ПРЕРЫВИСТАЯ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ЭСТРОГЕНА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/565 A61K31/57 A61P5/24 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к гормонозаместительной терапии (HRT) для женщин в период менопаузы или стерилизованных женщин. Конкретнее, настоящее изобретение относится к схеме гормонозаместительной терапии, включающей комбинацию специфической дозировки, которая включает пониженное количество эстрогена, что обеспечивает снижение риска рака, при этом схема обеспечивает облегчение вазомоторного симптома, что обычно возможно при более высоких уровнях эстрогена.

Предпосылки изобретения

Предшествующий уровень техники

Существует ряд патентов, относящихся к гормонозаместительной терапии, и много различных коммерчески доступных препаратов. Многие препараты предполагают длительное введение эстрогена и гестагена, тогда как другие схемы можно характеризовать как прерывистые или циклофазные. Примеры патентов, относящихся к прерывистым схемам лечения, включают Robert F. Casper’s патенты США №№5108995 от 28 августа 1992 для HRT-способа; 5256421 от 26 октября 1993 для HRT-способа; 5422119 от 6 июня 1995 для трансдермального HRT-способа, препарата и упаковки; и 5382573 от 17 января 1995, который относится к препарату HRT и упаковки. Casper является также патентообладателем патентов США №№5276022 от 4 января 1994 и 5585370 от 17 декабря 1996, оба из которых относятся к контрацептивной терапии. Описания всех данных патентов включены в данную заявку в качестве ссылок.

Casper гормонозаместительная терапия (HRT) и, следовательно, циклофазные схемы, раскрытые Casper, призваны индуцировать повышение уровней рецепторов гестагена и эстрогена путем эстроген-индуцированного повышения производства рецепторов. Большая концентрация стероидных рецепторов повышает чувствительность органов-мишеней к гестагену и эстрогену и позволяет использовать меньшие дозы экзогенных стероидов. Циклофазные или прерывистые схемы Casper позитивно регулируют рецепторы эстрогена и гестагена в эстроген-доминантной фазе и затем негативно регулируют те же рецепторы в гестаген-доминантной фазе. В обеих фазах схемы Casper доза эстрогена постоянна, тогда как дозу гестагена варьируют, получая, соответственно, гестаген-доминантные или эстроген-доминантные эффекты. Такие чередующиеся фазы в HRT-схеме Casper продолжаются без перерыва.

Приступы жара или приливы случаются у 75 процентов женщин в период менопаузы. Приливы могут начинаться в перименопаузный период, когда относительный дефицит эстрогена возникает вместе с нерегулярностью цикла вслед за ановуляцией, но обычно они начинаются во время или после менопаузы. Приливы обычно начинаются как внезапное ощущение жара на лице и верхней части грудной клетки, которое быстро распространяется. Ощущение жара длится от двух до четырех минут, часто связано с обильным потоотделением и изредка учащенным сердцебиением и часто сопровождается ознобом и дрожью [Casper, RF, Yen, SSC. Neuroendocrinology of menopausal flushes: An hypothesis of flush mechanism. Clin. Endocrinol. 1985; 22: 293].

Приливы обычно происходят несколько раз в день, хотя их количество может варьироваться от одного-двух раз в день до одного раза в час днем и ночью. Приливы являются причиной пробуждения от сна, приводя к нарушениям сна. Кроме того, многие женщины имеют обильное потоотделение, что может вызывать неловкость в общественных ситуациях.

Причина приливов неизвестна. Считают, что они происходят вследствие дисфункции терморегуляции, вызванной удалением эстрогена на уровне гипоталамуса [там же]. Подтверждение центрального опосредования изменений температуры получено в исследованиях, демонстрирующих, что приливы происходят одновременно с импульсами лютеинизирующего гормона [Casper, RF, Yen, SSC, Wilkes, MM. Menopausal flushes: A neuroendocrine link with pulsatile luteinizing hormone secretion. Science 1979; 205: 823 and Tataryn, IV, Meldrum, DR, Lu, KH, et al. LH, FSH and skin temperature during the menopausal hot flash. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979; 49: 152].

Теоретическим механизмом инициации приливов является удаление эндогенных опиоидных пептидов. Эстроген повышает центральную опиоидно-пептидную активность, тогда как менопауза, по-видимому, связана со снижением или отсутствием центральной эндогенной опиоидной активности [Reid, RL, Quigley, ME, Yen, SS. The disappearance of opiodidergic regulation of gonadotropin secretion in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 57: 1107].

Какой бы ни была причина приливов, наиболее эффективным способом, известным для их профилактики или лечения у женщин с эстроген-дефицитом, является введение эстрогена.

Женщинам, которые не были подвержены гистеротомии, эстроген всегда следует давать в комбинации с гестагеном для предотвращения развития эндометриальной гиперплазии и связанных с этим злокачественных заболеваний эндометрия. Эстроген-гестагенная терапия является также более эффективной, чем применение для облегчения приливов одного эстрогена, возможно, потому, что гестаген повышает также центральную опиоидно-пептидную активность [Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ. Progestogen increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60: 34].

Введение одного гестагена может ингибировать секрецию гонадотропина, повышать активность эндогенных опиоидных пептидов гипоталамуса [Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ. Progestogen increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60: 34] и облегчать приливы [Schiff, I. The effects of progestogens on vasomotor flushes. J. Reprod. Med. 1982; 27 (Suppi): 498]. В качестве примера, мегестролацетат (при дозе от 20 до 80 мг/день) снижает частоту приливов на 85 процентов (против 21 процента с плацебо) [Loprimi, CL, Michalak, JC, Quella, SK, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N. Engl. J. Med. 1994; 331:347]. Эффективны также и другие гестагены, такие как норэтиндронацетат (10 мг/день).

Изнуряющие симптомы приливов являются наиболее частой причиной у женщин обращаться к гормонозаместительной терапии. Облегчение приливов требует длительного применения гормонозаместительной терапии со многими дополнительными преимуществами такого применения, включая 50% снижение количества сердечных заболеваний, предупреждение остеопороза и, возможно, как показывают новые исследования, профилактику болезни Альцгеймера. В настоящее время основная дискуссионная область, связанная с риском применения гормонозаместительной терапии, включает рак молочной железы. Считают, но это не доказано, что риск рака молочной железы у женщин, принимающих гормонозаместительную терапию, связан с дозой и длительностью воздействия эстрогена.

Несмотря на значительные усилия, предпринятые до настоящего времени, все еще существует необходимость усовершенствования HRT-схем лечения, чтобы уменьшить воздействие эстрогена при эффективном облегчении симптомов, таких как приливы.

Краткое содержание изобретения

В настоящее время обнаружено, что выбранная схема дозировки для широкого класса соединений, предложенных в упомянутых выше патентах США, обеспечивает неожиданно благоприятные воздействия, что имеет основное значение для пациента.

Замечательной находкой данной схемы лечения является то, что получают максимальное облегчение симптомов, в частности приливов, и это облегчение эквивалентно результату для схем аналогичного типа, где уровень эстрогена на 100 процентов выше. Было неожиданным, что облегчение симптомов одинаково для обоих уровней эстрогена в схеме данного типа.

Преимущество настоящей схемы над схемами того же класса с более высокими уровнями эстрогена состоит в том, что она предлагает увеличенный запас безопасности благодаря меньшему уровню эстрогена при обеспечении аналогичного облегчения симптомов.

Лечебную схему настоящего изобретения также сравнивают с известной HRT-схемой, продающейся под названиями KLIOGEST® и KLIOSEM® и известной благодаря эффективному облегчению симптомов. Данный известный продукт содержит на 100 процентов больше эстрогена, чем настоящий препарат. Облегчение симптомов одинаково для обеих схем.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический препарат для приема женщиной, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, состоящий из множества доз для последовательного приема в чередующихся фазах, причем данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

В более предпочтительном варианте данного изобретения обеспечен фармацевтический препарат для приема женщиной, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, содержащий множество дневных доз для последовательного приема, при этом дозы принимают последовательно в чередующихся фазах, а данные фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три дневные дозы для последовательного приема вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три дневные дозы для последовательного приема комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

В другом варианте данного изобретения обеспечена упаковка, содержащая фармацевтический препарат для приема женщиной, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, содержащий множество доз для последовательного приема в чередующихся фазах, причем данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

В более предпочтительном варианте данного изобретения обеспечена фармацевтическая упаковка, содержащая фармацевтический препарат для приема по схеме женщиной, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, причем дозы приготовлены для последовательного приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три дневные дозы для последовательного приема вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три дневные дозы для последовательного приема комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

Еще в одном аспекте данное изобретение обеспечивает способ лечения женщины, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, включающий назначение указанной женщиной схемы приема фармацевтического средства, содержащего множество доз, приготовленных для приема в чередующихся фазах, причем указанные фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три дневные дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три дневные дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

Еще в одном аспекте данное изобретение обеспечивает применение вещества с эстрогенной активностью и вещества с прогестагенной активностью при получении лекарственного препарата, отличающегося тем, что данный лекарственный препарат для гормонозаместительной терапии предназначен для приема женщиной, нуждающейся в таком лечении, при этом данный лекарственный препарат включает множество доз для последовательного приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три дневные дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

В более предпочтительном варианте данного изобретения обеспечено применение вещества с эстрогенной активностью и вещества с прогестагенной активностью для получения лекарственного препарата, отличающегося тем, что данный лекарственный препарат для гормонозаместительной терапии предназначен для приема женщиной, нуждающейся в таком лечении, при этом данный лекарственный препарат содержит множество дневных доз для последовательного приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три дневные дозы для последовательного приема вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три дневные дозы для последовательного приема комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата.

Подробное описание изобретения

В предпочтительных вариантах всех аспектов данного изобретения вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано на основе того, что оно связывает рецепторы прогестина, демонстрирует низкое сродство относительно андрогенных рецепторов и не имеет сродства относительно связывающего половые гормоны глобулина (SHBG).

В наиболее предпочтительном варианте данное изобретение обеспечивает лечение или лечебную схему, в которой три дневные дозы в фазе относительной доминантной эстрогенной активности включают примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и в фазе относительной доминантной прогестагенной активности включают примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола и примерно 90 мкг в день норгестимата.

Обычно препарат данного изобретения состоит из отдельных таблеток для перорального приема один раз в день. В дни лечения с первого по третий таблетка содержит 17β-эстрадиол. В дни лечения с четвертого по шестой таблетка содержит как 1,0 мг 17β-эстрадиола, так и 90 мкг или 0,09 мг норгестимата. Данную уникальную схему, включающую прием в течение трех дней только 17β-эстрадиола и затем в течение трех дней 17β-эстрадиола и норгестимата, повторяют непрерывно во время лечения.

Определения

Женщина, нуждающаяся в гормонозаместительной терапии

Обычно это понятие включает женщину детородного возраста или старше, у которой прекращено производство яичникового эстрогена и прогестерона вследствие естественной менопаузы, хирургического вмешательства, облучения, химической деструкции или удаления яичников или преждевременного угасания функции яичников.

Фаза относительной доминантной эстрогенной активности

Фаза относительной доминантной прогестагенной активности

Можно начинать схему лечения с любой фазы, хотя предпочтительной начальной фазой является фаза относительной доминантной эстрогенной активности.

Слово “относительный” определяет активность фазы относительно непосредственно предшествующей фазы или непосредственно следующей фазы.

Единственной активностью фазы является эстрогенная активность, и, следовательно, она является доминантной в данной фазе, и данная активность является относительной по отношению к другой эстрогенной активности фазы, где присутствует также вещество с прогестагенной активностью. В фазе относительной доминантной прогестагенной активности доминантной гормональной активностью является прогестагенная активность, и также данная активность в данной фазе является доминантной относительно активности в другой фазе.

В фазе относительной доминантной эстрогенной активности эстроген стимулирует эндометриальный рост и гестагенные рецепторы. Следовательно, эндометрий более чувствителен к последующему прогестагенному действию, которое ограничивает рост посредством снижения рецепторов эстрогена и повышения 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Взаимодействие гестагена во второй фазе относительной доминантной эстрогенной активности с рецепторами гестагена индуцирует в эндометрии секреторные изменения, что дает в результате более плотную строму и эндометриальную стабильность. Возврат к относительной доминантной эстрогенной активности снова стимулирует рецепторы эстрогена и гестагена и возобновляет чувствительность эндометрия к гестагену. Данное “тяни/толкай” воздействие сохраняет эндометриальную активность на уровне слабой зависимости от количества дней эстрогенной и прогестагенной активности [смотри: Cameron, Sharon T., et al. Continuous transdermal oestrogen and interrupted progestogen as a novel bleedfree regimen of hormone replacement therapy for postmenopausal women, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, October 1997, Vol.104, pp.1184-1190]. В данном случае продолжительность фаз относительной доминантной эстрогенной активности составляет три дня для каждой фазы относительной доминантной эстрогенной активности, что, как было обнаружено, максимально увеличивает “тяни/толкай” воздействие.

Вещество, проявляющее эстрогенную активность, и вещество, проявляющее прогесгагенную активность

В настоящем изобретении можно использовать любое вещество, которое проявляет соответствующую эстрогенную активность. Как показано, предпочтительным эстрогеном является 17β-эстрадиол. Другие подходящие эстрогены включают 17α-этинилэстрадиол, сложные и простые эфиры 17α-этинилэстрадиола, такие как, например, 17α-этинилэстрадиол 3-диметиламинопропионат, 17α-этинилэстрадиол 3-циклопентиловый эфир (квайнестрол) и 17α-этинилэстрадиол 3-метиловый эфир (местранол). Можно также применять природные эстрогены, такие как эстрон, эстронсульфат, пиперазиновая соль эстронсульфата, эстрадиол и эстриол и их сложные эфиры, а также синтетические эстрогены. Выбор эстрогена и дозы обычно делают на основе литературы, которая хорошо известна специалистам в данной области. Уровень дозы зависит от циклофазной схемы лечения. Следующую далее дискуссию о выборе гестагена и его дозы можно использовать как руководство в выборе эстрогена.

Предпочтительным гестагеном является норгестимат. Норгестимат известен также под химическим названием D-17β-ацетокси-β-этил-17α-этинил-гон-4-ен-3-он оксим. При том, что вместо норгестимата можно использовать другие гестагены, критерии выбора подходящего гестагена и, в частности, норгестимата включают степень сродства относительно рецепторов гестагена, отсутствие сродства к андрогенным рецепторам и факт замещения или незамещения гестагеном андрогена из связывающего половые гормоны глобулина (SHBG) человека [смотри: Phillips, Audrey et al., Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity. Am. J. Obstet. Gynecology, October 1992, Vol.167, N 4, Part 2, pp.1191-1196]. В случае норгестимата он связывает рецепторы прогестина, демонстрирует очень слабое сродство к андрогенным рецепторам и не имеет сродства относительно SHBG. Все эти эффекты делают его похожим на природный прогестерон.

В данной лечебной схеме можно использовать другие гестагены до тех пор, пока они удовлетворяют установленному выше набору критериев для выбора норгестимата. По существу гестаген должен иметь профиль, аналогичный норгестимату. Возможный ряд гестагенов, которые удовлетворяют указанным требованиям, включает дезогестрел, дидрогестерон, медроксипрогестеронацетат, норэтинодрел, кипротеронацетат, хлормадинонацетат, магестролацетат, 17D-ацетил норгестимат, диеногест, тримегестон, дросперинон и номагестрел. Примеры гестагенов с неподходящим профилем включают норэтиндрон и норгестрел. В литературе имеются описания многочисленных гестагенов и обоснование по указанным выше критериям, специалист в данной области может сделать правильный выбор.

Как установлено, предпочтительная доза норгестимата составляет примерно 90 мкг. Эквивалентные дозы других гестагенов может определить специалист при обращении к литературным источникам, например к типовой работе Treatment of the Menopausal Woman, Basic and Clinical Aspects, Ed. Lobo, Rogerio A., Raven Press, New York, pp.73-80. Выбор дозировки делают с учетом эффективности и природы лечебной схемы, которая является циклофазной и допускает низкие уровни гормонов. Примеры подходящих доз эквивалентов включают примерно 54 мкг/день дезогестрела, примерно 180 мкг/день 3-кето-дезогестрела, примерно 90 мкг/день 17D-ацетил норгестимата, примерно 180 мкг/день кипротеронацетата, примерно 720 мкг/день диеногеста, примерно 1080 мкг/день дросперинона и примерно 27 мкг/день гестогена. При выборе дозы предметом рутинного эксперимента для специалиста в данной области должен стать отбор эквивалентного уровня дозы выбранного гормона и дальнейшее исследование нескольких доз около этого значения для его уточнения.

Три дневные дозы или их эквивалент

Дневные дозы настоящего изобретения можно вводить в любом удобном виде. Как установлено ранее, предпочтительной является таблетка для разового ежедневного приема, но можно использовать любые другие подходящие формы. Разовая таблетка предпочтительна, так как она снижает вероятность возникновения путаницы для пациента. Подразумевают, что выражение “их эквивалент” охватывает формы приема, которые не включают дневные дозы, например трансдермальную форму.

Вообще говоря, данные препараты приготовлены согласно обычным известным методикам в соответствии с желательным способом введения. Для препаратов различных типов могут требоваться разные количества активных ингредиентов, но существенно, что количества вещества с эстрогенной активностью и вещества с прогестагенной активностью выбраны таким образом, чтобы обеспечить эквивалентность дозы для описанной выше лечебной схемы. Процентное содержание активных ингредиентов можно варьировать в соответствии с эффективностью гормона, системой доставки или способом введения, и его выбирают в соответствии с обычными известными в практике способами.

Композиции эстрогена и гестагена можно вводить любым признанным в практике способом, который применяют в фармацевтике. Например, эстроген и гестаген, сам по себе или в комбинации, можно приготовить таким образом, чтобы принимать перорально, посредством кожных пластырей для трансдермальной абсорбции, в виде внутримышечной инъекции, как содержимое инертной матрицы, которую имплантируют в организм, и в виде хранилища, или внутривагинально в матрице, которая медленно высвобождает активные композиции (такие имплантаты описаны, например, в патентах США №№4957119 и 5088505).

Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые носители и находиться в твердом виде или в виде жидкости. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и др. Носителем может быть одно или несколько веществ, которые действуют как разбавители, вкусовые агенты, солюбилизаторы, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие или разрыхлители для таблеток, а также материалы капсул. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пептин, декстрин, крахмал, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и подобные. Жидкие препараты включают растворы, которые подходят для перорального или парентерального введения, или суспензии и эмульсии, подходящие для перорального приема.

Примерами жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, являются стерильные водные растворы активного компонента или стерильные растворы активных компонентов в растворителях, включающих воду, этанол или пропиленгликоль. Водные растворы для перорального приема можно приготовить, растворяя активный компонент в воде и добавляя, если требуется, подходящие вкусовые агенты, красители, стабилизаторы и загустители. Водные суспензии для перорального приема можно приготовить, диспергируя активный компонент в воде вместе с вязким веществом, таким как природная или синтетическая смола, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, и другим суспендирующим агентом, известным в приготовлении фармацевтических препаратов. Другие твердые дозированные формы включают дозированные формы для местного применения, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе и пены; и дозированные формы для парентерального применения, которые включают растворы, суспензии, эмульсии или сухие порошки, содержащие эффективное количество эстрогена и гестагена, как раскрыто в данном изобретении.

Для приготовления фармацевтических композиций, включая растворы, суспензии, таблетки или капсулы, можно применять различные общеизвестные методики, известные специалистам в данной области и раскрытые, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Part 8, Chapters 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, pp.1409-1677 (1985).

Фармацевтические препараты можно получить в виде набора, предпочтительно содержащего составы из трех стандартных дозировок, причем каждая включает фазу относительной доминантной эстрогенной активности и находится в подходящем виде, например в виде капель или таблеток. Набор может содержать упаковку со шкалой или полоску фольги, как хорошо известно на практике. Обычно набор включает четное количество доз для каждой фазы, представленной четным количеством фаз относительной доминантной эстрогенной активности. Таким образом, стандартные дозировки будут собраны в каждой упаковке в количестве шести, так чтобы в каждой упаковке присутствовало четное количество фаз.

Используемый здесь термин “стандартная дозированная форма” обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве стандартных доз, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического действия, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Используемый здесь термин “дозы” в широком смысле включает термин “стандартная дозированная форма” или “дозированные единицы”, а также пролонгированную дозировку композиций из хранилища или другими способами.

Смешанный препарат

Это выражение предназначено для указания, что лечение или препарат включает оба вещества, вещество с эстрогенной активностью и вещество с прогестагенной активностью. Только фаза относительной доминантной прогестагенной активности включает оба вещества, доставляемые в комбинации.

Последовательно

Обычно гормонозаместительную терапию применяют ежедневно, пациенту вводят препарат каждый день. Это предмет настоящего изобретения, но могут быть случаи, когда желательно воздерживаться от введения гормона в некоторые дни. В таком случае можно включить в схему дозы, содержащие плацебо или какой-нибудь другой не содержащий гормонов агент. Примеры подходящих альтернативных агентов, не содержащих гормонов, включают витамины и/или добавки железа. Следует отметить, что фазы вводят пациенту последовательно.

Активные ингредиенты обычно соединяют с выбранным носителем и, например, в случае таблетки помещают в устройство формования таблеток, получая таблетки, которые затем пакуют в соответствии с выбранной лечебной схемой.

Упаковка в виде препарата для перорального приема должна содержать дневные дозы, приготовленные для надлежащего последовательного применения. Упаковку можно снабдить информацией по применению препарата. Упаковкой может быть пробирка, или коробка, или пластина. Коробка может быть круглой, квадратной или другой формы с таблетками, размещенными отдельно для простоты применения. Рядом с каждой таблеткой может быть представлено указание даты, соответствующее дню, в который следует принять каждую таблетку. Предпочтительно представить на упаковке, не зависимо от ее вида, указание последовательности, в которой данные таблетки следует принимать.

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано примерами исследования, включающими способ данного изобретения. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Их следует читать в сочетании с приведенным выше подробным и общим описанием для более глубокого понимания данного изобретения и чтобы наметить условия осуществления способов HRT данного изобретения у женщин в период климакса, менопаузы и после менопаузы.

ПРИМЕРЫ

В многоцентровом исследовании методом слепого отбора параллельных групп, проведенном исследовательским центром в R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute, сравнивали три различные гормонозаместительные схемы в отношении влияний на симптомы во время менопаузы, на характер кровотечения и липидный и карбогидратный метаболизм. Основной конечной точкой в условиях симптомов менопаузы и последующего одобрения лечения пациентом являлась эффективность каждой схемы в облегчении приливов.

В многоцентровом исследовании схему настоящего изобретения (содержащую 1 мг эстрадиола и 90 мкг норгестимата) сравнивали с другой прерывистой прогестагенной схемой, которая взята из цитированных ранее Casper патентов США (и содержит 2 мг эстрадиола и 180 мкг норгестимата), и с препаратом сравнения, содержащим 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтиндронацетата, который в настоящее время продается в Европе под торговой маркой KLIOGEST® и KLIOSEM®. Пациентки в данном исследовании регистрировали в лабораторном ежедневнике количество приливов в день (24-часовой период). В течение периода, предшествовавшего лечению фазой относительной доминантной эстрогенной активности, ежедневник заполнялся минимум в течение 5 дней с целью получения точки отсчета количества приливов. Затем пациентки принимали различные гормонозаместительные терапии в течение 12 месяцев и во время лечения каждый день отмечали свои приливы в дневнике. Для оценки этого исследования информацию по приливам, зафиксированную в течение 30 дней, предшествующих окончанию исследования, сравнивали с точкой отсчета для определения улучшения в результате лечения приливов. Процентные изменения от точки отсчета к последним 30 дням подсчитывали для 182 пациенток, принимающих схему настоящего изобретения, по сравнению со 186 пациентками, принимающими схему с 2 мг эстрадиола с перерывами на гестаген, и 188 пациентками, принимающими препарат сравнения, содержащий 2 мг эстрадиола.

За 12 месяцев все 3 схемы показали уменьшение более чем на 90% частоты приливов в день. В Таблице 1 показаны количества приливов за 12 месяцев сравнительного исследования.

Таблица 1
Вазомоторные симптомы из 12-месячного сравнительного исследования Схема настоящего изобретения с низкой дозой (CP-L) эстрогена 1 мг Е₂/90 мкг NGMСхема с высокой дозой (СР-Н) эстрогена 2 мг Е₂/180 мкг NGMСхема HRT KLIOGEST® 2 мг E₂/1 мг NETAСредний (SD)% уменьшения колич. П/день от точки отсчета до последн. посещения-94,9(16,2)-92,5 (22,8)-92,8 (30,0)% Пациенток без П за 12-тый месяц73,682,772,4Среднее колич. дней до дня без П (Kaplan-Meier Estimates)141311

В Таблице 1: П обозначает приступы жара или приливы; CP-L обозначает низкую дозу эстрогена настоящего изобретения; СР-Н обозначает схему с дозой эстрогена 2 мг, с которой сравнивают настоящее изобретение. Эта схема идентична схеме настоящего изобретения за исключением уровней эстрогена и гестагена. E₂ обозначает 17β-эстрадиол, NGM обозначает норгестимат, и NETA обозначает норэтиндронацетат.

Настоящее исследование, схема с низкой дозой эстрогена, дает в результате среднее снижение количества приливов в день 94,9% по сравнению с точкой отсчета. Сравнительная схема KLIOGEST®, содержащая 2 мг эстрадиола, снижает количество приливов в среднем на 92,8%, и препарат с 2 мг эстрадиола, прерываемого гестагеном, снижает количество приливов на 92,5%.

Данные результаты показывают, что симптомы облегчения для всех схем более или менее клинически эквивалентны в разумных статистических пределах. Однако следует отметить, что при низких уровнях эстрогена в схеме настоящего изобретения запас безопасности данного препарата, как полагают, заметно увеличен вследствие снижения риска рака молочной железы.

Краткое описание чертежа

На чертеже - графическое представление зависимости % пациенток без приливов от месяца.

Подробное описание чертежа

На чертеже обозначения и соответствующие символы имеют следующие значения:

CP-L: схема с низкой дозой настоящего изобретения;

СР-Н: схема с высокой дозой настоящего изобретения.

Сравнение: препарат, продающийся под зарегистрированной торговой маркой Kliogest.

Исходные данные (BL), отмечаемые на протяжении 30 дней, предшествующих исследованию по методу слепого отбора.

В следующей Таблице 2 представлены количества пациенток в месяц, зарегистрированные в течение тридцати последних дней, предшествующих исследованию по методу слепого отбора. Эти результаты представляют нижние значения для графических результатов чертежа.

 
Таблица 2Месяц12345678910111213Преп-тыКол-во пациентовCP-L207220217205199194193192182181178177178СР-Н203218209190169147135133123118117114110Сравн.202216209206200194193192187189188187185

На чертеже показаны пропорции количества пациенток без приливов в месяц. Можно видеть, что уменьшение приступов за 12 месяц одинаково для схемы настоящего изобретения, включающей 1 мг эстрадиола, и препарата сравнения, содержащего 2 мг эстрадиола. Настоящее изобретение требует в среднем на 3 дня больше для достижения дня без приливов по сравнению с препаратом сравнения, содержащим 2 мг эстрадиола, и на 1 день больше по сравнению со схемой, включающей 2 мг эстрадиола с перерывами на гестаген.

Данные результаты неожиданны, поскольку, как описано выше, известно, что приливы происходят в результате недостатка эстрогена, и замещение эстрогена является наиболее эффективным лечением с целью профилактики или облегчения приливов. Кроме того, известно, что введение одного гестагена также способно облегчить приливы [Schiff, I. The effects of progestogens on vasomotor flushes. J. Reprod. Med. 1982; 27 (Suppl.): 498 и Loprinzi, CL, Michalak, JC, Quella, SK, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flushes. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 347].

Ожидается, что комбинация эстрогена и гестагена должна оказывать синергическое действие по снижению количества приливов, большее, чем один эстроген. Настоящее изобретение содержит половину дозы эстрогена по сравнению с двумя другими исследованными схемами и, по меньшей мере, половину гестагена. Следовательно, тот факт, что схема настоящего изобретения облегчает приливы в той же степени, что и другие два препарата, содержащие, по меньшей мере, вдвое больше эстрогена, является неожиданным и удивительным.

По-видимому, схема настоящего изобретения эффективно усиливает эстрогенную активность в некоторых специфических эстроген-чувствительных тканях, таких как головной мозг, в случае приливов. Такие дополнительные эстрогенные эффекты настоящего изобретения подтверждены наблюдением, что уровень двух эстроген-индуцированных липопротеинов HDL и HDL-2, которые, как считают, являются основными защитными липопротеинами против болезни коронарных сосудов сердца, увеличивается в одинаковой степени в схеме настоящего изобретения, содержащей 1 мг эстрадиола, и в схеме, содержащей 2 мг эстрадиола с перерывами на гестаген. Обе схемы превосходят препарат сравнения KLIOGEST®, содержащий 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтиндронацетата. Так как повышение HDL-2 считают эстроген-зависимым эффектом, тот факт, что достигают одинакового уровня повышения с 1 мг эстрадиола в настоящем изобретении и 2 мг эстрадиола в аналогичном препарате с перерывами на гестаген, согласуется с неожиданным эстрогенным откликом.

Клиническая уместность основного наблюдения, относящегося к вазомоторным симптомам, является важной, так как большинство женщин испытывают приливы в период менопаузы, и изнуряющие симптомы приливов являются наиболее частой причиной для женщин обращаться к гормонозаместительной терапии. Облегчение приливов ведет к длительному применению гормонозаместительной терапии со многими дополнительными преимуществами такого применения, включая 50% снижение количества сердечных заболеваний, предупреждение остеопороза и, возможно, как показывают новые исследования, профилактику болезни Альцгеймера. В настоящее время основная дискуссионная область, касающаяся риска применения гормонозаместительной терапии, включает рак молочной железы. Считают, но это не доказано, что риск рака молочной железы у женщин, принимающих гормонозаместительную терапию, связан с дозой и длительностью воздействия эстрогена. Применяемая в настоящее время схема с перерывами на гестаген, вероятно, не усиливает эстрогенного влияния в молочной железе, так как гестаген не регулирует негативно эстроген и рецепторы гестагена в ткани молочной железы (смотри Clarke, Christine L. and Sutherland, Robert L., Progestin Regulation of Cellular Proliferation, Endocrine Reviews, Vol.11, 1990, N2, pp.266-300).

Таким образом, в молочной железе не происходит флуктуации рецепторов, которые вовлечены в механизм действия настоящего изобретения, и прямой линейный эстрогенный эффект должен преобладать. В результате настоящее изобретение, включающее половину дозы эстрогена по сравнению с другими двумя препаратами, содержащими 2 мг эстрогена, должно давать увеличенный запас безопасности в отношении рака молочной железы, обеспечивая при этом одинаковое облегчение приливов, как и в схемах с более высокой дозой эстрогена.

При том, что данное изобретение описано со ссылкой на конкретные его варианты осуществления, должно быть понятно, что специалист в данной области может внести изменения и модификации, не отклоняясь от объема и духа приведенной далее формулы изобретения.

В формуле изобретения слово “включая” означает “включая следующие элементы (в организме), но не исключая другие”; выражение “состоящий из” означает “исключая более чем следы ингредиентов, отличных от перечисленных”; и выражение “состоящие в основном из” означает “исключая неуказанные ингредиенты, которые существенным образом влияют на основные характеристики данной композиции”.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано при проведении гормонозаместительной терапии у женщин в период менопаузы или у стерилизованных женщин. Для этого указанная терапия состоит из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, включающей три дневные дозы вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, включающей комбинацию вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную примерно 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, демонстрирующего прогестагенную активность, эквивалентную примерно 90 мкг в день норгестимата. Для реализации такой терапии предлагается также фармпрепарат и набор указанных средств. Изобретение обеспечивает максимальное облегчение симптомов заболевания, в частности приливов, при безопасности использования из-за снижения риска известных осложнений эстрогенной терапии. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

1. Фармацевтический препарат для введения женщине, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, содержащий множество дневных доз для последовательного введения в чередующихся фазах, причем фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.2. Фармацевтический препарат по п.1 для введения женщине, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, содержащий множество дневных доз для последовательного приема, при этом дозы расположены для приема в чередующихся фазах, а данные фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.3. Фармацевтический препарат по п.2, где вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано на основе того, что оно связывает рецепторы прогестина, демонстрирует низкое сродство относительно андрогенных рецепторов и не имеет сродства относительно связывающего половые гормоны глобулина.4. Фармацевтический препарат по п.3, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из 17α-этинилэстрадиола, сложных и простых эфиров 17α-этинилэстрадиола, 17α-этинилэстрадиол 3-диметиламинопропионата, 17α-этинилэстрадиол 3-циклопентилового эфира (квайнестрол) и 17α-этинилэстрадиол 3-метилового эфира (местранол); природных эстрогенов, эстрона, эстронсульфата, пиперазиновой соли эстронсульфата, эстрадиола и эстриола и их сложных эфиров, а также синтетических эстрогенов, а вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано из дезогестрела, дидрогестерона, медроксипрогестеронацетата, норэтинодрела, кипротеронацетата, хлормадинонацетата, магестролацетата, 17D-ацетил норгестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.5. Фармацевтический препарат по п.1, где дозы представляют собой форму для перорального приема.6. Фармацевтический препарат по п.5, где форма для перорального приема является таблеткой.7. Фармацевтический препарат по п.1, в котором дневные дозы в фазе относительной доминантной эстрогенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола, а в фазе относительной доминантной прогестагенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола и 90 мкг в день норгестимата.8. Фармацевтический препарат по п.7, где дозы представляют собой форму для перорального приема.9. Фармацевтический препарат по п.8, где дозы представляют собой таблетки.10. Набор, содержащий фармацевтический препарат для введения женщине, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, включающая множество доз, подготовленных для приема в чередующихся фазах, причем данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.11. Набор по п.10, содержащий фармацевтический препарат для введения по схеме женщине, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, причем дозы приготовлены для приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.12. Набор по п.11, где вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано на основе того, что оно связывает рецепторы прогестина, демонстрирует низкое сродство относительно андрогенных рецепторов и не имеет сродства относительно связывающего половые гормоны глобулина.13. Набор по п.11, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из 17α-этинилэстрадиола, сложных и простых эфиров 17α-этинилэстрадиола, 17α-этинилэстрадиол 3-диметиламинопропионата, 17α-этинилэстрадиол 3-циклопентилового эфира (квайнестрол) и 17α-этинилэстрадиол 3-метилового эфира (местранол); природных эстрогенов, эстрона, эстронсульфата, пиперазиновой соли эстронсульфата, эстрадиола и эстриола и их сложных эфиров, а также синтетических эстрогенов, а вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано из дезогестрела, дидрогестерона, медроксипрогестеронацетата, норэтинодрела, кипротеронацетата, хлормадинонацетата, магестролацетата, 17D-ацетил норгестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.14. Набор по п.10, где дозы представляют собой форму для перорального приема.15. Набор по п.14, где форма для перорального приема является таблеткой.16. Набор по п.10, в котором дневные дозы в фазе относительной доминантной эстрогенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола, а в фазе относительной доминантной прогестагенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола и 90 мкг в день норгестимата.17. Набор по п.16, где дозы представляют собой форму для перорального приема.18. Набор по п.17, где дозы представляют собой таблетки.19. Способ лечения женщины, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, включающий введение указанной женщине по схеме фармацевтического препарата, содержащего множество доз, приготовленных для применения в чередующихся фазах, причем данные фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три последовательных дневных дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.20. Способ лечения женщины, нуждающейся в гормонозаместительной терапии, по п.19, включающий введение указанной женщине по схеме фармацевтического препарата, содержащего множество доз, приготовленных для применения в чередующихся фазах, при этом фазы включают фазу относительной доминантной эстрогенной активности, содержащую три дневных дозы вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазу относительной доминантной прогестагенной активности, содержащую три дневных дозы комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.21. Способ по п.20, где вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано на основе того, что оно связывает рецепторы прогестина, демонстрирует низкое сродство относительно андрогенных рецепторов и не имеет сродства относительно связывающего половые гормоны глобулина.22. Способ по п.20, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из 17α-этинилэстрадиола, сложных и простых эфиров 17α-этинилэстрадиола, 17α-этинилэстрадиол 3-диметиламинопропионата, 17α-этинилэстрадиол 3-циклопентилового эфира (квайнестрол) и 17α-этинилэстрадиол 3-метилового эфира (местранол); природных эстрогенов, эстрона, эстронсульфата, пиперазиновой соли эстронсульфата, эстрадиола и эстриола и их сложных эфиров, а также синтетических эстрогенов, а вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано из дезогестрела, дидрогестерона, медроксипрогестеронацетата, норэтинодрела, кипротеронацетата, хлормадинонацетата, магестролацетата, 17D-ацетил норгестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.23. Способ по п.19, где дозы представляют собой форму для перорального приема.24. Способ по п.23, где форма для перорального приема является таблеткой.25. Применение эстрогенно-активного вещества и прогестагенно-активного вещества в качестве активных ингредиентов при получении лекарственного средства, отличающееся тем, что данное лекарственное средство предназначено для гормонозаместительной терапии для введения нуждающейся в таком лечении женщине, причем данное лекарственное средство включает множество доз для последовательного приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы или их эквивалент вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы или их эквивалент комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.26. Применение по п.25, где указанное лекарственное средство включает множество доз для последовательного приема в чередующихся фазах, а данные фазы состоят из фазы относительной доминантной эстрогенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и фазы относительной доминантной прогестагенной активности, содержащей три последовательных дневных дозы комбинации вещества, проявляющего эстрогенную активность, эквивалентную 1 мг в день 17β-эстрадиола, и вещества, проявляющего прогестагенную активность, эквивалентную 90 мкг в день норгестимата.27. Применение по п.26, где вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано на основе того, что оно связывает рецепторы прогестина, демонстрирует низкое сродство относительно андрогенных рецепторов и не имеет сродства относительно связывающего половые гормоны глобулина.28. Применение по п.26, где вещество, проявляющее эстрогенную активность, выбрано из 17α-этинилэстрадиола, сложных и простых эфиров 17α-этинилэстрадиола, 17α-этинилэстрадиол 3-диметиламинопропионата, 17α-этинилэстрадиол 3-циклопентилового эфира (квайнестрол) и 17α-этинилэстрадиол 3-метилового эфира (местранол); природных эстрогенов, эстрона, эстронсульфата, пиперазиновой соли эстронсульфата, эстрадиола и эстриола и их сложных эфиров; а также синтетических эстрогенов, а вещество, проявляющее прогестагенную активность, выбрано из дезогестрела, дидрогестерона, медроксипрогестеронацетата, норэтинодрела, кипротеронацетата, хлормадинонацетата, магестролацетата, 17D-ацетил норгестимата, диеногеста, тримегестона, дросперинона и номагестрела.29. Применение по п.26, в котором дневные дозы в фазе относительной доминантной эстрогенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола, а в фазе относительной доминантной прогестагенной активности содержат 1 мг в день 17β-эстрадиола и 90 мкг в день норгестимата.30. Применение по п.29, где дозы представляют собой форму для перорального приема.31. Применение по п.30, где дозы представляют собой таблетки.