7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 3 ЦИКЛИЧЕСКИМИ АМИНОГУАНИДИНОВЫМИ ГРУППАМИ Российский патент 2005 года по МПК C07D501/46 C07D233/44 A61K31/546 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к антибактериальным соединениям, которые представляют собой 7-ациламино-3-(циклический аминогуанидин)метиленцефалоспорины, включающие соединения, строение которых подобно строению 3-циклических аминогуанидинов, содержащие триаминометилидиновую группу вместо аминогуанидиновой группы.

По одному из объектов настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой

W обозначает СН или N,

V обозначает СН или NO,

R₁ обозначает водородный атом, ацил, карбоксил или алкил,

R₃ обозначает водородный атом или остаток сложного эфира,

R₂ обозначает группу одной из формул

или

в которых

X и Y каждый независимо друг от друга обозначает С₂-С₅алкилен или С₂-С₅алкенилен, который содержит одну двойную связь -С=С-, а в случае по меньшей мере С₄алкенилена содержит две двойных связи -С=С-,

R₄ обозначает водородный атом или алкил,

R₅ обозначает водородный атом, алкил или аминоиминометил,

R₆ обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, аминогруппу, гидроксил, алкокси, гетероциклил или группу формулы -N=CHR₈, в которой R₈ обозначает алкил, арил или гетероциклил, или

R₅ и R₆ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначает гетероциклил,

R’₆ обозначает алкил,

R₇ обозначает водородный атом или же R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил.

В формуле I R₃ обозначает водородный атом или остаток сложного эфира.

Остатки сложных эфиров включают алкил, например незамещенный алкил или замещенный алкил, в частности замещенный

арилом, таким как бензил, алкоксибензилом, таким как 4-метоксибензил, алкокси, таким как метоксиметил; алкилоксикарбонилокси; алкилом; алкокси, таким как глицилокси, фенилглицилокси, например глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил; гетероциклилом, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил;

инданил, фталидил, алкоксикарбонилокси и остатки сложных эфиров, которые с группой СОО- образуют физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры, например такие, которые в области цефалоспоринов известны среди гидролизующихся остатков сложных эфиров. Таким образом, соединение формулы I может находиться в форме физиологически гидролизуемого и приемлемого сложного эфира. Используемыми в настоящем описании терминами "физиологически гидролизуемых и приемлемых сложных эфиров" обозначают сложные эфиры, у которых группа СОО- этерифицирована и которые в физиологических условиях способны гидролизоваться с образованием кислоты, которая сама в дозах, предусмотренных для введения в организм, физиологически переносима. Следовательно, этот термин необходимо воспринимать как обозначающий обычные пролекарственные формы. Предпочтительным остатком сложного эфира может служить группа, которая в физиологических условиях способна легко гидролизоваться. В предпочтительном варианте такие сложные эфиры можно вводить в организм перорально.

Парентеральное введение может быть показано в случае, если сам сложный эфир является действующим соединением или если в крови происходит гидролиз.

У соединения формулы I:

V в предпочтительном варианте обозначает NO.

R₁ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или алкил, например низший алкил, соответственно (низш.)алкил, включая, в частности, незамещенный алкил и замещенный алкил, например замещенный атомом галогена, карбоксилом, предпочтительно атомом галогена.

R₂ в предпочтительном варианте обозначает группу формулы а), а’), с), d), d’), e’) или f).

R₄ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или алкил, например (низш.)алкил.

X и Y в предпочтительном варианте каждый независимо друг от друга обозначает алкилен или алкенилен, например С₁-С₄алкилен или С₁-С₄алкенилен, такой как С₂-С₃алкилен или С₂-С₃алкенилен, в частности включая незамещенный и замещенный алкилен или алкенилен, например замещенный атомом галогена, алкилом, например (низш.)алкилом; циклоалкилом, карбоксилом или алкилкарбонилом, предпочтительно алкилом, в частности включая гидроксиалкил, аминоалкил; карбоксилом и (низш.)алкилкарбонилом.

R₅ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом, алкил, например включая незамещенный алкил и замещенный алкил, например замещенный гидроксилом, карбоксилом, аминогруппой, в частности включая (низш.)алкиламино- или ди(низш.)алкиламиногруппу; гетероциклилом, в частности включающим 5 или 6 кольцевых членов и включающим один или два гетероатома, например один, например выбранный из О, S и N; остатком эфира карбоновой, сульфоновой или фосфорной кислоты, например алкилового или арилового эфира, в частности у которого карбоксильный фрагмент содержит 1-12 углеродных атомов и у которого эфирный остаток содержит 1-8 углеродных атомов; или аминоиминометил, например формулы

в которой каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга обозначает водородный атом или алкил, например (низш.)алкил,

R₆ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом; амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппу, например в которой алкильный фрагмент является незамещенным или замещенным, в частности замещенным гидроксилом, аминогруппой; ариламиногруппу; R₆ обозначает, например, группу формулы –NR₉R₁₀, в которой каждый из R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, например включая гидроксиалкил, аминоалкил, арил; алкил, например включая незамещенный алкил и замещенный алкил, в частности замещенный гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; например включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, в частности замещенный гидроксилом; гидроксилом; алкокси, например включая незамещенный алкокси и замещенный алкокси, в частности замещенный гидроксилом, алкокси, аминогруппой;

гуанидино, например аминогруппы которого являются незамещенными или замещенными, в частности концевая аминогруппа составляет фрагмент гетероциклила;

амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппой, например (низш.)алкиламино и (низш.)диалкиламиногруппой; алкилом, например (низш.)алкилом; гуанидино, любая аминогруппа которого является незамещенной или замещенной, в частности алкилом;

гидроксил, циклоалкил, например включая незамещенный и замещенный циклоалкил, в частности замещенный аминогруппой; гетероциклил, например включая гетероциклил, содержащий 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; например включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, в частности замещенный алкилом, например R₆ обозначает группу формулы –NR₉R₁₀, в которой R₉ и R₁₀, совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил;

или группу формулы -N=CHR₈, в которой R₈ в предпочтительном варианте обозначает арил, гетероциклил, включая замещенный и незамещенный гетероциклил, например замещенный алкилом, в частности содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; R₅ и R₆, если совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, в предпочтительном варианте обозначают алкилен например С₂-С₄алкилен, такой как С₂-С₃алкилен;

R’₆ в предпочтительном варианте обозначает алкил, например (низш.)алкил если R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, гетероциклил, содержащий в предпочтительном варианте 5-7 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой W, R₁, R₃, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой W, R₁, R₃, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, a m обозначает 1 или 2.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(3-этил-2-метилиминоимидазолидин-1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновая кислота, например в форме гидрохлорида.

Во всех случаях, если не указано иное, в настоящем описании понятие "соединение формулы I, Ia и Ib" охватывает соединение в любой форме, например в форме соли или в форме свободного основания. Таким образом, объем настоящего изобретения включает соединение в форме свободного основания или, когда, например, такие формы возможны, в форме соли, в частности в форме кислотно-аддитивной соли, внутренней соли, четвертичной соли и/или в форме сольвата, например в форме гидрата. Соль может быть фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I, Ia или Ib, такой как металлическая соль или аминовая соль. Металлические соли включают, например, натриевые, калиевые, кальциевые, бариевые, цинковые, алюминиевые соли, предпочтительно натриевые и калиевые соли. Аминовые соли включают, например, триалкиламиновые, прокаиновые, дибензиламиновые и бензиламиновые соли. Соединения формул I, Ia и Ib в свободной форме можно превращать в солевые формы и наоборот.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагаются соединения формул I, Ia и Ib в свободной форме и в форме солей, например кислотно-аддитивных солей или солей металлов, и соединения формул I, Ia и Ib, например в свободной форме или в форме солей, в виде сольватов.

Во всех случаях, если не указано иное, в настоящем описании любая углеродсодержащая группа может включать до 20 углеродных атомов. Так, например, понятие "алкил", в частности прямоцепочечный или разветвленный (C₁-C₂₀), охватывает, например, С₁-С₈алкилы, такие как С₁-С₆алкилы и алкилы более низкомолекулярного диапазона. К алкилам более низкомолекулярного диапазона относятся, например, С₁-С₄алкилы, такие как С₁-С₂алкилы. Циклоалкилы охватывают, например, С₃-C₇циклоалкилы, в частности С₃-, С₅- и С₆циклоалкилы. К ацилам относятся алкилкарбонилы и арилкарбонилы, например C₁-С₁₂ацилы, в частности С₁-С₆ацилы, такие как С₁-С₄ацилы. Арилы включают фенил, нафтил, например фенил. К гетероциклилам относятся те гетероциклилы, которые содержат по 4-7, например по 5-6, кольцевых членов и по 1-3 гетероатома (азота, серы и/или кислорода, N, S, О), включая, например, конденсированный гетероциклил, в частности такой, как бензтиазолил. Понятием "аминогруппа" охватываются свободные аминогруппы, например в форме соли, алкиламино-, диалкиламино- и ариламиногрупп, в частности защищенные аминогруппы.

К гуанидино относятся гуанидиногруппы, у которых 3 азотных атома не замещены или являются независимо друг от друга замещенными, например алкилами.

Во всех случаях, если не указано иное, любая упомянутая в настоящем описании группа может быть незамещенной или замещенной и содержать, например, от одного до нескольких заместителей, в частности групп, которые для химии β-лактама обычны, такие как алкил, например –СF₃, арил, алкокси, атомы галогена, гидроксил, карбоксил, производное сульфокислоты, такое как SO₃H, производное фосфорной кислоты, ацил, амино, гуанидино, гетероциклил, например пиридил, оксо-, тионо-, меркапто-, алкил- и арилтио-, имино, алкилиминогруппы, СНО.

Атомы галогена включают атомы фтора, хлора, брома и иода.

Объем настоящего изобретения включает соединения формулы I в любой изомерной форме, в которой они могут находиться. Так, например, группа -C=V-R₁, в которой V-R₁ обозначает N-O, может находиться в син- [(Z)] и анти-конфигурации [(Е)], а предпочтительно в син-конфигурации [(Z)]. Так, например, геометрические изомеры могут быть получены, в частности, во время процесса получения соединения формулы I, например благодаря наличию двойной связи –СХ’=СХ’’-, в которой X’ и X’’ обозначают группы, которые являются различными. Так, например, в ходе проведения процесса получения соединения формулы I можно ввести хиральный углеродный атом и можно получать соответствующие стереоизомерные варианты соединения формулы I, в частности смесь индивидуальных стереоизомеров, например рацематную, или чистые формы изостереоизомеров. Смеси изомеров можно разделять.

Объем настоящего изобретения включает соединения формулы I в любой таутомерно форме. Так, например, соединение формулы I, в которой

R₂ обозначает группу формулы а), в которой R₅ обозначает водородный атом

или

R₂ обозначает группу формулы d), в которой R₅ или R₆ обозначает водородный атом, может находиться в таутомерной форме, в частности так, как представлено ниже:

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой

W_p обозначает СН или N,

V_p обозначает =СН- или =NO-,

R_1p обозначает водородный атом, ацил, карбоксил, незамещенный алкил или алкил, замещенный атомом галогена или карбоксилом,

R_3p обозначает водородный атом, образующий сложный эфир остаток или катион,

R_2p обозначает группу одной из формул

в которых каждый из X_p и Y_p, являющихся одинаковыми или различными, обозначает группу -(CH₂)_n-, в которой n обозначает число 2-5, одна или две группы СН₂- необязательно замещены группой -СН=СН- и один или несколько водородных атомов необязательно замещены атомом галогена, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, карбоксилом или этоксикарбонилом,

R_4p обозначает водородный атом, алкил или гидроксиалкил,

R_5p обозначает водородный атом, алкил, (поли)гидроксиалкил или аминоалкил, у которых алкильные группы необязательно дополнительно замещены функциональной группой, например остатком карбоновой кислоты, остатком сульфоновой кислоты или остатком фосфорной кислоты,

R_6p обозначает водородный атом, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, аминогруппу, гидроксил, алкоксиалкил, циклоалкил или группу формулы -N=CHR_8p, в которой

R_8p обозначает арил или гетероарил, или группу –NR_9pR_10p, в которой

R_9p и R_10p, которые одинаковы или различны, каждый обозначает водородный атом, алкил, гидроксиалкил или арил, или же они совместно с азотным атомом обозначают насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 5 или 6 кольцевыми членами с одним или двумя азотными и/или кислородными атомами, а

R_7p обозначает водородный атом или же

R_7p и R_6p совместно с азотным атомом обозначают гетероцикл с 5-7 кольцевыми членами, содержащий один или два азотных и/или кислородных атома, при условии, что если W_p обозначает СН, V_p обозначает =N-O-, R_1p обозначает водородный атом или метил, R_2p обозначает группу формулы d), а R_3p обозначает водородный атом, R_5p и R_6p одновременно обозначают группу, отличную от водородного атома или метила, в свободной форме или, когда такие формы возможны, в форме кислотно-аддитивных солей, внутренних солей, четвертичных солей или их гидратов.

Соединение формулы I может быть получено, например, по описанной ниже методике и в примерах, а также, в частности, аналогично методу, который для химии β-лактама является общеизвестным.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие соединения формулы

в которой W, V и R₁ имеют значения, указанные выше, а

α) R_b обозначает гидроксил, a R_c и R_d совместно обозначают связь или

β) R_d обозначает водородный атом, катион, образующую сложный эфир группу или силильную группу, a R_b и R_c совместно обозначают оксогруппу, в свободной форме или в форме его кислотно-аддитивной соли, с амином формулы

R₂-NH₂ III

в которой R₂ имеет значения, указанные выше. Так, например, необходимые (реакционноспособные) группы могут быть защищены защитными группами, в частности так, как это обычно делают в химии β-лактама, которые способны отщепляться или которые отщепляются в реакционных условиях или после завершения вышеописанной реакции. Соединение формулы I, в которой R₃ обозначает водородный атом, можно превращать в соединение формулы I, в которой R₃ обозначает остаток сложного эфира, например остаток эфира карбоновой кислоты, и наоборот, в частности по методу, который аналогичен известному методу. Соединение формулы I можно выделять из реакционной смеси обычным путем, например аналогично известному методу.

Так, например, соединение формулы I может быть получено следующим образом.

В растворителе, который в реакционных условиях инертен, например в полярном растворителе, в частности в воде или смеси воды с низшим спиртом или диоксаном, или в диполярном апротонном растворителе, в частности в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, диметилацетамиде, предпочтительно в диметилацетамиде, или смеси индивидуальных растворителей, как это, например, описано выше, в частности диметилацетамида со спиртом и водой, например при температуре от -20 до 50°С, можно проводить реакцию соединения формулы II с соединением формулы III, например при оптимальном значении рН, которое целесообразно регулировать, в частности, добавлением основания или кислоты, например минеральной или органической кислоты. Полученное соединение формулы I можно из реакционной смеси выделить, например аналогично известному методу, в частности добавлением в реакционную смесь осадителя или, например, хроматографией. При необходимости перед реакцией любую группу, например реакционноспособную группу, можно защитить, в частности с применением технологии защиты силильной группой в приемлемом растворителе, например в растворителе, который в реакционных условиях инертен, в частности в галоидированных углеводородах, например в дихлорметане, нитрилах, таких как ацетонитрил, простых эфирах, например в тетрагидрофуране, или диполярных апротонных растворителях, в частности в диметилформамиде, включая смесь индивидуальных растворителей, как это, например, описано выше. Защитные группы можно отщеплять, например, по методу удаления защитных групп, в частности по обычному методу.

Исходные соединения известны или могут быть получены по обычному методу, как это, например, описано в примерах, или, в частности, аналогичным путем. Исходные соединения, например в свободной форме или в форме солей, в частности в форме гидрохлоридов, формулы

или или

или или

или или

в которой Y’ обозначает алкилен, например С₂-С₃алкилен,

R’₅ обозначает водородный атом, алкил или алкилиминогруппу, например незамещенный алкил, алкил, замещенный

гидроксилом,

карбоксилом,

аминогруппой, например включая амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппы;

гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, например N, в частности пиперидино или пирролидиновой группой;

гуанидино;

пиридилметилиминогруппу;

R’’₆ обозначает водородный атом, алкил, гидроксил, алкокси, циклоалкил, аминогруппу или гетероциклил, например алкиламино-, гидроксиалкиламино-, фениламиногруппу, незамещенный алкил, алкил, замещенный гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и содержащим один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, например N, в частности пиперазиновой, пиперидино, пиридиновой, морфолино, пиридоксальной группой, включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, например замещенный алкилом; аминогруппой, например включая амино-, алкиламино-, диалкиламино-, гидроксиалкиламино-, (ди)аминоалкиламиногруппы; гидроксилом, гидроксиалкокси, алкокси, например гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкоксиалкокси; гуанидино, например у которого аминогруппы не замещены или замещены, в частности алкилом, например гуанидино, у которого концевая аминогруппа составляет фрагмент гетероциклической кольцевой системы, в частности включающей 5-6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, по меньшей мере N; алкилом, например (низш.)алкилом;

гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и включающий один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S; С₃-С₇циклоалкил, например незамещенный циклоалкил или циклоалкил, замещенный аминогруппой;

R’₇ и R’₈ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, карбоксил, алкоксикарбонил или алкил, например (низш.)алкил, в частности незамещенный алкил или алкил, замещенный, например, гидроксилом;

R’’’₆ и R’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил; или же

R’’’₆ и R’’’’₆ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначают гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и включающий один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S, по меньшей мере один N;

R’’₅ обозначает алкил, например (низш.)алкил, или же

R’’₅ и R’’’₆ совместно обозначают алкилен, например C₂-С₃алкилен;

R’’’₅ и R’’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил;

R’’’’’’₆ и R’’₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S, например N;

R’₄ и R’’’’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил; а

Hal^- обозначает атом галогена, например хлора или брома; при условии, что соединение формулы I_Int, в которой R’₅, R’₇ и R’₈ обозначают водородные атомы, a R’’₆ обозначает водородный атом, 2-(N-морфолино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, (2-гидроксиэтил)аминогруппу или 2-гидроксиэтил, исключается, являются новыми.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I_Int, II_Int, III_Int, IV_Int, V_Int или VI_Int, радикалы которого указаны выше, при вышеупомянутом условии.

Соединения формулы I, которые в дальнейшем упоминаются как "действующие соединения по изобретению", в дополнение, например, к низкой токсичности проявляют фармакологическое действие, поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтических средств. Так, в частности, в тесте in vitro с агаровым разведением в соответствии с методом Национального комитета клинических лабораторных стандартов (НККЛС) 1993, документ М7-А3, том 13, №25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standart", действующие соединения по изобретению проявляют антимикробное, например антибактериальное, действие против грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, в частности таких грам-положительных бактерий, как Pseudomonas, например Pseudomonas aeruginosa; Escherichia, например Escherichia coli; Enterobacter, например Enterobacter cloacae; Klebsiella, например Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Enterococcus, например Enterococcus faecalis; Moraxella, например Moraxella catarrhalis, Streptococcus, например Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, и Staphylococcus, например Staphylococcus aureus. В тесте с агаровым разведением эти действующие соединения проявляют МИК (мкг/мл) от примерно <0,0125 до примерно >25,6. Действующие соединения по изобретению неожиданно проявляют активность во всем спектре.

Так, например, было установлено, что МИК (мкг/мл) соединения примера 48 в отношении, например, штаммов E.coli ATCC 35218 и АТСС 10536 составляет <0,0125 и в отношении штаммов Enterobacter cloacae равна <0,0125.

Таким образом, действующие соединения по изобретению могут быть использованы для лечения болезней, вызванных микробами, например бактериями.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение по п.1 формулы изобретения, предназначенное для использования в качестве фармацевтического, предпочтительно антимикробного, средства, такого как антибиотик.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение по п.1 формулы изобретения, предназначенное для использования при приготовлении лекарственного средства для лечения болезней, вызванных микробами, например болезней, вызванных бактериями, относящимися к Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Enterococcus, Moraxella, Streptococcus, Staphylococcus.

Кроме того, по объекту настоящего изобретения предлагается способ лечения болезней, вызванных микробами, который включает введение в организм субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Очевидно, что при таком показании соответствующая доза обычно варьируется в зависимости от, например, конкретно используемого соединения формулы I, субъекта, пути введения, а также природы и серьезности состояния, при котором проводят лечение. Однако обычно для достижения удовлетворительных результатов у большинства млекопитающих, например у человека, рекомендуемая ежедневная доза находится в интервале от примерно 0,05 до 5 г, например от 0,1 до примерно 2,5 г, действующего соединения по изобретению, вводимого, например, в виде дробных доз до четырех раз в день.

Действующее соединение по изобретению можно вводить в организм по любому обычному пути, например перорально, в частности в форме таблеток или капсул, или парентерально, в форме растворов или суспензий для инъекций, в частности аналогично введению цефтазидима.

Предпочтительным соединением по изобретению, предназначенным для использования в качестве антимикробного средства, является 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(3-этил-2-метилиминоимидазолидин1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение примера 48).

Было установлено, например, что МИК (мкг/мл) соединения примера 48 (тестировали в форме гидрохлорида) в отношении, в частности, штамма Klebsiella edwardsii ATCC 10896 составляет примерно 0,8, тогда как, например, МИК (мкг/мл), демонстрируемая цефтазидимом, равна примерно 1,6. Это показывает, следовательно, что при лечении болезней, вызванных микробами, например болезней, вызванных бактериями, предпочтительные соединения по изобретению можно вводить более крупным млекопитающим, например человеку, с применением таких же методов введения в аналогичных дозах, что и обычно применяемые для цефтазидима.

Соединения формулы I можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме кислотно-аддитивной соли или в форме основно-аддитивной соли, или в соответствующих свободных формах, необязательно в форме сольвата. Такие соли проявляют активность такого же порядка, как свободные формы.

По настоящему изобретению предлагаются также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем.

Такие композиции могут быть приготовлены обычным путем.

Другими объектами настоящего изобретения являются:

соединение формулы I для использования в качестве фармацевтического средства при лечении болезней, вызванных микробами, в частности бактериями, относящимися к Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Moraxella, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus;

применение соединения формулы I или применение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, в качестве фармацевтического средства;

способ лечения болезней, вызванных микробами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

В следующих примерах, которые иллюстрируют сущность настоящего изобретения, температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Среди следующих аббревиатур трет-БОК обозначает N-трет-бутилоксикарбонил, БОК-ангидрид обозначает ди-трет-бутилдикарбонат.

Пример 1

В смесь 0,2 г 1,2-диамино-4,5-дигидро-1Н-имидазола в форме дигидрохлорида, 0,73 мл 2н. НСl, 0,57 мл диметилацетамида и 0,57 мл воды добавляют 0,57 г амида N-(1,4,5а,6-тетрагидро-3-гидрокси-1,7-диоксо-3Н,7Н-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-6-ил)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2(фторметоксиимино)уксусной кислоты и образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 3 ч. Полученную смесь при перемешивании выливают в 150 мл ацетонитрила. Получают осадок, который отфильтровывают, промывают и сушат. В виде желтого порошка в форме тригидрохлорида получают 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(2-амино-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Для дальнейшей очистки полученное сырое соединение растворяют в воде, выливают в хроматографическую колонку (LiChroprep RP-18®, фирма Merck) и элюируют водой или водой/метанолом. Фракции, содержащие целевое соединение (определяют ВЭЖХ), объединяют и лиофилизируют.

Аналогично примеру 1 получают соединения, представленные в приведенной ниже таблице 1 в виде примеров (Прим.) 2-83, которые являются соединениями формулы I, где V-R₁ обозначает N-OCH₂F; W имеет значения, указанные в таблице 1; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а), где R₅ и R₆ имеют значения, указанные в таблице 1, а X обозначает –СН₂СН₂-; в форме соли, которая представлена в таблице 1.

Таблица 1Прим.WR₅R₆Соль2NН-NH-СН₃2HCl3NН-NH-C₆H₅2HCl4NНСН₃2HCl5NН3HCl6NН2HCl7NН3HCl8N-CH₂CH₂OHH2HCl9NН-CH₂CH₂-NH-C₂H₅3HCl10NН-СН₂СН₂-N(СН₃)₂3HCl11NН-CH₂CH₂-NH₂HCl12NН-NH-CH₂CH₂OHHCl13NН-(CH₂)₃-NH₂HCl14NН-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂OH3HCl15N-CH₂CH₂OHHCl16NНHCl17NН3HCl18NН-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂OHHCl19NНOH2HCl20NН2HCl

Прим.WR₅R₆Соль21NН-(CH₂)₄-NH₂HCl22NН-СН₂СH₂ОНHCl23NН-(CH₂)₆-NH₂3HCl24NНHCl25NНHCl26NН3HCl27NН-C₂H₅2HCl28NН-С₃Н₇2HCl29NН-СН₂СН₂-О-СН₂СН₂-О-CH₂CH₂-NH₂2HCl30NН-(CH₂)₃-NH-CH₃3HCl31NН-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₂OHHCl32NН-(CH₂)₃-N(CH₃)₂3HCl33N-CH₂CH₂OH-(СН₂)₃-NН₂HCl34N-СН₂СН₂ОН-(СН₂)₃-NН-СН₃HCl35N-CH₂CH₂OH-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₂OHHCl36N-CH₂CH₂OH-(СН₂)₃-N(СН₃)₂HCl37N-CH₂CH₂OH-N(СН₃)₂HCl38NН-СН₂СН₂СН₂OН2HCl39N-CH₂CH₂OHСН₃2HCl40NН-СН₂-СН(ОН)-CH₂NH₂2HCl41NН-CH₂CH₂-N(CH₂CH₂NH₂)₂2HCl42NН3HCl

Прим.WR₅R₆Соль43N-CH₂CH₂OH-С₂Н₅2НСl44NН-(СН₂)₃-NH-(СН₂)₃-NН₂2НСl45NН3НСl46N-C₂H₅Н2НСl47NН-СН₂-СН(ОН)-СН₂OН2НСl48N-C₂H₅CH₃НСl49N-C₂H₅-(СН₂)₃-N(CH₃)₂НСl50N-C₂H₅-(CH₂)₃-NH₂НСl51N-C₂H₅3НСl52N-CH₂CH₂OHНСl53NН4НСl54NН2НСl55NCH₃H2НСl56NCH₃СН₃2НСl57NCH₃-C₂H₅2НСl58NСН₃3НСl59NСН₃-CH₂CH₂OHНСl60N-CH₂CH₂OH-CH₂CH₂OHНСl61N-CH₂CH₂-N(C₂H₅)₂Н2НСl62N-(СН₂)₃-N(CH₃)₂Н2НСl

Прим.WR₅R₆Соль63NН-CH₂CH₂-N(C₂H₅)₂2НСl64N-CH₂CH₂-N(C₂H₅)₂СН₃2НСl65N-CH₂CH₂-N(CH₃)₂Н2НСl66NН-67NННСl68NННСl69N-СН₂СН₂СН₃Н2НСl70N-CH₂CH₂CH₃СН₃2НСl71NН3НСl72NН2НСl73NН2НСl74N-(СН₂)₃-СН₃СН₃2НСl75N-(СН₂)₃-СН₃Н2НСl76NСН₃2НСl77NН2НСl

Прим.WR₅R₆Соль78N-СН₂СООНH2НСl79N-(CH₂)₄-СН₃H2НСl80N-(СН₂)₅-СН₃H2НСl81N-(CH₂)₆-CH₃H2НСl82N-CH₂CH₂-2НСl83N-СН₂СН₂СН₂-2НСl

Пример 84

Аналогично примеру 1 в форме гидрохлорида получают соединение формулы I, где V-R₁ обозначает N-OCH₂F; R₃ обозначает –СН₂-О-СО-С(СН₃)₃; W обозначает N; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а), где R₅ обозначает –С₂Н₅, R₆ обозначает СН₃, а X обозначает –СН₂СН₂-.

Аналогично примеру 1 соединения, представленные в приведенной ниже таблице 2 в виде примеров (Прим.) 85-90, которые являются соединениями формулы I, где W обозначает N; V-R₁ обозначает N-OCH₂F; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а’), где R₅, R₆, R’₆ и Hal имеют значения, указанные в таблице 2, а X обозначает –СН₂СН₂-; получают в форме соли, которая представлена в таблице 2.

Таблица 2Прим.R₅R₆R’₆HalСоль85-C₂H₅СН₃СН₃СlНСl86СН₃СН₃СН₃СlНСl87-С₂Н₅СН₃-С₂Н₅СlНСl88-CH₂CH₂CH₃СН₃СН₃СlНСl89-CH₂CH₂-СН₃СlНСl90-CH₂CH₂CH₂-СН₃СlНСl

Аналогично примеру 1 соединения, представленные в приведенной ниже таблице 3 в виде примеров (Прим.) 91-97, которые являются соединениями формулы I, где W обозначает N; V-R₁ обозначает N-OCH₂F; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а), где R₅, R₆ и X имеют значения, указанные в таблице 3; получают в форме соли, которая представлена в таблице 3.

Таблица 3Прим.XR₅R₆Соль91HH2НСl92HСН₃2НСl93H-(CH₂)₃-NH₂НСl94H-(СН₂)₃-NН₂НСl95HH2НСl96HСН₃2НСl97-CH=CH-CH₃СН₃НСl

Аналогично примеру 1 соединения, представленные в приведенной ниже таблице 4 в виде примеров (Прим.) 98-100, которые являются соединениями формулы I, где V-R₁ обозначает N-OH; R₃ обозначает водородный атом; значения W указаны в таблице 4; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а), где R₅ и R₆ имеют значения, указанные в таблице 4, а X обозначает –СН₂СН₂-; получают в форме соли, которая представлена в таблице 4.

Таблица 4Прим.WR₅R₆Соль98СНН-(CH₂)₃-NH₂НСl99СНН-CH₂CH₂-NH₂НСl100СН-С₂Н₅СН₃НСl

Аналогично примеру 1 соединения, представленные в приведенной ниже таблице 5 в виде примеров (Прим.) 101-115, которые являются соединениями формулы I, где V-R₁ обозначает N-OCH₂F; W обозначает N; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы d), где R₅, R₆ и Y имеют значения, указанные в таблице 5; получают в форме соли, которая представлена в таблице 5.

Таблица 5Прим.YR₅R₆Соль101-CH₂CH₂-Н-N=CH-C₆H₅2НСl102-CH₂CH₂-Н-СН₂СН₂ОННСl103-CH₂CH₂-НННСl104-CH₂CH₂CH₂-НН2НСl105-CH₂CH₂-Н-CH₂CH₂-NH₂НСl106-СН₂СН₂-Н2НСl107-CH₂CH₂-СН₃СН₃2НСl108-CH₂CH₂-Н-С₂Н₅2НСl109-СН₂СН₂-НСН₃2НСl110-CH₂CH₂-Н-СН₂СН₂СН₃2НСl111-CH₂CH₂-Н2НСl112-CH₂CH₂-2НСl

Прим.YR₅R₆Соль113HН2НСl114HHНСl115HННСl

Аналогично примеру 1 соединения, представленные в приведенной ниже таблице 6 в виде примеров (Прим.) 116-118, которые являются соединениями формулы I, где V-R₁ и W имеют значения, указанные в таблице 6; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы f), где R₄ обозначает СН₃, R₆ имеет значения, указанные в таблице 6, а Y обозначает –СН₂СН₂-; получают в форме соли, которая представлена в таблице 6.

Таблица 6Прим.WV-R₁R₆Соль116CHN-ОСН₃СН₃2НСl117CHN-OHСН₃2НСl118NN-OCH₂FСН₃2НСl

Пример 119

Аналогично примеру 1 в форме гидрохлорида получают соединение формулы I, где W обозначает N; V-R₁ обозначает N-OCH₂F; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы с), где R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначают группу формулы

а X обозначает –СН₂СН₂-.

Пример 120

Аналогично примеру 1 в форме дигидрохлорида получают соединение формулы I, где W обозначает N; V-R₁ обозначает N-OCH₂F; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы d’), где R₅ и R₆ обозначают водородные атомы.

Замещенные 1,2-диамино-4,5-дигидро-1Н-имидазолы получают следующим образом.

Пример А

а. 5 г 1-бензилиденаминоимидазолидин-2-тиона суспендируют в 40 мл метанола и обрабатывают 1,7 мл метилиодида. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно одного часа и выпаривают растворитель. В твердом виде в форме гидроиодида получают 1-бензилиденамино-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол, к которому добавляют 120 мл воды и 70 мл анионообменной смолы в хлоридной форме [Amberlite IRA-400 (Cl)®]. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, фильтруют и лиофилизируют. В качестве лиофилизата в форме гидрохлорида получают 1-бензилиденамино-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол.

б. 1 г 1-бензилиденамино-2-метилтио-2-имидазолина в гидрохлоридной форме в 10 мл метанола обрабатывают 0,33 мл NH₃ (28%-ный в Н₂О). Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 ч и полученный осадок отфильтровывают. Из полученного фильтрата выпаривают растворитель. Полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. В форме гидрохлорида в виде твердого вещества получают 2-амино-1-бензилиденамино-4,5-дигидро-1Н-имидазол.

в. Из смеси 0,89 г производного 2-амино-1-бензилиденамино-4,5-дигидро-1H-имидазола в форме гидрохлорида в 5,9 мл 2н. НСl перегонкой с водяным паром отгоняют бензиловый альдегид. Из оставшейся смеси выпаривают растворитель. В форме дигидрохлорида в виде твердого вещества получают 1,2-диамино-4,5-дигидро-1Н-имидазол.

Пример Б

Смесь 0,79 г 1-бензилиденамино-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазола в форме гидрохлорида в 10 мл метанола с 0,18 мл гидразингидрата при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 6 ч. Из образовавшейся смеси выпаривают растворитель и остаток обрабатывают ацетонитрилом. В осадок выпадает 1-бензилиденамино-2-гидразино-4,5-дигидро-1Н-имидазол, который отфильтровывают и сушат.

Пример В

а. 0,58 г 1-(β-аминоэтил)имидазолидин-2-тиона в 25 мл дихлорметана обрабатывают 0,96 г БОК-ангидрида. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 4 ч и выпаривают растворитель. В виде твердого вещества получают 1-[β-(трет-БОК-аминоэтил)]имидазолидин-2-тион.

б. Смесь 0,5 г β-(трет-БОК-аминоэтил)имидазолидин-2-тиона в 20 мл метанола и 0,32 г метилиодида в течение примерно одного часа кипятят с обратным холодильником и выпаривают растворитель. В форме гидроиодида получают 1-[β-(трет-БОКаминоэтил)]-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол, который при комнатной температуре перемешивают в 20 мл воды с анионообменной смолой в хлоридной форме [6 мл продукта IRA400 (Cl)®]. Из образовавшейся смеси анионообменную смолу отфильтровывают, а полученный фильтрат лиофилизируют. В качестве лиофилизата получают 1-[β-(трет-БОК-аминоэтил)]-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол.

в. Смесь 1,06 г 1-[β-(трет-БОК-аминоэтил)]-2-метилтио-4,5-дигидро-1H-имидазола в 25 мл метанола и 0,2 г гидразингидрата кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают растворитель. В виде твердого вещества получают 1-[β-(трет-БОК-аминоэтил)]-2-гидразино-4,5-дигидро-1H-имидазол.

Пример Г

а. Значение рН раствора 1,59 г 1-бензилиденамино-4,5-дигидро-2-метиламино-1Н-имидазола в форме гидрохлорида в 40 мл воды добавлением 2 М NaOH доводят до 12,0. Образовавшуюся смесь экстрагируют дихлорметаном.Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. В форме порошка получают 1-бензилиденамино-4,5-дигидро-2-метиламино-1Н-имидазол.

б. Смесь 1 г 1-бензилиденамино-4,5-дигидро-2-метиламино-1Н-имидазола в 30 мл ацетонитрила с 1,26 г пропилиодида кипятят с обратным холодильником в течение примерно 8 ч. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. 1-бензилиденамино-2-метилимино-3-пропилимидазолидин осаждается в форме гидроиодида, который отфильтровывают и сушат.

в. Смесь 0,70 г 1-бензилиденамино-2-метилимино-3-пропилимидазолидина в форме гидроиодида в 20 мл Н₂О с 10 мл анионообменной смолы в хлоридной форме [Amberlite IRA-400 (Cl)®] перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 ч, анионообменную смолу отфильтровывают, а фильтрат обрабатывают 3,6 мл 2 М НСl. Из образовавшейся смеси перегонкой с водяным паром отгоняют бензиловый альдегид. Из оставшейся смеси выпаривают растворитель. В форме гидрохлорида в виде масла получают 1-амино-2-метилимино-3-пропилимидазолидин.

Пример Д

а. Смесь 0,89 г 1-бензилиденамино-2-метилимино-3-пропилимидазолидин в форме гидроиодида в 20 мл Н₂О с 10 мл анионообменной смолы в хлоридной форме [Amberlite IRA-400 (Cl)®] перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 ч, анионообменную смолу отфильтровывают, добавлением 2 М NaOH значение рН фильтрата доводят до 12,6. В осадок выпадает 1-бензилиденамино-2-метилимино-3-пропилимидазолидин, который отфильтровывают, сушат и получают в форме порошка.

б. Смесь 0,51 г 1-бензилиденамино-2-метилимино-3-пропилимидазолидина в 15 мл ацетонитрила с 0,36 г метилиодида кипятят с обратным холодильником в течение примерно одного часа и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают ацетонитрилом и растворитель выпаривают. В форме порошка получают (1-бензилиденамино-3-пропилимидазолидин-2-илиден)диметиламмонийиодид.

в. Аналогично примеру Г, раздел в., в форме гидрохлорида в виде твердого вещества получают (1-амино-3-пропилимидазолидин-2-илиден)диметиламмонийхлорид.

Пример Е

Смесь 0,72 г 2-(3-аминопропилимино)имидазолидин-1-ил-бензилиденамина в 15 мл абсолютного этанола с 0,53 г хлорида S-метилизотиомочевины кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч и выпаривают растворитель. Полученный остаток, растворенный в 4 мл 2 М НСl и 4 мл Н₂О, выливают в хроматографическую колонку (LiChroprep RP-18®, фирма Merck) и элюируют водой. Полученные фракции, содержащие 2-(3-гуанидинопропилимино)имидазолидин-1-илбензилиденамин в форме гидрохлорида (как определяют ВЭЖХ), объединяют. Из смеси объединенных фракций, полученных с помощью 2 М НСl, перегонкой с водяным паром отгоняют бензиловый альдегид. Из оставшейся смеси выпаривают растворитель. В форме дигидрохлорида в виде твердого вещества получают 2-(3-гуанидинопропилимино)имидазолидин-1-иламин.

Пример Ж

а. Смесь 1,61 г 2-(3-аминопропилимино)имидазолидин-1-илбензилиденамина в 25 мл дихлорметана с 0,48 г метилизотиоцианата при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 90 мин и выпаривают растворитель. Полученный остаток обрабатывают 40 мл Н₂О и с помощью 2 М НСl значение рН полученной смеси доводят до 1,00. В форме гидрохлорида в осадок выпадает 1-[2-(1-бензилиденаминоимидазолидин-2-илиденамино)пропил]-3-метилтиомочевина, которую отфильтровывают, сушат и получают продукт в виде порошка.

б. Смесь 1,79 г 1-[2-(1-бензилиденаминоимидазолидин-2-илиденамино)-пропил]-3-метилтиомочевины в форме гидрохлорида в 30 мл метанола с 0,52 мл метилиодида кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3 ч, выпаривают растворитель и полученный остаток перемешивают с 80 мл Н₂О и 30 мл анионообменной смолы в хлоридной форме [Amberlite IRA400 (Cl)®] в течение примерно 2 ч. Из образовавшейся смеси отфильтровывают ионообменную смолу и полученный фильтрат лиофилизируют. В качестве лиофилизата в форме гидрохлорида получают 1-[(1-бензилиденаминоимидазолидин-2-илиденамино)пропил]-3-метил-2-метилизотиомочевину.

в. Смесь 1 г 1-[(1-бензилиденаминоимидазолидин-2-илиденамино)пропил]-3-метил-2-метилизотиомочевины в форме гидрохлорида с 0,54 мл метиламина (33%-ный раствор а абсолютном этаноле) и 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение примерно 7 ч и выпаривают растворитель. Полученный остаток, растворенный в 4 мл 2 М НСl и 6 мл Н₂О, выливают в хроматографическую колонку (LiChroprep RP-18®, фирма Merck) и элюируют Н₂О/метанолом. Фракции, содержащие 2-[3-(N,N’-диметилгуанидино)пропиламино]имидазолидин-1-илбензилиденамин в форме гидрохлорида (как определяют ВЭЖХ), объединяют и полученные объединенные фракции лиофилизируют.

г. Из раствора 0,5 г производного 2-[3-(N,N’-диметилгуанидино)пропиламино]имидазолидин-1-илбензилиденамина в форме гидрохлорида в 2,1 мл 2 М НСl перегонкой с водяным отгоняют бензиловый альдегид. Из полученного остатка выпариванием растворителя в форме дигидрохлорида получают 2-[3-(N,N’-диметилгуанидино)пропиламино]имидазолидин-1-иламин.

Пример 3

а. 0,99 мл N,N’-диизопропилкарбодиимида в 10 мл дихлорметана по каплям в течение примерно 30 мин вводят в раствор 1 г 2-амино-1-бензилиденамино-4,5-дигидро-1Н-имидазола в 20 мл дихлорметана, образующуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 6 дней и выпаривают растворитель. Полученный остаток растворяют в 6 мл 2 М НСl и 4 мл Н₂О, выливают в хроматографическую колонку (LiChroprep RP-18®, фирма Merck) и элюируют водой. Фракции, содержащие 1-бензилиденамино-3-(N,N’-диизопропилгуанидино)-2-иминоимидазолидин (как определяют ВЭЖХ), объединяют и лиофилизируют.

б. Твердый 1-амино-3-(N,N’-диизопропилгуанидино)-2-иминоимидазолидин в форме дигидрохлорида получают удалением бензилового альдегида из 1-бензилиденамино-3-(N,N’-диизопропилгуанидино)-2-иминоимидазолидина аналогично примеру Ж, раздел г.

Пример И

а. Смесь 3 г 2-[(1-бензилиденамино-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-амино]этанола в 50 мл метиленхлорида с 1,22 мл тионилхлорида при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 1 ч. В осадок выпадает 2-(2-хлорэтилимино)имидазолидин-1-илбензилиденамин, который отфильтровывают и сушат.

б. Смесь 3,7 г 2-(2-хлорэтилимино)имидазолидин-1-илбензилиденамина в 50 мл абсолютного этанола с 2,25 мл N-этилдиизопропиламина кипятят с обратным холодильником в течение примерно 22 ч, выпаривают растворитель, а полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом. В виде твердого вещества получают 2,3,5,6-тетрагидроимидазо[1,2-а]имидазол-1-илбензилиденамин в форме гидрохлорида.

в. Твердый 2,3,5,6-тетрагидроимидазо[1,2-а]имидазол-1-иламин в форме гидрохлорида получают удалением бензилового альдегида из 2,3,5,6-тетрагидроимидазо[1,2-а]имидазол-1-илбензилиденамина в форме гидрохлорида аналогично примеру Ж, раздел г.

Пример К

а. Смесь 4 г гидразиноацетальдегиддиэтилацеталя в 40 мл этанола при комнатной температуре перемешивают с 1,97 г метилизотиоцианата в течение примерно 4 ч, выпаривают растворитель и в кристаллической форме получают 2-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазид.

б. Смесь 4 г 2-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазида и 2,82 г метилиодида в 40 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение примерно 90 мин и выпаривают растворитель. В форме гидроиодида получают 4,53 г 2-(2,2-диэтоксиэтил)-3,4-диметилизотиосемикарбазида, который растворяют в воде и перемешивают с сильноосновной ионообменной смолой в хлоридной форме [Amberlite IRA 400 (Сl)®] в течение примерно 2,5 ч. Ионообменную смолу отфильтровывают и полученный фильтрат лиофилизируют. В форме гидрохлорида в виде масла получают 2-(2,2-диэтоксиэтил)-3,4-диметилизотиосемикарбазид.

в. Смесь 2 г 2-(2,2-диэтоксиэтил)-3,4-диметилизотиосемикарбазида в форме гидрохлорида в 20 мл этанола с 0,91 мл метиламина (33%-ный раствор в абсолютном этаноле) при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 26 ч. В образовавшуюся смесь добавляют 0,91 г бензилового альдегида. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение примерно 21 ч, выпаривают растворитель и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. В форме гидрохлорида получают смолоподобный 1-(бензилиденамино)-1-(2,2-диэтоксиэтил)-2,3-диметилгуанидин.

г. Смесь 1,39 г 1-(бензилиденамино)-1-(2,2-диэтоксиэтил)-2,3-диметилгуанидина в форме гидрохлорида с 5 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 30 мин. Добавлением 1н. NaOH значение рН образовавшейся смеси доводят до 6,4. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Добавлением 1н. NaOH значение рН водной фазы доводят до 12. Образовавшуюся смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают и в виде масла получают бензилиден(3-метил-2-метилимино-2,3-дигидроимидазол-1-ил)амин.

д. Из 384 мг бензилиден(3-метил-2-метилимино-2,3-дигидроимидазол-1-ил)амина в 10 мл воды и 3,55 мл 2н. НСl аналогично примеру Ж, раздел г. удаляют бензальдегид и в виде масла в форме дигидрохлорида получают 3-метил-2-метилимино-2,3-дигидроимидазол-1-ил)амин.

Пример Л

а. При перемешивании 0,6 мл CS₂ по каплям вводят в раствор 1,7 г гидроксида калия в 6 мл воды и 14 мл этанола. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч с 1,47 г (R,S)-2,3-диамино-1-пропанола в форме дигидрохлорида. Добавлением 6н. соляной кислоты значение рН образовавшейся смеси доводят до 2 и выпаривают растворитель. Полученный остаток обрабатывают этанолом и метанолом. Осаждается КСl, который отфильтровывают. Из полученного фильтрата выпаривают растворитель, получая в виде твердого вещества (R,S)-4-гидроксиметилимидазолидин-2-тион.

б. Смесь 1,4 г (R,S)-4-гидроксиметилимидазолидин-2-тиона в 25 мл метанола с 1,8 г метилиодида кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч, выпаривают растворитель и в форме гидроиодида получают 2,26 г (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метанола, который растворяют в 4 мл воды и выливают в колонку, наполненную сильноосновной ионообменной смолой в хлоридной форме [Amberlite IRA-400 (Cl)®], и элюируют водой. Фракции, содержащие (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метанол в форме гидрохлорида (как определяют ВЭЖХ), объединяют и лиофилизируют.

в. Смесь 1,54 г (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)-метанола в форме гидрохлорида, растворенного в метаноле, с 462 мг гидразингидрата перемешивают при комнатной температуре в течение примерно одного дня, растворитель выпаривают, а полученный остаток растворяют в этаноле и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. В кристаллическом виде в форме дигидрохлорида получают (R,S)-2-гидразоноимидазолидин-4-ил)метанол.

Пример М

а. При перемешивании 2,86 мл CS₂ по каплям вводят в раствор 7,9 г гидроксида калия в 30 мл воды и 64 мл этанола. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 ч с 6,0 г DL-2,3-диаминопропионовой кислоты в форме гидрохлорида. Добавлением 6н. соляной кислоты значение рН образовавшейся смеси доводят до 2 и выпаривают растворитель. Полученную в виде твердого вещества (R,S)-2-тиоксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту перемешивают в течение ночи со 150 мл метанола с добавлением 5 мл 1н. эфирного раствора соляной кислоты. Осаждается КСl, который отфильтровывают. Из полученного фильтрата выпаривают растворитель, получая в виде твердого вещества метиловый эфир (R,S)-2-тиоксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты.

б. Смесь 6 г метилового эфира (R,S)-2-тиоксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты в 100 мл метанола и 4 г метилиодида кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч, выпаривают растворитель и в виде твердого вещества в форме гидроиодида получают 5 г метилового эфира (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, который растворяют в 30 мл воды. В образовавшийся раствор порциями вводят 3 г карбоната натрия. Полученный водный раствор экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают растворитель. В виде твердого вещества получают метиловый эфир (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.

в. Смесь 1,36 г метилового эфира (R,S)-2-метилтио-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты в 15 мл метанола с 710 мг гидразина в форме моногидрохлорида и 1 мл воды перемешивают при комнатной температуре и выпаривают растворитель. В виде твердого вещества в форме гидрохлорида получают метиловый эфир (R,S)-2-гидразоноимидазолидин-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примерам А-М получают соединения, представленные в примерах Н-ВЭ, которые приведены ниже.

Примеры с Н по ВЛ

Соединения формулы

в которой R₅ и R₆ имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 7, в форме солей, которые представлены в таблице 7 (Прим. означает пример).

Таблица 7Прим.R₅R₆СольНН-NH-СН₃НСlOН-NH-C₆H₅2НСlПНСН₃2НСlРН2НСlС-СН₂СН₂ОНН2НСlТН-CH₂CH₂-NH-C₂H₅2НСlУН-СН₂СН₂-N(CH₃)₂2НСlФН-CH₂CH₂-NH₂2НСlХН-NН-СН₂СН₂ОН2НСlЦН-(CH₂)₃-NH₂2НСl

Прим.R₅R₆СольЧН-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂OH2НСlШ-CH₂CH₂OH2НСlЩН2НСlЭН2НСlААН-СН₂СН₂-O-CH₂CH₂OH2НСlАБНOH2НСlАВН2НСlАГН-(CH₂)₄-NH₂2НСlАДН-СН₂СН₂OН2НСlАЕH-(СН₂)₆-NН₂2НСlАЖН2НСlAЗН2НСlАИН2НСlАК-NH₂2НСlАЛН2НСlAMН2НСlАНН-С₂Н₅2НСl

Прим.R₅R₆СольАОН-C₃H₇2HClАПН-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-NH₂2HClАРН-(СH₂)₃-NH-CH₃2HClАСH-(CH₂)₃-NH-CH₂CH₂OH2HClATH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂2HClАУ-СН₂СН₂ОН-(CH₂)₃-NH₂2HClАФ-CH₂CH₂OH-(СН₂)₃-NН-СН₃2HClАХ-CH₂CH₂OH-(СН₂)₃-NН-СН₂СН₂OН2HClАЦ-СН₂СН₂ОН-(CH₂)₃-N(CH₃)₂2HClАЧ-CH₂CH₂OH-N(СН₃)₂2HClАШH-(СН₂)₃-ОН2HClАЩ-CH₂CH₂OHCH₃2HClАЭH-СН₂-СН(ОН)-CH₂-NH₂2HClБАH-CH₂CH₂-N(CH₂CH₂NH₂)₂2HClББ-CH₂CH₂OH-С₂Н₅2HClБВH-CH₂CH₂-NH-(CH₂)₃-NH₂3HClБГH3HClБД-C₂H₅H2HClБЕH-СН₂-СН(ОН)-СН₂OН2HClБЖ-С₂Н₅CH₃2HClБЗ-C₂H₅-(СН₂)₃-N(СН₃)₂2HClБИ-C₂H₅-(CH₂)₃-NH₂3HClБК-С₂Н₅3HClБЛ-CH₂CH₂OH3HCl

Прим.R₅R₆СольБМH3НСlБНСН₃H2НСlБОCH₃СН₃2НСlБПСН₃-С₂Н₅2НСlБРCH₃3НСlБСCH₃-СН₂СН₂ОН2НСlБТ-CH₂CH₂OH-СН₂СН₂ОН2НСlБУ-СH₂CH₂-N(C₂H₅)₂H2НСlБФ-(СН₂)₃-N(СН₃)₂H2НСlБХH-СН₂СН₂-N(C₂H₅)₂2НСlБЦ-CH₂CH₂-N(C₂H₅)₂СН₃2НСlБЧ-СН₂СН₂-N(CH₃)₂H2НСlБШHНСlБЩH3НСlБЭ-CH₂CH₂CH₃H2НСlВА-СН(СН₃)₂H2НСlВБH2НСlВВ-(CH₂)₃-CH₃СН₃2НСlВГ-(CH₂)₃-CH₃H2НСlвдCH₃2НСl

Прим.R₅R₆СольBEH2НСlВЖ-СН₂-СООНH2НСlВЗ-(CH₂)₄-CH₃H2НСlВИ-(СН₂)₅-СН₃H2НСlВК-(СН₂)₆-СН₃H2НСlВЛ-CH₂CH₂CH₂-2НСl

Примеры с ВМ по ВР

Соединения формулы

в которой R₅, R₆ и R’₆ имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 8, в форме солей, которые представлены в таблице 8 (Прим. означает пример).

Таблица 8Прим.R₅R₆R’₆СольВМ-C₂H₅CH₃СН₃НСlВНCH₃СН₃СН₃НСlВО-C₂H₅-С₂Н₅CH₃НСlВП-CH₂CH₂-СН₃НСlВР-CH₂CH₂CH₂-СН₃НСl

Примеры с ВС по ВХ

Соединения формулы

в которой R₅, R₆ и X имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 9, в форме солей, которые представлены в таблице 9 (Прим. означает пример).

Таблица 9Прим.R₅R₆XСольВСHСН₃2НСlВТHH2НСlВУH-(CH₂)₃-NH₂3НСlВФHСН₃2НСlВХHH2НСl

Примеры с ВЦ по ВШ

Соединения формулы

в которой R₅ и R₆ имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 10, в форме солей, которые представлены в таблице 10 (Прим. означает пример).

Таблица 10Прим.R₅R₆СольВЦ-CH₂CH₂CH₃HНСlВЧ-СН(СН₃)₂HНСlВШ-СН(СН₃)₂-CH(CH₃)₂НСl

Пример ВЩ

Соединение формулы

в которой R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначают группу формулы

в форме дигидрохлорида.

Пример ВЭ

Соединение формулы

в которой R₄ обозначает CH₃ и R₆ обозначает СН₃, в форме гидрохлорида.

Пример ГА

Охлажденную (примерно -5°) смесь 68,5 мл 2н. H₂SO₄ с 4 г 1-(2-гидроксиэтил)-3-нитрозоимидазолидин-2-тиона обрабатывают 3,42 г Zn порошка, образовавшуюся смесь перемешивают в течение примерно 15 мин и фильтруют. Полученный фильтрат обрабатывают 2,88 мл бензилового альдегида и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно одного часа. В осадок выпадает 1-бензилиденамино-3-(2-гидроксиэтил)имидазолидин-2-тион, который отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Аналогично примеру ГА

из 1-этил-3-нитрозоимидазолидин-2-тиона получают 1-бензилиденамино-3-этилимидазолидин-2-тион,

из 1-метил-3-нитрозоимидазолидин-2-тиона получают 1-бензилиденамино-3-метилимидазолидин-2-тион,

из 1-пропил-3-нитрозоимидазолидин-2-тиона получают 1-бензилиденамино-3-пропилимидазолидин-2-тион,

из 1-нитрозо-4-метилимидазолидин-2-тиона получают 1-бензилиденамино-4-метилимидазолидин-2-тион и

из 4,4-диметил-3-нитрозоимидазолидин-2-тиона получают 1-бензилиденамино-4,4-диметилимидазолидин-2-тион.

Пример ГБ

В охлаждаемую льдом смесь 6,81 г 1-этилимидазолидин-2-тиона и 3,6 г NaNO₂ в 440 мл дихлорметана по каплям добавляют 63 мл 1 М НСl и образовавшуюся смесь перемешивают в течение примерно 10 мин. Получают двухфазную систему и фазы разделяют. Органическую фазу промывают Н₂О, сушат над Na₂SO₄ и выпаривают растворитель. В виде твердого вещества получают 1-этил-3-нитрозоимидазолидин-2-тион.

Аналогично примеру ГБ

из 1-метилимидазолидин-2-тиона получают 1-метил-3-нитрозоимидазолидин-2-тион,

из 1-пропилимидазолидин-2-тиона получают 3-нитрозо-1-пропилимидазолидин-2-тион,

из 4-метилимидазолидин-2-тиона получают 4-метил-1-нитрозоимидазолидин-2-тион и

из 4,4-диметилимидазолидин-2-тиона получают 4,4-диметил-1-нитрозоимидазолидин-2-тион.

Данные ¹Н-ЯМР-спектроскопии соединений (Прим. означает пример) в ДМСО-d₆, если не указано иное

Прим. 1: 3,58 и 4,64, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-СН₂; 3,68-4,10, m, 4H, N-СН₂; 5,34, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 9,11, b, 1Н, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 2: 3,20-4,28, m, 9H, 4H, N-CH₂ и 2Н, S-CH₂ и 3Н, СН₃; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,92, s, 1Н, CH=N; 8,34, b, 2Н, NH; 8,97, b, 1Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 3: 3,52 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,67-4,25, m, 4H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 6,85-6,92, m, 3Н, СН-ароматич.; 7,20-7,30, m, 2Н, СН-ароматич.; 7,93, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2Н, NH; 8,51, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 4: 2,97, d, J=5 Гц, 3Н, CH₃, 3,56 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-СН₂; 3,70-4,15, m, 4H, N-СН₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F, 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,88, s, 1H, CH=N; 8,33, b, 2Н, NH; 8,71, d, J=5 Гц, 1H, NH; 9,75, b, 1H, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 5: 2,83, s, 3Н, СН₃; 3,00-3,30, m, 6H, N-CH₂; 3,40-4,20, m, 7H, 1H, S-СН₂ и 6H, N-СН₂; 4,44, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,91, s, 1H, CH=N; 8,34, s, 2Н, NH; 9,87, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 6: 0,60-0,92, m, 4H, СН₂-циклопроп.; 2,50-2,54, m, 1H, CH-C; 3,51 и 4,59, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,88, s, 1H, CH=N; 9,85, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 7: 3,38-4,18, m, 17H, 16H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,60, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,92, s, 1H, H=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 8: 3,45-3,70, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 3,72-4,10, m, 4H, N-CH₂ и О-СН₂; 4,59, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,90, s, 1H, CH=N; 8,33, b, 2Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 9: 1,20, t, J=5 Гц, 3Н, СН₃; 2,90-3,20, m, 4H, N-CH₂; 3,40-4,10, m, 7H, 6H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,60, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, СН₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,89, s, 1H, CH=N; 8,28, b, 2Н, NH; 9,00, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 10: 2,85, s, 6H, СН₃; 3,35, b, 2Н, N-CH₂; 3,48-4,15, m, 7H, 6H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,61, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,89, s, 1H, CH=N; 8,31, b, 2Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 11: 3,05, b, 2H, N-CH₂; 3,45-3,68, m, 3H, 2H, N-СH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,15, m, 4H, N-CH₂; 4,52, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,24, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,09, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,81, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 12: 2,90, b, 2H, N-CH₂; 3,40-3,61, m, 3H, 2H, O-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,63-4,20, m, 4H, N-CH₂; 4,50, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-СН₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,07, s, 1Н, CH=N; 8,23, b, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 13: 1,72-1,92, m, 2H, СH₂; 2,85, b, 2H, N-CH₂; 3,38, b, 2H, N-CH₂; 3,54 и 4,51, АВ-квартет, J=8 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,14, m, 4H, N-СН₂; 5,21, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,79, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,04, s, 1Н, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 14: 3,10, b, 2H, N-CH₂; 3,20, b, 2H, N-CH₂; 3,55 и 4,64, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,62-4,15, m, 8H, 6Н, N-CH₂ и 2H, ОСН₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 15: 3,30-4,30, m, 22H, 18H, N-CH₂ и 2H, O-CH₂ и 2H, S-CH₂; 5,25, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,75, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,15, s, 1Н, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 16: 1,18-1,50, m, 2H, CH₂-C; 1,68-1,98, m, 3H, СH₂-С и СН-С; 2,70-2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,10-3,38, m, 4H, N-CH₂; 3,53 и 4,53, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,62-4,15, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,77, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,88, s, 1Н, CH=N; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 17: 3,20-4,10, m, 9H, 6Н, N-CH₂, 1Н, S-CH₂ и 2H, СН₂-С; 4,38, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,90, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1H, CH=N; 7,90-8,20, m, 2H, СН-ароматич.; 8,45-8,60, m, 1H, CH-ароматич.; 8,78-8,90, m, 1H, СН-ароматич.; 9,83, d, J=8 Гц, 1H, NH; 10,17, b, 1H, OH

Прим. 18: 3,40-3,70, m, 9H, 6H, O-CH₂ и 2H, N-CH₂ и 1H, S-СН₂; 3,72-4,12, m, 4Н, N-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,89, s, 1H, CH=N; 9,63, b, 1H, NH; 9,87, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 19: 3,50 и 4,45, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,12, m, 4Н, N-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и J-8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,84, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH₂; 9,52, b, 1H, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1H, NH; 11,86, b, 1H, OH

Прим. 20: 2,80-3,02, m, 4Н, O-CH₂ 3,42-4,18, m, 9H, 8H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,50, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,86, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,32, b, 1H, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1H, NH; 10,16, b, 1H, OH

Прим. 21: 1,59, b, 4Н, CH₂-C; 2,80, b, 2H, N-CH₂; 3,32, b, 2H, N-CH₂; 3,53 и 4,53, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,12, m, 4Н, N-CH₂; 5,24, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,05, s, 1H, CH=N; 8,31, b, 2H, NH; 9,80, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 22: 3,35, b, 2H, N-CH₂; 3,42-3,62, m, 3Н, 2H, OCH₂ и 1H, S-CH₂; 3,65-4,10, m, 4Н, N-CH₂; 4,46, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,86, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,60, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 23: 1,28, b, 4Н, C-CH₂; 1,52, b, 4Н, C-CH₂; 2,76, b, 2H, N-CH₂; 3,25, b, 2H, N-CH₂; 3,50 и 4,45, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,62-4,10, m, 4Н, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,10, b, 3H, NH; 8,30, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 24: 1,25, d, J=5 Гц, 3Н, СН₃; 3,35-3,68, m, 4H, 2H, N-CH₂ и 1H, N-CH и 1H, S-CH₂; 3,70-4,20, m, 4H, N-CH₂; 4,56, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,24, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,09, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,81, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 25: 2,92-3,60, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 3,62-4,15, m, 12H, 8H, N-CH₂ и 4H, O-СН₂; 4,35, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,16, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, СH₂F; 5,72, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,10, s, 1H, CH=N; 8,25, b, 2H, NH; 9,76, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 26: 1,35, s, 6H, СН₃; 3,48-4,15, m, 7H, 6H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,74, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,90, s, 1H, CH=N; 9,86, d, J=8 Гц, 1H, NH; 10,26, b, 1H, OH

Прим. 27: 1,16, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,33, q, J=7 Гц, 2H, CH₂; 3,54 и 4,53, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,87, s, 1H, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 8,68, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 28: 0,87, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,55, h, J=7 Гц, 2H, CH₂; 3,24, t, J=7 Гц, N-CH₂; 3,52 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СH₂; 3,65-4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, СH₂F; 5,93, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,87, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 8,68, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 29: 2,90-3,05, m, 2H, N-CH₂; 3,40-4,18, m, 15H, 6H, N-CH₂ и 8Н, O-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,33, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,90, s, 1H, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 8,77, b, 1H, NH; 9,82, d, J=5 Гц, 1H, NH

Прим. 30: 1,72-2,02, m, 2H, СН₂; 2,54, s, 3H, N-СН₃; 2,94, b, 2Н, N-CH₂; 3,34-3,64, m, 3H, 2H, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,87, s, 1H, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 8,88, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 31: 1,80-2,05, m, 2H, СH₂; 2,88-3,12, m, 4H, N-CH₂; 3,40, b, 2H, N-СН₂; 3,53 и 4,51, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,62-4,12, m, 6H, 4H, N-СН₂ и 2H, О-СН₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н, 5,77, d, J=55 Гц, 2H, СН₂F; 5,82, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н, 8,03, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,80, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 32: 1,82-2,10, m, 2H, CH₂; 2,75, s, 6H, N-СН₃; 3,00-3,18, m, 2H, N-CH₂; 3,32-3,48, m, 2H, N-CH₂; 3,54 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,12, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,86, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 8,85, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 33: 1,78-2,02, m, 2H, CH₂; 2,95-3,75, m, 11H, 10Н, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 4,10-4,35, m, 2H, O-CH₂; 4,65, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,27, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,82, dd, J=5 u 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,24, b, 2H, 1H, CH=N и 1H, NH; 8,32, b, 1H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 34: 1,82-2,02, m, 2H, CH₂, 2,55, s, 3H, N-СН₃; 2,88-3,02, m, 2H, N-CH₂; 3,48-4,22, m, 12H, 8H, N-CH₂ и 2H, О-СН₂ и 2H, S-CH₂; 5,27, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, СH₂F; 5,82, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,10, s, 1H, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 35: 1,82-2,08, m, 2H, CH₂; 2,85-3,10, m, 4H, N-CH₂; 3,38-4,22, m, 14H, 8H, N-CH₂ и 4H, O-CH₂ и 2H, S-CH₂; 5,17, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,82, dd, J=5 и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,08, s, 1H, CH=N; 8,27, b, 2H, NH; 9,75, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 36: 1,82-2,12, m, 2H, CH₂; 2,77, s, 6H, N-СН₃; 3,00-3,22, m, 2H, N-CH₂; 3,45-4,12, m, 12H, 8H, N-CH₂ и 2H, O-CH₂ и 2H, S-CH₂; 5,20, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,85, dd, J=5 и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,09, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 37: 2,72, s, 6H, N-СН₃; 3,42-4,08, m, 9H, 6Н, N-CH₂ и 2H, O-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 4,56, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,84, s, 1Н, CH=N; 8,24, b, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 38: 1,55-1,82, m, 2H, CH₂-C; 3,30-3,65, m, 5H, 2H, N-CH₂ и 2H, O-СН₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4Н, N-CH₂; 4,51, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,8, d, J=55 Гц, 2H, CH₂ 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,88, s, 1Н, CH=N; 8,32, b, 2H, NH; 8,74, m, 1Н, ОН; 9,73, b, 1Н, NH; 9,87, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 39: 3,20, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₂; 3,45-4,05, m, 9H, 6H, N-СН₂ и 2H, O-СН₂ и 1Н, S-CH₂; 4,34, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,89, s, 1Н, CH=N; 8,33, b, 2H, NH; 8,58, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 40: 2,65-3,05, m, 2H, N-CH₂; 3,25-3,45, m, 2H, N-CH₂; 3,54 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,65-4,12, m, 5H, 4Н, N-CH₂ и 1Н, O-СН; 5,21, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,05, s, 1Н, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 41: 2,80-3,20, m, 10Н, N-CH₂; 3,40-3,65, m, 3Н, 1Н, S-CH₂ и 2H, N-CH₂; 3,70-4,05, m, 4Н, N-CH₂; 4,45, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-СН₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,85, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,93, s, 1Н, CH=N

Прим. 42: 1,65-1,92, m, 2H, CH₂-C; 3,12-3,32, m, 2H, N-CH₂; 3,40-3,58, 3Н, 2H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,62-4,12, m, 4Н, N-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,01, b, 1Н, NH

Прим. 43: 1,20, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,45-4,22, m, 12Н, 8Н, N-СН₂ и 2Н, O-СH₂ и 2Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,91, s, 1Н, CH=N; 8,29, b, 2Н, NH; 8,61, m, 1Н, ОН; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 44: 1,82-2,08, m, 4H, CH₂-C; 2,82-3,10, m, 6H, N-CH₂; 3,35-3,65, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,12, m, 4H, N-CH₂ 4,55, часть AB-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,01, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,78, d, 1=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 45: 1,30-1,70, m, 4H, СН₂-С; 1,85-2,10, m, 4H, CH₂-C; 2,85-3,10, m, 1Н, CH-C; 3,40-3,55, m, 2Н, 1Н, СН и 1Н, S-CH₂; 3,56-4,10, m, 4H, N-СН₂; 4,59, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 6H, NH; 9,88, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 10,01, b, 1Н, NH

Прим. 46: 1,15, t, J=7 Гц, 3Н, СН₂; 3,40-3,62, m, 3Н, 2Н, CH₂ и 1Н, S-СН₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 47: 3,20-4,10, m, 10Н, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-CH₂ и 1Н, O-СН и 1Н, S-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-СН₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2Н, NH; 8,68, b, 1Н, ОН; 9,47, b, 1Н, ОН; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 48: 1,18, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,16, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,45-3,68, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,29, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,29, b, 2Н, NH; 8,66, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 49: 1,16, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,88-2,10, m, 2H, СН₂-С; 2,78, s, 6H, N-СН₃; 3,00-3,20, m, 2H, N-СН₂; 3,40-4,20, m, 10Н, 8H, N-CH₂; 2H, S-СH₂; 5,17, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,82, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,05, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,74, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 50: 1,20, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,75-2,00, m, 2H, СН₂-С; 2,90-3,60, m, 9H, 8H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 4,08-4,38, m, 2H, N-CH₂; 4,65, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,24, b, 2H, 1Н, CH=N и 1Н, NH; 8,37, b, 1Н, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 51: 1,14, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,30-1,75, m, 4H, CH₂-C; 1,88-2,12, m, 4H, СН₂-С; 2,88-3,10, m, 1Н, N-CH; 3,40-4,22, m, 9H, 6H, N-CH₂ и 1Н, N-CH и 2H, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,93, s, 1Н, CH=N; 8,27, b, 5H, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 52: 1,25-1,70, m, 4H, CH₂-C; 1,85-2,12, m, 4H, СH₂-С; 2,88-3,10, m, 1Н, N-CH; 3,45-4,28, m, 11Н, 6H, N-CH₂ и 1Н, N-CH и 2H, O-СH₂ и 2H, S-СН₂; 5,15, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,74, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,18, b, 3Н, 1Н, CH=N и 2H, NH; 8,28, b, 3Н, NH; 9,79, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 53: 2,72-2,92, m, 2H, СН₂-С; 3,10-3,30, m, 6H, N-CH₂; 3,32-3,60, m, 3Н, 2H, N-СН₂ и 1Н, S-СН₂; 3,62-4,15, m, 8H, N-СН₂; 4,59, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,08, b, 2H, NH; 8,28, b, 2H, NH; 8,59, b, 1Н, NH; 8,96, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 54: 1,70-1,92, m, 2H, СН₂-С; 2,76, d, J=4 Гц, 6H, N-СН₃; 3,10-3,25, m, 2H, N-CH₂; 3,27-3,42, m, 2H, N-CH₂; 3,41 и 4,51, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,17, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,73, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 7,72, b, 2H, NH; 8,04, s, 1H, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 8,60, b, 1H, NH; 9,76, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 55: 3,04, s, 3Н, N-СН₃; 3,53 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СH₂; 3,68-4,04, m, 4H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, СН₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 56: 3,16, s, 3Н, N-СН₃; 3,17, s, 3Н, N-СН₃; 3,57 и 4,32, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,08, m, 4H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,86, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 8,64, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 57: 1,21, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,10, s, 3Н, N-СН₃; 3,48-4,10, m, 7H, 6Н, N-CH₂ и 1H, S-СН₂; 4,20, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,89, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 8,69, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 58: 1,30-1,75, m, 4H, СH₂-С; 1,88-2,12, m, 4H, CH₂-C; 2,85-3,02, m, 1H, N-CH; 3,07, s, 3Н, СН₃; 3,45-4,21, m, 7H, 4H, N-СН₂ и 1H, N-CH и 2H, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,91, s, 1H, CH=N; 8,31, b, 3Н, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 59: 3,14, s, 3Н, СН₃; 3,50-4,10, m, 9H, 6Н, N-СН₂ и 2H, О-СН₂ и 1H, S-CH₂; 4,25, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,89, s, 1H, CH=N; 8,23, b, 2H, NH; 9,75, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 60: 3,48-4,10, m, 13H, 8H, N-CH₂ и 4H, O-CH₂ и 1H, S-СH₂; 4,20, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,13, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,72, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 8,16, s, 1H, CH=N; 8,24, b, 2H, NH; 9,76, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 61: 1,24, t, J=7 Гц, 6Н, СН₃; 3,05-3,45, m, 6Н, N-CH₂; 3,54 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 6Н, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,89, b, 1Н, NH

Прим. 62: 1,90-2,14, m, 2H, СН₂-С; 2,73, d, J=4 Гц, 6Н, N-СН₃; 3,00-3,20, m, 2H, N-CH₂; 3,32-4,10, m, 7H, 6Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 4,60, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,97, b, 1Н, NH

Прим. 63: 1,24, t, J=7 Гц, 6Н, СН₃; 3,05-3,40, m, 6Н, N-CH₂; 3,53 и 4,56, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СH₂; 3,70-4,18, m, 6Н, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,02, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,26, b, 1Н, NH; 10,89, b, 1Н, NH

Прим. 64: 1,21, t, J=7 Гц, 6Н, СН₃; 3,08-3,30, m, 7H, 4H, N-CH₂, и 3Н, N-СН₃; 3,32-3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,58 и 4,24, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СH₂; 3,75-4,10, m, 6Н, N-СН₂; 5,12, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,70, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, СH₂F; 8,15, s, 1Н, CH=N; 8,23, b, 2H, NH; 9,75, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 65: 2,79, d, J=4 Гц, 6Н, N-СН₃; 3,32-3,48, m, 2H, N-CH₂; 3,53 и 4,56, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,04, m, 6Н, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,95, b, 1Н, NH

Прим. 66 (в ДМСО-d₆/СF₃COOD): 3,50 и 4,31, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,75-4,20, m, 4H, N-CH₂; 5,17, s, 2H, ОСH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,33, s, 1Н, СН; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,32, s, 1Н, CH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 67: 1,10-2,20, m, 8H, СH₂-С; 3,12-3,40, m, 1H, N-CH; 3,55 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,65-4,18, m, 5H, 4 Н, N-CH₂ и 1Н, N-CH; 5,23, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,10, s, 1H, CH=N; 8,27, b, 3H, NH; 9,82, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 68: 1,10-2,20, m, 8H, СH₂-С; 3,18-3,40, m, 1H, N-CH; 3,55 и 4,59, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,20, m, 5H, 4Н, N-CH₂ и 1H, N-CH; 5,21, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,07, s, 1H, CH=N; 8,26, b, 3H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 69: 0,88, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,40-1,70, m, 2H, СH₂-С; 3,30-3,48, m, 2H, N-СН₃; 3,53 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,65-4,08, m, 4Н, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 70: 0,90, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,48-1,72, m, 2H, СН₂-С; 3,16, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,32-3,50, m, 2H, N-CH₂; 3,58 и 4,25, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СН₂; 3,70-4,10, m, 4Н, N-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,87, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 8,71, d, J=5 Гц, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 71: 1,00-1,44, m, 12H, СН₃; 3,54 и 4,59, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,75-4,30, m, 6H, 4Н, N-CH₂ и 2H, N-CH; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,98, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,00, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,53, b, 1H, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1H, NH; 10,39, b, 1H, NH; 10,78, b, 1H, NH

Прим. 72: 1,19, d, J=7 Гц, 6H, СН₃; 3,53 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,65-4,02, m, 4Н, N-CH₂; 4,15-4,32, m, 1H, N-CH; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Гц 1H, NH

Прим. 73: 1,30-1,90, m, 6H, СН₂-С; 2,82-3,05, m, 2H, N-CH₂; 3,24-3,65, 5H, 4Н, N-CH₂ и 1H, S-СН₂; 3,75-4,10, m, 6H, N-CH₂; 4,58, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,85, s, 1H, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 10,95, b, 1H, NH

Прим. 74: 0,90, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,25-1,42, m, 2H, СН₂-С; 1,50-1,70, m, 2H, СН₂-С; 3,16, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,40-3,50, m, 2H, N-СН₂; 3,58 и 4,25, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,12, m, 4H, N-СН₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 8,69, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 75: 0,90, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,20-1,40, m, 2H, СH₂-С; 1,45-1,65, m, 2H, CH₂-C; 3,35-3,50, m, 2H, N-СН₂; 3,53 и 4,55, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц, и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1Н, CH=N; 8,29, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 76: 1,30-1,90, m, 6H, CH₂-C; 2,85-3,08, m, 2H, N-CH₂; 3,20, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,30-3,70, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,75-4,10, m, 6H, N-CH₂; 4,21, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,88, s, 1Н, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 9,11, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 77: 1,78-2,10, m, 4H, CH₂-C; 3,00-3,20, m, 2H, N-CH₂; 3,40-3,65, m, 5H, 4H, N-СН₂ и 1Н, S-CH₂; 3,80-4,10, m, 6H, N-CH₂; 4,59, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 78: 3,54 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,62-4,18, m, 4H, N-СН₂; 4,34, s, 2H, N-CH₂; 5,33, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, СН₂F; 5,96, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,93, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 79: 0,87, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,18-1,40, m, 4H, СН₂-С; 1,42-1,68, m, 2H, CH₂-C; 3,30-3,50, 2H, N-CH₂; 3,53 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, СН₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1Н, CH=N; 8,26, b, 2H, NH; 8,70, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 80: 0,86, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,20-1,40, m, 6H, СH₂-С; 1,42-1,70, m, 2Н, СН₂-С; 3,38-3,51, m, 2Н, N-CH₂; 3,54 и 4,54, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,86, s, 1Н, CH=N; 8,25, b, 2Н, NH; 8,77, b, 2Н, NH; 9,79, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 81: 0,85, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,12-1,38, m, 8H, CH₂-C; 1,40-1,68, m, 2Н, CH₂-C; 3,35-3,62, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,55, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,85, s, 1Н, CH=N; 8,27, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 82: 3,50-3,78, m, 5H, 4H, N-СH₂ и 1Н, S-CH₂; 4,00-4,48, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,90, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2Н, NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 10,07, b, 1Н, NH

Прим. 83: 1,90-2,05, m, 2Н, CH₂-C; 3,28-3,46, m, 4H, N-CH₂; 3,54 и 4,45, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-СH₂; 3,68-4,10, m, 4H, N-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,87, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,26, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 84: 1,10-1,30, m, 12Н, СН₃; 3,17, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,48-3,70, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,75-4,00, m, 4H, N-CH₂; 4,37, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,65, часть дублета, 1Н, CH₂F; 5,80-6,08, m, 4H, 1Н, CH₂F и 1Н, β-лактам-Н и 2Н, O-СН₂; 7,79, s, 1Н, CH=N; 8,44, b, 1Н, NH; 8,65, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 85: 1,21, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,14, s, 6H, N-СН₃; 3,30-3,55, q, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,61, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 3,70-4,20, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,94, s, 1Н, CH=N; 8,31, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 86: 3,12, s 3H, N-СН₃, 3,14, s, 6H, N-СН₃; 3,61, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 3,70-4,18, m, 5H, 4H, N-СН₂ и 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,92, s, 1Н, CH=N; 8,32, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 87: 1,12-1,30, m, 6H, СН₃; 3,09, s, 3H, N-СН₃; 3,32-4,20, m, 10Н, 8H, N-CH₂ и 2Н, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,95, s, 1Н, CH=N; 8,31, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 88: 0,92, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,50-1,75, m, 2Н, CH₂-C; 3,14, s, 6H, N-СН₃; 3,30-3,50, m, 2Н, N-CH₂; 3,61, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-СН₂; 3,72-4,18, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,94, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 89: 3,28, s, 3Н, N-СН₃; 3,42-3,72, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,90-4,50, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,91, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 90: 1,90-2,12, m, 2Н, CH₂-C; 3,20-3,60, m, 8H, 4H, N-CH₂ и 3Н, N-СН₃ и 1Н, S-CH₂; 3,62-4,15, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 5,27, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, СH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,91, s, 1Н, CH=N; 8,31, b, 2Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 91 (диаизостереомерная смесь): 1,20-1,40, m, 3Н, СН₃; 3,30-3,65, m, 2Н, 1Н, N-CH и 1Н, S-CH₂; 3,95-4,30, m, 2Н, N-CH₂; 4,53, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,83, s, 1Н, CH=N; 9,27, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 92 (диаизостереомерная смесь): 1,20-1,40, m, 3Н, СН₃; 2,94, d, J=5 Гц, 3Н, N-СН₃; 3,30-3,70, m, 2Н, 1Н, N-CH и 1Н, S-CH₂; 3,90-4,30, m, 2Н, N-CH₂; 4,49, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,83, s, 1Н, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 8,65, d, J=5 Гц, 1Н, NH; 9,84, d,J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 93: 1,32, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 1,70-1,98, m, 2H, CH₂-C; 2,75-2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,25-3,65, m, 4H, 2H, N-СН₂ и 1Н, N-CH и 1Н, S-CH₂; 4,05-4,35, m, 2H, N-CH₂; 4,53, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,22, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,80, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,01, s, 1Н, CH=N; 8,28, b, 2H, NH; 9,78, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 94: 1,28, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 1,70-1,92, m, 2H, CH₂-C; 2,72-3,00, m, 2H, N-CH₂; 3,22-3,72, m, 4H, 2H, N-CH₂ и 1Н, N-CH и 1Н, S-СH₂; 3,90-4,35, m, 2H, N-CH₂; 4,49, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,19, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,76, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 8,07, s, 1Н, CH=N; 8,27, b, 2H, NH; 9,77, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 95 (в CDCl₃/CD₃OD=1/1): 1,46, s, 3Н, СН₃; 1,48, s, 3Н, СН₃; 3,55 и 4,32, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,71, АВ-система, J=4 Гц и 10 Гц, 2H, N-CH₂; 5,18, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,75, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,10, s, 1Н, CH=N

Прим. 96 (в СDCl₃/СD₃OD=1/1): 1,46, s, 3Н, СН₃; 1,48, s, 3Н, СН₃; 2,84, s, 3Н, N-СН₃; 3,56 и 4,36, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-СН₂; 3,76, b, 2H, N-СН₂; 5,19, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,06, s, 1Н, CH=N

Прим. 97: 3,17, s, 3Н, N-СН₃; 3,58, s, 3Н, N-СН₃; 3,65 и 4,25, АВ-квартет, J=18,2 Гц, 2H, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=58 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8,1 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,05, d, J=2,8 Гц, 1Н, имидазол-Н; 7,61, d, J=2,8 Гц, 1Н, имидазол-Н; 8,61, s, 1Н, CH=N; 9,90, d, J=8,1 Гц, 1Н, NH

Прим. 98 (в D₂O): 1,84, b, 2H, CH₂-C; 2,84, b, 2H, N-CH₂; 3,34, b, 2H, N-CH₂; 3,56 и 4,40, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,68-4,10, m, 4H, N-СН₂; 5,13, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,71, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 6,64, s, 1Н, тиазол-Н; 7,97, s, 1Н, CH=N

Прим. 99 (в D₂O): 3,45-3,68, m, 3H, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-CH₂; 4,40, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,16, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,75, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 6,65, s, 1Н, тиазол-Н; 7,95, s, 1Н, CH=N

Прим. 100: 1,18, t, J=7 Гц, 3H, СН₃; 3,15, s, 3H, N-СН₃; 3,42-3,68, m, 3H, 2Н, N-CH₂ и 1Н, S-CH₂; 3,70-4,10, m, 4H, N-СН₂; 4,25, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,12, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н, 5,69, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 6,65, s, 1Н, тиазол-Н; 7,14, b, 2Н, NH; 8,14, s, 1Н, CH=N; 8,42, b, 1Н, NH; 9,45, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 101: 3,58 и 4,47, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,85-4,00, m, 2Н, N-CH₂; 4,15-4,30, m, 2Н, N-CH₂; 5,35, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,98, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 7,37-7,56, m, 3H, СН-ароматич.; 7,85-7,95, m, 2Н, СН-ароматич.; 7,99, s, 1Н, ароматич.-СН=N; 8,34, b, 2Н, NH; 8,74, s, 1Н, CH=N; 9,82, s, 1Н, NH; 9,88, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 102: 3,45-3,97, m, 9H, 6H, N-СH₂ и 2Н, О-СН₂ и 1Н, S-CH₂; 4,43, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц; 1Н, β-лактам-Н; 5,8, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,62, s, 1Н, CH=N; 8,81, s, 1Н, NH; 9,86, d, 1Н, NH

Прим. 103: 3,51 и 4,36, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-СН₂; 3,71, b, 4H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,26, b, 2Н, 1Н, CH=N и 1Н NH; 9,83, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 104: 1,90, m, 2Н, CH₂-C; 3,33, b, 4H, N-CH₂; 3,50 и 4,45, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 5,28, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,77, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,30, b, 3H, 1Н, CH=N и 2Н, NH; 8,42, b, 2Н, NH; 9,85, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 105: 3,11, b, 2Н, N-СН₂; 3,51 и 4,39, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-СH₂; 3,60-3,95, m, 6H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,77, d, J=55 Гц, 2Н, СН₂F; 5,96, dd, 5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,12, b, 2H, NH; 8,28, b, 2H, 1Н, NH и 1Н, CH=N; 8,70, b, 2H, NH; 9,82, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 106: 3,56 и 4,45, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,75-4,25, m, 4H, N-CH₂; 4,30, s, 3Н, СН₃; 5,33, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,98, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,18, s, 1Н, пирид. -СН=N; 8,30, b, 2H, NH; 8,66 и 9,07, m, каждый 2H, СН-ароматич.; 8,95, s, 1Н, CH=N; 9,85, d, J=8 Гц, 1Н, NH

Прим. 107: 3,15, s, 6H, N-СН₃; 3,55-3,82, m, 5H, 4H, N-CH₂ и 1Н, S-СН₂; 3,95, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,92, dd, J=5 и 8 Гц, 1Н, β-лактам-H; 8,73, s, 1Н, CH=N; 9,87, d, J=8 Гц, 1Н, NH,

Прим. 108: 1,12, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,42, q, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,51 и 4,38, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,60-3,90, m, 4H, N-CH₂; 5,32, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,81, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,95, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,31, b, 2H, NH; 8,64, s, 1Н, CH=N; 8,80, b, 1Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 12,83, s, 1Н, OH

Прим. 109: 2,98, s, 3Н, N-СН₃; 3,51 и 4,38, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,60-3,88, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,30, b, 2H, NH; 8,61, s, 1Н, CH=N; 8,79, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 12,83, s, 1Н, OH

Прим. 110: 0,87, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,45-1,70, m, 2H, СH₂-С; 3,25-3,40, m, 2H, N-CH₂; 3,51 и 4,39, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,60-3,90, m, 4H, N-CH₂; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,28, b, 2H, NH; 8,61, s, 1Н, CH=N; 8,77, b, 1Н, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 12,76, s, 1Н, OH

Прим. 111: 1,00-1,32, m, 6H, СН₃; 3,51 и 4,39, АВ-квартет, J=18 Гц, 2H, S-CH₂; 3,60-3,90, m, 4H, N-CH₂; 4,08-4,30, m, 1Н, N-CH; 5,30, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2H, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,32, b, 2H, NH; 8,66, s, 1Н, CH=N; 8,78, b, 1Н, NH; 9,86, d, J=8 Гц, 1Н, NH; 12,84, s, 1Н, OH

Прим. 112: 1,16, d, 12H, СН₃; 3,40-3,90, m, 6H, 4Н, N-CH₂ и 2Н, S-СH₂; 4,67, h, 2Н, N-CH; 5,21, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,84, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,26, b, 2Н, NH; 8,54, s, 1H, CH=N; 9,80, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 113 (диаизостереомерная смесь): 1,27, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 3,20-3,38, m, 1H, N-CH; 3,52 и 4,37, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,75-3,92, m, 1H, 1H, N-CH₂; 4,08-4,30, m, 1H, 1H, N-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,79, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,93, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,29, b, 2Н, NH; 8,38, s, 1H, CH=N; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 114: 3,52 и 4,42, АВ-квартет, J=18,2 Гц, 2Н, S-CH₂; 3,79, s, 3Н, O-СН₃; 3,83 и 4,02, q, 1H, J=5,5 Гц и 10,0 Гц и широкий триплет, 1H, J=10,4 Гц, N-CH₂; 4,79, q, 1H, J=5,5 Гц и 10,4 Гц, N-CH; 5,32, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=58 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8,2 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,44, s, 1H, CH=N; 9,87, d, J=8,2 Гц, 1H, NH

Прим. 115: 3,4-3,9, m, 5H, 1H, NCH и 1H, NCH₂ и 2Н, О-СН₂ и 1H, SCH₂, 4,40, m, 1H, N-CH₂; 4,43, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-СH₂; 5,31 d, J=4,6 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,80, d, J=55 Гц, 2Н, СH₂F; 5,94, dd, J=4,6 Гц и 8,1 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,40, s, 1H, CH=N; 9,86, d, J=8,l Гц, 1H, NH

Прим. 116 (в D₂O): 3,11, s, 3Н, N-СН₃; 3,28, s, 3Н, N-СН₃; 3,58-3,71, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1H, S-СН₂; 3,78-3,89, m, 2Н, N-CH₂; 3,96, s, 3Н, O-СН₃; 3,97, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-OH₂; 5,22, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,76, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,04, s, 1H, тиазол-Н; 7,98, s, 1H, CH=N

Прим. 117 (в D₂O): 3,10, s, 3Н, N-СН₃; 3,29, s, 3Н, N-СН₃; 3,50-3,72, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 3,75-3,89, m, 2Н, N-CH₂; 3,97, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,22, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,78, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,02, s, 1H, тиазол-Н; 7,98, s, 1H, CH=N

Прим. 118 (в ДMCO-d₆/D₂O): 3,12, s, 3Н, N-СН₃; 3,30, s, 3Н, N-СН₃; 3,52-3,72, m, 3Н, 2Н, N-CH₂ и 1H, S-CH₂; 3,76-3,91, m, 2Н, N-CH₂; 4,01, часть АВ-квартета, J=18 Гц, 1H, S-CH₂; 5,22, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,77, d, J=55 Гц, 2Н, СН₂F; 5,83, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 8,06, s, 1H, CH=N

Прим. 119: 3,31, b, 4H, N-СН₂-пиперазин; 3,52-4,30, m, 10Н, 4Н, N-СН₂-пиперазин и 4H, N-СН₂-имидазол и 2Н, S-CH₂; 5,29, d, J=5 Гц, 1H, β-лактам-Н; 5,82, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,90, dd, J=5 Гц и J=8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 7,98, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2Н, NH; 9,82, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. 120: (диаизостереомерная смесь): 1,15-1,60, m, 4H, CH₂-C; 1,62-1,85, m, 2Н, СН₂-С; 1,88-2,22, m, 2Н, СH₂-С; 3,20-3,40, m, 2H, N-CH; 3,52 и 4,31 bzw, 3,55 и 4,39, АВ-квартет, J=18 Гц, 2Н, S-CH₂; 5,31, d, J=5 Гц, 1Н, β-лактам-Н; 5,78, d, J=55 Гц, 2Н, CH₂F; 5,94, dd, J=5 Гц и 8 Гц, 1H, β-лактам-Н; 8,28, b, 2Н, NH; 8,41, s, 1H, CH=N; 8,78, b, 1H, NH; 9,15, b, 1H, NH; 9,84, d, J=8 Гц, 1H, NH

Прим. A: 3,38-3,58 и 3,60-3,80, m, 4H, N-CH₂

Прим. Б (в СDСl₃): 3,60-3,75 и 3,76-3,92, m, 4H, N-CH₂; 7,22-7,48, m, 4H, 3Н, СН-ароматич. и 1H, CH=N; 7,52-7,68, m, 2Н, СН-ароматич.

Прим. В: 1,39, b, 9H, СН₃; 2,98-3,20 и 3,22-3,40 и 3,42-3,55 и 3,57-3,78, m, 8H, N-CH₂

Прим. Г (в D₂O): 0,80, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,53, hex, J=7 Гц, 2Н, СH₂-С; 2,99, s, 3Н, N-СН₃; 3,25, t, J=7 Гц, 2Н, N-СН₂; 3,40-3,65, m, 4H, N-CH₂

Прим. Д (в D₂O): 0,79, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,52, hex, J=7 Гц, 2Н, СH₂-C; 2,97, s, 6H, N-СН₃; 3,15, t, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,48-3,75, m, 4H, N-CH₂

Прим. Е (в D₂O): 1,68-1,90, m, 2Н, CH₂-C; 3,08-3,32, m, 4H, N-CH₂; 3,42-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. Ж (в D₂O): 1,70-1,90, m, CH₂-C; 2,73, s, 6H, N-СН₃; 3,10-3,30, m, 4H, N-CH₂; 3,40-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. 3 (в D₂O): 1,21, d, J=7 Гц, 12Н, СН₃; 3,70-3,96, m, 4H, N-CH₂; 3,98-4,18, m, 2Н, N-CH

Прим. И (в D₂O): 3,28-3,48, m, 4H, N-СН₂; 3,82-4,00, m, 4H, N-СН₂

Прим. К (в СDCl₃): 3,12, s, 3Н, N-СН₃; 3,57, s, 3H, N-СН₃; 6,95 и 6,99, АВ-квартет, J=2 Гц, 2Н, N-CH

Прим. Л (в D₂O): 3,30-3,60, m, 3Н, 2Н, О-СН₂ и 1Н, N-CH₂; 3,78, t, J=10 Гц, 1Н, N-CH₂; 4,14, m, 1Н, N-CH

Прим. M: 3,61, q, J=5,4 Гц и 10,3 Гц, 1Н, N-CH; 3,87, s, 3Н, O-СН₃, 4,10, t, J=10,3 Гц, 1Н, N-CH₂; 4,56, q, J=5,4 Гц и 10,6 Гц, 1Н, N-СН₂

Прим. Н: 3,33-3,50, m, 5H, 3Н, N-СН₃ и 2Н, N-CH₂; 3,66-3,78, m, 2Н, N-CH₂

Прим. О: 3,40-3,64 и 3,66-3,92, m, 4H, N-CH₂; 6,75-6,92, m, 3Н, CH-ароматич.; 7,15-7,40, m, 2Н, СН-ароматич.

Прим. П: 2,85, d, J=5 Гц, 3Н, СН₃; 3,40-3,56 и 3,58-3,72, m, 4H, N-CH₂ 8,18, d, J=5 Гц, 1Н, NH

Прим. P (в D₂O): 3,41-3,81, m, 16H, 8H, N-СН₂-пиперазин и 4H, N-CH₂-имидазол и 4H, N-CH₂

Прим. С: 3,35-3,58, m, 4H, N-СН₂-имидазол; 3,60-3,72, m, 4H, 2Н, N-CH₂ и 2Н, O-СН₂; 7,14, b, 2Н, NH₂

Прим. Т: 1,24, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 2,85-3,15, m, 4H, N-CH₂; 3,42-3,78, m, 6H, 4H, N-СН₂-имидазол и 2Н, N-CH₂; 8,30, t, J=6 Гц, 1Н, NH; 9,20, b, 1Н, NH; 9,46, b, 2Н, NH₂

Прим. У (в D₂O): 2,87, s, 6H, СН₃; 3,28-3,40, m, 2Н, N-CH₂; 3,51-3,75, m, 6H, 4H, N-CH₂-имидазол и 2Н, N-CH₂

Прим. Ф (в D₂O): 3,08-3,26, m, 2Н, N-CH₂; 3,43-3,76, m, 6H, 4H, N-СН₂-имидазол и 2Н, N-CH₂

Прим. X: 2,68-2,91, m, 2Н, N-CH₂; 3,30-3,76, m, 6H, 4H, N-CH₂-имидазол и 2Н, O-СН₂

Прим. Ц (в D₂O): 1,78-2,00, m, 2Н, СН₂-С; 2,89-3,14, m, 2Н, N-CH₂; 3,25-3,32, m, 2Н, N-CH₂; 3,45-3,71, m, 4H, N-СН₂-имидазол

Прим. Ч (в D₂O): 3,07-3,29, m, 4H, N-CH₂; 3,45-3,69, m, 6H, 4H, N-СН₂-имидазол и 2Н, N-CH₂; 3,70-3,79, m, 2Н, O-СН₂

Прим. Ш (в D₂O): 3,15-3,80, m, 20H, N-CH₂ и O-СH₂

Прим. Щ (в D₂O): 1,20-1,50, m, 2H, СH₂-C; 1,72-2,00, m, 3Н, СH₂-С и СН-С; 2,71-3,72, m, 10Н, N-CH₂

Прим. Э: 3,12-3,41, m, 2H, N-CH₂; 3,43-3,90, m, 6H, N-CH₂; 7,88-8,08, m, 1H, пир.-Н; 8,10-8,20, m, 1H, СН-ароматич.; 8,40, b, 1H, NH; 8,50-8,68, m, 1H, СН-ароматич.; 8,71-8,90, m, 1H, СН-ароматич.; 9,38, b, 1H, NH

Прим. AA: 3,28-3,72, m, 12H, N-CH₂ и O-CH₂ 8,09, t, J=6 Гц, 1H, NH, 8,86, b, 1H, NH

Прим. АБ (в D₂O): 3,40-3,78, m, 4H, N-СН₂-имидазол

Прим. АВ: 2,66-2,90, m, 4H, O-СН₂; 3,38-3,88, m, 8H, N-CH₂

Прим. АГ (в D₂O); 1,46-1,76, m, 4H, С-СН₂-С; 2,82-3,02, m, 2H, N-CH₂; 3,08-3,30, m, 2H, N-СН₂; 3,40-3,74, m, 4H, N-СН₂-имидазол

Прим. АД: 3,20-3,40, m, 2H, N-CH₂; 3,42-3,78, m, 6H, N-СН₂-имидазол и O-СН₂; 8,14, t, J=6 Гц, 1H, NH; 8,99, b, 1H, NH

Прим. АЕ (в D₂O): 1,13-1,38, m, 4H, CH₂-C; 1,40-1,68, m, 4H, СН₂-С; 2,78-2,98, m, 2H, N-CH₂; 3,02-3,22, m, 2H, N-CH₂; 3,40-3,68, m, 4H, N-CH₂-имидазол

Прим. АЖ (в D₂О): 1,22, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 3,25-3,75, m, 7H, N-CH₂ и N-CH

Прим. AЗ: 2,95-4,18, m, 16H, N-CH₂ и О-СН₂; 8,43, b, 1H, NH; 9,42, b, 1H, NH

Прим. АИ (в D₂O): 1,37, s, 6H, СН₃; 3,48, s, 2H, N-CH₂; 3,50-3,95, m, 4H, N-СН₂-имидазол; 7,35-7,51, m, 3Н, СН-ароматич.; 7,66, s, 1H, CH=N; 7,70-7,82, m, 2H, СН-ароматич.

Прим. АК (в ДМСО-d₆/D₂О); 4,00-4,22 и 4,28-4,48, m, 4H, N-CH₂; 4,53, s, 3Н, СН₃; 8,14, s, 1H, CH=N; 8,48-8,62 и 8,92-9,10, m, 4H, СН-ароматич.

Прим. АЛ (в D₂O): 2,87, s, 3Н, СН₃; 2,90-3,80, m, 12H, 8H, N-CH₂-пиперазин и 4H, N-СН₂-имидазол

Прим. AM: 0,58-0,82, m, 4H, СH₂-С; 2,55-2,72, m, 1H, CH-C; 3,50-3,82, m, 4H, N-CH₂

Прим. АН: 1,10, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,27, р, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,78, m, 4H, N-CH₂; 8,30, t, J=7 Гц, 1H, NH; 9,06, b, 1H, NH

Прим. АО: 0,86, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,48, h, J=7 Гц, 2Н, CH₂; 3,16, р, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,40-3,72, m, 4H, N-CH₂; 8,30, t, J=7 Гц, 1H, NH; 9,03, b, 1H, NH

Прим. АП (в D₂О): 3,08, t, J=5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,33, t, J=5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,71, m, 12H, 4H, N-CH₂ и 8Н, O-CH₂

Прим. АР (в D₂О): 1,89, р, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂ 2,61, s, 3Н, N-СН₃; 3,00, t, J=7,5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,25, t, J=7,5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,72, m, 4H, N-CH₂

Прим. AC (в D₂O): 1,89, р, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂; 2,92-3,15, m, 4H, N-CH₂; 3,23, t, J=7,5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,68, m, 4H, N-CH₂; 3,71, t, J=5 Гц, 2Н, O-CH₂

Прим. AT (в D₂О): 1,82-2,02, m, 2Н, CH₂; 2,79, s, 6H, N-СН₃; 3,04-3,18, m, 2Н, N-CH₂; 3,24, t, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,43-3,69, m 4H, N-CH₂

Прим. АУ (в D₂O): 1,84, р, J=6 Гц, 2Н, CH₂; 3,13-3,43, m, 8Н, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-CH₂; 3,68-3,84, m, 4H, N-CH₂

Прим. АФ (в D₂O): 1,85-2,12, m, 2Н, CH₂; 2,64, s, 3Н, СН₃; 2,95-3,12, m, 2Н, N-CH₂; 3,30-3,42, m, 2Н, N-CH₂; 3,50-3,78, m, 8Н, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-СН₂

Прим. АХ (в D₂O): 1,84-2,08, m, 2Н, CH₂; 2,98-3,18, m, 4H, N-CH₂; 3,30-3,42, m, 2Н, N-CH₂; 3,48-3,82, m, 10Н, 6H, N-CH₂ и 4H, O-CH₂

Прим. АЦ (в D₂O): 1,95-2,20, m, 2Н, СH₂; 2,88, s, 6H, N-СН₃; 3,12-3,28, m, 2Н, N-CH₂; 3,38-3,50, m, 2Н, N-CH₂; 3,58-3,83, m, 8Н, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-CH₂

Прим. АЧ (в D₂O): 2,67, s, 6H, N-СН₃; 3,49-3,80, m, 8Н, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-CH₂

Прим. АШ (в D₂O): 1,69, р, J=7 Гц, 2Н, СH₂-С; 3,19, t, J=7 Гц, 2Н, N-СН₂; 3,40-3,64, m, 6Н, 4Н, N-OH₂ и 2Н, O-СH₂

Прим. АЩ (в D₂О): 3,03, s, 3Н, N-СН₃; 3,48, t, J=5 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,52-3,62, m, 4Н, N-CH₂; 3,70, t, J=5 Гц, 2Н, O-СH₂

Прим. АЭ (в D₂O): 2,70-3,40, m, 4Н, N-CH₂ 3,42-3,75, m, 4Н, N-CH₂ 3,85-4,10, m, 1H, O-CH

Прим. БА (в D₂O): 3,20-3,75, m, 16H, N-CH₂

Прим. ББ (в D₂O): 1,10, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,30-3,80, m, 10Н, 8Н, N-СН₂ и 2Н, О-СН₂

Прим. БВ (в D₂O): 1,78-2,18, m, 4Н, СH₂-С; 2,85-3,18, m, 6Н, N-CH₂; 3,20-3,38, m, 2Н, N-CH₂; 3,40-3,78, m, 4Н, N-CH₂

Прим. БГ (в D₂O): 1,20-1,60, m, 4Н, CH₂-C; 1,80-2,20, m, 4Н, CH₂-С; 2,98-3,40, m, 2Н, N-CH; 3,42-3,72, m, 4Н, N-CH₂

Прим. БД (в D₂O): 1,05, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,22, q, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂ 3,40-3,68, m, 4Н, N-CH₂

Прим. БЕ (в D₂O): 3,06-3,34, m, 2Н, N-CH₂ 3,36-3,66, m, 6Н, 4Н, N-СH₂ и 2Н, О-СН₂; 3,68-3,82, m, 1H, O-CH

Прим. БЖ (в D₂O): 1,07, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 2,98, s, 3Н, N-СН₃; 3,34, q, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,58, m, 4Н, N-CH₂

Прим. БЗ (в D₂O): 1,05, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,88-2,12, m, 2Н, СН₂-С; 2,78, s, 6Н, N-СН₃; 2,98-3,35, m, 4Н, N-CH₂; 3,40-3,70, m, 6Н, N-CH₂

Прим. БИ (в D₂O): 1,22, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,72-1,95, m, 2Н, CH₂-С; 2,95-3,18, m, 2Н, N-CH₂; 3,20-3,40, m, 6Н, N-CH₂; 3,60-3,80, m, 2Н, N-CH₂

Прим. БК (в D₂O): 1,10, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,25-1,60, m, 4Н, CH₂-C; 1,82-2,20, m, 4Н, CH₂-C; 3,00-3,20, m, 1H, N-CH; 3,29, q, J=7 Гц, 2Н, N-CH₂; 3,42-3,68, m, 4Н, N-CH₂; 3,85-4,10, m, 1H, N-CH

Прим. БЛ (в D₂О): 1,25-1,60, m, 4Н, CH₂-C; 1,85-2,20, m, 4Н, CH₂-C; 2,96-3,25, m, 1H, N-CH; 3,30-3,40, m, 2Н, N-CH₂; 3,50-3,78, m, 6Н, 4Н, N-CH₂ и 2Н, O-CH₂; 4,02-4,22, m, 1H, N-CH

Прим. БМ (в D₂О): 1,65-1,95, m, 2H, СH₂-С; 3,05-3,38, m, 8H, N-CH₂; 3,40-3,82, m, 8H, N-CH₂

Прим. БН (D₂O): 2,84, s, 3Н, N-СН₃; 3,40-3,65, m, 4H, N-СН₂

Прим. БО (в D₂O): 2,98, s, 3Н, N-СН₃; 3,0, s, 3Н, N-СН₃; 3,42-3,58, m, 4H, N-CH₂

Прим. БП (в D₂O): 1,13, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 2,96, s, 3Н, N-СН₃; 3,40-3,60, m, 6H, N-СН₂

Прим. БР (D₂O): 1,25-1,60, m, 4H, СН₂-С; 1,85-2,18, m, 4H, CH₂-C; 2,93, s, 3Н, N-СН₃; 3,02-3,25, m, 1H, N-CH; 3,40-3,68, m, 4H, N-CH₂; 3,88-4,10, m, 1H, N-CH

Прим. БС (D₂O): 2,95, s, 3Н, N-СН₃; 3,42-3,70, m, 8H, 6H, N-CH₂ и 2Н, O-СH₂

Прим. БТ (D₂O): 3,25-3,82, m, 12H, 8H, N-СH₂ и 4H, O-CH₂

Прим. БУ (D₂O): 1,22, t, J=7 Гц, 6H, СН₃; 3,10-3,28, m, 4H, N-CH₂ 3,30-3,42, m, 2H, N-CH₂ 3,50-3,75, m, 6H, N-СН₂

Прим. БФ (в D₂O): 1,88-2,08, m, 2H, CH₂-C; 2,83, s, 6H, N-СН₃; 3,05-3,20, m, 2H, N-CH₂; 3,25-3,38, m, 2H, N-СН₂; 3,46-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. БХ (в D₂О): 1,20, t, J=7 Гц, 6H, СН₃; 3,22, q, J=7 Гц, 4H, N-CH₂; 3,26-3,38, m, 2H, N-СH₂; 3,48-3,74, m, 6H, N-СH₂

Прим. БЦ (в D₂O): 1,24, t, J=7 Гц, 6H, СН₃; 3,07, s, 3Н, N-СН₃; 3,12-3,92, m, 12H, N-CH₂

Прим. БЧ (в D₂O): 2,87, s, 6H, N-СН₃; 3,30-3,48, m, 2H, N-СН₂; 3,50-3,78, m, 6H, N-CH₂

Прим. БШ (в D₂O): 3,55-3,82, m, 4H, N-CH₂; 5,00, s, 2H, O-СH₂; 7,10, s, 1H, CH; 7,99, s, 1H, CH

Прим. БЩ (в D₂О): 1,10-1,54, m, 4H, СН₂-С; 1,56-1,84, m, 2H, СH₂-С; 1,86-2,18, m, 2H, СН₂-С; 3,10-3,46, m, 2H, N-CH; 3,48-3,70, m, 4H, N-СH₂

Прим. БЭ (в D₂O): 0,79, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,51, hex, J=7 Гц, 2H, СH₂-С; 3,15, t, J=7 Гц, 2H, N-CH₂; 3,40-3,70, m, 4H, N-СH₂

Прим. ВА (в D₂O): 1,11, d, J=7 Гц, 6H, СН₃; 3,40-3,62, m, 4H, N-CH₂; 3,72-3,92, m, 1H, N-CH

Прим. ВБ (в D₂О): 1,22-2,00, m, 6H, СН₂-С; 2,80-3,08, m, 2H, N-CH₂; 3,20-3,82, m, 10H, N-CH₂

Прим. ВВ (в D₂О): 0,80, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,10-1,38, m, 2H, СН₂-С; 1,40-1,58, m, 2H, СH₂-С; 3,00, s, 3Н, N-СН₃; 3,20-3,38, m, 2H, N-СН₂; 3,40-3,68, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВГ (в D₂O): 0,80, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,08-1,32, m, 2H, CH₂-C; 1,36-1,62, m, 2H, CH₂-C; 3,08-3,30, m, 2H, N-CH₂; 3,40-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВД (в D₂О): 1,10-1,90, m, 6H, СН₂-С; 2,78-3,04, m, 5H, 2H, N-СН₂ и 3Н, N-СН₃; 3,20-3,90, m, 10Н, N-CH₂

Прим. BE (в D₂O): 1,75-2,22, m, 4H, СН₂-С; 2,92-3,18, m, 2H, N-CH₂; 3,32-3,48, m, 2H, N-СH₂; 3,48-3,78, m, 8H, N-CH₂

Прим. ВЖ (D₂O): 3,48-3,72, m, 4H, N-CH₂; 4,11, s, 2H, CH₂

Прим. ВЗ (D₂O): 0,79, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,08-1,40, m, 4H, CH₂-C; 1,42-1,68, m, 2H, CH₂-C; 3,10-3,32, m, 2H, N-СН₂; 3,40-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВИ (D₂O): 0,75, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,08-1,32, m, 6H, CH₂-C; 1,48-1,60, m, 2H, СН₂-С; 3,10-3,25, m, 2H, N-CH₂; 3,40-3,68, m, 4H, N-СН₂

Прим. BK (D₂O): 0,90, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,20-1,48, m, 8H, СН₂-С; 1,52-1,75, m 2H, CH₂-C; 3,25-3,40, m, 2H, N-CH₂; 3,52-3,80, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВЛ (D₂O): 1,80-2,02, m, 2H, CH₂-C; 3,10-3,38, m, 4H, N-CH₂; 3,40-3,65, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВМ (в D₂O): 1,09, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 2,98, s, 6H, N-СН₃; 3,26, q, J=7 Гц, 2H, N-СН₂; 3,48-3,75, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВН (в D₂O): 2,90, s, 3Н, N-СН₃; 2,99, s, 6H, N-СН₃; 3,45-3,75, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВО (в D₂O): 1,00-1,22, m, 6H, СН₃; 2,94, s, 3Н, N-СН₃; 3,12-3,45, m, 4H, N-CH₂; 3,50-3,72, m, 4H, N-CH₂,

Прим. ВП (в D₂O): 3,1, s, 3H, N-СН₃; 3,20-3,42, m, 4H, N-CH₂; 3,75-4,02, m, 4H, N-CH₂

Прим. BP (в D₂O): 1,72-2,02, m, 2H, CH₂-C; 2,95-3,30, m, 7H, 3H, N-СН₃ и 4H, N-CH₂; 3,32-3,70, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВС (в D₂О): 1,17, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 2,75, s, 3H, N-СН₃; 3,05-3,28, m, 1H, N-CH; 3,60-4,10, m, 2H, N-CH₂

Прим. ВТ (в D₂O): 1,17, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 3,12-3,30, m, 1H, N-CH; 3,68-4,05, m, 2H, N-CH₂

Прим. ВУ (в D₂O): 1,2, d, J=6 Гц, 3Н, СН₃; 1,72-2,12, m, 2H СН₂-С; 2,88-3,10, m, 2H, N-CH₂; 3,12-3,45, m, 3Н, 2H, N-CH₂ и 1H, N-CH; 3,68-4,15, m, 2H, N-CH₂

Прим. ВФ (в СDСl₃/СD₃ОD=1/1): 1,40, s, 6H, СН₃; 2,90, s, 3H, N-СН₃; 3,58, s, 2H, N-CH₂

Прим. ВХ (в СDCl₃/СD₃OD=1/1); 1,40, s, 6H, СН₃; 3,54, s, 2H, N-CH₂

Прим. ВЦ: 0,84, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 1,49, hex, J=7 Гц, 2H, CH₂-C; 3,16, t, J=7 Гц, 2H, N-CH₂; 3,42-3,72, m, 4H, N-CH₂

Прим. ВЧ (в D₂O): 1,14, d, J=7 Гц, 6Н, СН₃; 3,50-3,92, m, 5H, 4H, N-СН₂ и 1H, N-CH

Прим. ВШ: 1,12, d, 12H, СН₃; 3,50, b, 4H, N-CH₂; 4,88, h, 2H, N-CH

Прим. ВЩ: 3,17, b, 4H, N-CH₂-пиперазин; 3,40-3,58 и 3,68-3,88, m, 4H, N-CH₂-имидазол; 3,98, b, 4H, N-CH₂; 9,16, b, 1H, NH; 10,01, b, 2H, NH₂

Прим. ВЭ (в D₂O): 3,05, s, 3Н, N-СН₃; 3,20, s, 3H, N-СН₃; 3,45-3,54, m, 2H, N-CH₂; 3,66-3,76, m, 2H, N-CH₂

Прим. ГБ (в СDСl₃): 1,26, t, J=7 Гц, 3Н, СН₃; 3,70-4,00, m, 6H, N-CH₂

Фармацевтические композиции.

Таблетка

Смешивают 120 мг 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-(фторметоксиимино)ацетиламино]-3-[(2-аминопропилимино)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)иминометил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде ее моногидрохлорида (соединение из примера 13) со 192 мг дикальцийфосфата, 190 мг лактозы и 6 мг маисового крахмала.

Затем эту смесь гранулируют с 6 мг маисового крахмала и грубо просеивают, сушат в высоком вакууме и просеивают через сито с размером ячеек 1,00 мм. Затем добавляют еще 6 мг маисового крахмала и 292 мг стеарата магния и смесь прессуют в таблетки весом 800 мг и диаметром примерно 1,27 см.

Ампула

В пузырек с прокалываемой пробкой, содержащий 500 мг 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-(фторметоксиимино)ацетиламино]-3-[(2-аминопропилимино)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)иминометил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты из примера 13 в виде моногидрохлорида вводят с помощью шприца 10 мл стерильной воды из отдельной ампулы. К полученному раствору добавляют физиологический раствор хлорида натрия и приготовленный таким образом раствор для инъекции используют для инфузии в течение 20-30 минут пациенту, нуждающемуся в лечении.

Изобретение относится к органической химии, в частности к цефемовым соединениям, замещенным в положении 3 циклической аминогуанидиновой группой формулы I

в которой W обозначает СН или N; V обозначает NO; R₁ обозначает водород или (С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный галогеном; R₃ обозначает водород или остаток сложного эфира; R₂ обозначает группу формулы

где Х, R₅, R₆, R’₆, R₇ и Hal имеют значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде, в виде соли и/или сольвата, или, если такая форма может существовать, в виде внутренней соли, четвертичной соли или их гидратов, обладающие антимикробной активностью. Также описан способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их. 5 с. и 8 з. п. ф-лы, 10 табл.

1. Цефемовое соединение, замещенное в положении 3 циклической аминогуанидиновой группой формулы

в которой W обозначает СН или N,

V обозначает NО,

R₁ обозначает водород или (С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный галогеном,

R₃ обозначает водород или остаток сложного эфира,

R₂ обозначает группу формулы

где Х обозначает (С₂-С₃)алкилен или (С₂-С₃)алкенилен с одной -С=С- двойной связью,

R₅ обозначает водород, (С₁-С₈алкил), необязательно замещенный гидроксилом, карбокси, ди(низш.алкил)амино, гетероциклилом, содержащим от 5 до 6 членов в кольце и включающим от одного до двух гетероатомов, выбранных из О, N или S, или R₅ обозначает аминоиминометил формулы

где R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₄)алкил,

R₆ обозначает водород, (С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, фениламино, нафтиламино, гидроксил, незамещенный (С₁-С₈)алкил, незамещенный циклоалкил, гетероциклил, содержащий от 5 до 6 членов в кольце и один или два гетероатома, выбранных из О, N, S, причем указанный гетероциклил может быть незамещен или замещен (С₁-С₄)алкилом, или R₆ обозначает (C₁-C₈)алкил, замещенный гетероциклилом, содержащим от 5 до 6 членов в цикле и один или два гетероатома, выбранных из О, N, S, причем указанный гетероциклил может быть незамещен или замещен гидроксилом; или R₆ обозначает (С₁-С₄)алкил, замещенный гидроксилом, алкокси, гуанидино, амино, (С₁-С₄)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, или R₆ обозначает циклоалкил, замещенный аминогруппой, или R₆ обозначает группу формулы -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначают водород, фенил, нафтил, незамещенный (С₁-С₄)алкил или (C₁-С₄)алкил, замещенный гидроксилом или аминогруппой; или R₆ обозначает группу формулы -N=CHR₈, в которой R₈ обозначает алкил, фенил, нафтил или гетероциклил, содержащий 5 или 6 членов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N, S, и которые могут быть незамещенными или замещенными (С₁-С₄)алкилом, или

R₅ и R₆ вместе обозначают (С₂-С₃)алкилен,

R’₆ обозначает низший алкил,

Hal обозначает галоген,

R₇ обозначает водород, или

R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, содержащий от 5 до 7 членов в цикле и один или два гетероатома,

в свободном виде, в виде соли и/или сольвата, или, если такая форма может существовать, в виде внутренней соли, четвертичной соли или их гидратов.

в которой W, R₁, R₃, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п.1.

в которой W_p обозначает СН или N,

V_p обозначает N-O-,

R_1p обозначает водород или (С₁-С₄)алкил, необязательно замещенный атомом галогена,

R_3p обозначает водород или образующую остаток сложного эфира группу,

R_2p обозначает группу формулы

в которой Х_р обозначает группу -(СН₂)_n-, в которой n обозначает число от 2 до 5, две группы СН₂- необязательно замещены группой -СН=СН-,

R_5p обозначает водород, (С₁-С₈)алкил, (поли)гидрокси(С₁-С₈)алкил или амино(С₁-С₈)алкил,

R_6p обозначает водород, (C₁-C₈)алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, амино(С₁-С₈)алкил, аминогруппу, гидроксил, алкокси(С₁-С₄)алкил, циклоалкил или группу формулы -NR_9pR_10p, в которой R_9p и R_10p одинаковы или различны и каждый обозначает водородный атом, (С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, или фенил, или нафтил, или совместно с азотным атомом обозначают насыщенный незамещенный гетероцикл с 5 или 6 кольцевыми членами с одним или двумя азотными и/или кислородными атомами, a R_7p обозначает водород, или

R_7p и R_6p вместе с атомом азота обозначают гетероцикл с 5-7 кольцевыми членами, содержащий один или два азотных и/или кислородных атома,

в свободной форме или, когда такие формы возможны, в форме кислотно-аддитивных солей, внутренних солей, четвертичных солей или их гидратов.

в которой W, V и R₁ имеют значения, указанные выше в п.1, а

α) R_b обозначает гидроксил, a R_c и R_d совместно обозначают связь, или

β) R_d обозначает водородный атом, катион, образующую сложный эфир группу или силильную группу, а R_b и R_c совместно обозначают оксогруппу,

в свободной форме или в форме его кислотно-аддитивной соли, с амином формулы

R₂-NH₂ III

в которой R₂ имеет значения, указанные в п.1.

или

в которой R’₅ обозначает водород, незамещенный (C₁-C₈)алкил, (C₁-C₈)алкил, замещенный гидроксилом, карбоксилом, амино, гуанидином или гетероциклилом, содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных из N, S и О, или R’₅ обозначает пиридилметилимино,

R’’₆ обозначает водород, незамещенный (С₁-С₈)алкил, гидроксил, алкокси, незамещенный циклоалкил, аминогруппу или гетероциклил, содержащий от 5 до 6 кольцевых членов и содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, S, O, циклоалкил, замещенный аминогруппой, (C₁-С₈)алкил, замещенный гетероциклилом, содержащим 5 или 6 кольцевых членов и содержащим один или два гетероатомов, выбранных из О, N, S, или R”₆ обозначает С₁-С₈алкил, замещенный амино, ди(С₁-С₄)алкиламино, (С₁-С₄) алкиламино, гидрокси(С₁-С₄)алкиламино, амино(С₁-С₄)алкиламино, гидроксил, гидроксиалкокси, алкокси, аминоалкоксиалкокси, гуанидино,

R’₇ и R’₈ каждый независимо друг от друга обозначает водород или низший алкил,

R’’’₆ и R’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает низший алкил или

R’’₅ обозначает низший алкил или

R’’₅ и R’’’₆ совместно обозначают (С₂-С₃)алкилен,

R’’’’’’₆ и R’’₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, содержащий 5 или 6 кольцевых членов и содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота,

Наl’ обозначает атом галогена,

при условии, что соединение формулы I_Int, в которой R’₅, R’₇ и R’₈ обозначают водород, a R’’₆ обозначает водород, 2-(N-морфолино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, (2-гидроксиэтил)аминогруппу или 2-гидроксиэтил, исключается.