СПОСОБ КОНТРАЦЕПЦИИ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, НЕ ДОСТИГШИХ ПРЕДМЕНОПАУЗЫ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/57 A61K31/565 A61P15/18 

Настоящее изобретение относится к совместному применению эстрогенов и гестагенов для получения однофазного комбинированного препарата для пероральной контрацепции и соответствующей содержащей этот однофазный комбинированный препарат упаковке.

Комбинированные препараты для пероральной контрацепции уже известны, например, как Фемован (Femovan^®; патент ФРГ 2546062) или марвелон (Marvelon^®; выложенное описание к неакцептованной заявке на патент ФРГ 2361120). Эти препараты состоят из двадцати одной содержащей биологически активное вещество (эстроген/гестаген) дозировочной единицы и семи не содержащих биологически активного вещества драже (не содержащие лекарственного средства пилюли; плацебо). Суточно вводимая доза, соответственно, одинаково высокая (так называемые однофазные препараты), и в течение всего времени приема и во время перерыва в приеме или во время приема плацебо вызывает желательный контрацептивный эффект. В случае большинства препаратов 7-дневный перерыв в приеме содержащих биологически активное вещество дозировочных единиц вплоть до недавнего времени считался необходимым для того, чтобы вызывать надежное кровотечение и таким образом достигать удовлетворительного контролирования цикла.

Известные другие препараты, которые содержат более чем 21 содержащих эстрогенное и гестагенное биологически активное вещество дозировочных единиц и в которых перерыв в приеме частично (Ijzerman, Pasquale) или полностью (Kuhl) перекрывается приемом содержащих эстроген дозировочных единиц. При этом возможно, что содержащийся в противном случае в пероральных контрацептивах синтетический эстроген - этинилэстрадиол - частично или полностью заменяется конъюгированным эстрогеном, предпочтительно эстрадиолом.

Из европейских патентов А-0491438 и А-0491415 уже известны с низкой дозировкой трехфазные комбинированные препараты для гормональной контрацепции, которые содержат 21-24, соответственно, 24 суточных эстроген/гестаген-дозировочных единиц. Согласно инструкции европейского патента А-0491438 прежде всего, начиная со дня 1 менструального цикла, принимают плацебо, предусмотренные для дополнения в общем 28-дневного цикла, или прежде всего предусматривают интервал без приема пилюль и без приема всяких контрацептивных стероидов.

Комбинированный препарат для заместительной терапии и контрацепции для женщин перед менопаузой (начиная примерно с 40-го года жизни) известен из европейского патента А-0253607. Этот комбинированный препарат содержит эстроген из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, этинилэстрадиола и местранола, а также гестаген из группы, состоящей из левоноргестрела, гестодена, дезогестрела, 3-кето-дезогестрела и норэтиндрона. Таким образом, выбранный состав должен сглаживать гормональные нерегулярности в переходной фазе предменопаузы и способствовать облегчению затруднений (недугов), обусловленных гормональной перестройкой женского организма в этой фазе. Такого рода состав одновременно обеспечивает находящейся в предменопаузальном состоянии женщине еще необходимую в этом возрасте контрацептивную защиту.

Разработка в области новых пероральных контрацептивов для женщин в возрасте, в котором они способны производить потомство, перед предменопаузой, в течение последних двадцати лет характеризовалась прежде всего снижением дозировок эстрогена и гестагена.

Уменьшение суточной дозы гормона связано с ожиданием сведения к минимуму частоты появления нежелательных побочных действий. Между тем собранные эпидемиологические данные подтверждают желательную тенденцию к лучшей переносимости с низкой дозировкой препаратов в расчете на сердечно-сосудистые осложнения ((1.) Thorogood М, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, T. 2; c. 3-16 (1993); (2. ) Gerstman В.В., Piper J.M., Tomita D.K., Ferguson W.J., Stadel B. V., Lundin F.E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am JE, T. 133, N 1, 32-36 (1991); (3.) Lidegaard O, Oral contraception and rist of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ T. 306, 956-63 (1993); (4.) Vessey М, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, T. 292, (1986); (5.) Mishell D. R. , Oral Contraception: Past, Present, and Future Perspectives; Int. J. Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)).

Предполагается, что прежде всего между высотой дозы эстрогена и случайными сердечно-сосудистыми заболеваниями существует связь. Крайнему снижению суточной дозы эстрогена, однако, противостоит достижение контрацептивной эффективности. Хотя подавляющее овуляцию действие в низкой дозировке пероральных контрацептивов преобладающе вызывается гестагенным компонентом, также эстрогенный компонент вносит значительный вклад в центральное подавляющее действие и в овариальное подавление (подавление овуляции). Сверх того, суточная доза эстрогена не должна выходить за область предельной дозы, чтобы можно было обеспечивать удовлетворительное контролирование цикла (Der Frauenarzt; 34, 7, 793 (1993)).

Существующая в настоящее время на рынке содержащаяся в оральном контрацептивном средстве самая низкая доза эстрогена составляет 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации со 150 мкг дезогестрела (мерцилон). Хотя контролирование цикла с помощью этого препарата по сравнению с препаратами с более высокой дозой эстрогена согласно ожиданию несколько хуже, высокая норма приема мерцилона указывает на незначительную клиническую уместность этого недостатка. Клинически важная проблема, однако, представляет собой сделанное, совпадающее в случае различных исследований наблюдение более незначительного овариального подавления, оказываемого содержащим 20 мкг этинилэстрадиола препаратом. Очевидно, при этой очень низкой дозе эстрогена в случае многих женщин приходят к созреванию фолликулов, которые можно обнаруживать с помощью ультразвуковых исследований, соответственно, гормональных исследований ((6.) Lunell N. O. , Carlstrom К., Zador G., Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 μg ethinylestradiol and 250 μg levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88: 17-21 (1979); (7.) Mall-Haefeli M., Werner-Zodrow I., Huber P.R., Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Beruckaichtigung der Ovar-Funktion; Geburfsh. und Frauenheilk, 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991); (8.) Strobel E. , Behandluilg mit oralen Kontrazeptiva; Fortschr. Med. 110 Jg. N 20 (1992); (9. ) Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992); (10.) Teichmann A. T. , Brill К., Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control, Abstract Book, VIIIth World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonesia (1993)).

Осуществленные определения гормонов показывают, что речь идет о функциональных клетках градулезной оболочки фолликулов яичника, которые выделяют 17β-эстрадиол. Всякий недостаток (отсутствие) приема у женщин с отчетливой овариальной активностью, следовательно, с созреваннями фолликулов, может приводить к быстрому повышению продуцирования гонадотропина. Таким образом, имеются предпосылки для овуляции. По оценке примерно треть женщин в течение года нерегулярно принимает пероральные контрацептивы (Gynpress, I, Jahrgang, N 3, 1990). Опасность беременности поэтому в особенности в случае недостатков (отсутствия) приема при использовании препаратов с 20 мкг этинилэстрадиола высока.

Задачей настоящего изобретения является получение улучшенного однофазного комбинированного препарата для способных производить потомство женщин, которые еще не находятся в предменопаузе, содержащего в каждой индивидуальной дозировочной единице эстроген и гестаген, по возможности с низким содержанием эстрогена в каждой индивидуальной дозировочной единице, однако, также с низким содержанием всех гормонов на цикл приема лекарственного средства.

В настоящее время найдено, что ярковыраженного овариального подавления без частых созреваний фолликулов при низкой суточной дозировке эстрогена, низком общем количестве эстрогена, а также низком общем количестве гормонов на цикл приема лекарственного средства можно достигать благодаря применению состава, включающего эстроген, выбираемый из 2,0-6,0 мг 17β-эстрадиола и 0,015-0,020 мг этинилэстрадиола, и гестаген, выбираемый из 0,05-0,075 мг гестодена, 0,075-0,125 мг левоноргестрела, 0,06-0,15 мг дезогестрела, 0,06-0,15 мг 3-кето-дезогестрела, 0,1-0,3 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3,мг норгестимата и 0,35-0,75 норэтистерона; для получения дозировочной формы с целью контрацепции для женщины в возрасте, в котором можно производить потомство, которая еще не достигла предменопаузы, путем приема дозировочной формы в течение 23-х или 24-х дней, начиная со дня 1 менструального цикла (первый день менструального кровотечения), с последующими 5 или 4 днями без приема пилюль с лекарственным средством или с приемом не содержащих лекарственного средства пилюль, в течение в целом 28 дней в цикле приема лекарственного средства.

Индивидуальные дозировочные формы при этом в течение всех 23-х или 24-х дней должны содержать постоянное количество эстрогена/гестагена.

Понятия "предменопауза" и "менопауза" в рамках настоящего изобретения употребляются в смысле общепринятого определения; см., например, "The Controversial Climacteric"; P.A. van Keep и др., изд. MTP Press А (1981), например, с. 9.

Суточную дозу гормона при этом поддерживают на очень низком уровне, в то время как обычный 21-дневный прием удлиняется на два или три дня. В оставшиеся 5 или 4 дня цикла предпочтительно вводят плацебо, чтобы избежать отсутствия приема, или 5 или 4 дня без приема лекарственного средства.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения оно относится к применению состава, включающего эстроген, выбираемый из 2,0-6,0 мг 17β-эстрадиола и 0,020 мг этинилэстрадиола, и гестаген, выбираемый из 0,06-0,075 мг гестодена, 0,100-0,125 мг левоноргестрела, 0,10-0,15 мг дезогестрела, 0,10-0,15 мг 3-кето-дезогестрела, 0,25-0,30 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,50-0,75 мг норэтистерона; для получения дозировочной формы с целью контрацепции, как описано выше.

Далее, настоящее изобретение относится к однофазному комбинированному продукту для пероральной контрацепции, который включает:
а) 23 или 24 дозировочных единицы, смотря по обстоятельствам, содержащие эстроген, выбираемый из 2,0-6,0 мг 17β-эстрадиола и 0,020 мг этинидэстрадиола, и гестаген, выбираемый из 0,06-0,075 мг гестодена, 0,100-0,125 мг левоноргестрела, 0,10-0,15 мг дезогестрела, 0,10-0,15 мг 3-кето-дезогестрела, 0,25-0,30 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,50-0,75 мг норэтистерона; и
б) 5 или 4 не содержащих лекарственного средства пилюли или другие указания, чтобы показать, что за ежедневным приемом 23-х или 24-х дозировочных единиц должны следовать 5 или 4 дня без приема пилюль или с приемом пилюль без лекарственного средства.

Другие предлагаемые согласно изобретению формы осуществления следуют из признаков зависимых пунктов формулы изобретения.

Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительный комбинированный препарат содержит 23 дозировочных единицы.

В частности предпочтителен содержащий 23 дозировочных единицы однофазный комбинированный препарат, включающий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена в каждой дозировочной единице и 5 пилюль без лекарственного средства, или другие указания, чтобы показать, что в течение последних 5 дней менструального цикла не вводят никакой дозировочной единицы или принимают пилюлю без лекарственного средства.

Описанное кратко ниже клиническое исследование осуществляют с этинилэстрадиолом в качестве эстрогена и гестоденом в качестве представителя класса возможных согласно изобретению гестагенов.

23-дневный прием 20 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 75 мкг гестодена по сравнению с 21-дневным приемом приводит к более сильному овариальному подавлению. В двойном слепом опыте при использовании предельных значений на здоровых женщинах с нормальной функцией яичников группы по 30 испытуемых получают комбинированный препарат либо один раз в день в течение 21 или 23 дней, а также в течение 7, соответственно, 5 дней плацебо (чтобы обеспечить исследованию характер двойного слепого опыта).

Обработку начинают после овуляторного, без обработки, предцикла, в первый день менструального кровотечения последующего цикла и распространяют ее в целом в течение трех циклов обработки. Исследование заканчивают доведенным до конца циклом без обработки.

Овариальное подавление определяют, руководствуясь высотой эндогенного уровня 17β-эстрадиола и величиной фолликулярных структур. Результаты показывают, что уровень 17β-эстрадиола при приеме в течение 23-х дней испытуемого препарата ниже (p < 0,05) по сравнению с приемом лекарственного средства в течение 21-го дня (фиг. 1).

В соответствии с этими данными также число женщин со зрелыми фолликулами отчетливо больше при приеме 21 раз по сравнению с введением 23 раза (фиг. 2).

Интервал приема, удлиненный лишь на два дня, неожиданно, при неизменяемой низкой суточной дозе, вызывает значительно более сильное овариальное подавление. Предлагаемый согласно изобретению комбинированный препарат, таким образом, достигает эффективности, известной до сих пор для препаратов с суточным содержанием 30 мкг этинилэстрадиола, хотя ежедневная (суточная) доза этинилэстрадиола на 33% ниже и также общая доза на цикл на 27% меньше.

Преимущества вводимого в течение 23-х дней комбинированного препарата для пероральной контрацепции по сравнению с обычными 21-дневными препаратами с менее чем 30 мкг этинилэстрадиола можно охарактеризовать следующим образом.

1. Значительно меньшая частота развития фолликулов в случав принимающих препарат женщин (максимально 13% в случае женщин, которые получают 23-дневный препарат, по сравнению с 40% в случае женщин, которые получают 21-дневный препарат). Это означает большую контрацептивную надежность 23-дневного препарата, в особенности при предшествующем отсутствии приема. Опасность "прорывающихся овуляций" меньше.

2. Появление больших фолликулов с диаметром более чем 30 мм крайне редко. Развитие овариальной кисты при 23-дневном препарате по сравнению с 21-дневным препаратом невероятно.

3. Пополнение преобладающих фолликулов подавляется в сокращенной, без приема препарата, паузе.

4. Эндогенные уровни 17β-эстрадиола в случае преобладающей части употребляющих 23-дневный препарат женщин хорошо контролируемо подавляются. Клинические симптомы, как напряжения (тонусы) грудей, предменструальный синдром и нарушения кровотечения, которые сводятся к повышенному и сильно колеблющемуся уровню эстрогена, в случае 23-дневного препарата наблюдаются с отчетливо меньшей частотой.

Обобщая, можно сказать, что удлиненный на два (или три) дня прием содержащих в каждой суточной дозировочной единице 20 мкг этинилсэтрадиола препаратов может приводить к указанным преимуществам без необходимости повышения суточной дозы до сих пор широко применяемого уровня 30 мкг этинилэстрадиола.

Вышеуказанных преимуществ, в особенности лучшего подавления созревания фолликулов, можно достигать согласно настоящему изобретению с помощью однофазного комбинированного препарата. По сравнению с многофазным препаратом однофазный препарат отличается следующими преимуществами:
1) более легкая приготовляемость;
2) никакого случайного обменивания пилюль по причине несоблюдения последовательности приема;
3) проще можно достигать сдвигов менструации;
4) потребительнице легче понять указания по приему;
5) упаковка, соответственно, содержащий дозировочные единицы блистер (Blister), не нуждается в том, чтобы снабжать ее этикеткой для обращения внимания на последовательность приема.

Формулирование эстрогена и гестагена для предлагаемого согласно изобретению применения или для предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата осуществляют полностью аналогично тому, как это уже известно для обычных пероральных контрацептивов с длительностью приема 21 день биологически активных веществ, как, например, фемован (Femovan^®; этинилэстрадиол/гестоден) или микрогинон (Microgynon^®; этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Содержащая предлагаемый согласно изобретению комбинированный препарат упаковка также аналогична по строению упаковкам уже известных имеющихся в продаже пероральных контрацептивов с тем отклонением, что вместо обычных 21-ой, содержащих активные составные части дозировочных единиц теперь имеются 23 или 24 такого рода дозировочных единиц и 5 или 4 пилюль без лекарственного средства, или, однако, содержат другие пригодные указания, что 5 или 4 дня нужно заполнять вплоть до продолжения приема содержащих биологические активное вещество дозировочных единиц.

Впрочем, нужно сделать ссылку на приведенные в европейском патенте А-0253607 данные, в особенности также на приведенные там данные по определению эквивалентных количеств этинилэстрадиола и 17β-эстрадиола, с одной стороны, и различных гестагенов, как левоноргестрел, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел и гестоден, с другой стороны.

Для дальнейших подробностей по определению дозировочных эквивалентов различных биологически активных веществ нужно сослаться на "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone"; F. Neumann et al. in "Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977), а также на "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption"; H.Kuhl in "Gynakologe" 25: 231-240 (1992).

Настоящее изобретение относится к области медицины и касается способа контрацепции составом, включающим эстроген, выбираемый из 2,0-6,0 мг 17β -эстрадиола и 0,015-0,02 мг этинилэстрадиона; гесотаген, выбираемый из 0,05-0,075 мг гестодена, 0,075-0,125 мг левоноргестрела, 0,06-0,15 мг дезогестрела, 0,06-0,15 мг 3-кето-дезогестрела, 0,1-0,3 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,35-0,75 мг норэтистерона, путем введения его дозировочной формы в течение 23-х или 24-х дней, начиная с первого дня менструального цикла, с последующим 5 или 4 днями без пилюль или, принимая пилюли без лекарственного средства в течение в целом 28 дней в цикле введения, причем индивидуальные дозировочные формы содержат в течение всех 23-х или 24-х дней постоянное количество эстрогена/гестагена. Предложенный способ позволяет улучшить контроль цикла, снизить дозы гормонов. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ контрацепции женщин репродуктивного возраста, не достигших предменопаузы, отличающийся тем, что дозировочную форму состава, включающего эстроген, выбранный из 2,0-6,0 мг 17β -эстрадиола и 0,015-0,020 мг этинилэстрадиола, и гестаген, выбранный из 0,05-0,075 мг гестодена, 0,075-0,125 мг левоноргестрела, 0,06-0,15 мг дезогестрела, 0,06-0,15 мг 3-кетодезогестрела, 0,1-0,3 мг дроспиренона, 0,1 - 0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,35-0,75 мг норэстистерона, вводят в течение 23 или 24 дней, начиная с первого дня менструального цикла, с последующими 5 или 4 днями без приема пилюль или с приемом пилюль, не содержащих лекарственного средства, в течение 28 дней цикла введения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эстрогена используют этинилэстрадиол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эстрогена используют 17β -эстрадиол. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют гестоден. 5. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют левоноргестрел. 6. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют ципротеронацетат или дроспиренон. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят дозировочную форму, включающую эстроген, выбранный из 2,0-6,0 мг 17β -эстрадиола и 0,020 мг этинилэстрадиола; и гестаген, выбранный из 0,06-0,075 гестодена 0,100-0,125 левоноргестрела, 0,10-0,15 дезогестрела, 0,10-0,15 мг 3-кетодезогестрела, 0,25-0,30 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,50-0,75 мг норэтистерона. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген вводят в дозе 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентной дозе 17β -эстрадиола и гестаген вводят в дозе 75 мкг гестодена или эквивалентной дозе левоноргестрела, ципротеронацетата или дроспиренона. 9. Способ пероральной контрацепции женщин репродуктивного возраста, не достигших предменопаузы, отличающийся тем, что вводят a) 23 или 24 дозировочные единицы, смотря по обстоятельствам, содержащие эстроген, выбранный из 2,0-6,0 мг 17β -эстрадиола и 0,020 мг этинилэстрадиола; и гестаген, выбранный из 0,06-0,075 гестодена 0,100-0,125 левоноргестрела, 0,10-0,15 дезогестрела, 0,10-0,15 мг 3-кетодезогестрела, 0,25-0,3 мг дроспиренона, 0,1-0,2 мг ципротеронацетата, 0,2-0,3 мг норгестимата и 0,50-0,75 мг норэтистерона и б) 5 или 4 пилюли, не содержащие лекарственного средства, при этом за ежедневным приемом 23 или 24 дозировочных единиц должны следовать 5 или 4 дня без приема пилюль или с приемом пилюль, не содержащих лекарственного средства. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве эстрогена используют этинилэстрадиол. 11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют гестоден. 12. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют левоноргестрел. 13. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что в качестве гестагена используют ципротеронацетат или дроспиренон. 14. Способ по п.9, отличающийся тем, что эстроген вводят в дозе 20 мкг этинилэстрадиола или в эквивалентной дозе 17β -эстрадиола и гестаген вводят в дозе 75 мкг гестодена или эквивалентной дозе левоноргестрела, ципротеронацетата или дроспиренона. 15. Способ по пп.9-13, отличающийся тем, что принимают 23 дозировочные единицы и 5 пилюль, не содержащих лекарственного средства, при этом в течение последних 5 дней менструального цикла не вводят никакой дозировочной единицы или принимают пилюли, не содержащие лекарственного средства. 16. Способ по п. 9, отличающийся тем, что принимают 23 дозировочные единицы, содержащие по 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, и 5 пилюль, не содержащих лекарственного средства, при этом в течение последних 5 дней менструального цикла не вводят никакой дозировочной единицы или принимают пилюли, не содержащие лекарственного средства.