляцией иммунной системы, вызываемой клеточными элементами плазмы, а применение предуктала оказывает кардиопротекторное действие.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения больных хроническим лимфолейкозом, имеющих выраженную сердечно-сосудистую патологию при одновременном объективном снижении побочных токсических проявлений препаратов не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

После верификации хронического лимфолейкоза в процессе исследования функциональной активности сердечно-сосудистой системы, в среднем за неделю до начала химиотерапевтического лечения больным назначали цитопротектор - предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м² во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Для доказательства приводим выписки из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример 1. Больной М., 57 лет, история болезни №2246/89 поступил в гематологическое отделение 1.03.01 г. с диагнозом хронический лимфолейкоз В-клеточная форма, IV стадия по Rai, с поражением всех групп лимфоузлов, печени, селезенки, легких. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Стабильная стенокардия напряжения II класса. Хронический гастродуоденит. Хронический пиелонефрит. Хронический обструктивный бронхит. Портальная гипертензия.

Варикозное расширение вен пищевода I ст. Тромбоцитопения. Анемия смешанного генеза I ст. Вторичный иммунодефицит. Соматогенная астенизация.

После проведенного обследования 2.03.01 г. больному был назначен предуктал в дозе 105 мг ежедневно в течение 7 дней.

12.03.01 г. у больного был произведен забор крови из локтевой вены в объеме 200 мл в мешок для переливания крови с антикоагулянтом (CPDA-1, 49 мл), разделение крови проведено центрифугированием в течение 10 мин при 2500 об./мин, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применяемые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м²

во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больному плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больной получал внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больной получал в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего провели 4 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Оценка результата химиотерапии оценивалась по следующим показателям (табл.1-3)

Таблица 11. Лабораторные данные: отмечается значительное снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, о чем свидетельствуют следующие анализы больного, Общий анализ кровиДо леченияПосле леченияНВ111109Эритр. 10¹² г\л3,63,5Лейк. 10⁹ г\л19,012,0Базофилы--Эозинофилы-2П\ядерные-1С\ядерные1118Лимфоциты8173Моноциты32М.миелоциты--Миелоциты--П.миелоциты--Бласты--А.лимфоциты5,04Тромб. 10⁹ г\л108,0105,0Ретикулоциты  СОЭ мм\час77

Таблица 22. По данным миелограммы, где после проведенной полиохимиотерапии отмечается снижение гиперплазии лимфоидного ряда и восстановление нормального соотношения других листков кроветворения.Миелограмма. До леченияПосле леченияБласты:3,01,5Промиелоцитов:4,04,1Нейтроф. миелоцитов:5,05,3Нейтроф. метамиелоцитов:1,02,0Нейтроф. палочкоядерных:11,015,0Нейтроф. сегментоядерных:14,014,0Эозинофилов:3,05,0Базофилов:--Лимфоцитов:47,034,0Моноцитов:2,01,0Ретикулярных клеток:1,01,0Плазматических клеток:1,0+Эритробластов:8,08,5Проэритробластов:1,01,0Базоф. Эритробластов:+1,0Полихроматофильных:5,05,0Оксифильных:2,02,5Количество кариоцитов:120,0120,5Количество мегакариоцитов:50,051,0

Таблица 33. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости забрюшинных и пароаортальных ЛУ отмечалось сокращение в размерах печени, селезенки, уменьшение размеров забрюшинных и пароаортальных ЛУ.Ультразвуковое исследование.Печень:До леченияПосле лечения.ммЛевая доля81*7076*70ммПравая доля196182ммЭхоструктуранеоднороднаянеоднородная Воротная вена12123ммХоледах3 ммЖелчный пузырь:76*32 ммСтенкитонкая  Содержимое   Поджелудочная железа: 30ммТело1919ммХвост2322,5ммКонтурыровныеровные Эхогенностьповышенаповышена Селезенка:148*64140*60ммЭхоструктураоднороднаяоднородная Забрюшинные ЛУ14-16 мм10-11 мм Пароаотральные ЛУ14 мм12 

4. По рентгенологическим данным грудной клетки, где оценивается ЛУ средостенья.

До лечения отмечалось увеличение парабронхиальных ЛУ. После лечения отмечалась положительная динамика.

5. По субъективным ощущениям больного:

- отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени ночная потливость;

- отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени общая слабость;

- по наличию др. симптомов, связанных с гиперплазией лимфоидной ткани, гепатоспленомегалией: отмечается уменьшение в размерах периферических ЛУ, уменьшение чувства тяжести в левом, правом подреберье.

Данные биохимических показателей токсичности:Фон1 курс2 курс3 курс4 курс МСМ (ед/мл)0,380,370,330,320,34Креатинин     (мкмоль/л)99,398,199,4102,7100,9АЛТ (ммоль/л)0,80,70,60,70,8ACT (ммоль/л)0,350,30,40,450,5МДА (нмоль/мл)11,510,810,511,410,8Примечение: МС - молекулы средней массы; АЛТ - аланинами-нотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза; МДА - малоновый диальдегид.

Состояние гемодинамики: 
 
Показатели (ед. измерения)После 1 курсаПосле 2 курсаПосле 4 курсаАД сист. (мм рт.ст.)152130115АД диаст. (мм рт.ст.)85,58570АДср (мм рт.ст.)1008790ЧСС (уд/мин)84,28882Индекс Кердо0,30.20,2Двойное потребление (у.е.)136631235012690Ишемический индекс1,230,961SpО₂ (%)92,19998

Больной наблюдается 26 месяцев без признаков прогрессирования процесса.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 36 больных хроническим лимфолейкозом, имеющих различные варианты сердечно-сосудистой патологии. Ни в одном случае у онкогематологических больных, которым лечение проводилось по предлагаемому способу, не отмечалось нарастания показателя эндогенного токсикоза молекул средней массы, а также активности трансаминаз, креатинина и малонового диальдегида. На электро- и эхокардиограмме каких-либо нарушений, связанных с приемом антрациклиновых антибиотиков выявлено не было.

Мы проследили функциональные показатели у больных хроническим лимфолейкозом, получавших лечение по предлагаемому способу (1 группа), и больных, получавших лечение по схеме CHOP без дополнительного применения предуктала (2 группа).

Как видно из представленных в таблице 1 данных у онкогематологических больных 1 группы до начала лечения отмечались признаки артериальной гипертензии, что в сочетании с повышенными ишемическим и вегетативным индексами свидетельствует о напряжении компенсаторных реакций кровообращения уже в исходном состоянии. Это соответствует представлениям об ухудшении деятельности сердечно-сосудистой системы на фоне повышенной активности симпато-адреналовой системы у онкологических больных.

Таблица 4Состояние гемодинамики у онкогематологических больных до начала лечения.Показатели (ед. измерения)Значения у больных 1 группыЗначения у больных 2 группыНормаАД сист. (мм рт. ст.)155±6,1*120±2,9115±2,1АД диаст. (мм рт.ст.)85,5±1,2*65±5,270±1,7АДср (мм рт.ст.100±1,4*87±3,590±1,0ЧСС (уд/мин)84,2±1,3*68±4,172±1,1Индекс Кердо0,3±1,9*00Двойное потребление (у.е.)13663±451*11050±139до 12000Ишемический индекс1,23±0,02*0,96±0,061±0,03SpО₂ (%)92,1±3,0*99±1,198±1,5Примечание: * - достоверно по отношению к показателям нормы (Р<0,05).

Результаты мониторинга циркуляции в 1 и 2 группах больных представлены в таблице 5.

Потребление миокардом кислорода определяется рядом факторов, одним из которых служит показатель двойного потребления. У больных с невыраженной левожелудочковой недостаточностью кровообращения показатель ДП является чувствительным индексом определения потребности миокарда в кислороде.

Таблица 5Состояние гемодинамики у онкогематологических больных после лечения.Показатели (ед. измерения)Значения у больных 1 группыЗначения у больных 2 группыНормаАД сист. (мм рт. ст.)136±5,1*150±3,1115±2,1АД диаст. (мм рт.ст.)76±1,792±2,7*70±1,7АДср (мм рт.ст.)96±2,3*111,3±0,9*90±1,0ЧСС (уд/мин)76±1,7*92,6±3,1*72±1,1Индекс Кердо0,4±0,03*-0,6±0,02*0Двойное потребление (У.е.)13056±386*13890±124*до 12000Ишемический индекс1,3±0,1*1,21±0,01*1±0,03SpO₂ (%)98,2±1,396,2±1,998±1,5Примечание: * - достоверно по отношению к показателям нормы (Р<0,05).

Считается, что если эта величина не превышает 12000 у.е., то даже при наличии выраженной ИБС обеспечиваемый уровень потребления кислорода миокардом остается адекватным (Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1989). Исходные показатели больных 1 группы свидетельствовали о повышенной потребности миокарда онкогематологических больных в кислороде. В процессе проведения химиотерапии у больных 2 группы эта потребность к концу лечения имела тенденцию к повышению. Напротив, у больных основной группы, в ходе проведения химиотерапии на аутоплазме с параллельным приемом предуктала уровень потребления кислорода миокардом становился адекватным.

Известно, что большинство случаев ишемии развивается без значительного нарушения гемодинамики. ИИ - наиболее чувствительный индекс, указывающий на наличие гипоксии миокарда, в 1 группе онкогематологических больных достоверно не изменялся, что можно рассматривать как приспособительную реакцию к условиям кардиодепрессии.

В процессе проведения лечения отмечено изменение вегетативных реакций у больных 2 группы. Найдено, что до операции ИК у больных 1 группы имел положительных коэффициент, что указывало на преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы, такие же показатели сохранялись и после лечения по предложенному способу. Во 2 группе больных после химиотерапии ИК приобрел отрицательное значение, что свидетельствует об активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Исходные показатели SpO₂ у больных 1 группы были несколько ниже нормальных величин 92,1±3,0%, что обусловлено тяжестью онкогематологических больных. После окончания лечения насыщение крови кислородом в обеих группах достоверно не отличались друг от друга.

Техническо-экономическая эффективность “Способа лечения хронического лимфолейкоза” заключается в том, что:

- увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;

- уменьшаются токсические побочные проявления противоопухолевой терапии при использовании адекватных доз;

- кардиопротекторное действие предуктала позволяет использовать схемы химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков без усугубления состояния сердечно-сосудистой системы больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано у пожилых больных хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Способ включает использование химиопрепаратов и цитопротектора. При этом за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно. На этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м², во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным. Одновременно принимают преднизолон в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно. Все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз. Способ позволяет уменьшить токсические проявления химиотерапии при использовании адекватных доз цитостатиков, в том числе антрациклиновых антибиотиков, без усугубления проявлений их токсичности за счет кардиопротекторного действия предуктала. 5 табл.

Способ лечения хронического лимфолейкоза, включающий использование химиопрепаратов и цитопротектора, отличающийся тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м², во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным с одновременным приемом преднизолона в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно, все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз.