СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КАРДИОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ Российский патент 2012 года по МПК A61B5/145 A61K31/704 A61P35/00 G01N27/26 G01N33/573 G01N33/561 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и гематологии, и может быть использовано для определения кардиотоксических осложнений химиотерапевтического лечения у больных хроническим лимфолейкозом.

Известен «Способ оценки прогноза сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня цитокинов». (см. «Клиническое значение определения в крови фактора некроза опухоли-α у больных ишемической болезнью сердца», О.П.Шевченко, Д.X.Кушхова, Л.В.Харламова и др., «Вестник Российского государственного медицинского университета», №2, 2009 г.). Увеличенное содержание в крови ФНО-α свидетельствует о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что концентрации ФНО-α достоверно коррелировали с уровнями С-реактивного белка и интерлейкина-6, а также существование прямой связи между повышением уровня ФНО-α и осложненным течением ишемической болезни сердца.

Известен «Способ лабораторной диагностики ишемической болезни сердца» (см. «Кардиориск», Е.В.Чащихина, «Лечащий врач», №3, 2006 г.). Показано, что именно лабораторные методы исследования больных с кардиальной патологией необходимы как для постановки диагноза, так и для своевременной профилактики заболевания и системной терапии его осложнений. Так, определение лактатдегидрогеназы является одним из основных ферментативных тестов в лабораторной диагностике инфаркта миокарда. Общая активность лактатдегидрогеназы сыворотки крови возрастает в промежутке от 8 до 12 ч после болевого приступа, достигая максимума через 24-48 ч, остается повышенной в течение 7 и более дней. Более чувствительным методом является определение изоферментов лактатдегидрогеназы, особенно лактатдегидрогеназы-1, и соотношения их активности.

Известен «Способ оценки кардиотоксичности химиопрепаратов». Этот способ выбран нами в качестве прототипа (см. «Использование биохимических маркеров для оценки кардиотоксичности, вызванной антрациклинами», Д.М.Хорачек, Р.Пудил, Л.Жебави, М.Тайчи, П.Зак, Д.Мали, «Экспериментальная онкология», №4, 2007 г.). Для оценки кардиотоксичности химиопрепаратов у онкогематологических больных авторы использовали определение биохимических маркеров - N-концевого натрийуретического пропептида мозга, сердечный тропонин Т, креатинкиназу MB и метод эхокардиографии. Полученные ими данные показали, что лечение антрациклинами ассоциировано с острой и хронической нейрогуморальной активацией дисфункции сердца, которая проявляется в значительном повышении концентрации N-концевого натрийуретического пропептида мозга, и этот показатель может быть использован для раннего выявления кардиотоксичности химиопрепаратов. Однако отрицательный показатель сердечного тропонина Т показывает, что химиопрепараты даже в высоких кумулятивных дозах не вызывают острого повреждения структуры кардиомиоцитов, в связи с чем требуются дальнейший поиск более чувствительных маркеров

Целью изобретения является своевременная диагностика кардиотоксических осложнений химиотерапевтического лечения у больных хроническим лимфолейкозом.

Поставленная цель достигается тем, что назначают полихимиотерапию больному хроническим лимфолейкозом, проводят исследование сыворотки крови больного, и при отсутствии признаков инфекционно-воспалительного процесса и гемолиза в крови больного определяют уровень фактора некроза опухоли-α методом твердофазного иммуноферментного анализа, определяют содержание лактатдегидрогеназы стандартизированным UV-тестом при температуре 37°С, соотношение изоферментов лактатдегидрогеназы определяют энзимэлектрофорезом; проводят исследования в день введения химиопрепаратов через неделю после введения и повторяют на протяжении курса полихимиотерапии в том же режиме, а по завершению курса лечения выполняют 1 раз в месяц в течение всего периода наблюдения за больным, в результате исследования устанавливают, что: повышение уровня лактатдегидрогеназы более 510 МЕ/л и фактора некроза опухолей-α более 35 пг/мл, а также повышение величины отношения уровней лактатдегидрогеназы-1 к лактатдегидрогеназе-2 до величины, большей 1, свидетельствует о возможности развития у больных кардиотоксичности химиопрепаратов и, как следствие, жизнеугрожающих нарушений ритма.

Изобретение «Способ определения кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины при ранней диагностике развития кардиотоксических осложнений химиотерапии у больных с хроническим лимфолейкозом.

Новизна изобретения заключается в разработанной методике, что при назначении полихимиотерапии больным хроническим лимфолейкозом проводят исследование сыворотки крови больного, и при отсутствии признаков инфекционно-воспалительного процесса и гемолиза в крови больного определяют уровень фактора некроза опухоли-α методом твердофазного иммуноферментного анализа, определяют содержание лактатдегидрогеназы стандартизированным UV-тестом при температуре 37°С, соотношение изоферментов лактатдегидрогеназы определяют энзимэлектрофорезом; проводят исследования в день введения химиопрепаратов через неделю после введения и повторяют на протяжении курса полихимиотерапии в том же режиме, а по завершению курса лечения выполняют 1 раз в месяц в течение всего периода наблюдения за больным, в результате исследования устанавливают, что: повышение уровня лактатдегидрогеназы более 510 МЕ/л и фактора некроза опухолей-α более 35 пг/мл, а также повышение величины отношения уровней лактатдегидрогеназы-1 к лактатдегидрогеназе-2 до величины, большей 1, свидетельствует о возможности развития у больных кардиотоксичности химиопрепаратов и, как следствие, жизнеугрожающих нарушений ритма.

С помощью предлагаемого способа можно определить развитие кардиотоксических осложнений химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом, прогнозировать возможность развития жизнеугрожающих состояний и своевременно их предотвратить.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении в медицинских учреждениях, научно-исследовательских онкологических институтах для определения развития кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом и своевременного назначения кардиопротекторной терапии, отмены химиопрепарата или его замены на менее токсичный.

«Способ определения кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом» выполняется следующим образом: при назначении больному хроническим лимфолейкозом полихимиотерапии (схемы CHOP, FC, RFC) при отсутствии признаков инфекционно-вспалительного процесса проводится исследование сыворотки крови больного без признаков гемолиза, в которой определяют содержание лактатдегидрогеназы и фактора некроза опухоли-α. Содержание лактатдегидрогеназы определяют стандартизированным (DG, КС) UV-тестом (пируват→лактат) при температуре 37°С, соотношение изоферментов лактатдегидрогеназы определяют энзимэлектрофорезом, уровень фактора некроза опухоли-α определяют методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью стандартной тест-системы фирмы «Biosource» (Бельгия). Проводят исследования в день введения химиопрепаратов, через неделю после введения и повторяют на протяжении курса полихимиотерапии в том же режиме, а по завершении курса лечения выполняют 1 раз в месяц в течение всего периода наблюдения за больным. Повышение уровня лактатдегидрогеназы более 510 МЕ/л и фактора некроза опухолей-α более 35 пг/мл, а также повышение величины отношения лактатдегидрогеназы-1 к лактатдегидрогеназе-2 до величины, большей 1, свидетельствует о возможности развития у больного кардиотоксического воздействия химиопрепаратов и, как следствие, жизнеугрожающих нарушений ритма.

Приводим пример конкретного применения «Способа прогнозирования развития кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом».

1. Больная А., 1953 г.р., поступила в клинику Ростовского научно-исследовательского интитута 15.01.2009 г. с диагнозом: Хронический лимфолейкоз, IV стадия по K.Rai. При поступлении обращали на себя внимание: гиперплазия шейных (2*2 см), подмышечных (2*3 см), паховых (1*2 см) лимфатических узлов; печень выступала из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка - на 2 см. В легких дыхание жесткое. Границы сердца расширены влево до среднеключичной линии. Сердечные тоны приглушены, акцент II тона над аортой, ЧСС-71 в мин., АД-160\100 мм рт.ст. Из сопутствующих заболеваний у пациентки имели место гипертоническая болезнь II cт., фиброзно-кистозная мастопатия, хр. геморрой III ст., мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит в стадии неполной ремиссии.

При дообследовании в OAK были выявлены: снижение уровня Нв до 98 г\л, тромбоцитов до 86,0×109\л, повышение уровня лейкоцитов до 40,0×109\л, абсолютный лимфоцитоз (82%), лимфоцитарная метаплазия костного мозга (количество лимфоцитов в костном мозге 86%, иммунофенотипическая характеристика CD19+/CD5+-68%, CD19+/CD23+-80%), при УЗИ органов брюшной полости - гиперплазия печени, селезенки, забрюшинных лимфатических узлов, лактатдегидрогеназа составляла 390 МЕ/л, фактор некроза опухоли-α - 14 пг/мл, отношение уровня активности лактатдегидрогеназы 1 к лактатдегидрогеназе - 2 в пределах нормы. ЭКГ при поступлении: ритм синусовый, ЧСС-71 в мин, ЭОС горизонтальная, нарушение внутрижелудочковой проводимости, синдром ранней реполяризации миокарда.

Учитывая наличие у пациентки мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита, начата полихимиотерапия по схеме CHOP: винкристин 2 мг в\в струйно, циклофосфан 800 мг в\в капельно на 200 мл физраствора, доксорубицин 50 мг в\в капельно на 200 мл физ.раствора, преднизолон 40 мг 5 дней с медленным снижением. Было проведено 3 курса полихимиотерапии. На фоне проводимой терапии проводились исследования ЛДГ и ее фракций, ФНОα 1 раз в неделю. Показатели за время лечения составляли: ЛДГ 374-415 МЕ/л, ФНО-α 14-22 пг/мл, соотношение ЛДГ-1 к ЛДГ-2 меньше 1.

Через неделю от начала проведения 3 курса химиотерапии выявлены изменения соответствующих показателей (уровень ЛДГ 576 МЕ/л, отношение активности ЛДГ 1 к ЛДГ 2-3,2, ФНОα 38 пг/мл), зарегистрированы изменения на ЭКГ: нарушение сердечного ритма по типу пароксизмальной формы трепетания предсердий, при эхокардиографии: полости сердца не расширены; концентрическая гипертрофия и увеличение массы миокарда левого желудочка; глобальная сократимость левого желудочка сохранена; диастолическая дисфункция левого желудочка 1 типа; склероз аорты, основания створок аортального и митрального клапанов. Больная консультирована кардиологом, диагноз: ИБС, аритмический вариант: нарушение сердечного ритма по типу пароксизмальной формы трепетания предсердий, НК 0-1 ст. Рекомендовано: Соталекс 40 мг × 2 раза в сутки ежедневно, при приступе - пропанорм 600 мг однократно.

Технико-экономическая эффективность «Способа определения кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом» заключается в оценке развития кардиотоксических осложнений химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом, в прогнозировании возможности развития жизнеугрожающих состояний и своевременном их предотвращении.

Изобретение относится к медицине, онкологии и гематологии и может быть использовано для определения кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом, получающих полихимиотерапию. У больного проводят исследование сыворотки крови и, при отсутствии признаков инфекционно-воспалительного процесса и гемолиза, в крови определяют содержание лактатдегидрогеназы стандартизированным UV-тестом при температуре 37°С, соотношение изоферментов лактатдегидрогеназы - энзимэлектрофорезом, уровень фактора некроза опухоли-α - методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследования проводят в день введения химиопрепаратов, через неделю после введения и повторяют на протяжении курса полихимиотерапии в том же режиме, а по завершению курса лечения - 1 раз в месяц в течение всего периода наблюдения за больным. Повышение уровня лактатдегидрогеназы более 510 МЕ/л и фактора некроза опухоли-α более 35 пг/мл, повышение отношения уровня лактатдегидрогеназы-1 к лактатдегидрогеназе-2 больше 1 свидетельствует о возможности развития у больных кардиотоксичности химиопрепаратов и, как следствие, жизнеугрожающих нарушений ритма. Способ позволяет своевременно, на ранних сроках определить развитие кардиотоксических осложнений химиотерапии у данной группы больных. 1 пр.

Способ определения кардиотоксических осложнений химиотерапевтического лечения у больных хроническим лимфолейкозом, включающий лабораторные исследования, отличающийся тем, что назначают полихимиотерапию больному хроническим лимфолейкозом, проводят исследование сыворотки крови больного и при отсутствии признаков инфекционно-воспалительного процесса и гемолиза в крови больного определяют уровень фактора некроза опухоли-α методом твердофазного иммуноферментного анализа, определяют содержание лактатдегидрогеназы стандартизированным UV-тестом при температуре 37°С, соотношение изоферментов лактатдегидрогеназы определяют энзимэлектрофорезом; проводят исследования в день введения химиопрепаратов, через неделю после введения и повторяют на протяжении курса полихимиотерапии в том же режиме, а по завершению курса лечения выполняют 1 раз в месяц в течение всего периода наблюдения за больным, в результате исследования устанавливают, что: повышение уровня лактатдегидрогеназы более 510 МЕ/л и фактора некроза опухоли-α более 35 пг/мл, а также повышение величины отношения уровней лактатдегидрогеназы-1 к лактатдегидрогеназе-2 до величины, большей 1, свидетельствует о возможности развития у больных кардиотоксичности химиопрепаратов и, как следствие, жизнеугрожающих нарушений ритма.