СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ ЭСТРОГЕНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Российский патент 2024 года по МПК C07D313/08 C07D333/64 C07C215/48 C07D409/12 C07D487/04 C07D209/12 C07D209/30 A61K31/404 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.С § 119(e) согласно предварительной заявке США 62/620,441, поданной 22 января 2018 года. Раскрытие данной заявки считается частью раскрытия настоящей заявки и включено в данный документ в полном объеме посредством отсылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В данном документе описаны соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Эстрогеновый рецептор («ER») представляет собой лиганд-активируемый регулирующий транскрипцию белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов путем взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17β-эстрадиол и эстрон. Было обнаружено, что эстрогеновый рецептор имеет две изоформы, ER-α (ESR1) и ER-β (ESR2). Эстрогены и эстрогеновые рецепторы вовлечены в ряд заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак простаты, рак эндометрия, рак матки, а также другие заболевания или состояния, такие как бесплодие, остеопороз, атрофия влагалища, диспареуния, контрацепция, мужской гипогонадизм, гинекомастия, боль в груди и, соответственно, находят применение при лечении таких и других состояний и заболеваний, которые, по меньшей мере, частично связаны с регуляцией эстрогенового рецептора.

[0004] Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (Selective estrogen receptor modulators (SERM)) представляют собой класс лекарственных средств, которые воздействуют на эстрогеновый рецептор. Они, как правило, являются конкурентными лигандами эстрогенового рецептора. Характерная особенность, которая отличает данные вещества от чистых агонистов ER и антагонистов ER (то есть полных агонистов и молчащих антагонистов), заключается в том, что их действие в различных тканях различно, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях. Например, ER-α обычно обнаруживается в качестве преобладающей формы в женских половых путях и молочных железах, тогда как ER-β обнаруживается в больших количествах в эндотелиальных клетках сосудов, костной ткани и ткани мужской предстательной железы. Разные ткани имеют разную степень чувствительности к эндогенным эстрогенам и к их активности, поэтому SERM вызывают эстрогенный или антиэстрогенный эффект в зависимости от конкретной интересующей ткани, а также от процента внутренней активности (intrinsic activity (ΙΑ)) SERM. Кроме того, их уровни в различных тканях могут изменяться в ответ на физическое развитие, старение или болезненное состояние. Антагонизм в отношении ER может возникать вследствие конкурентного ингибирования, когда один лиганд вытесняет другой, более агонистический лиганд (например, 17β-эстрадиол), что приводит к меньшему сигнальному ответу по сравнению с ответом от агониста или к исчезновению сигнального ответа. Существует второй способ ингибирования передачи сигналов ER-агонистами, и он включает в себя связывание лиганда с ER и индукцию конформации или конформации, которые запускают деградацию ER в протеасоме. Часто деградация запускается убиквинацией и/или пальмоилированием ER после события связывания соединения, вызывающего деградацию. Соединения, которые связывают ER и ускоряют его деградацию, часто называют селективными деструкторами эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor degraders («SERDs»)). Обозначение соединения как SERM или SERD представляет собой обычный способ указать на данный аспект его фармакологии. Как выясняется, многие соединения, которые функционируют как SERM, то есть они обладают, по меньшей мере, некоторой агонистической активностью в некоторых (но не во всех) ER-экспрессирующих тканях, также могут вызывать деградацию рецепторов, по меньшей мере, до некоторой степени. Соответственно, следует понимать, что многие, если не большинство соединений, подпадающих под варианты осуществления данного изобретения, могут обладать SERM/SERD-активностью в широком спектре значений. Будь то SERM, SERD и SERM/SERD, соединения по настоящему изобретению способствуют осуществлению способов, раскрытых в данном документе.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В одном из аспектов в данном документе представлены соединения формул от I до VII, от I' до X' или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, которые модифицируют эффекты эндогенных эстрогенов, действующих через ER, и/или запускают деградацию ER, и, следовательно, применимы в качестве средств для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствуют по меньшей мере одному симптому заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов нежелательны. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, являющиеся селективными деструкторами эстрогеновых рецепторов.

[0006] В одном аспекте соединения формул от I до VII, от I' до X' или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство могут применяться для лечения ER-связанных заболеваний или состояний, включающих, но без ограничения, дисфункцию ER-α, ассоциированную с раком, таким как рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки, включая метастатические виды рака.

[0007] В одном из аспектов в данном документе описаны соединения формул от I до VII, от I' до X' и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты и пролекарства. Описанные в данном документе соединения являются модуляторами эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединение формул от I до VII или от I' до X' представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединение формул от I до VII или от I' до X' проявляет минимальную агонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления в контексте лечения злокачественных заболеваний соединение формул от I до VII или от I' до X' может обеспечивать повышенную терапевтическую активность, характеризующуюся полной или более продолжительной регрессией опухоли, более низкой встречаемостью или скоростью развития лекарственной устойчивости и/или снижением инвазивности опухоли.

[0008] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, имеют высокую специфичность к эстрогеновому рецептору и обладают желательными, ткане-селективными фармакологическими активностями. Желательные ткане-селективные фармакологические активности включают, но без ограничения, антагонистическую активность в отношении ER в клетках молочной железы и отсуствие агонистической активности в отношении ER в клетках матки. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой деструкторы эстрогеновых рецепторов, которые проявляют полную антагонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов при незначительной или минимальной агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов.

[0009] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой деструкторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются антагонистами эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, имеют минимальную или пренебрежимо малую агонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов.

[00010] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены соединения, выбранные из группы, состоящей из активных метаболитов, таутомеров, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств соединения формул от I до VII или от I' до X'.

[00011] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединение формулы I:

в которой:

В представляет собой азот или углерод;

D представляет собой углерод;

А представляет собой конденсированную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:

каждый R_e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе

образуют:

каждый R независимо представляет собой C₁-С₆-алкил или ар ил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ представляет собой водород, С₁-С₁₂-ацил или С₁-С₁₂-ацилокси;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-Сз-алкил, фтор или хлор;

каждый R_h независимо представляет собой водород или СН₃;

Rg представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фенил (необязательно замещенный от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3-алкил, CN, фтор, хлор, бром, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или два соседних R_a вместе образуют

X представляет собой О, S, СН₂, NH или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N;

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил;

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00012] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой

[00013] В определенных вариантах осуществления изобретения в данном документе обеспечены фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и все структурные варианты осуществления, описанные в данном документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[00014] В определенных вариантах осуществления в данном документе обеспечен способ модуляции эстрогенового рецептора в клетке, включающий введение соединения в указанную клетку, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[00015] В определенных вариантах осуществления в данном документе обеспечен способ идентификации соединения, способного модулировать эстрогеновый рецептор, включающий контактирование клетки, экспрессирующей эстрогеновый рецептор, с соединением согласно формуле I, и мониторинг воздействия соединения на клетку.

[00016] Кроме того, в данном документе описано пролекарство соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Также в данном документе описана фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формул от I до VII, от I' до X' представляет собой гидрохлоридную соль.

[00017] В некоторых вариантах осуществления в данном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[00018] Данное изобретение также относится к способу лечения (например, предотвращения или ослабления ассоциированных с данным заболеванием симптомов, или снижения частоты заболеваемости, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки возникновения) заболевания, синдрома, болезни или симптома, связанного с недостаточным или избыточным уровнем эстрогена у млекопитающего, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формул от I до VII, от I' до X', или одного из структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В конкретном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.

[00019] В определенных аспектах данное изобретение описывает способ лечения (например, предотвращения или облегчения ассоциированных с данным заболеванием симптомов или снижения частоты заболеваемости, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки возникновения) рака предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почки, рака щитовидной железы, рака яичка, лейкемии и рака яичника у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В варианте осуществления млекопитающим является человек. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по экспрессии ESR1. В определенных вариантах осуществления злокачественные опухоли устойчивы к предшествующим линиям лечения (например, предшествующей эндокринологической терапии). В некоторых вариантах осуществления раковое заболевание прогрессирует после воздействия одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена, летрозола, аромазина, анастразола и фазлодекса. В некоторых вариантах осуществления лечение проводится в рамках адъювантной терапии, и в некоторых вариантах осуществления лечение проводится при метастатических формах ракового заболевания. В некоторых вариантах осуществления соединения SERD и/или SERMS, раскрытые в данном описании, вводятся в сочетании с другими активными соединениями, включая ингибиторы cdk4/6, ингибиторы PI3K, ингибиторы mTOR, таксаны и ингибиторы HER2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00020] При использовании выше и во всем раскрытии следует понимать, что следующие термины, если не указано иное, имеют следующие значения.

[00021] Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a", "an" и "the" включают также формы множественного числа, если контекст не указывает ясно иное. Если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методики рекомбинантной ДНК и фармакологии. В данной заявке использование «или» или «и» означает «и/или», если не указано иное. К тому же, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включают», «включает» и «включенные», не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие предмет описания.

[00022] Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей субструктуры. В одном аспекте, когда группа, описанная в данном документе, представляет собой связь, упомянутая группа отсутствует, что позволяет образовать связь между оставшимися идентифицированными группами. [00023] Термин «фрагмент» относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой признанные химические объекты, встроенные в молекулу или присоединенные к ней.

[00024] В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных в данном документе соединений.

[00025] Используемый в данном документе термин «модулировать» означает взаимодействие с мишенью, прямо или косвенно, с целью изменения активности мишени, включая, только в качестве примера, для усиления активности мишени, для ингибирования активности мишени, с тем чтобы ограничить активность мишени или продлить активность мишени.

[00026] Используемый в данном документе термин «модулятор» относится к молекуле, которая прямо или косвенно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деструктора или их комбинации. В некоторых вариантах модулятор является антагонистом. В некоторых вариантах осуществления модулятор является деструктором.

[00027] «Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов» или «SERM» в контексте настоящего описания относится к молекуле, которая дифференциально модулирует активность эстрогеновых рецепторов в различных тканях. Например, в некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и агонистическую активность в отношении ER в других тканях. В некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и минимальную агонистическую активность в отношении ER или ее отсутствие в других тканях. В некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в тканях молочной железы, тканях яичников, тканях эндометрия и/или тканях шейки матки.

[00028] Используемый в данном документе термин «антагонист» относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и в дальнейшем снижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.

[00029] Термин «агонист» в контексте настоящего описания относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и в дальнейшем увеличивает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста.

[00030] Термин «обратный агонизм», используемый в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и в дальнейшем снижает базальный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, которая присутствует в отсутствие известного агониста.

[00031] Используемый в данном документе термин «деструктор» относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и в дальнейшем снижает стационарные белковые уровни указанного рецептора. В некоторых вариантах осуществления деструктор, как описано в настоящем документе, снижает стационарные уровни эстрогеновых рецепторов по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления деструктор, как описано в настоящем документе, снижает стационарные уровни эстрогеновых рецепторов по меньшей мере на 65%. В некоторых вариантах осуществления деструктор, как описано в настоящем документе, снижает стационарные уровни эстрогеновых рецепторов по меньшей мере на 85%.

[00032] Термин «селективный деструктор эстрогеновых рецепторов» или «SERD» в контексте настоящего описания относится к низкомолекулярному агенту, который предпочтительно связывается с эстрогеновыми рецепторами по сравнению с другими рецепторами и вследствие этого понижает стационарные уровни эстрогеновых рецепторов. Кроме того, SERD может означать соединение, которое деградирует в клетках или тканях одного типа в большей степени, чем в клетках или тканях другого типа, тем самым проявляя, возможно, SERM-подобную активность, при этом влияя на деградацию по-разному в зависимости от клеточного или тканевого контекста.

[00033] Термин «зависимый от эстрогеновых рецепторов», как он используется в данном документе, относится к заболеваниям или состояниям, которые не возникли бы или не возникли бы в такой же степени в отсутствие рецепторов эстрогенов.

[00034] Используемый в данном документе термин «опосредованный эстрогеновыми рецепторами» относится к заболеваниям или состояниям, статус которых, по меньшей мере, частично зависит от эстрогенного сигнального пути.

[00035] Используемый в данном документе термин «чувствительный к эстрогеновым рецепторам» относится к заболеваниям или состояниям, которые не возникли бы или не возникли бы в той же степени в отсутствие эстрогенов. «Чувствительный к эстрогеновым рецепторам» также относится к клеткам или тканям, которые реагируют на присутствие агонистов эстрогеновых рецепторов, антагонистов эстрогеновых рецепторов, SERM и/или SERD.

[00036] Используемый в данном документе термин «рак» относится к аномальному росту клеток, которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым образом и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, но не ограничиваются ими, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, матки, лимфатической ткани (лимфомы), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидная железа), предстательной железы или кожи (меланома или рак базальных клеток)) или гематологические опухоли (такие как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без метастазов.

[00037] Термины «совместное введение» или тому подобное, используемые в данном документе, предназначены для охвата введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и предназначены для включения схем лечения, в которых средства вводятся тем же или другим способом введения или в то же или в другое время.

[00038] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», используемые в данном описании, относятся к достаточному количеству вводимого средства или соединения, которое избавит до некоторой степени от одного или более симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом отдельном случае может быть определено с использованием методик, таких как исследование с эскалацией дозы.

[00039] Термины «усилить» или «усиление», используемые в настоящем документе, означают увеличение или продление либо действенности, либо продолжительности желаемого эффекта. Таким образом, что касается усиления эффекта терапевтических средств, термин «усиление» относится к способности увеличивать или продлевать, либо по действенности, либо по продолжительности, эффект других терапевтических средств на систему. «Эффективно усиливающее количество» в контексте настоящего описания относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического средства в желаемой системе.

[00040] Используемый в данном документе термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получается в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы от I до VII, от I' до X' или его фармацевтически приемлемая соль и совместно вводимое средство, оба вводятся пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы от I до VII, от I' до X' или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимое средство вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, одновременно или последовательно без каких-либо конкретных временных интервалов, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.

[00041] Термины «набор» и «изделие» используются в качестве синонимов.

[00042] Термин «субъект» или «пациент» охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. В некоторых вариантах млекопитающее является человеком.

[00043] Термины «лечить», «проведение лечения» или «лечение», используемые в данном документе, включают в себя смягчение, ослабление или снижение тяжести по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение возникновения дополнительных симптомов, подавление заболевания или состояния, например блокаду развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, обращение вспять заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.

[00044] В контексте данного описания фраза «формула с I по VII», «формула от I до VII» или «формула Ι-VII» предназначена для, в каждом случае, включения соединения формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIj, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IVf, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVf, IVg, IVh, IVj, V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIf, VIg, VIh, VII.

[00045] Используемый в данном документе термин «алкил» относится к углеводородным радикалам как с линейной, так и с разветвленной цепью, число атомов углерода которых попадает в указанный диапазон. Например, C_1-4-алкил означает присоединенный углеводородный радикал, который может содержать от 1 до 4 атомов углерода, и оставшаяся валентность заполнена атомами водорода. Определение также включает отдельно каждую перестановку, как если бы она была отдельно перечислена. Таким образом, C_1-2-алкил включает метил и этил. Термин C_1-3-алкил включает метил, этил, пропил и 2-пропил. Термин C_1-4-алкил включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин C_1-5-алкил включает метил, этил, 2-пропил, н-бутил, 2-метилбутил, трет-бутил, н-пентил, пентан-2-ил, пентан-3-ил и трет-пентил,изопентил.

[00046] Используемый в данном документе термин «галоген» относится к радикалу фтора, хлора, брома или йода.

[00047] Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, где указанный алкильный радикал такой же, как определено для термина «алкил», за исключением того, что алкильный радикал дополнительно имеет от 1 до 5 атомов галогена, связанных с алкильной цепью. Так, например, C₁-галогеналкил включает в себя --CH₂F, --CHF₂, --CF₃ и тому подобное, C_1-2-галогеналкил включает --CH₂F, CHF₂, CF₃, --CH₂CH₂F, --CH₂CHF₂, --CH₂CF₃, --CF₂CHF₂, --CF₂CF₃ и тому подобное. C_1-3-галогеналкил определен для включения --CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, --CHFCF₃, --CF₂CF₃, --CHClCH₃, --CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂F, --CH₂CH₂CF₃ и тому подобного. C_1-4-галогеналкил определен для включения -CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, -CHFCF₃, --CF₂CF₃, --CHClCH₃, --CH₂CH₂Cl, --CH₂CH₂CF₃, --CH₂CH₂CH₂CF₃, CHClCF₂CH₂CH₃, CF₂CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₂CH₂Cl и тому подобного. Термин «фторалкил», как и в «С₁-С₄-фторалкиле», включает C₁-, С₂-, С₃- и С₄-алкильные цепи, линейные или разветвленные, с от 1 до 4 атомами фтора, такие как --CH₂CH₂F, --CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, --CF₂CHF₂, --CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, --CHFCF₃, --CF₂CF₃, --CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F, --CH₂CH₂CH₂CF₃, CF₂CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂CH₂CH₂F, CH(CH₃)CH₂F, CH₂(CH)(CH₃)CH₂F, CH₂(CH)(CH₂F)(CH₂F).

[00048] Термин «арил» означает одновалентное от шести- до четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, валентность группы может быть расположена на любом атоме любого кольца в пределах радикала, если позволяют правила валентности. Типичные примеры включают фенил, нафтил и инданил и тому подобное.

[00049] Термин «ацил» относится к группе, имеющей общую формулу -(СО)-алкил, где указанный алкильный радикал такой же, как определено для термина «алкил», и где алкильная часть ацильной группы имеет число атомов углерода, попадающих в указанный диапазон.

[00050] Термин «ацилокси» относится к группе, имеющей общую формулу -О(СО)-алкил, где указанный алкильный радикал такой же, как определено для термина «алкил», и где алкильная часть ацилоксигруппы имеет число атомов углерода, попадающих в указанный диапазон.

[00051] Соединения по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один стереоцентр и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, чьи зеркальные изображения не являются наложенными друг на друга, чаще всего потому, что они содержат асимметрично замещенный атом углерода, который действует как хиральный центр. «Энантиомер» означает одну из пары молекул, которые являются зеркальным отображением друг друга и не являются наложенными друг на друга. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые не относятся к зеркальным изображениям, чаще всего потому, что они содержат два или более асимметрично замещенных атома углерода. «R» и «S» представляют конфигурацию заместителей вокруг одного или нескольких хиральных атомов углерода. Таким образом, «R» и «S» обозначают относительные конфигурации заместителей вокруг одного или нескольких хиральных атомов углерода. Когда стереохимия раскрытого соединения названа или изображена структурой, названный или изображенный стереоизомер является по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 99,9% по массе чистым по сравнению с другими стереоизомерами. Когда один энантиомер назван или изображен структурой, изображенный или названный энантиомер является по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 99,9% по массе оптически чистым. Процент оптической чистоты по массе представляет собой отношение массы энантиомера к массе энантиомера плюс масса его оптического изомера.

[00052] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров путем включения или начиная с конкретного изомера, синтезом специфических изомеров, разделением диастереомеров или выделением из изомерной смеси. Обычные способы выделения включают в себя образование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары с использованием оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование соли кислотной формы каждого изомера изомерной пары с использованием оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты), образование сложного эфира или амида каждого из изомеров изомерной пары с использованием оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделение изомерной смеси либо исходного материала, либо конечного продукта с использованием различных хорошо известных хроматографических методов.

[00053] Ссылка на применение соединения формулы от I до VII или от I' до X' или композиции, которая включает соединение формулы от I до VII или от I' до X', где соединение содержит по меньшей мере один стереомерный центр, относится к рацемату или к любой оптической чистоте соединения формулы от I до VII или от I' до X' в композиции, включая, но не ограничиваясь им, оптически чистое соединение.

[00054] В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VII или от I' до X', имеющего стереомерный центр, превышает 90:10. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VII или от I' до X' превышает 95:5. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VII или от I' до X' превышает 99:1. В некоторых вариантах соединение формулы от I до VII или от I' до X' является оптически чистым.

[00055] Когда соединения формулы от I до VII или от I' до X' включают один или более основных центров, таких как амины, могут быть получены кислотно-аддитивные соли, и данное изобретение включает такие кислотно-аддитивные соли. Некоторые типичные (неограничивающие) кислотно-аддитивные соли включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, ацетат, бензолсульфонат, мезилат, бесилат, бензоат, тозилат, цитрат, тартрат, сульфат, бисульфат, лактат, малеат, манделат, валерат, лаурат, каприлат, пропионат сукцинат, фосфат, салицилат, напсилат, нитрат, таннат, резорцинат и тому подобное, включая мультипротонные соли, а также смеси кислотно-аддитивных солей. В случаях, когда присутствует амин, данное изобретение также охватывает кватернизованные соли аммония данных аминов. Аналогичным образом, когда соединения по настоящему изобретению включают один или более кислотных центров, таких как карбоновые кислоты, фенолы и тому подобное, могут быть получены основные аддитивные соли, и данное изобретение включает такие основные аддитивные соли. Например, некоторые типичные (неограничивающие) кислотные соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде их солей лития, натрия, калия, аммония, триалкиммония, кальция, магния, бария и тому подобного.

[00056] Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в виде сольватов, и такие сольваты включены в объем настоящего изобретения, даже если явно не описано. Такие сольваты предпочтительно представляют собой гидраты, но могут представлять собой сольваты, состоящие из других растворителей, предпочтительно, когда данные растворители считаются нетоксичными или, по меньшей мере, приемлемыми для введения млекопитающим, предпочтительно людям. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими, единичными или в комбинации. Некоторые типичные сольваты включают воду, этанол, уксусную кислоту и тому подобное.

[00057] Соединения по настоящему изобретению, когда они применяются в качестве терапевтических средств, могут вводиться любым способом, известным специалисту в данной области, таким как пероральный, буккальный, внутривенный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, внутрикожный, внутрисосудистый, интраназальный, сублингвальный, внутричерепной ректально, внутриопухолевый, интравагинальный, внутрибрюшинный, легочный, окулярный и внутриопухолевый.

[00058] При введении, соединения и композиции по настоящему изобретению могут вводиться один раз в день или в виде нескольких ежедневных доз, например, два раза в день, три раза в день и четыре раза в день.

[00059] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение вводится перорально, где оно может быть приготовлено для введения твердой дозированной лекарственной формы или введения жидкой дозированной формы. Введение твердой дозированной лекарственной формы может быть в виде таблетки, гранулы, капсулы, пилюли, шарика, порошка и тому подобного. Жидкие дозированные лекарственные формы включают сиропы, растворы, гели, суспензии, эликсиры, эмульсии, коллоиды, масла и тому подобное.

[00060] Как упомянуто ранее, соединения по настоящему изобретению могут быть твердыми веществами, и когда они присутствуют в виде твердых веществ, они могут иметь определенный размер частиц. Когда соединение по настоящему изобретению не особенно растворимо в воде, иногда предпочтительно вводить соединение с определенным размером частиц - размером частиц с предпочтительным диапазоном, где средний диаметр частиц среднего размера составляет менее 100 микрон, или 75 микрон, или 50 микрон, или 35 микрон, или 10 микрон, или 5 микрон.

[00061] Твердые дозированные лекарственные формы будут содержать по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами.

[00062] Твердые дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению также включают капсулы, где лекарственное средство заключено внутри капсулы либо в виде порошка вместе с необязательными вспомогательными веществами, либо в виде гранул, содержащих, как правило, одно или несколько вспомогательных веществ вместе с лекарственным средством, причем гранула, в свою очередь, может быть необязательно покрытой, например, энтеросолюбильным или неэнтеросолюбильным покрытием.

[00063] Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами. В качестве неограничивающего примера, соединения по настоящему изобретению можно применять в сочетании с одним или несколькими из ингибитора cdk4/6, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR и таксана.

[00064] Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в соответствии с различной схемой дозирования, и дозировка может корректироваться, по мере необходимости, субъектом или предпочтительно субъектом в консультации с квалифицированным практикующим врачом. Дозирование соединений по настоящему изобретению может осуществляться несколькими путями, и, следовательно, схема и количества дозирования зависят не только от массы, пола, возраста, предполагаемой терапии и т.д., но также от пути дозирования выбранного лекарственного средства.

[00065] В качестве неограничивающего примера, соединения по настоящему изобретению можно рассматривать для дозирования пероральным путем с целью достижения оптимальной эффективности и/или безопасности.

[00066] Понятно, что количество соединения, вводимое в день, можно вводить каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней и т.д. Например, при введении через день, доза 5 мг в день может быть начата в понедельник, причем первая последующая доза 5 мг в день вводится в среду, вторая последующая доза 5 мг в день вводится в пятницу и т.д. В одном варианте осуществления соединение вводится один раз каждые семь дней.

[00067] Данное изобретение также относится к способу лечения (например, предотвращения или ослабления ассоциированных с данным заболеванием симптомов, или снижения частоты заболеваемости, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки начала) заболевания, синдрома, болезни или симптома, связанного с недостаточными или избыточными уровнями эстрогенов у млекопитающего, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формул от I до VII, от I' до X', или одного из структурных вариантов осуществления, описанных в данном описании, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В конкретном варианте осуществления млекопитающее является человеком.

[00068] В определенных аспектах данное изобретение описывает способ лечения (например, предотвращения или ослабления ассоциированных с данным заболеванием симптомов, или снижения частоты заболеваемости, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки начала) рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почки, рака щитовидной железы, рака яичка, лейкоза и рака яичника у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X' и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VII, от I' до X', и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком. В некоторых вариантах осуществления раковое заболевание является положительным по экспрессии ESR1. В определенных вариантах осуществления злокачественные опухоли устойчивы к предшествующим линиям лечения (например, предшествующей эндокринологической терапии). В некоторых вариантах осуществления раковое заболевание прогрессирует после воздействия одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена, летрозола, аромазина, анастразола и фазлодекса. В некоторых вариантах осуществления лечение проводится в рамках адъювантной терапии, и в некоторых вариантах осуществления лечение проводится при метастатических формах ракового заболевания. В некоторых вариантах осуществления, соединения SERD и/или SERMS, раскрытые в данном описании, вводятся в сочетании с другими активными соединениями, включая ингибиторы cdk4/6, ингибиторы PI3K, ингибиторы mTOR, таксаны и ингибиторы HER2.

[00069] Также в настоящем документе обеспечивается способ ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли у субъекта, имеющего рак с положительным статусом альфа-эстрогеновых рецепторов, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления рак с положительным статусом альфа-эстрогеновых рецепторов представляет собой лекарственно-устойчивый рак с положительным статусом альфа-эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах рак является метастатическим. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по мутантному альфа-эстрогеновому рецептору, содержащему одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из Υ537Χ₁ (где Χ₁ представляет собой S, N или С), L536X₂ (где Х₂ представляет собой R или Q), Ρ Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой Y537S. В некоторых вариантах субъект имеет остеопороз или высокий риск остеопороза. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину до менопаузы. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе, которая рецидивировала или прогрессировала после предшествующего лечения SERM, ингибиторами CDK и/или ΑΙ. В некоторых вариантах осуществления опухоль устойчива к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов (например, тамоксифена или фульвестранта), ингибиторов ароматазы (например, аромазина), ингибиторов CDK (например, абемакиклиба, рибоциклиба или пальбоциклаба) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства применяется в сочетании с одним или более из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора ΡΙ3Κ, ингибитора mTOR и таксана.

[00070] В настоящем документе также обеспечен способ ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли у субъекта, имеющего рак с положительным статусом мутантных альфа-эстрогеновых рецепторов, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака молочной железы, рака матки, рака яичника и рака гипофиза. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах рак является метастатическим. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по мутантному альфа-эстрогеновому рецептору, содержащему одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из Υ537Χ₁ (где Χ₁ представляет собой S, N или С), L536X₂ (где Х₂ представляет собой R или Q), Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой Y537S. В некоторых вариантах субъект имеет остеопороз или высокий риск остеопороза. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину до менопаузы. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину в постменопаузе, которая рецидивировала или прогрессировала после предшествующего лечения SERM, ингибиторами CDK и/или ΑΙ. В некоторых вариантах осуществления опухоль устойчива к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов (например, тамоксифена или фульвестранта), ингибиторов ароматазы (например, аромазина), ингибиторов CDK (например, абемакиклиба, рибоциклиба или пальбоциклаба) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства используется в сочетании с одним или более из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора ΡΙ3Κ, ингибитора mTOR и таксана.

[00071] В настоящем документе также обеспечен способ лечения рака молочной железы у субъекта, имеющего лекарственно-устойчивый рак с положительным статусом альфа-эстрогеновых рецепторов, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления лекарственно-устойчивый рак молочной железы устойчив к одному или нескольким антиэстрогенам (например, тамоксифену, торемифену, фульвестранту), ингибиторам CDK (например, абемациклибу, рибоциклибу или пальбоциклибу) и/или ингибиторам ароматазы (например, аромазину, летрозолу, анастрозолу). В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VII или от I' до X' или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства применяется в сочетании с одним или более из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR и таксана. В некоторых вариантах осуществления субъект экспрессирует по меньшей мере один мутантный альфа-эстрогеновый рецептор, выбранный из D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, Р535Н, V392I и V534E. В некоторых вариантах осуществления мутантный альфа-эстрогеновый рецептор выбран из Y537S, Y537N, Y537C, D538G, L536R, S463P и E380Q. В некоторых вариантах осуществления мутантный рецептор альфа представляет собой Y537S. В некоторых вариантах субъектом является женщина в постменопаузе. В некоторых вариантах осуществления субъекта сначала идентифицируют для лечения посредством измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, ВАР, ВАР1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR₂, DNMT3A, E2F₃, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL. В некоторых вариантах осуществления один или несколько генов выбраны из АКТ1, АКТ2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.

[00072] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами синтеза и способами, известными специалистам в данной области техники. Раскрытые в данном документе способы не следует истолковывать как ограничивающие примеры или объем изобретения каким-либо образом, а скорее представляют собой лишь некоторые из типичных способов, которыми соединения по настоящему изобретению могут быть или были получены.

[00073] В некоторых случаях в синтезе соединений по настоящему изобретению используются защитные группы, и следует понимать, что существует целый ряд защитных групп и стратегий, которые можно использовать в органическом синтезе (Т. W. Green and P. G. Μ. Wuts (2006) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме), а также то, что, когда защитная группа упоминается в общем, следует рассмотреть любую подходящую защитную группу.

[00074] В некоторых случаях в синтезе соединений по настоящему изобретению используются уходящие группы. Когда упоминается конкретная уходящая группа, следует понимать, что могут также использоваться другие уходящие группы. Уходящие группы обычно включают те группы, которые могут стабилизировать анион. В случае нуклеофильных ароматических замещений уходящей группой может быть анион или нейтрально заряженная группа. В некоторых случаях уходящей группой для нуклеофильного ароматического замещения может быть группа, которая обычно не считается стабилизированным анионом (например, фторид или гидрид). Не имея намерения быть связанными теорией или примерами, некоторые типичные нуклеофильные уходящие группы включают галогены, сульфонаты (О-мезилаты, О-тозилаты и т.д.), гидриды, кватернизованные амины, нитро и тому подобное. Дополнительное обсуждение и примеры можно найти в ведущих учебниках по органической химии, включая, например, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition, которое включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

[00075] Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

[00076] Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым фармацевтически активным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям формулы I:

в которой:

В представляет собой азот или углерод;

D представляет собой углерод;

А представляет собой конденсированную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:

каждый R_e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют:

каждый R независимо представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ представляет собой водород, C₁-С₁₂-ацил или C₁-С₁₂-ацилокси;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_h независимо представляет собой водород или СН₃;

Rg представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фенил (необязательно замещенный от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкил, CN, фтор, хлор, бром, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или два соседних R_a вместе образуют

X представляет собой О, S, СН₂, NH или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N;

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил- С₃-С₆-

циклоалкил, или; где каждый R'

независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил;

или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

[00077] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение. В других вариантах осуществления оно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

[00078] В определенных вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00079] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[00080] В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы I является пролекарством. В еще других вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы I представляет собой гидрохлоридную соль.

[00081] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы I. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[00082] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, W представляет собой CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; в других вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F.

[00083] В определенных вариантах осуществления соединений формулы I, В представляет собой углерод. Когда В представляет собой углерод, X представляет собой О, S, СН₂, ΝΗ или связь. В некоторых вариантах осуществления, когда В представляет собой углерод, X представляет собой О, СН₂ или связь. В других вариантах осуществления В представляет собой азот. Когда В представляет собой азот, X представляет собой СН₂ или связь. В определенных вариантах осуществления, когда В представляет собой азот, X представляет собой СН₂.

[00084] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, А выбран из группы, состоящей из:

[00085] В других вариантах осуществления соединений формулы I, А представляет собой:

[00086] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, В и D являются соседними атомами кольца на кольце А.

[00087] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_e независимо представляет собой водород, галоген, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃ и OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или где два соседних R_e вместе образуют: или

[00088] В определенных вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(C))NR₁R₂, ОРО₃ и OSO₃,O(SO₂)NR₁R₂. В других вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_e независимо представляет собой водород или ОН.

[00089] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы I два

соседних R_a вместе образуют: В вариантах

осуществления формулы I соединения, где два соседних R_a вместе образуют: любой другой R_a каждый независимо представляет собой водород, галоген, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃ и O(SO₂)NR₁R₂. В других вариантах осуществления соединений формулы I по меньшей мере один R_a представляет собой Η или по меньшей мере два R_a представляют собой Н.

[00090] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_h независимо представляет собой водород или СН₃. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I по меньшей мере один R_h представляет собой водород; в других вариантах осуществления соединений формулы I оба являются водородом.

[00091] В еще других вариантах осуществления соединений формулы I R представляет собой C₁-С₆-алкил; в других вариантах осуществления R представляет собой арил.

[00092] В определенных вариантах осуществления соединений формулы I, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород или C₁-С₆-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I по меньшей мере один из R₁ и R₂ представляет собой водород.

[00093] В других вариантах осуществления соединений формулы I каждый R₃ представляет собой водород, С₁-С₁₂-ацил или С₁-С₁₂-ацилокси.

[00094] В других вариантах осуществления соединений формулы I каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор. Когда R₄ представляет собой C₁-С₃-алкил, он представляет собой метил, этил или С₃-алкил, или любую их комбинацию или их подкомбинацию. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R₄ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R₄ представляет собой фтор.

[00095] В еще других вариантах осуществления соединений формулы I, Rg представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, Rg представляет собой водород, С₁-С₃-алкил или фтор. В других вариантах осуществления соединений формулы I, Rg представляет собой C₁-С₃-алкил или фтор. Когда Rg представляет собой C₁-С₃-алкил, он представляет собой метил, этил или С₃-алкил, или любую их комбинацию или их подкомбинацию.

[00096] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-фторалкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора, брома, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют , В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_a независимо выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-фторалкила или фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, фтора, хлора. В других вариантах осуществления соединений формулы I, R_a расположен в орто- или пара-положении относительно связи, присоединенной к D. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, R_a представляет собой -ОСН₃, присоединенный в пара-положении относительно связи, присоединенной к D. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, R_a представляет собой метил, присоединенный в орто-положении относительно связи, присоединенной к D. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы I, два соседних R_a вместе образуют: В вариантах осуществления, где два соседних R_a вместе образуют: любой другой R_a каждый независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃ и O(SO₂)NR₁R₂.

[00097] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы I, X представляет собой О, S, СН₂, ΝΗ или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот. В других вариантах осуществления соединений формулы I В представляет собой углерод и X представляет собой О, СН₂ или связь. В некоторых вариантах осуществления, когда В представляет собой углерод, X представляет собой О или СН₂.

[00098] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N, и U и V каждый независимо выбраны из CR или N. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, Υ представляет собой CR_f. В других вариантах осуществления соединений формулы I, Υ представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, U представляет собой CR_a. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, Ζ представляет собой CR_f. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, V представляет собой CR_a. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I каждый из Υ и Ζ представляют собой CR_f и каждый из U и V представляют собой CR_a.

[00099] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I каждый R_f представляет собой Н.

[000100] В еще других вариантах осуществления соединений формулы I, W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR-ΝΗ-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-Cl-C₄-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил или любую их комбинацию или подкомбинацию. Когда W представляет собой CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, каждый R' независимо представляет собой метил, этил, С₃-алкил или водород, или любую их комбинацию или подкомбинацию. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I, когда W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, каждый R' независимо представляет собой метил, этил, С₃-алкил или любую их комбинацию или подкомбинацию, где от 1 до 3 атомов фтора присоединены к алкильной группе. В других вариантах осуществления соединений формулы I, когда W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклопропил или циклобутил. В других вариантах осуществления формулы I соединения, когда W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, каждый R' независимо представляет собой метил, этил, С₃-алкил или С₄-алкил, или любую их комбинацию или подкомбинацию, и С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклопропил или циклобутил. В определенных вариантах осуществления С₁-С₄-алкил представляет собой C₁-алкил. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы I, когда W представляет собой C₁-С₆-алкил представляет собой метил, этил или С₃-алкил. В еще других вариантах осуществления соединений формулы I, когда W представляет собой C₁-С₆-алкил представляет собой метил, этил или С₃-алкил, где от 1 до 3 атомов фтора присоединены к алкильной группе. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-циклопропил; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-СН₂-циклопропил.

[000101] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру формулы II:

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃,O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород; С₁-С₁₂-ацил или С₁-С₁₂-ацилокси;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

Rg представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

X представляет собой СН₂ или связь;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил,

где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил.

[000102] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IIW представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления формулы II соединения W представляют собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления формулы II соединения W представляет собой в некоторых вариантах осуществления соединений формулы II W представляет собой

[000103] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IIX представляет собой СН₂.

[000104] В еще других вариантах осуществления соединений формулы II каждый из Υ и Ζ представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[000105] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-фторалкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора и хлора.

[000106] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют:

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000107] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы II два

соседних R_e вместе образуют: где R₄ представляет собой фтор.

[000108] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют:

где R₃ представляет собой водород.

[000109] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют:

где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой водород.

[000110] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II два соседних R_e вместе образуют:

где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой фтор.

[000111] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II каждый R_e независимо выбран из Η и ОН.

[000112] В других вариантах осуществления соединений формулы II R_f представляет собой Η или фтор.

[000113] В других вариантах осуществления соединений формулы II R_f представляет собой Н.

[000114] В еще других вариантах осуществления соединений формулы II, W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил, -CHR',-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или более R' представляют собой Н.

[000115] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IIW представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил или - CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II один или несколько один или более R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы II, в которых W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000116] В еще других вариантах осуществления соединений формулы II W представляет собой В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой-СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-циклопропил; и в некоторых вариантах осуществления W представляет собой - СН₂-CH₂-NH-CH₂-циклопропил.

[000117] В других вариантах осуществления соединений формулы II Rg представляет собой водород, C₁-С₃-алкил или фтор. В еще других вариантах осуществления Rg представляет собой метил; в других вариантах осуществления Rg представляет собой фтор.

[000118] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы II каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах соединений формулы II, когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Η и ОН.

[000119] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы II по меньшей мере один из R_a представляет собой ОСН₃, фтор, -ОН, -СН₃ или хлор.

[000120] Некоторые варианты осуществления соединений формулы II имеют формулу IIa, IIb или IIc:

[000121] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II имеют формулу IId, IIe или IIf:

[000122] В других вариантах осуществления соединения формулы II имеют формулу IIg, IIh или IIj:

[000123] В определенных вариантах осуществления соединение формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh или IIj представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[000124] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[000125] В других вариантах осуществления соединение формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh или IIj представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh или IIj представляет собой гидрохлоридную соль.

[000126] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh или IIj. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[000127] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру формулы III:

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород или C₁-С₃-алкил;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

X представляет собой О, СН₂, N, S или связь;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил;

[000128] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-циклопропил; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-СН₂-циклопропил.

[000129] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III X представляет собой О.

[000130] В еще других вариантах осуществления соединений формулы III каждый из Υ и Ζ представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[000131] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, OC_1-3алкила, фтора и хлора. В еще других вариантах осуществления соединений формулы III каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III R_a независимо выбран из Н, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы III по меньшей мере один из R_a представляет собой ОСН₃, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R_a может представлять собой C_1-3алкил.

[000132] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы III два соседних R_e вместе образуют: В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000133] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы III два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000134] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000135] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы III два соседних R_e вместе образуют: где R₄ представляет собой фтор.

[000136] В некоторых вариантах соединений формулы III каждый R_e независимо выбран из Η и ОН. В других вариантах осуществления R_f представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н.

[000137] В еще других вариантах осуществления соединений формулы III представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR',-CHR',-NH-C₁-C₄-фторалкил, где один или более R' представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н.

[000138] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III W представляет собой -CHR-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления, где W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000139] В других вариантах осуществления соединений формулы III, W представляет собой В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-СН₂-NH-СН₂-СН₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой

[000140] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы III по меньшей мере один из R_a представляет собой ОСН₃, фтор или хлор.

[000141] В некоторых вариантах по меньшей мере один из R_a представляет собой -СН₃.

[000142] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы III, когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Η и ОН.

[000143] Некоторые варианты осуществления соединений формулы III имеют формулу IIIa, IIIb или IIIc:

[000144] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III имеют формулу IIId, IIIe или IIIf:

[000145] В некоторых других вариантах осуществления изобретения соединения формулы III имеют формулу IIIg, IIIH или IIIj:

[000146] В определенных вариантах осуществления соединение формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[000147] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[000148] В других вариантах осуществления соединение формулы III представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf представляет собой гидрохлоридную соль.

[000149] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[000150] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру формулы IV:

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃,O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород или C₁-С₃-алкил;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил.

[000151] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-циклопропил; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-СН₂-циклопропил.

[000152] В некоторых вариантах соединений формулы IV X представляет собой СН₂.

[000153] В еще других вариантах осуществления соединений формулы IV каждый из Υ и Ζ представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[000154] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, OC₁-С₃-алкила, фтора и хлора. В еще других вариантах осуществления каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых вариантах варианты осуществления R_a независимо выбран из Н, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы IV по меньшей мере один из R_a представляет собой метил, ОСН₃, фтор или хлор.

[000155] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы IV два соседних R_e вместе образуют: В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000156] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы IV два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000157] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Η

[000158] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы IV два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000159] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV каждый R_e независимо выбран из Η и ОН. В других вариантах осуществления соединений формулы IV R_f представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV один или несколько R' представляют собой Н.

[000160] В еще других вариантах осуществления соединений формулы IV W представляет собой CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR',-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV каждый R' независимо представляет собой Н.

[000161] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁- C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления, где W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000162] В еще других вариантах осуществления соединений формулы IV W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV один или несколько R' представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы IV, когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Η и ОН.

[000163] Некоторые варианты осуществления соединений формулы IV имеют формулу IVa или IVb:

[000164] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы IV соединения формулы IV имеют формулу IVc, IVd, IVe, or IVf:

[000165] В других вариантах осуществления соединений формулы IV соединения формулы IV имеют формулу IVg, IVh or IVj:

[000166] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh или IVj представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[000167] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[000168] В других вариантах осуществления соединение формулы IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh или IVj представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh или IVj представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh или IVj представляет собой гидрохлоридную соль.

[000169] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh или IVj. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[000170] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру формулы V:

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород или C₁-С₃-алкил;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃,O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют:

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_h независимо выбран из водорода или СН₃;

X представляет собой О, СН₂, N, S или связь;

Υ и Ζ каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или Ν; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄- алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил;

где каждый R' независимо представляет собой Η или C₁-С₃-алкил.

[000171] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-СН₂-NH-циклопропил; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -СН₂-CH₂-NH-CH₂-циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V X представляет собой связь.

[000172] В еще других вариантах осуществления соединений формулы V каждый из Υ и Ζ представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[000173] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, OC₁-С₃-алкила, фтора и хлора. В еще других вариантах осуществления соединений формулы V каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V R_a независимо выбран из Н, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы V по меньшей мере один из R_a представляет собой метил, ОСН₃, фтор или хлор.

[000174] В некоторых других вариантах осуществления V соединений формулы два соседних R_e вместе образуют: В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000175] В некоторых других вариантах осуществления V соединений формулы, два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000176] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000177] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы V два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000178] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V каждый R_e независимо выбран из Н и ОН. В других вариантах осуществления соединений формулы V R_f представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V один или несколько R' представляют собой Н.

[000179] В еще других вариантах осуществления формулы V соединений, W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н.

[000180] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы III W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления, где W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000181] В еще других вариантах осуществления соединений формулы V W представляет собой или ; В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В определенных вариантах осуществления один или несколько R' представляют собой Н.

[000182] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы V каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах осуществления V соединений формулы, когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Н и ОН.

[000183] Некоторые варианты осуществления соединений формулы V имеют формулу Va или Vb:

[000184] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V имеют формулу Vc, Vd, Ve или Vf:

[000185] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

В некоторых вариантах осуществления для соединения формул V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh по меньшей мере один R_f представляет собой фтор, и в некоторых вариантах осуществления указанный фтор находится в положении 2, и если оба R_f являются фторами, они находятся в положениях 2,6.

[000186] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[000187] В других вариантах осуществления соединение формулы V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh представляет собой гидрохлоридную соль.

[000188] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg или Vh. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[000189] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру формулы VI:

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC₁-₃алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород или C₁-С₃-алкил;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_h независимо выбран из водорода или СН₃;

Y и Z каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, или ;

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил.

[000190] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой в определенных вариантах осуществления W представляет собой В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI X представляет собой связь.

[000191] В еще других вариантах осуществления соединений формулы VI каждый из Y и Z представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[000192] В некоторых вариантах осуществления формулы соединений VI каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, OC₁-С₃-алкила, фтора и хлора. В еще других вариантах осуществления соединений формулы VI каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI R_a независимо выбран из Н, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VI по меньшей мере один из R_a представляет собой метил, ОСН₃, фтор или хлор.

[000193] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VI два соседних R_e вместе образуют: В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой Н.

[000194] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VI два соседних R_e вместе образуют , где R₄ представляет собой фтор.

[000195] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI два соседних Re вместе образуют , где R₄ представляет собой Н.

[000196] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VI два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000197] В некоторых вариантах соединений формулы VI каждый R_e независимо выбран из Н и ОН. В других вариантах осуществления соединений формулы VI R_f представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI один или несколько R' представляют собой Н.

[000198] В еще других вариантах осуществления соединений формулы VI W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI один или несколько R' представляют собой Н.

[000199] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI один или несколько R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы VI, где W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000200] В других вариантах осуществления соединений формулы VI W представляет собой , или ; В некоторых вариантах осуществления изобретения W представляет собой CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой , в определенных вариантах осуществления W представляет собой

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI один или несколько R' представляют собой Н.

[000201] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы VI, когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Н и ОН.

[000202] Некоторые варианты осуществления соединений формулы VI имеют формулу VIa или VIb:

[000203] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VI имеют формулу VIc, VId, VIe, VLf, VIg или VIh:

[000204] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg или VIh представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[000205] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой кислотно-аддитивную соль. В других вариантах осуществления соединение формулы VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg или Ilh представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg или Ilh представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg или Ilh представляет собой гидрохлоридную соль..

[000206] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg или VIh. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[000207] В некоторых вариантах раскрыто соединение, содержащее структуру формулы VII

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC₁-₃алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃,O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил; каждый R₃ независимо представляет собой водород или C₁-С₃-алкил; каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор; каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

R_g представляет собой водород, СН₃, F, Cl или CN;

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄алкил-С₃-С₆- циклоалкил, или ;

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил.

[000208] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой CH₂-CH₂-NH-СН₂-СН₂-СН₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой СН₂-СН₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой ; в определенных вариантах осуществления W представляет собой

[000209] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII каждый R_a независимо выбрана из Н, фенила, ОН, OC₁-₃алкила, фтора и хлора. В еще других вариантах осуществления соединений формулы VII каждый R_a независимо выбран из Н, фенила, ОН, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII R_a независимо выбран из Н, ОСН₃, фтора и хлора. В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VII по меньшей мере один из R_a представляет собой метил, ОСН₃, фтор или хлор.

[000210] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы VII два соседних R_e вместе образуют: В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII два соседних R_e вместе образуют: , где R₄ представляет собой Н.

[000211] В некоторых других вариантах соединений формулы VII два соседних два соседних R_e вместе образуют , где R₄ представляет собой фтор.

[000212] В некоторых вариантах соединений формулы VII два соседних R_e вместе образуют , где R₄ представляет собой Н.

[000213] В некоторых других вариантах соединений формулы VII два соседних R_e вместе образуют где R₄ представляет собой фтор.

[000214] В некоторых вариантах соединений формулы VII каждый R_e независимо выбран из Н и ОН. В других вариантах осуществления соединений формулы VII R_f представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII один или несколько R' представляют собой Н.

[000215] В еще других вариантах осуществления соединений формулы VII W представляет собой CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄фторалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII один или несколько R' представляют собой Н.

[000216] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил или -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, где каждый R' независимо представляет собой Н или С₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VI один или несколько R' представляют собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы VII где W содержит С₃-С₆-циклоалкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₄-циклоалкил.

[000217] В других вариантах осуществления соединений формулы VII W представляет собой " или; В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; в некоторых вариантах осуществления W представляет собой ; в определенных вариантах осуществления W представляет собой , где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII один или несколько R' представляют собой Н.

[000218] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы VII каждый R_f представляет собой Н. В других вариантах осуществления соединений формулы VII когда R_f представляет собой Н, каждый R_e независимо выбран из Н и ОН.

[000219] В определенных вариантах осуществления описано соединение согласно формуле Г

в которой:

В представляет собой азот или углерод;

D представляет собой углерод;

А представляет собой систему с конденсированными кольцами, выбранную из:

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

R независимо представляет собой C₁-С₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ представляет собой водород, С₁-С₁₂-ацил; С₁-С₁₂-ацилокси;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_h независимо представляет собой водород или СН₃;

R_g представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фенил (необязательно замещенный от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC₁-залкил, CN, фтор, хлор, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют

X представляет собой О, S, СН₂, NH или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот;

Y и Z каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N;

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил-C₃-C₆-циклоалкил. алкил или фторалкил; где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000220] В некоторых вариантах осуществления формулы I' W представляет собой СН₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; ; или или его фармацевтически приемлемую соль.

[000221] В некоторых вариантах осуществления описано соединение формулы II':

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), ОН, OC₁-₃алкила, CN, фтора, хлора, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂, или два соседних R_a вместе образуют или

R представляет собой C₁-C₆-алкил или арил;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

каждый R₃ независимо представляет собой водород; С₁-С₁₂-ацил или С₁-С₁₂-ацилокси;

каждый R₄ независимо представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

каждый R_e независимо выбран из водорода, галогена, ОН, O(CO)R, O(CO)NR₁R₂, ОРО₃, OSO₃, O(SO₂)NR₁R₂ или где два соседних R_e вместе образуют: или

каждый R_f независимо представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, OC₁-С₃-алкил, фтор или хлор;

R_g представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

X представляет собой СН₂ или связь;

Y и Z каждый независимо выбраны из CR_f или N;

U и V каждый независимо выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, или ;

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000222] В некоторых вариантах осуществления формулы II' X представляет собой CH₂; Y и Z каждый представляют собой CR_f, U и V каждый представляет собой CR_a; R_g представляет собой F, Cl или СН₃; каждый R_a независимо выбран из Н, ОН, СН₃ и Cl; каждый R_f представляет собой Н; и W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F, или ; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000223] В некоторых вариантах осуществления II' каждый R_e независимо выбран из водорода, ОН, или где два соседних R_e вместе образуют: или , и где R₃ представляет собой Н и R₄ представляет собой Н.

[000224] В определенных вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее структуру формулы III':

где Q представляет собой Н или F; R_g представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления III' Rg представляет собой F.

В таких вариантах осуществления III' Rg представляет собой F; Ra представляет собой СН₃; и Ra' представляет собой Н.

В определенных вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее структуру IV:

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, О или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления IV Rg представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления IV Rg представляет собой F; Ra представляет собой СН₃; и Ra' представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления описано соединение формулы V':

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления V Rg представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления V Rg представляет собой F; Ra представляет собой СН₃; и Ra' представляет собой Н.

В определенных вариантах осуществления раскрыта структура формулы VI':

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000225] В некоторых вариантах осуществления соединение VI' имеет Rg, который представляет собой F.

[000226] В некоторых вариантах осуществления VI' Rg представляет собой F и Ra представляет собой СН₃.

[000227] В некоторых вариантах осуществления VI' Rg представляет собой F; _Ra представляет собой СН₃; и Ra' представляет собой Н.

[000228] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение формулы VII':

где: Q представляет собой Н или F; R_a представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000229] В некоторых вариантах осуществления структуры VII' R_a представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

[000230] В определенных вариантах осуществления раскрыта структура формулы VIII':

где Q представляет собой Н или F; R_a представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000231] В некоторых вариантах осуществления формулы VIII' Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

[000232] В определенных вариантах осуществления описано соединение формулы IX'

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000233] В некоторых вариантах осуществления IX' R_a представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

[000234] В определенных вариантах осуществления описано соединение формулы X':

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

[000235] В некоторых вариантах осуществления X' Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

[000236] В некоторых вариантах осуществления соединений формул от I до VII и от I' до X' энантиомерное отношение соединения составляет более 95:5. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное соотношение соединения составляет более 99:1.

[000237] Настоящее изобретение обеспечивает готовые изделия, которые включают: упаковочный материал; соединение формул от I до VII, от I' до X' или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват или его композицию, в упаковочном материале; и этикетку, которая указывает, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват, или его композиция используются для снижения, уменьшения или устранения воздействия эстрогеновых рецепторов или для лечения, предотвращения или улучшения одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, которые выиграли бы от снижения или устранения активности эстрогенового рецептора

[000238] Другие объекты, признаки и преимущества описанных в данном документе соединений, способов и композиций станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают конкретные варианты осуществления, даны только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из данного подробного описания.

[000239] Соединения, описанные в настоящем документе, синтезируют с использованием стандартных способов синтеза или с использованием способов, известных в данной области техники, в сочетании со способами, описанными в данном документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные в данном документе, могут варьироваться.

[000240] Исходный материал, используемый для синтеза описанных в данном документе соединений, либо синтезируют, либо получают из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь этим, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar и тому подобное. Соединения, описанные в данном документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных в данном документе или известных иным образом, включая те, которые найдены в March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed., (Wiley 1999). Общие способы получения соединений могут быть модифицированы путем использования соответствующих реагентов и условий для введения различных групп, представленных в формулах, обеспеченных в данном документе.

[000241] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получают, как показано на следующих схемах.

СХЕМА I

[000242] Обработка 1-1 бромом с последующей реакцией с парабензилоксианилином давала 1-4. Последующее N-алкилирование бензилбромидом в основных условиях дало промежуточное соединение 1-5. Восстановление с помощью LAH дало D-01 (схема I).

СХЕМА II

[000243] Восстановление кислоты 3-1 дало спирт 3-2, который защищали хлоридом TBDMS для получения 3-3. 3-3 подвергали взаимодействию с 1-4 (схема I) в щелочных условиях с получением 3-5, с которого снимали защиту с помощью TBAF и превращали в соответствующий первичный иодид 3-7 с йодом и трифенилфосфином (схема II). Иодид 3-7 подвергали взаимодействию с различными аминами, которые после дебензилирования давали в результате соединения D-02, D-03 и D-08.

СХЕМА III

[000244] Индол 1-4 подвергали взаимодействию с бензилбромидом 3 в основных условиях, получая в результате 12-5, с которого снимали каталитическую защиту с получением 12-6, который восстанавливали с помощью LAH с получением D-12 (схема III). В качестве альтернативы, 1-4 фторировали (15-5), и N-бензилировали и деблокировали (15-6), тозилировали (15-7), подвергали взаимодействию с циклопропиламином (15-8) и дебензилировали с получением D-15. Тозилат 15-7 также преобразовывали с этиламином и снимали с него защитус получением D-16.

СХЕМА IV

[000245] Гидроксибензальдегид 13-1 подвергали бензилированию с выходом 13-2, который олефинировали до 13-3 с помощью тетрабромида углерода и трифенилфосфина. 13-3 обрабатывали (4-метоксифенил)бороновой кислотой в присутствии ацетата палладия с выходом 13-4, который хлорировали с помощью N-хлорсукцинимида и затем подвергали взаимодействию с (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсиланом в основных условиях с получением 13-7. Тозилирование до 13-8 с последующей реакцией взаимодействия с этиламином до 13-9 и дебензилирование приводили к D-13. (Схема IV). 1Д-Дибромалкен 13-3 обрабатывали (4-метилфенил)бороновой кислотой в присутствии ацетата палладия с получением 28-1, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 28-3. После удаления защитной группы TBDMS, 28-4 тозилировали с получением 28-5, подвергали взаимодействию с циклопропиламином с получением 28-6 и дебензилировали с получением D-28.

(Схема IV)

СХЕМА IVb

[000246] 13-3 обрабатывали (2-метоксифенил)бороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора с получением 87-2, который фторировали с селектфтором и впоследствии N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 87-4. После удаления защитной группы TBDMS, проводили тозилирование до 87-6 с последующей реакцией взаимодействия с пропиламином с получением 87-7 и дебензилирование, дающее в результате D-87. (Схема IVb).

СХЕМА IVc

[000247] 13-3 обрабатывали (2,6-диметилфенил)бороновой кислотой в присутствии каталитического палладия с выходом 50-1, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 50-3. После удаления защитной группы TBDMS проводили тозилирование до 50-5 с последующей реакцией с циклобутиламином до 50-6 и дебензилирование, что приводило к D-50. (Схема IVc). Промежуточное соединение 50-5 также подвергали взаимодействию с этиламином до 78-1, и последующее дебензилирование приводило к D-78.

СХЕМА IVd

[000248] 13-3 обрабатывали (2-метил-4-метоксифенил)бороновой кислотой в присутствии каталитического палладия с выходом 52-1, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 52-3. После удаления защитной группы TBDMS проводили тозилирование до 52-5 с последующей реакцией с циклопропиламином до 52-6 и дебензилирование/деметилирование с BBr₃, с получением D-52. (Схема IVd). Промежуточное соединение 52-2 N-бензилировали, чтобы получить TBDMS-защищенный 103-7. После удаления защитной группы TBDMS, тозилирование до 103-9 с последующими реакциями взаимодействия с фталимидом калия и с гидразином дало 103-11. Первичный амин 103-11 подвергали взаимодействию с фтор иод пропаном и дебензилировали с получением D-103. Первичный амин 103-11 аналогичным образом подвергали взаимодействию с фтор йод пропаном и дебензилировали с получением D-104.

СХЕМА IVe

[000249] 1,1-Дибромалкен 13-3 обрабатывали (4-фтор-2-метилфенил)бороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора с выходом 36-1, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 36-3. После удаления защитной группы TBDMS 36-4 тозилировали до 36-5, подвергали взаимодействию с циклопропиламином до 36-6 и дебензилировали с получением D-36.

СХЕМА IVf

[000250] Промежуточное соединение 96-5 было получено в последовательности, аналогичной последовательности получения 52-5 из 13-3 (см. также схему IVd). После этого 96-5 подвергали взаимодействию с пропиламином до 96-6 и дебензилировали с получением D-96 (схема IVf). Промежуточное соединение 13-3 обрабатывали (2-фенилфенил)бороновой кислотой в присутствии каталитического палладия с выходом 66-3, которое фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 66-5. После удаления защитной группы TBDMS, тозилирование до 66-7 с последующей реакцией взаимодействия с пропиламином до 66-8 и дебензилировалированием дало D-66. (Схема IVf).

СХЕМА V

[000251] Тозилат 28-5 (смотрите схему IV) обрабатывали этиламином с получением 29-1, который каталитический дебензилировали с получением D-29. (Схема V). Аналогичным образом, 28-5 обрабатывали циклопропилметиламином, циклобутиламином, пропиламином или бутиламином с последующим каталитическим дебензилированием с получением D-39, D-46, D-67 и D-68, соответственно.

СХЕМА Vb

[000252] Тозилат 28-5 (см. Схему IV) подвергали взаимодействию с фталимидом калия и затем с гидразином с получением 69-7. Первичный амин 69-7 подвергали взаимодействию с фториодпропаном и дебензилировали с получением D-69. Первичный амин 69-7 аналогичным образом подвергали взаимодействию с фториодоэтаном и дебензилировали с получением D-70. Промежуточное соединение 28-2 подвергали N-алкилированию парабромметилфенилуксусной кислотой 32-2 с последующей реакцией с N-метил-N-метоксиамином с получением 32-3. Соединение 32-3 обрабатывали бромистым метилмагнием, и полученный кетон 32-4 подвергали взаимодействию с циклопропиламином и дебензилировали до D-32.

СХЕМА VI

[000253] Соединение 40-1 подвергали N-бензилированию с получением TBDMS-защищенного 40-2. После удаления защитной группы TBDMS, тозилирование до 40-4 с последующей реакцией с циклопропилметиламином, циклопропиламином или этиламином с последующим каталитическим удалением бензильной защитной группы давало D-40, D-33 и D-34, соответственно (Схема VI).

СХЕМА VII

[000254] 1,1-Дибромоалкен 13-3 обрабатывали (2-хлорфенил)бороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора с выходом 37-1, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 37-3. После удаления защитной группы TBDMS 37-4 тозилировали до 37-5, подвергали взаимодействию с циклопропиламином до 37-6 и дебензилировали с получением D-37.

СХЕМА VIII

[000255] Соединение 85-1 подвергали N-сульфонилированию и затем восстанавливали гидразином с получением индазоламина 85-3. После ароматического йодирования N-йодсукцинимидом соединение 85-4 ацетилировали трифторуксусным ангидридом, давая 85-5. Арилирование/циклизация 85-5 давала 85-6, который фторировали с селектфтором и затем N-бензилировали с получением TBDMS-защищенного 85-8. После удаления защитной группы TBDMS 85-9 тозилировали до 85-10, подвергали взаимодействию с этиламином до 85-11 и дебензилировали с получением D-85.

СХЕМА VIIIb

[000256] Аналогичным образом, 85-10 подвергали взаимодействию с циклопропилметиламином, циклобутиламином, циклопропиламином и пропиламином, которые после десульфонилирования в присутствии основного метанола/воды давали D-88, D-89, D-90 и D-91, соответственно.

СХЕМА VIIIe

[000257] 85-10 также подвергали взаимодействию с фталимидом калия и затем с гидразином с получением 101-12. Первичный амин 101-12 подвергали взаимодействию либо с фториодоэтаном, либо с фториодопропаном и затем десульфонилировали в присутствии основного метанола/воды с получением, соответственно, D-101 и D-102.

[000258] Соединение L18-1 арилировали в присутствии ацетата палладия, и полученный кетон L18-2 превращали в соответствующий виниловый бромид с помощью PBr₃. Соединение L18-3 арилировали с 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-олом с получением L18-4, который тозилировали до L18-5 и подвергали взаимодействию с этиламином с получением L18-6. Восстановление тетразамещенной двойной связи в L18-6 дало цис-соединение L18-7, которое деметилировали до LA-18 с помощью BBr-3. (Схема IX) L18-5 также обрабатывали циклопропилметиламином с последующим восстановлением и деметилированием с получением LA-19.

[000259] Соединение L18-1 арилировали (2-метилбромбензол) в присутствии ацетата палладия, и полученный кетон L21-2 превращали в соответствующий виниловый бромид с помощью PBr₃. Соединение L21-3 арилировали с 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-олом с получением L21-4, который тозилировали до L21-5 и подвергали взаимодействию с этиламином с получением L21-6. Восстановление тетразамещенной двойной связи в L21-6 давало унс-соединение L21-7, которое деметилировали до LA-21 с помощью BBr₃. (Схема IXb) L21-5 также обрабатывали циклопропилметиламином с последующим восстановлением и деметилированием с получением LA-22.

[000260] Соединение L18-1 арилировали (4-изопропилбромбензол) в присутствии ацетата палладия, и полученный кетон L31-2 превращали в соответствующий виниловый бромид с помощью PBr₃. Соединение L31-3 арилировали 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-олом с получением L31-4, который тозилировали до L31-5 и подвергали взаимодействию с этиламином до L31-6. Восстановление тетразамещенной двойной связи в L31-6 дало умс-соединение L31-7, которое деметилировали до LA-31 с помощью BBr₃. (Схема IXc) L31-5 также обрабатывали циклопропилметиламином с последующим восстановлением и деметилированием с получением LA-33.

СХЕМАХ

[000261] Соединение Т05-1 алкилировали 2-бром-1Д-диэтоксиэтаном и затем циклизовали в присутствии кислоты Льюиса до соответствующего бензо{b}тиофена Т05-3. После бромирования с помощью NBS гетероарилбромид связывали с о-толилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора с получением Т05-6. Бромирование с последующим окислением атома серы привело к Т05-8. Замещение бромида №гр<я-гидроксиэтилфенолом и тозилирование гидроксиэтильной функциональной группы дало Т05-10. Промежуточное соединение Т05-10 обрабатывали циклопропиламином с последующим восстановлением сульфонильной группы и деметилированием с получением ВТ-05. (Схема X). Аналогичным образом, промежуточное соединение Т05-10 обрабатывали циклопропилметиламином с последующим восстановлением сульфонильной группы и деметилированием с получением ВТ-12.

СХЕМА XI

[000262] Замещение бромида пара-гидроксибензальдегидом, последующее восстановление альдегида с помощью LAH и превращение полученного бензилового спирта с трибромидом фосфора дало бензилбромид Т17-4. Олефинирование по Виттигу соединения Т17-4 трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилатом в присутствии трифенилфосфина дало Т17-5. Удаление защитной группы Вос кислотой дало Т17-6, который алкилировали пропаналом в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с образованием Т17-7. Предпоследнее промежуточное соединение Т17-7 было деметилировано с получением ВТ-17. (Схема XI)

СХЕМА XII

[000263] О-алкилирование хета-метоксифенола в основных условиях дало Х6-2, который был деэтерифицирован с использованием LiOH и впоследствии циклизован реагентом Итона с получением Х6-4. Сочетание Х6-4 с 2-бромтолуолом в присутствии ацетата палладия привело к кетону Х6-5, который обрабатывали реактивом Гриньяра, образованным из (4-(бромметил)фенетокси)(трет-бутил)диметилсилана, с получением первичного спирта Х6-7 после обезвоживания и удаления защитной группы кислотой. После тозилирования спирта тозилат вытесняли циклопропиламином и деметоксилировали с получением ВХ-06 (схема XII). Аналогичным образом, тозилат Х6-8 подвергали взаимодействию с этиламином и деметоксилировали с BBr₃ с образованием ВХ-07.

ПРИМЕРЫ

[000264] Материалы: все химические вещества были класса реагентов и использовались без дополнительной очистки. Системы растворителей для хроматографического элюирования представлены в виде соотношений объем : объем. Данные LC-MS были получены с использованием LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA в положительном или отрицательном режиме, как описано ниже: LCMS-Условие 01: Способ: - LCMSX-Select (муравьиная кислота)

[000265] Колонка: X-Select CSH С18 (4,6*50) мм 2,5 мкм, Подвижная фаза: А. 0,1% муравьиная кислота в воде В. 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, объем вспрыска: 5,0 мкл, скорость потока: 1,0 мл/мин, Градиентная программа: от 2% В до 98% В за 2,8 минуты, выдерживание до 4,8 мин, при 5,0 мин концентрация В составляет 2% до 7,0 мин.

LCMS-Условие 02: Способ: - LCMS_X-Bridge (NH₃)

[000266] Колонка: Х-Bridge С18 (3,0*50) мм 2,5 мкм; Подвижная фаза: А. 0,05% NH₃ в воде; В. 0,05% NH₃ в ацетонитриле, объем вспрыска: 0,2 мкл, скорость потока: 1,0 мл/мин; Градиентная программа: от 1% В до 90% В за 1,5 минуты, 100% В за 2,5 минуты, выдерживание до 2,8 минут, при 3,0 мин концентрация В составляет 1% до 4,0 минут.

LCMS-Условие 03: Способ: - LCMS_X-Select (бикарбонат аммония)

[000267] Колонка: X-Select CSH С18 (3,0*50) мм 2,5 мкм; Подвижная фаза: А: 5 мМ бикарбонат аммония) в воде; В: ацетонитрил; Объем впрыска: 2 мкл, скорость потока: 1,2 мл/мин; темп, колонки 50°С; Градиентная программа: от 0% В до 98% В через 2,0 минуты, выдерживание до 3,0 минут, через 3,2 минуты концентрация В составляет 0% до 4,0 минут.

1-(4-(2-(Этиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (D-01)

[000268] К 1-(4-метоксифенил)пропан-1-ону 1-1 (5 г, 30,45 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли бром (1,72 мл, 33,49 ммоль) по каплям при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане с получением 4,5 г (выход 61%) соединения 1-2 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=242,90; Rt=3,08 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,03 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 5,78 (q, J=6,36 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 1,76 (d, J=6,36 Гц, 3H).

[000269] К 2-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-ону 1-2 (3 г, 12,34 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли 4-(бензилокси)анилин (3,68 г, 18,51 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 150°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 2,60 г (выход 61%) соединения 1-4 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=343,05; Rt=3,65 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,88 (с, 1H), 7,57 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,22 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,04-7,09 (m, 4Н), 5,12 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

[000270] К 5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индолу 1-4 (1,50 г, 4,367 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 524 мг, 13,10 ммоль) порциями и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору при 0°С добавляли 2-(4-(бромметил)фенил)-N-этилацетамид (1,23 г, 4,803 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,3 г (выход 57%) соединения 1-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=519,30; Rt=3,28/3,66 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,17 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,85 (m, J=5,14 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (m, 2Н), 7,39-7,44. (m, 2Н), 7,37 (d, J=5,38 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2Н), 6,88 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6,36 (d, J=7,83 Гц, 1H), 5,16-5,21 (m, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 2Н), 2,95-3,03 (m, 2Н) 2,49 (s, 3H), 0,91-1,00 (m, 3H).

[000271] К 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилацетамиду 1-5 (400 мг, 0,771 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С порциями добавляли литийалюминийгидрид (292 мг, 7,712 ммоль). Реакционную смесь дополнительно нагревали до 70°С в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором Na₂SO₄ и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ-очисткой, получая 16 мг (5%-ный выход) D-01 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=415,05; Rt=2,17 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 8,44 (br. s, 1H), 7,97 (t, J=9,54 Гц, 1Н), 7,13 (d,J=8,80 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,80 Гц, 3H), 6,81 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,53 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 5,07 (s, 2Н), 3,72 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2Н), 2,84 (q, J=7,17 Гц, 2Н), 2,72-2,78 (m, 2Н).), 2,07 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,34 Гц, 3H).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этид)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (D-02)

[000272] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-йодэтил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индола 3-7 (70 мг, 0,119 ммоль) и циклопропанамина (20 мг, 0,357 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,357 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (неочищенного) соединения 2-2 в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=517,25; Rt=1,85 мин

[000273] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамина 2-2 (70 мг, 0,135 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM (3 х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ колоночной хроматографией с получением 6 мг (10%-ный выход) D-02 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=427,05; Rt=1,40 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,24 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,06 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,98-7,01 (m, 2Н), 6,93 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,70 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 5,14 (s, 2Н), 3,84 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2Н), 2,73-2,80 (m, 2Н), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,18 (m, 1H), 0,43-0,47 (m, 2Н), 0,38-0,43 (m, 2Н).

1-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (D-03)

[000274] К 2-(4-(бромметил)фенил)уксусной кислоте (20 г, 87,30 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С по каплям добавляли боран-диметилсульфид (12,4 мл, 130,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя по каплям метанол. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали н-гексаном, получая 14 г соединения 3-2 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,35 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 3,86 (t, J=6,36 Гц, 2Н), 2,87 (t, J=6,60 Гц, 2Н)

[000275] К 2-(4-(бромметил)фенил)этан-1-олу 3-2 (1 г, 4,649 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С добавляли имидазол (0,77 мл, 13,94 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (840 мг, 5,579 ммоль) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали DCM (3 х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетата в н-гексане, и получают 1,2 г (выход 78%) соединения 3-3 в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,32 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 3,81 (t, J=7,09). Гц, 2Н), 2,83 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 0,88 (s, 9Н), 0,02 (s, 6Н).

[000276] К 5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индолу 3-4 (470 мг, 1,386 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 109 мг, 2,737 ммоль) порциями и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенетокси)(трет-бутил)диметилсилан 3 (584 мг, 1,779 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 30% этилацетата в н-гексане с получением 660 мг (выход 81%) 3-5 в виде коричневой жидкости.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=592,30; Rt=2,86 мин

[000277] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индолу 3-5 (650 мг, 1,098 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (1,3 мл, 1,317 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 425 мг (выход 81%) соединения 3-6 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=478,15; Rt=2,32 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=7,58 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,22- 7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,83 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79-3,83 (m, 2H), 2,80 (t, J=). 6,36 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H).

[000278] К раствору трифенилфосфина (1,15 г, 4,396 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли имидазол (300 мг, 4,396 ммоль) и йод (1,11 г, 4,396 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К полученному раствору добавляли 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-ол 3-6 (420 мг, 0,879 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали DCM (3 х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане с получением 425 мг (выход 82%) соединения 3-7 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=588,05; Rt=2,55 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,02-7,06 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 5Н), 5,14 (br. s, 2Н), 5,13 (br. s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).

[000279] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-йодэтил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индола 3-7 (200 мг, 0,340) ммоль) и циклопропилметанамина (72 мг, 1,021 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,14 мл, 1,021 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 80 мг (выход 44%) соединения 3-8 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=531,30; Rt=1,85 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J=4,40 Гц, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,31 Гц, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (br. s, 4H), 2,75 (d, J=7,34 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,14-1,21 (m, 1H), 0,57-0,64 (m, 2H), 0,32-0,39 (m, 2H).).

[000280] К 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-(циклопропилметил)этан-1-амину 3-8 (100 мг, 0,188 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM (3 х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ колоночной хроматографией с получением 8 мг (выход 9%) D-03 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]+=441,25; Rt=1,48 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,58 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,89-6,95 (m, 4Н), 6,87 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6,82 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,68 (d, J=6,85 Гц, 1H), 5,07 (s, 2Н), 3,82 (s, 3H)), 2,99-3,06 (m, 2Н), 2,85-2,92 (m, 2Н), 2,70 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 2,21 (s, 3H), 0,79-0,90 (m, 1H), 0,56 (d, J=7,34 Гц, 2H), 0,25 (d, J=4,40 Гц, 2H).

1-(4-(2-(Изопропиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (D-08)

[000281] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-йодэтил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индола3-7 (300 мг, 0,510 ммоль) и пропан-2-амина (90 мг, 1,531 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,531 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). В сочетании органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 145 мг (выход 55%) соединения 8-2 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=519,25; Rt=1,77 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,38 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,82 Гц, 2H), 7,03 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,87 (d, J=7,82 Гц, 3H), 5,13 (br. s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 1H), 2,87 -2,99 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,36 Гц, 6H).

[000282] К N-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенетил)пропан-2-амину 8-2 (30 мг, 0,057 ммоль) в THF: EtOAc (1:1) и добавляли гидроксид палладия (5 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 6 мг (выход 40%) D-08 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=429,30; Rt=1,45 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,64 (br. s, 1H), 7,21 (d,J=8,31 Гц, 2H), 7,00 (br. s, 1H), 6,90 (d, J=8,31 Гц)., 4H), 6,85 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,80 (d, J=7,34 Гц, 2H), 6,69 (d, J=7,82 Гц, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,83-3,23 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,09-1,18 (m, 6H).

1-(4-(2-(Циклогексиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (D-09)

[000283] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-йодэтил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индола 3-7 (150 мг, 0,255 ммоль) и циклогексанамина (76 мг, 0,765 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,765 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом (Зх). В сочетании органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 105 мг (выход 74%) соединения 9-2 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=559,35; Rt=1,86 мин

[000284] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенетил)циклогексанамина 9-2 (100 мг, 0,178 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли гидроксид палладия (10 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™, фильтрат концентрировали. Полученное неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-колоночной хроматографии с получением 50 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения D-09 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=469,20; Rt=1,55 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,72 (s, 1H), 7,29 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 7,00-7,08 (m, 4Н), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,58 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 5,16 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,62-2,86 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,65 (d, J=11,74 Гц, 2H), 1,54 (d, J=9,29 Гц, 2H), 1,02-1,20 (m, 4H).

2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-(4-(2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензил)-1H-индол-5-ол (D-12)

[000285] К 5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индолу 3-4 (1,5 г, 4,373 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию порции гидрида натрия в масле (420 мг, 17,49 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 2-(4-(бромметил)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (1,62 г, 52,47 ммоль) в DMF и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанола в DCM, с получением 510 мг (выход 20%) соединения 12-5 в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,66 (t, J=5,87 Гц, 1Н), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,58 Гц, 2H), 7,27-7,34 (m, 3Н), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,07, 14,92 Гц, 4Н), 6,73-6.81 (m, 3Н), 5,19 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,78 (s, 3Н), 3,39 (s, 2H), 2,16 (s, 3Н).

[000286] К 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамиду 12-5 (250 мг, 437,1 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (100 мг, 50% влажности) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 210 мг (выход 99%) соединения 12-6 в виде не совсем белого липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=483,10; Rt=2,01 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,72 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,01-7,09 (m, 5H), 6.82 (d, J=1,96 Гц), 1H), 6,77 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,58 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,40 (s, 2H), 2,12 (s, 3Н).

[000287] К 2-(4-((5-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамиду 12-6 (195 мг, 403,7 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С порциями добавляли алюмогидрид лития (46 мг, 1211,1 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 70°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и гасили насыщенным раствором Na₂SO₄, фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ-очисткой, получая 13 мг (7%-ный выход) D-12 в виде бледно-желтого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=469,20; Rt=1,80 мин

¹h ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,99-7,07 (m, 5H), 6,79-6,82 (m, 1H) 6,70-6,76 (m, 2H), 6,57 (dd, J=2,20, 8,56 Гц, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,78 (s, 3Н), 3,13-3,23 (m, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 2H), 2,11 (s, 3Н).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ол (D-15)

[000288] К 5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-1Н-индолу 3-4 (1,78 г, 5,410 ммоль) в сухом ацетонитриле: DMSO (3: 2; 20 мл) при -10 °С добавляли селектфтор (1,53 г, 4,328 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 402 мг (выход 21%) соединения 15-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [M+18]⁺=366,10; Rt=2,24 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,07 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,47 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=7,34 Гц), 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,25 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,04 (d, J=2,45 Гц, 1H) 6,84 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

[000289] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1Н-индолу 15-5 (590 мг, 1,705 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 203 мг, 5,115 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0 °С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (671 мг, 2,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 80% этилацетатом в н-гексане, с получением 405 мг (выход 49%) соединения 15-6 в виде коричневатого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=464,25; Rt=2,34 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,52-7,56 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,19 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,14 (t, J=8,07 Гц, 4H), 6,95 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,64 (t, J=5,38 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,85 Гц, 2Н).

[000290] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 15-6 (405 мг, 0,842 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,35 мл, 2,526 ммоль) и затем p-TsCl (241 мг, 1,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 365 мг (выход 68%) соединения 15-7 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=636,35; Rt=2,54 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,63 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,31-7,39. (m, 4H), 7,18 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,93 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 5,18 (s, 2Н), 4,18 (t, J=6,36 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н) 2,82 (t, J=6,36 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н).

[000291] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 15-7 (170 мг, 0,267 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,81 мл, 1,072 ммоль) и циклопропиламин (мл, 2,670 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали н-гексаном (2×10 мл) и декантировали с последующей сушкой с получением 135 мг (выход 96%) соединения 15-8 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=521,31; Rt=1,74 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,47 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,33 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,10-7,14 (m, 1Н), 7,05 (t, J=8,80 Гц, 4H), 6,88 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 5,28 (br. s, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,67-2,73 (m, 2Н), 2,54-2,62 (m, 2Н), 2,03 (d, J=2,93 Гц, 1Н), 0,31 (d, J=5,87 Гц, 2Н), 0,15 (d, J=1,96 Гц, 2Н).

[000292] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамину 15-8 (140 мг, 0,269 ммоль) в TFA (0,81 мл) при 0 °С добавляли метансульфоновую кислоту (0,13 мл, 2,002 ммоль) и триэтилсилан (0,41 мл, 2,566 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором НаНСО₃ (15 мл), затем насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ с получением 18 мг (выход 16%) D-15 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=431,20; Rt=1,46 мин

¹h ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 4H) 6,82 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,77 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,67 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1H), 5,24 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,67-2,74 (m, 2Н), 2,56-2,63 (m, 2Н), 2,03 (тт, J=3,36, 6,66 Гц, 1H), 0,28-0,34 (m, 2Н), 0,11-0,17 (m, 2H).

1-(4-(2-(Этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ол (D-16)

[000293] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 15-7 (175 мг, 0,276 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DIPEA (0,24 мл, 1,380 ммоль) и затем 2 н. этиламин в THF (1,37 мл, 2,760 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали н-гексаном (2×10 мл) и декантировали с последующей сушкой с получением 135 мг (выход 95%) соединения 16-8 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=491,30; Rt=1,76 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,54-7,58 (m, 3Н), 7,46-7,53 (m, 4H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 5,40 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3Н), 3,03-3,09 (m, 2H), 2,93 (q, J=7,34 Гц, 2Н), 2,81-2,87 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

[000294] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилэтан-1-амину 16-8 (145 мг, 0,285 ммоль) в TFA (1 мл) при 0°С добавляли метансульфоновую кислоту (0,18 мл, 2,772 ммоль) и триэтилсилан (0,48 мл, 3,005 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл), затем насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ-очисткой, получая 9 мг (7%-ный выход) D-16 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=419,20; Rt=1,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,06 (br. s, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 4H), 6,82 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,78 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,67 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 5,24 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59-2,73 (m, 5H), 2,56 (d, J=6,85 Гц, 2H), 0,99 (t, J=7,09 Гц, 3H).

3-Хлор-1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ол (D-13)

[000295] К 5-гидрокси-2-нитробензальдегиду 13-1 (15 г, 89,82 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (18,6 г, 134,7 ммоль) и бензилбромид (12 мл, 98,80). ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали растиранием в н-гексане, получая 22 г (выход 95%) соединения 13-2 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=257,95; Rt=1,94 мин

[000296] К 5-(бензилокси)-2-нитробензальдегиду 13-2 (20 г, 77,82 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) при 0°С добавляли тетрабромид углерода (39 г, 116,7 ммоль) и по каплям раствор трифенилфосфина (60 г, 233,46 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный промежуточный продукт растворяли в этаноле (200 мл) и к нему добавляли SnCl₂ (52 г, 233,46 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2,5 час. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили твердым карбонатом калия (100 г), перемешивали и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (600 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 14 г (выход 48%) соединения 13-3 в виде темно-коричневой жидкости.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=383,95; Rt=2,13 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,48 (m, 1Н), 7,26-7,41 (m, 5H), 6,97 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,80 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 1Н), 6,62 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 4,96 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).

[000297] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (14 г, 36,55 ммоль) в толуоле (100 мл) одновременно добавляли (4-метоксифенил)борную кислоту (8,33 г, 54,83). ммоль), K₃PO₄ (36,5 г, 182,7 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 10 мин. Раствор Pd(OAc)₂ (1,5 г, 0,365 ммоль) и S-Phos (2 г, 0,731 ммоль) в толуоле (50 мл), полученный в другой колбе, дегазировали аргоном в течение 10 минут и добавляли к указанной выше реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н гексане, с получением 4,8 г (40% выход) соединения 13-4 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=330,00; Rt=2,19 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,23 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,35-7,41 (m, 2Н), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,06 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 6,77 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,65 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,08 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н).

[000298] К 5-(бензилокси)-2-(4-метоксифенил)-1H-индолу 13-4 (1,75 г, 5,319 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при -10°С добавляли N-хлорсукцинимид (568 мг, 4,255 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при -10°С в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл), промывали водным раствором сульфита натрия (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение перемешивали в метаноле (2 мл) в течение 10 мин, фильтровали и сушили с получением 825 мг (выход 43%) соединения 13-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=363,95; Rt=2,30 мин.

[000299] К 5-(бензилокси)-3-хлор-2-(4-метоксифенил)-1H-индолу 13-5 (820 мг, 2,525 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С порционно добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 320 мг, 6,756 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (960 мг, 2,929 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 80% этилацетатом в н-гексане, с получением 605 мг (выход 54%) соединения 13-7 в виде не совсем белого липкого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=498,10; Rt=2,32 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 6H), 7,04-7,10 (m, 5H), 6,91 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,73-6,78 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,09 Гц, 2H).

[000300] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-хлор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 13-7 (550 мг, 1,106 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,319 ммоль) с последующим добавлением p-TsCl (318 мг, 1,660 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл).

Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 590 мг (выход 81%) соединения 13-8 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=652,25; Rt=2,57 мин

¹h ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,67 (d, J=7,82 Гц, 2H), 7,57 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,40-7,45. (m, 2H), 7,37 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,06 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 7,01 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,87 (t, J=6,36 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H).

[000301] К 4-((5-(бензилокси)-3-хлор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 13-8 (580 мг, 0,891 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 2 н. этиламин в THF (4,4 мл, ммоль) и DIPEA (0,5 мл, 2,673 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали н-гексаном (2×10 мл) и декантировали с последующей сушкой с получением 252 мг (выход 53%) соединения 13-9 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=525,15; Rt=1,82 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,54-7,58 (m, 3H), 7,46-7,53 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 5H), 7,00 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 2H), 2,97 (q, J=7,34 Гц, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

[000302] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-хлор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилэтан-1-амину 13-9 (250 мг, 0,476 ммоль) в TFA (1,5 мл) при 0 °С добавляли метансульфоновую кислоту (0,25 мл, 3,850 ммоль) и триэтилсилан (0,75 мл, 4,695 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 45 мг (выход 22%) D-13 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=435,20; Rt=1,46 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,32 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,80 Гц, 4Н), 6,81 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,78 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,65-6,70 (m, 1H), 5,24 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,75-2,82 (m, 2Н), 2,62-2,69 (m, 4Н), 1,02 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-28)

[000303] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (5,5 г, 14,360 ммоль) в смеси толуол : этанол (9:1; 60 мл) добавляли 2-метилфенилбороновую кислоту (2,54 г, 18,66 ммоль) и 2М раствор Na₂CO₃ (4,56 г, 43,08 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь дегазировали аргоном в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (830 мг, 0,718 ммоль) и дегазацию продолжали еще в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 90°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане с получением 2,35 г (выход 52%) соединения 28-1 в виде густого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=314,10; Rt=2,38 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,03 (br. s, 1H), 7,48 (d, J=7,46 Гц, 2Н), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,39 (t, J=7,46 Гц), 2Н), 7,22-7,34 (m, 5H), 7,18 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=1,90, 8,74 Гц, 1H), 6,51-6,54 (m, 1H), 5,12 (s, 2Н), 2,49 (s, 3H).

[000304] К 5-(бензилокси)-2-(о-толил)-1Н-индолу 28-1 (2,34 г, 7,667 ммоль) в сухом ACN : DMSO (3:2; 25 мл) при -10 °С добавляли селектфтор (2,1 г, 6,134 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане с последующей препаративной TLC, с получением 820 мг (выход 33%) соединения 28-2 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=314,11; Rt=2,38 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,04 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,43 (3, 3H).

[000305] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индолу 28-2 (450 мг, 1,304 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С порционно добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 163 мг, 4,092 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли трет-бутил (4-(бромметил)фенэтокси)диметилсилан (591 мг, 1,773 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 902 мг (неочищенного) соединения 28-3 в виде бесцветной густой жидкости.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=562,30; Rt=3,09 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,44-7,48 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,88 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,66 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,13 (s, 1H), 5,12 (s, 1H)), 5,09 (br. s, 1H), 5,07 (br. s, 1H), 3,65 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,09 (s, 3H) 0,76 (s, 9H), -0,13 (s, 6H).

[000306] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индолу 28-3 (900 мг, 1,559 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С и по каплям при комнатной температуре добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (2,3 мл, 2,393 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 780 мг (неочищенного) соединения 28-4 в виде бесцветного густой жидкости, который используют как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=448,10; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45-7,51 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,92 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,13 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,79 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3,48 (q, J=6,85 Гц, 1H), 2,78 (t, J=6,36 Гц, 2H), 2,19 (s, 3H).

[000307] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 28-4 (750 мг, 1,613 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,67 мл, 4,839 ммоль) и затем тозилхлорид (371 мг, 1,936 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 451 мг (выход 45%) соединения 28-5 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=602,22; Rt=2,62 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,63 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,23 (d, J=4,40 Гц, 3H), 7,12-7,17 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,83 Гц, 3H), 6,72 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,12 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

[000308] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (225 мг, 0,363 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,6 мл, 3,635 ммоль) и циклопропиламин (208 мг, 3,635 ммоль) и в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении 210 мг (неочищенного) соединения 28-6 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=505,35; Rt=1.48 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,92 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,12 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,02-3,07 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,40-1,50 (m, 4H).

[000309] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамин 28-6 (280 мг, 0,555 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (4:1; 7 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на угле (55 мг, 20% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ. получая 28 мг (12% выход) D-28 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=415,22; Rt=1,52 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,05 (s, 1H), 7,27-7,34 (m, 5H), 6,98 (d, J=7,78 Гц, 2H), 6,83 (d, J=2,01 Гц), 1H), 6,69 (dd, J=2,13, 8,91 Гц, 1H), 6,64 (d, J=7,78 Гц, 2H), 5,01-5,11 (m, 2H), 2,67-2,69 (m, 2H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99-2,03 (m, 1H), 0,08-0,25 (m, 2H), 0,02-0,08 (m, 2H).

3-Фтор-2-(2-метоксифенил)-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-1Н-индол-5-ол (D-87)

[000310] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (15 г, 39,16 ммоль) в толуоле: этаноле(3:1, 80 мл) добавляли 2-метоксифенилбороновую кислоту (7,73 г, 50,86 ммоль) и водн. раствор Na₂CO₃ (12,45 г, 117,45 ммоль) одновременно при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (2,26 г, 1,956 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 10 минут. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 5 г (выход 39%) соединения 87-2 в виде липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=329,70; Rt=2,21 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,02 (s, 1H), 7,77 (dd, J=1,47, 7,83 Гц, 1Н), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,39 (t, J=). 7,34 Гц, 2Н), 7,29-7,36 (m, 3Н), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (s, 3Н).

[000311] К раствору 5-(бензилокси)-2-(2-метоксифенил)-1Н-индола 87-2 (4,5 г, 13,67 ммоль) в сухом ацетонитриле : DMSO (5:2, 35 мл) при -10°С добавляли селектфтор (4,84 г, 13,67 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% этилацетатом в н-гексане с последующей препаративной TLC, с получением 2,2 г (выход 46%) соединения 87-3 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=348,10; Rt=2,29 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,64 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,53 Гц, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 3Н), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,77 (dd, J=2,13, 8,91 Гц, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

[000312] К раствору 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1Н-индола 87-3 (1,5 г, 4,319 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, 863 мг, 21,58 ммоль) порциями и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,7 г, 5,182 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 4% этилацетатом в н-гексане, с получением 2 г (выход 77%) соединения 87-4 в виде густого желтого масла.

LCMS-условие-1: [M+Na]⁺=618,35; Rt=2,76 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,44 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=7,58 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=5,87 Гц, 2Н), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 2Н), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,00 (d, J=7,34 Гц, 3Н), 6,83 (dd, J=2,45, 9,29 Гц, 1H), 6,74 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,74 (s, 2Н), 5,11 (s, 2H), 3,71 (s, 3Н), 3,60-3,68 (m, 2Н), 2,60 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 0,76 (s, 9H), -0,13 (s, 6H).

[000313] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1Н-индола 87-4 (2 г, 3,361 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С по каплям добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (5 мл, 5,042 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,3 г (выход 81%) соединения 87-5 в виде бесцветного густого сиропа.

LCMS-условие-1: [M+N]⁺=504,15; Rt=2,35 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,55 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,47 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,36-7,43 (m, 3Н), 7,22-7,28 (m, 2Н), 7,19 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,34 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,95 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,09-5,14 (m, 4H), 4,63(t, J=5,14 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3H), 3,54-3,61 (m, 2H), 2,68 (t, J=6,85 Гц, 2Н).

[000314] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 87-5 (1,3 г, 2,702 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,1 мл, 8,108 ммоль) и затем тозилхлорид (621 мг, 3,243 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на 3 часа. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,3 г (выход 76%) соединения 87-6 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [M+Na]⁺=658,20; Rt=2,53 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,54 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,31 Гц, 3Н), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 3Н), 7,24 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,10 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 7,04 (t, J=7,34 Гц, 1Н) 6,91 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,86 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 5,08 (s, 1Н), 5,00 (br. s, 1Н), 4,10 (t, J=6,36 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3H), 2,74 (t, J=6,36 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H).

[000315] К раствору 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 87-6 (300 мг, 0,472 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0,5 мл, 2,834 ммоль) и пропиламин (83 мг, 1,417 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 200 мг (выход 65%) соединения 87-7 в виде желтого липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=523,30; Rt=1,94 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46 (d, J=7,88 Гц, 3H), 7,39 (t, J=7,63 Гц, 2Н), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,15-7,20. (m, 1Н), 7,11 (d, J=1,97 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (m, 1Н), 7,03 (d, J=8,37 Гц, 2Н), 6,86 (dd, J=2,46, 8,86 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,37 Гц, 2Н), 5,14 (s, 2H), 4,96-5,13 (m, 2Н), 3,73 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 2Н), 2,62-2,69 (m, 2Н), 2,58 (t, J=7,38 Гц, 2Н), 1,38-1,47 (m, 2Н), 1,23 (br. s, 1Н), 0,80-0,86 (m, 3H).

[000316] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)пропан-1-амина 87-7 (200 мг, 0,361 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (100 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. После завершения реакции (контроль TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 55 мг (выход 16%) D-87 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=433,20; Rt=1,39 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (br. s, 1Н), 7,43-7,49 (m, 1Н), 7,31 (dd, J=1,71, 7,58 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (m, 2Н), 6,98-7,07 (m, 3H), 6,81 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,65 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 5,06-5,20 (m, 1Н), 4,87-5,02 (m, 1Н), 3,72 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 4H), 2,41 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 1,23- 1,38 (m, 3H), 0,80 (t, J=7,58 Гц, 3Н).

1-(4-(2-(Циклобутиламино)этил)бензил)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1H-индол-5-ол (D-50)

[000317] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (5 г, 13,05 ммоль) в смеси толуол-этанол (35:6 мл) добавляли 2,6-диметилфенилбороновую кислоту (2,5 г, 16,78 ммоль) и раствор Na₂CO₃ (4,1 г, 38,67 ммоль) в воде (3 мл) одновременно при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (753 мг, 0,652 ммоль) и дегазацию продолжали еще в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали до 90°С в течение 18 ч. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 1 г (выход 24%) соединения 50-1 в виде густого коричневого сиропа.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=328,20; Rt=2,38 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,95 (br. s, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,40 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,33 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,22 (t, J=7,83 Гц, 2H), 7,14 (d, J=7,82 Гц, 3Н), 6,80 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H) 5,11 (s, 2H), 2,11 (s, 6H).

[000318] К 5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-1Н-индолу 50-1 (1 г, 3,058 ммоль) в сухом ацетонитриле : DMSO (3:1 мл) при -10°С добавляли селектфтор (1,08 г, 3,051 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане с последующей препаративной TLC, с получением 500 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения 50-2 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+18]⁺=364,00; Rt=2,49 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,83 (br. s, 1H), 7,48 (d, J=7,34 Гц, 3Н), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,15-7,26 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 2,14 (s, 6H).

[000319] К раствору 5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индола 50-2 (500 мг, 1,494 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 145 мг, 6,041 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли трет-бутил(4-(хлорметил)фенэтокси)диметилсилан (572 мг, 1,738 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 500 мг (выход 60%) соединения 50-3 в виде густого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=594,20; Rt=3,17 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,39-7,49 (m, 4H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 4H), 6,98 (d, J=6,85 Гц, 2H), 6,88 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=6,85 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,73 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,70 (t, J=6,36 Гц, 2H), 1,90 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), -0,09 (s, 6H).

[000320] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индола 50-3 (500 мг, 0,842 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (1,25 мл, 4,809 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 400 мг (выход 82%) соединения 50-4 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=462.50; Rt=2,36 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,54 (d, J=6,85 Гц, 3Н), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 3Н), 7,31 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,06 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,72 (d, J - 7,82 Гц, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,59-4,64 (m, 1Н), 3,61-3,67 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 1,98 (s, 6H).

[000321] К 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 50-4 (400 мг, 0,834 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,336 ммоль) и затем тозилхлорид (236 мг, 1,248 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 400 мг (выход 78%) соединения 50-5 в виде бесцветного липкого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=634,25; Rt=2,62 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,64 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=4,89 Гц, 2Н), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,35 (t, J=6,60 Гц, 4Н), 7,19-7,24 (m, 3Н), 6,99 (d, J=7,83 Гц, 3Н), 6,69 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 4,96 (s, 2Н), 4,15-4,21 (m, 2Н), 2,83 (t, J=5,87 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 1,97(s, 6H).

[000322] К 4-((5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату50-5 (200 мг, 0,316 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли гидрохлорид 3-метилазетидина (112 мг, 1,577 ммоль) и DIPEA (0,4 мл, 2,158 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, получая 100 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения 50-6 в виде густого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=533,65; Rt=1,81 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,45-7,51 (m, 3Н), 7,40 (t, J=7,58 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J=7,58, 15,89 Гц, 2Н), 7,11 - 7,19 (m, 3Н), 6,98-7,04 (m, 2Н), 6,93 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 4,95 (s, 2Н), 3,19-3,29 (m, 1Н), 2,55-2,67 (m, 4H), 2,01-2. 12 (m, 2Н), 1,91 (s, 6H), 1,49-1,74 (m, 5H).

[000323] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклобутанамина 50-6 (100 мг, 0,187 ммоль) в смеси этилацетат-метанол (1:1, 4 мл) и добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (25 мг) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (выход 24%) D-50 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=443,15; Rt=1,61 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,06 (br. s, 1Н), 7,37 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (m, 1Н), 7,15 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,65 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 4,90 (s, 2Н), 3,06-3,12 (m, 1Н), 2,52-2,55 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 2Н), 1,91 (s, 6H), 1,49. -1,63 (m, 5H).

2-(2,6-Диметилфенил)-1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-3-фтор-1H-индол-5-ол (D-78)

[000324] К раствору 4-((5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 50-5 (200 мг, 0,315 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляли этиламин (2М в THF, 1,57 мл, 3,15 ммоль) и DIPEA (326 мг, 2,52 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После завершения реакции (контроль с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 100 мг (выход 60%) соединения 78-1 в виде полутвердого вещества.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=507,30; Rt=1,87 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,45-7,49 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2Н), 7,29-7,35 (m, 2Н), 7,05-7,19 (m, 5H), 6,91-6,94 (m, 1Н), 6,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 4,97 (s, 2Н), 2,99-3,01 (m, 2Н), 2,87 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,74-2,79 (m, 2Н), 2,28 (br. s, 1Н), 1,94 (s, 6H), 1,12 (t, J=7,6 Гц, 3Н).

[000325] К раствору 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилэтан-1-амина 78-1 (100 мг, 0,196 ммоль) в смеси этилацетат-метанол (1:1; 4 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (25 мг) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 18 мг (выход 10%) D-78 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=417.50; Rt=1,45 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,02 (s, 1Н), 7,38 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (m, 1Н), 7,15 (d, J=). 7,34 Гц, 2H), 6,99 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=8,31 Гц, 2H), 4,90 (s, 2H), 2,53-2,68 (m, 6H), 1,91 (s, 6H), 0,95 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-индол-5-ол (D-52)

[000326] К раствору 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилина 13-3 (6 г, 15,66 ммоль) в смеси толуол-этанол (1:1, 50 мл) добавляли 2-метил-4-метоксифенилбороновую кислоту (3,4 г, 20,36 ммоль) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (5,06 г, 46,99 ммоль) одновременно при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (906 мг, 0,784 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 90°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали на колонке с силикагелем хроматографией, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане с получением 1,91 г (выход 36%) соединения 52-1 в виде густого коричневого сиропа.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=344,10; Rt=2,35 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,08 (s, 1Н), 7,52 (t, J=7,09 Гц, 3Н), 7,45 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,39 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 5,16 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н).

[000327] К раствору 5-(бензилокси)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индола 52-1 (1,9 г, 5,539 ммоль) в сухом ацетонитриле : DMSO (4:1, 30 мл) при -10°С добавляли селектфтор (1,76 г, 4,98 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане с последующей препаративной TLC, с получением 790 мг (выход 40%) соединения 52-2 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-условие 1: [M-18]⁺=344,05; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,84 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, J=2,22, 8,61 Гц, 1H), 7,06 (d, J=1,97 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,46 Гц, 1H), 6,87 (ddd, J=2,46, 8,86, 10,83 Гц, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

[000328] К раствору 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индола 52-2 (800 мг, 2,216 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 320 мг, 6,630 ммоль) порциями и перемешивали при 0°С в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли трет-бутил(4-(хлорметил)фенэтокси)диметилсилан (904 мг, 2,756 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль TLC) реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали этилацетатом (3×25 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 960 мг (выход 72%) соединения 52-3 в виде коричневого густого масла.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=609,86; Rt=2,27 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,09 (dd, J=2,46, 8,86 Гц, 1H), 7,02 (d, J=7,88 Гц, 3H), 6,89 (dd, J=2,46, 8,86 Гц, 1H), 6,83 (d, J=2,46 Гц, 1H), 6,75-6,79 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,97-5,10 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (t, J=7,14 Гц, 2H), 2,73 (t, J=6,89 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 3H).

[000329] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индола 52-3 (900 мг, 1,477 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (0,58 мл, 0,580 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 600 мг (выход 82%) соединения 52-4 в виде бесцветного липкого масла.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=496,10; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,49-7,53 (m, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,37 Гц, 1H), 7,16 (d, J=1,97 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,88 Гц, 2H), 6,98 (d, J=2,46 Гц, 1Н), 6,92 (ddd, J=2,46, 5,66, 8,61 Гц, 2H), 6,73 (d, J=7,88 Гц, 2H), 5,79-5,80 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,59 (t, J=5,17 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 2H), 2,64 (t, J=6,89 Гц, 2H), 2,12 (s, 3H).

[000330] К раствору 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-ола 52-4 (600 мг, 1,212 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,559 ммоль) и затем тозилхлорид (385 мг, 1,816 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 600 мг (выход 76%) соединения 52-5 в виде бесцветного липкого масла.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=650,25; Rt=2,59 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,57 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,33 (d, J=6,85 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,31, 16,63 Гц, 3H), 7,11-7,17 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 3H), 6,85-6,91 (m, 2H), 6,66 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,06-5,15 (m, 4H), 4,13 (t, J=6,60 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,77 (t, J=5,87 Гц, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

[000331] К раствору 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 52-5 (300 мг, 0,461 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,7 мл, 3,736 ммоль) и циклопропиламин (0,26 мл, 4,61 ммоль) при комнатной температуре в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хромато графин на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, получая 180 мг (выход 73%) соединения 52-6 в виде бесцветного масла.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=535,25; Rt=1,87 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,44-7,49 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,11 (br. s, 1H), 7,01 (d, J=7,34 Гц, 2H), 6,84-6,93 (m, 3H), 6,68 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,14 (s, 2H).), 5,03-5,13 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,04-2,07 (m, 1H).), 1,23 (br. s, 1H), 0,28-0,35 (m, 2H), 0,12-0,19 (m, 2H).

[000332] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамина 52-6 (140 мг, 0,261 ммоль) в DCM (14 мл) при 0°С по каплям добавляли BBr₃ (130 мг, 0,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (3×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (выход 10%) D-52 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие 1: [М+Н]⁺=431,25; Rt=1,41 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 5 9,63 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,24 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,34 Гц, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64-6,74 (m, 5H), 4,96-5,10 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,57. -2,62 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,07-1,98 (m, 1H), 0,09-0,19 (m, 4H).

3-Фтор-1-(4-(2-((2-фторэтил)амино)этил)бензил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-5-ол (D-103)

[000333] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индолу 52-2 (2 г, 5,540 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсии гидрида натрия в масле (1,1 г, 27,66 ммоль) порциями. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (2,18 г, 6,643 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 2 г (выход 60%) соединения 103-7 в виде густого желтого масла.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=610,25; Rt=3,14 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,45-7,49 (m, 2Н), 7,39 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,31-7,36 (m, 2Н), 7,22 (d, J=8,31 Гц, IH), 7,11 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=2,45 Гц, IH), 6,86 (ddd, J=2,45, 5,75, 8,44 Гц, 2Н), 6,69 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,79 (s, 2Н), 3,67 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 2,06-2,10 (m, 3H), 1,99 (s, 3Н), 0,77 (s, 9H), -0,12 (s, 6H).

[000334] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индолу 103-7 (2,5 г, 4,099 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С и по каплям при комнатной температуре добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (6,1 мл, 6,149 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 2 г (выход 98%) соединения 103-8 в виде коричневого липкого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=496,20; Rt=2,49 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,45-7,49 (m, 2Н), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,24 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,12 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,85-6,91 (m, 2Н), 6,69 (d, J=8,31 Гц, 2Н) 5,14 (s, 2Н), 4,56 (t, J=5,38 Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,46-3,52 (m, 2Н), 2,60 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,07 (s, 3Н), 1,99 (s, 2H).

[000335] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 103-8 (2 г, 4,036 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,6 мл, 12,12 ммоль) с последующим добавлением тозилхлорида (928 мг, 4,845 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 2,4 г (выход 90%) соединения 103-9 в виде белого липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=650,80; Rt=2,50 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,66 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 3Н), 7,42 (d, J=6,85 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=7,83 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (m, 3Н) 6,94-7,01 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,22-5,25 (m, 2H), 4,22 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3,87 (s, 3Н), 3,41 (s, 3Н), 2,86 (t, J=6,36 Гц, 2H), 2,43 (s, 3Н), 2,15 (s, 2H).

[000336] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 103-9 (1,5 г, 2,3309 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли фталимид калия (512 мг, 2,771 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,4 г (выход 98%) соединения 103-10 в виде бледно-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=625,10; Rt=2,47 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,80-7,85 (m, 4H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,40 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,82- 6,85 (m, 1Н), 6,66 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,03-5,10 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,73 (t, J=7,34 Гц, 2H), 2,83 (t, J=7,09 Гц, 2H), 1,99 (s, 3H).

[000337] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)изоиндолин-1,3-диону 103-10 (1,4 г, 2,241 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли гидрат гидразина (112 мг, 2,241 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, промывали DCM (50 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 3% метанолом в DCM, с получением 828 мг (выход 73%) соединения 103-11 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=495,25; Rt=1,70 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,07 (dd, J=3,18, 5,62 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=3,42, 5,87 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (m, 2H) 7,30-7,43 (m, 4H), 7,24 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,94 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,88 (dt, J=2,69, 8,44 Гц, 2H), 6,70 (d, J =7,83 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,06-5,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,56 (t, J=7,34 Гц, 2H), 2,06 (s, 3H).

[000338] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-амину 103-11 (300 мг, 0,606 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли карбонат калия (83,7 мг, 0,606 ммоль) и 1-фтор-2-йодэтан (105 мг, 0,606 ммоль) и в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении., Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 3% метанолом в DCM, с получением 250 мг (выход 76%) соединения 103-12 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=541,35; Rt=1,73 мин

[000339] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)-2-фторэтан-1-амину 103-12 (250 мг, 0,455 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 10 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (75 мг, 20% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (выход 9,6%) D-103 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=451,25; Rt=1,54 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,01 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=8,31 Гц)., 2H), 6,92 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,82 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,65-6,70 (m, 3H), 4,97-5,12 (m, 2H), 4,47 (t, J=5,14 Гц, 1H), 4,35 (t, J=5,14 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,79 (t, J=5,14 Гц, 1H), 2,72 (t, J=5,14 Гц, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).

3-Фтор-1-(4-(2-((3-фторпропил)амино)этил)бензил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-5-ол (D-104)

[000340] К раствору 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-амину 103-11 (300 мг, 0,606 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли карбонат калия (83,7 мг, 0,606 ммоль) и 1-фтор-3-йодпропан (114 мг, 0,606 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 3% метанолом в DCM, с получением 250 мг (выход 74%) соединения 104-12 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=555,25; Rt=1,76 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,49 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,24 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,94 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (m, 2H), 6,70 (d, J=8,31 Гц, 2H) 5,02-5,14 (m, 4H), 4,51 (t, J=6,11 Гц, 1Н), 4,39 (t, J=5,87 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3H), 2,58-2,73 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,70-1,83 (m, 2H).

[000341] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)-3-фторпропан-1-амин 104-12 (250 мг, 0,458 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 10 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (75 мг, 20% мас./мас.) при комнатной температуре, Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 23%) D-104 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=465,25; Rt=1,88 мин

¹H ямр (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,01 (s, 1Н), 7,24-7,27 (m, 1Н), 7,22 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,31 Гц)., 2H), 6,92 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,69 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 6,65-6,68 (m, 2H), 4,97-5,09 (m, 2H), 4,50 (t, J=6,11 Гц, 1Н), 4,38 (t, J=5,87 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,64-1,78 (m, 2H).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-5-ол (D-36)

[000342] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину D-13-3 (15 г, 39,16 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли 2-метил-4-фторфенилбороновую кислоту (7,2 г, 46,96 ммоль), Na₂CO₃ (12,4 г, 117,4 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали аргоном в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (2,25 г, 1,950 ммоль) и дегазировали аргоном в течение еще 10 минут. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 90°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (трижды). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 5 г (выход 38%) соединения 36-1 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=333,35; Rt=2,29 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,13 (br. s, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,20 (d, J=10,27 Гц, 1H), 7,13 (br. s, 2H), 6,83 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).

[000343] К раствору 5-(бензилокси)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол36-1 (10 г, 30,21 ммоль) в сухом ацетонитриле: DMSO (3:2; 80 мл) при -10°С добавляли селектфтор (10,6 г, 30,16 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% этилацетатом в н-гексане, с получением 1 г (выход 9,5%) соединения 36-2 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=350,30; Rt=2,30 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,01 (br. s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,44 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,37 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,30 (t, J=9,29 Гц, 2H), 7,21 (t, J=8,56 Гц, 1H),7,13(s, 1H), 6,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).

[000344] К раствору 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-индола 36-2 (400 мг, 1,136 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 82 мг, 3,410 ммоль) порционно и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (487 мг, 1,487 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 4% этилацетатом в н-гексане, с получением 550 мг (выход 92%) соединения 36-3 в виде желтоватого масла.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=580,30; Rt=2,87 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 4H) 7,02 (d, J=8,07 Гц, 2H), 6,84-6,95 (m, 2H), 6,74 (d, J=8,07 Гц, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,95-5,09 (m, 2H), 3,72 (t, J=6,91 Гц, 2H), 2,73 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,15 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

[000345] К раствору 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-индола 36-3 (550 мг, 0,920 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли TBAF (361 мг, 1,380 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетатом в н-гексане, с получением 500 мг неочищенного соединения 36-4 в виде желтоватого масла.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=466,05; Rt=2,33 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28-7,43 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J=2,45 Гц, 1H) 7,12-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,89-7,02 (m, 3H), 6,77 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,97-5,13 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 2,79 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,14(s,3H).

[000346] К раствору 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-ола 36-4 (500 мг, 1,033 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,43 мл, 3,102 ммоль), затем p-TsCl (256 мг, 1,334 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 500 мг (выход 76%) соединения 36-5 в виде твердого вещества желтого цвета.

LCMS-условие 01: [М+Н]⁺=638,20; Rt=2,51 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,63-7,72 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,83 Гц), 2H), 7,08-7,20 (m, 4H), 6,97-7,02 (m, IH), 6,91-6,96 (m, 4H), 6,68-6,75 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,94-5,08 (s, 2H), 4,13 (t, J=7,09 Гц, 2H), 2,87 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

[000347] К раствору 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 36-5 (250 мг, 0,392 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли циклопропанамин (224 мг, 3,920 ммоль) и DIPEA (0,68 мл, 3,920 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетатом в н-гексане, и получают 160 мг (выход 78%) соединения 36-6 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие 01: [М+Н]⁺=523,20; Rt=1,85 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,14-7,22 (m, 3H) 7,03 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,87-7,01 (m, 3H), 6,74 (d, J=7,80 Гц, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,97-5,09 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07-2,11 (m, 1H), 0,40-0,48 (m, 2H), 0,30-0,39 (m, 2H).

[000348] К раствору N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамина36-6 (160 мг, 0,3061 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (40 мг) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 28 мг (выход 21%) D-36 в виде белого твердого вещества.

LCMS-условие 01: [М+Н]⁺=433,10; Rt=1,54 мин

¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ: 7,18 (dd, J=6,11, 8,07 Гц, 1Н), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 4H), 6,87-6,94 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 3Н), 4,93-5,07 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 0,81-0,92 (m, 1H), 0,44 (d, J=6,36 Гц, 2H), 0,35-0,41 (m, 2H).

3-Фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-1Н-индол-5-ол (D-96)

[000349] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (10 г, 26,10 ммоль) в смеси толуол : этанол (60:20 мл) добавляли (4-метокси-2-метилфенил)борную кислоту (5,6 г, 33,94 ммоль) и раствор На₂СО₃ (8,3 г, 78,32 ммоль) одновременно при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли катализатор Pd(PPh₃)₄ (1,5 г, 1,305 ммоль) и дегазировали аргоном в течение еще 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 90°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 3 г (выход 33%) соединения 96 в виде желтого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=344,15; Rt=2,24 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,01 (br. s, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,42 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, J=9,29 Гц, 1H), 6,77-6,82 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (s, 3Н).

[000350] К 5-(бензилокси)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индолу 96-1 (2,5 г, 7,288 ммоль) в сухом ацетонитриле: DMSO (15:5 мл) при -10°С добавляли селектфтор (2,58 г, 7,288 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,2 г (выход 46%) соединения 96-2 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М-18]⁺=344,05; Rt=2,23 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,85 (s, 1Н), 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=7,58 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,25 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, IH), 7,07 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1H), 6,88 (ddd, J=2,20, 9,05, 11,74 Гц, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,80 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

[000351] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индолу 96-2 (400 мг, 1,108 ммоль) в DMF (мл) при 0°С добавляли 60%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (110 мг, 2,770 ммоль) порциями. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли трет-бутил(4-(бромметил)фенэтокси)диметилсилан (436 мг, 1,329 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением мг (неочищенного) соединения 96-3 в виде густого масла.

LCMS-условие-1: [M+Na]₊=633,25; Rt=3,05 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,42-7,47 (m, 2Н), 7,37 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,30-7,34 (m, 2Н), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,81-6,87 (m, 2Н), 6,68 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,10-5,13 (m, 2Н), 4,98-5,09 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 2,06 (s, 3H), 0,74-0,78 (m, 9Н), -0,13 (s, 6H)

[000352] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индолу 96-3 (400 мг, 0,656 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С и по каплям добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (0,98 мл, 0,985 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 280 мг (выход 87%) соединения 96-4 в виде желтоватого густого масла.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=496,25; Rt=2,40 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,54-7,59 (m, 2Н), 7,41-7,50 (m, 4H), 7,33 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,78 (d, J=8,31 Гц, 2Н) 5,23 (s, 2H), 5,12-5,21 (m, 2H), 4,63-4,68 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (dt, J=5,38, 7,09 Гц, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н).

[000353] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 96-4 (280 мг, 0,565 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,696 ммоль) с последующим тозилхлорида (129 мг, 0,678 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 310 мг (выход 84%) соединения 96-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М-18]⁺=632,20; Rt=2,58 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,66 (d, J=7,83 Гц, 2H), 7,56 (d, J=6,85 Гц, 2H), 7,45-7,52 (m, 3Н), 7,42 (d, J=6,85 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,83 Гц, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,22 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,83 Гц), 3Н), 6,94-7,01 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,14-5,22 (m, 2H), 4,21 (t, J=6,11 Гц, 2H), 3,87 (s, 3Н), 2,83-2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

[000354] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 96-5 (309 мг 0,476 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,49 мл, 2,856 ммоль) и пропиламин (84,2 мг, 1,428 ммоль) и в пробирку. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в DCM, с получением 210 мг (выход 82%) соединения 96-6 в виде коричневато-густого масла.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=537,30; Rt=1,94 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,39-7,44 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 4H), 7,17 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,06 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,96 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,87 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,82 (dt, J=2,45, 8,31 Гц, 2H), 6,64 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (d, J=16,14 Гц, 2H), 3,73 (s, 3Н), 2,62 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,27-1,36 (m, 2H), 1,17 (s, 3Н), 0,76 (t, J=7,58 Гц, 3Н).

[000355] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)пропан-1-амину 96-6 (210 мг, 0,391 ммоль) в смеси этилацетат: метанол (1:1; 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (100 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 35 мг (выход 11%) D-96 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=447,30; Rt=1,66 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,01 (br. s, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,01 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,92 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,64-6,71 (m, 3Н), 4,96-5,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3Н), 2,55-2,66 (m, 4H), 2,43 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,06 (s, 3Н), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,23 (s, 1H) 0,81 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

2-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-3-фтор-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-1Н-индол-5-ол (D-66)

[000356] К 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилину 13-3 (1 г, 2,610 ммоль) в смеси толуол : этанол (5:1, 12 мл) одновременно добавляли [1,1'-бифенил]-2-илбороновую кислоту (672 мг, 3,393 ммоль) и раствор Na₂CO₃ (830 мг, 27,830 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали аргоном в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (150 мг, 0,129 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 10 минут. Реакционную смесь затем нагревали до 90°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 400 мг (выход 40%) соединения 66-3 в виде липкого твердого вещества.

LCMS-Condition-: [M+H]⁺=376,10; Rt=2,48 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 10,99 (br. s, 1Н), 7,65 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (m, 4H), 7,34-7,40 (m, 4H), 7,31 (d, J=3,91 Гц, 4H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,74 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 5,02 (s, 2H).

[000357] К 2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-1Н-индолу 66-3 (400 мг, 1,065 ммоль) в сухом ацетонитриле : DMSO (3:2, 5 мл) при -10°С добавляли селектфтор (380 мг, 1,072 ммоль) в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 4% этилацетатом в н-гексане, с получением 362 мг (выход 86%) соединения 66-4 в виде желтого густого масла, которое направляли для следующей реакции без дополнительной очистки.

LCMS-Условие-1: [М-18]⁺=376,15; Rt=2,48 мин

[000358] К 2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-3-фтор-1Н-индолу 66-4 (362 мг, 0,920 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 92 мг, 2,300 ммоль) порциями. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (454 мг, 1,378 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 4% этилацетатом в н-гексане, с получением 360 мг (выход 61%) соединения 66-5 в виде бледно-желтого густого масла.

LCMS-Условие-1: [М-18]⁺=624,35; Rt=2,90 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45-7,52 (m, 5H), 7,40 (ddd, J=2,22, 4,68, 6,89 Гц, 3Н), 7,18-7,22 (m, 5H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,88 Гц, 2H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 1Н), 6,61 (d, J=8,37 Гц, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,80 (t, J=7,14 Гц, 2Н), 2,83 (t, J=6,89 Гц, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (s, 6H).

[000359] К 2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-1Н-индолу 66-5 (360 мг, 0,560 ммоль) в THF (4 мл) при 0°С и по каплям при комнатной температуре добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (0,84 мл, 0,841 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 20 до 30% этилацетатом в н-гексане, с получением 168 мг (выход 57%) соединения 66-6 в виде бледно-коричневого полутвердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+H]⁺=528,15; Rt=2,35 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49-7,51 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 4H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,10 (d, J=2,42 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,07 Гц, 2Н), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 6,63 (d, J=8,07 Гц, 2Н), 5,08 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,77 (q, J=5,79 Гц, 2Н), 2,73-2,78 (m, 2H).

[000360] К 2-(4-((2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 66-6 (160 мг, 0,303 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,255 ммоль) с последующим добавлением тозилхлорида (92 мг, 0,480 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 178 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения 66-7 в виде бледно-желтого густого масла.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=682,20; Rt=2,54 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,64 (d, J=8,28 Гц, 2H), 7,37-7,53 (m, 8H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 7H) 6,78-6,88 (m, 4H), 6,54-6,58 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,65-4,70 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

[000361] К 4-((2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату66-7 (175 мг, 0,256 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,27 мл, 1,539 ммоль) и пропиламин (0,06 мл, 0,761 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней в герметичной пробирке. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 131 мг (выход 91%) соединения 66-8 в виде бледно-желтого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=569,30; Rt=1,92 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,72 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,31-7,50 (m, 10Н), 7,12-7,20 (m, 6H), 6,90 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,57 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,67 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 2,97 (s, 3Н), 2,76-2,82 (m, 2H) 2,31 (s, 2H), 1,72 (qd, J=7,50, 15,16 Гц, 2H), 0,85-0,92 (m, 3Н).

[000362] К N-(4-((2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-5-(бензилокси)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)пропан-1-амину 66-8 (120 мг, 0,211 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (2:1, 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (40 мг, 20% мас./мас.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 36 мг (выход 36%) D-66 в виде бледно-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=479,30; Rt=1,53 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (d, J=3,42 Гц, 2H), 7,41-7,46 (m, 1Н), 7,36-7,41 (m, 1Н), 7,17 (d, J=5,87 Гц, 3Н), 7,14 (br. s, 2H), 6,88-6,97 (m, 3Н), 6,80 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 6,56-6,65 (m, 3Н), 4,68 (q, J=16,47 Гц, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,34 Гц, 2H), 1,52 (qd, J=7,34, 14,67 Гц, 2H), 0,87. (t, J=7,34 Гц, 3Н)

1-(4-(2-(Этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-29)

[000363] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (225 мг, 0,363 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,63 мл, 3,344 ммоль) и 2М раствор этиламина в THF (1,8 мл, 164 мг, 3,634 ммоль) и в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 175 мг (выход 97%) соединения 29-1 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=493,29; Rt=1,49 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 9,43 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,48 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (m, 2Н), 7,13-7,25 (m, 3Н), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,91 (dd, J=2,45, 8,80). Гц, 1H), 6,69-6,79 (m, 2Н), 5,09-5,14 (m, 2Н), 4,92-5,06 (m, 2Н), 2,98-3,14 (m, 4H), 2,15-2,21 (m, 5H), 1,41 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

[000364] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилэтан-1-амину 29-1 (175 мг, 0,366 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (4:1; 4 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (35 мг, 20% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 15 мг (выход 11%) D-29 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=403,24; Rt=1,49 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,00 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц), 1H), 6,70 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,66 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,00-5,13 (m, 2Н), 2,54-2,68 (m, 4H), 2,46- 2,49 (m, 2Н), 2,08 (s, 3Н), 1,22-1,26 (m, 1H), 0,95 (t, J=- 7,09 Гц, 3Н).

1-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-39)

[000365] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (200 мг, 0,323 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли циклопропилметанамин (229 мг, 3,230 ммоль) и DIPEA (416 мг, мл, 3,230 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл); сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 140 мг (выход 84%) соединения 39-1 в виде бесцветного густого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=519,30; Rt=1,89 мин

[000366] К 1-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-олу39-1 (140 мг, 0,270 ммоль)) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (45 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celit™ и промывали смесью метанола и этилацетата. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (выход 19%) D-39 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=429,55; Rt=1,55 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,99-9,01 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 6,97 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,80 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,03 (d, J=8,31 Гц, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,40-2,43 (m, 1H), 2,31 (d, J=6,36 Гц, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,20 (s, 1H), 0,73-0,82 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H).

1-(4-(2-(Циклобутиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-46)

[000367] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (200 мг, 0,323 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли циклобутиламин (232 мг, 3,230 ммоль) и DIPEA (0,56 мл, 3,230 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (выход 89%) соединения 46-1 в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=519,35; Rt=1,95 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,47 (d, J=7,83 Гц, 4Н), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,11 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,04 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,91 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,71 (d, J=7,83 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H) 5,11 (s, 2H), 2,90 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,67 (dt, J=7,34, 19,07 Гц, 5Н), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,13 (m, 2H), 0,9-1,2 (m, 2H).

[000368] К 1-(4-(2-(циклобутиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ил бензоату 46-1 (150 мг, 0,289 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (49 мг, 30% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 39%) D-46 в виде коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=429,25; Rt=1,54 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,00 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц), 1H), 6,71 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,65-6,70 (m, 2Н), 4,99-5,13 (m, 2Н), 3,14-3,20 (m, 1H), 2,54-2,60 (m, 4H), 2,09 (s, 3Н), 2,01-2,07 (m, 2Н), 1,51-1,69 (m, 4H).

3-Фтор-1-(4-(2-(пропилам1 шо)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-67)

[000369] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (250 мг, 0,4038 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (0,7 мл, 4,040 ммоль) и пропиламин (238 мг, 4,040 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 145 мг (выход 70%) соединения 67-1 в виде бесцветного вязкого масла.

LCMS: [М+Н]⁺=507,65; Rt=1,77 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,47 (d, J=7,34 Гц, 3Н), 7,30-7,43 (m, 7H), 7,15 (d, J=1,96 Гц, 1H),7,11 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,91 (dd, J=2,45, 9,29 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,31 Гц, 1H), 5,15 (s, 2Н), 5,09-5,13 (m, 2Н), 2,90-2,98 (m, 2Н), 2,75 (t, J=7,58 Гц, 4H), 2,28 (s, 1H), 2,11-2,13 (m, 3Н), 1,47-1,58 (m, 2Н), 0,87 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

[000370] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)пропан-1-амину 67-1 (140 мг, 0,276 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 4 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (48,4 мг, 30% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 35 мг (выход 30%) D-67 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=417,45; Rt=1,43 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,05 (br. s, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,00 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,66 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,00-5,12 (m, 2H), 2,53-2,64 (m, 4H), 2,42 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,08 (s, 3H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,81 (t, J=7,34 Гц, 3H).

1-(4-(2-(Бутиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-5-ол (D-68)

[000371] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 28-5 (250 мг, 0,4038 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли бутиламин (295 мг, 4,040 ммоль) и DIPEA (0,7 мл, 4,040 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 240 мг (неочищенного) соединения 68-1 в виде белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=521,75; Rt=1,80 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,47 (d, J=7,82 Гц, 4H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,25-7,36 (m, 4H), 7,11 (d, J=7,83 Гц, 2H), 7,05 (d, J=7,82 Гц, IH), 6,91 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,83 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H) 2,90-2,98 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,28 (дк, J=6,60, 14,43 Гц, 3H), 0,83-0,90 (m, 3H).

[000372] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил)бутан-1-амину 68-1 (240 мг, 0,4615 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1; 4 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (77,5 мг, 30% мас./мас.) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 25%) D-68 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=431,20; Rt=1,59 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,02-9,15 (m, IH), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,99 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,84 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,00-5,12 (m, 2H), 2,58 (qd, J=5,79, 11,49 Гц, 4Н), 2,44 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,20-1,36 (m, 5H), 0,80-0,86 (m, 3H).

3-Фтор-1-(4-(2-((3-фторпропил)амино)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-69)

[000373] К раствору 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 28-5 (500 мг, 0,807 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли фталимид калия (164 мг, 0,886 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 510 мг (неочищенного) соединения 69-6 в виде желтоватого твердого вещества, которое направляли на следующую реакцию без дополнительной очистки.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=595,30; Rt=2,66 мин

[000374] К раствору 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)изоиндолин-1,3-диона 69-6 (550 мг, 0,925 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли гидрат гидразина (55,6 мг, 1,018 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 3% метанолом в DCM, с получением 265 мг (выход 62%) соединения 69-7 в виде белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=465,25; Rt=1,98 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,52-7,57 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,31 Гц, 1H), 5,14(s,2H), 5,10 (s, 2H), 2,75-2,77 (m, 2H), 2,49-2,61 (m, 2H) 2,09 (s, 3H).

[000375] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-амину 69-7 (260 мг, 0,560 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли карбонат калия (77,3 мг, 0,560 ммоль) и 1-йод-3-фторпропан (105 мг, 0,560 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в DCM, с получением 140 мг (выход 48%) соединения 69-8 в виде бесцветного густого масла.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=525,25; Rt=1,76 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,92 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,68 (d, J=7,83 Гц, 1Н)), 6,39 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,52 (t, J=5,87 Гц, 1H), 4,40 (t, J=6,11 Гц, 1H), 2,62 (d, J=6,85 Гц, 6Н), 2.07-2.12 (m, 3H), 1,75 (q, J=6,32, 19,69 Гц, 2Н), 1,22-1,26 (m, 3H).

[000376] К М-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)-3-фторпропан-1-амину 69-8 (130 мг, 0,248 ммоль) в смеси этилацетат: метанол (2: 1, 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (71,5 мг, 30% мас./мас.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом и этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (19% выход) D-69 в виде светло-желтого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=435,20; Rt=1,43 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 7,00 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,47 Гц), 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,66 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 4,99-5,12 (m, 2H), 4,50 (t, J=5,87 Гц, 1 Н), 4,38 (t, J=5,87 Гц, 1H), 2,53-2,65 (m, 8H), 2,06-2,11 (m, 3H), 1,65-1,78 (m, 3H).

3-Фтор-1-(4-(2-((2-фторэтил)амино)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-70)

[000377] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол- 1-ил)метил)фенил)этан-1-амину 69-7 (В 150 мг, 0,323 ммоль) в THF (8 мл) добавляли триэтиламин (0,13 мл, 0,969 ммоль) и 1-фтор-2-йодэтан (56,2 мг, 0,323 ммоль) при комнатной температуре в герметичной пробирке. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в DCM, с получением 91 мг (выход 55%) соединения 70-8 в виде бесцветного густого масла.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=511,63; Rt=1,71 мин

[000378] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)-2-фторэтан-1-амину 70-8 (90 мг, 0,176 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (2:1, 3 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (29,6 мг, 30% мас./мас.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом и этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 15 мг (выход 20%) D-70 в виде светло-коричневого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=421,30; Rt=1,38 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,01 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц), 1H), 6,70 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,67 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,00-5,14 (m, 2Н), 4,49 (t, J=4,89 Гц, 1H) 4,37 (t, J=4,89 Гц, 1H), 2,83 (t, J=4,89 Гц, 1H), 2,76 (t, J=4,89 Гц, 1H), 2,66-2,73 (m, 2Н), 2,55-2,63 (m, 2Н), 2,08 (s, 3Н).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)пропил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ол (D-32)

[000379] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индолу 28-2 (600 мг, 1,812 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсии в масле, 27,2 мг, 1,132 ммоль) порциями и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 2-(4-(бромметил)фенил)уксусную кислоту 1 (456 мг, 1,994 ммоль) в DMF (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и подкисляли разбавленным раствором гидрохлорида до рН 2. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали, получая 820 мг (выход 94%) соединения 32-2 в виде желтого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=462.50; Rt=2,29 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,24 (br. s, 1H), 7,45-7,49 (m, 2Н), 7,23-7,42 (m, 10Н), 7,14 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,91 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1H), 6,67-6,72 (m, 2Н), 5,14 (s, 2Н), 3,44 (s, 2Н).) 2,10 (s, 3Н).

[000380] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)уксусной кислоте 32-2 (500 мг, 1,043 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (475 мг, 1,250 ммоль), DIPEA (0,9 мл, 5,209 ммоль) и N-метил N-метоксиламин (191 мг, 31,27 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 350 мг (выход 64%) соединения 32-3 в виде желтого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=523.60; Rt=2,36 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,24-7,43 (m, 8H), 7,14 (d, J=2,49 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,98 Гц, 2H), 6,91 (dd, J=2,49, 8,98 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,48 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,09-5,12 (m, 2H), 3,60- 3,62 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

[000381] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)-N-метокси-N-метилацетамиду 32-3 (300 мг, 0,574 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли 3М раствор бромистого метилмагния в диэтиловом эфире (0,38 мл, 1,140 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате неочищенное соединение очищали на силикагеле колоночной хроматографией, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM с получением 250 мг (выход 91%) соединения 32-4 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие 01: [М-18]⁺=460,55; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46-7,50 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 8H), 7,14 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,92 (dd, J=2,45, 9,29 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,11-5,15 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

[000382] К 1-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)пропан-2-ону32-4 (250 мг, 0,524 ммоль) в EDC (6 мл) при 0°С порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (555 мг, 2,617 ммоль) и затем циклопропанамин (89 мг, 1,558 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 158 мг (выход 58%) соединения 32-5 в виде бесцветного масла.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=519,60; Rt=1,78 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,80-7,87 (m, IH), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 7H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,93 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,87-6,91 (m, 1H), 6,61 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,08 (d, J=4,89 Гц, 2Н)), 2,74-2,85 (m, 1Н), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 2H), 2,00 (s, 3Н), 0,82 (d, J=6,36 Гц, 3Н), 0,50-0,57 (m, 2H).

[000383] К N-(1-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-1-ил)метил)фенил)пропан-2-ил)циклопропанамину 32-5 (150 мг, 0,289 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (1:1 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (50 мг, 50% влаги на угле) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 40 мг (выход 32%) D-32 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=429.50; Rt=1,42 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,04 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 6H), 6,95 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=1,96 Гц), 1H), 6,71 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 5,07 (s, 2H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,67 (ddd, J=2,69, 5,75, 13,08 Гц, 2H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 2H), 2,03 (s, 3Н), 0,85 (d, J=6,36 Гц, 3Н), 0,50-0,57 (m, 2H).

1-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-5-ол (D-40)

[000384] К 5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индолу 40-1 (1 г, 2,597 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсии гидрида натрия в масле (370 мг, 7,791 ммоль) порциями. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,1 г, 3,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (трижды). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 747 мг (выход 45%) соединения 40-2 в виде масла коричневого цвета.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=634,25; Rt=2,83 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,82 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,41 (t, J=7,34 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=7,34, 11,74 Гц, 2H), 7,19 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,09-7,12 (m, 3Н), 7,03-7,08 (m, 2H) 6,92 (dd, J=2,45, 9,29 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,14 (br. s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 5,10 (br. s, 1Н)), 4,79 (d, J=17,12 Гц, 1Н), 3,75-3,80 (m, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 0,89 (s, 6H), 0,88 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).

[000385] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индолу 40-2 (800 мг, 1,263 ммоль) в THF (8 мл) при 0°С добавляли 2М раствор TBAF в THF (495 мг, 1,896 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (трижды). Объединенный органический слой сушили, промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя в н-гексане, с получением 550 мг (выход 84%) соединения 40-3 в виде густого бесцветного сиропа.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=520,18; Rt=2,36 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,81 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,40 (t, J=7,34 Гц, 2Н), 7,33 (dd, J=7,58, 10,03 Гц, 2H), 7,18 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 7,05-7,09 (m, 3H), 6,93 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,09 (s, 1Н), 4,81 (d, J=16,63 Гц, 1Н), 4,09-4,15 (m, 1Н), 3,83-3,88 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H).

[000386] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)этан-1-олу 40-3 (560 мг, 1,117 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,46 мл, 1,564 ммоль) и затем тозилхлорид (299 мг, 1,564 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 25% этилацетатом в н-гексане, с получением 630 мг (выход 86%) соединения 40-4 в виде густого бесцветного сиропа.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=674,05; Rt=2,46 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,81 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J=8,31, 10,76 Гц, 2H), 7,46-7,59 (m, 3H), 7,40 (t, J=7,58 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=6,85 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,25 (br. s, 1Н), 7,21-7,24 (m, 2H) 7,18 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 7,01-7,09 (m, 3H), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,77 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2H), 4,12-4,22 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,43 (s, 2H), 2,40 (s, 1Н), 2,00 (s, 1Н).

[000387] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 40-4 (225 мг 0,334 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли циклопропилметиламин (0,200 г, 3,342 ммоль) и DIPEA (0,57 мл, 3,380 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 210 мг (неочищенного) соединения 40-5 в виде бесцветного остатка.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=573,20; Rt=1,79 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,91-7,95 (m, 1Н), 7,73-7,77 (m, 1Н), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,40 (t, J=7,34 Гц, 1Н), 7,16-7,35 (m, 4H), 7,07-7,15 (m, 4H), 6,93 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=7,83 Гц, 1Н), 5,23 (d, J=16,63 Гц, 1Н), 5,16 (s, 1Н), 4,87 (d, J=17,12 Гц, 1Н), 3,02 (dd, J=9,29, 19,07 Гц, 2H), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 0,94-1,01 (m, 1H), 0,54 (dt, J=1,96, 6,11 Гц, 2H), 0,29 (dd, J=-4,89, 11,25 Гц), 2Н).

[000388] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-(циклопропилметил)этан-1-амину 40-5 (210 мг, 0,367 ммоль) в смеси этилацетат : метанол (2:2 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (51 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (выход 13%) D-40 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=483,15; Rt=1,46 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,25 (s, 1Н), 7,83-7,87 (m, 1Н), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,41-7,46 (m, 1Н), 7,13 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,79 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,66 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1Н), 5,11 (d, J=16,63 Гц, 1Н), 4,74 (d, J=16,63 Гц, 1Н), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,54 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 0,81-0,91 (m, 1Н), 0,37-0,43 (m, 2H), 0,10-0,16 (m, 2H).

1-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-5-ол (D-33)

[000389] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату D-40-4 (0,225 г, 0,334 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли циклопропиламин (0,200 г, 3,342 ммоль) и DIPEA (0,57 мл, 3,380 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 220 мг (неочищенного) соединения 33-3 в виде бесцветного масла. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=559,20; Rt=1,75 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,91-7,95 (m, 1Н), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,40 (t, J=7,34 Гц, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,10 (dd, J=3,67, 8,07 Гц, 3Н), 6,93 (dd, J=2,20, 9,05 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,82 Гц, 1H), 5,21 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,05-3,11 (m, 2H) 2,75-2,80 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,25 (d, J=6,85 Гц, 4H).

[000390] К N-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамину 33-3 (0,230 г, 0,413) в смеси этилацетат: метанол (2:2 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (70 мг) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 18 мг (выход 10%) D-33 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=469,10; Rt=1,45 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,08 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2Н), 7,47- 7,50 (m, 1H), 7,21 (dd, J=1,83, 8,93 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,07 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=2,08 Гц, 1H), 6,75 (d, J=7,95 Гц, 2Н), 6,72 (dd, J=2,32, 8,93 Гц, 1H), 5,16 (d, J=16,75 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=16,75 Гц, 1H), 2,73-2,78 (m, 2H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 1H), 0,33-0,38 (m, 2H), 0,19-0,24 (m, 2H). 1-(4-(2-(Этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-5-ол (D-34)

[000391] К 4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 33-2 (0,225 г, 0,334 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2М этиламин в THF (150 мг, 1,66 мл, 3,344 ммоль) и DIPEA (0,57 мл, 3,380 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 195 мг (неочищенного) соединения 34-1 в виде бесцветного густого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=547,26; Rt=1,77 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,24-8,33 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,75 (d, J=3,91 Гц, 1H), 7,52 (br. s, 1H), 7,47 (d, J=6,85 Гц, 3H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,10 (d, J=7,83 Гц, 3H), 6,93 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,24 (d, J=16,63 Гц, 1H), 5,15 (br. s, 2H), 4,81-4,90 (m, 1H), 3,02 -3,10 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 2H), 1,12-1,17 (m, 3H).

[000392] К 2-(4-((5-(бензилокси)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1-ил)метил)фенил)-N-этилэтан-1-амину 34-1 (0,195 г, 0,357 ммоль) в смеси этилацетат: метанол (1:1, 4 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (60 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 40 мг (выход 21%) D-34 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=457,10; Rt=1,42 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,08 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,21 (dd, J=1,90, 8,86 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,95 Гц, 2H), 6,85 (d, J=2,08 Гц, 1H), 6,73-6,77 (m, 2H), 6,69-6,72 (m, 1H), 5,15 (d,J=16,63 Гц, 1H), 4,80 (d,J=16,75 Гц, 1H), 2,52-2,69 (m, 6H), 0,95 (t, J=7,09 Гц, 3H). 2-(2-Хлорфенил)-1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-1Н-индол-5-ол (D-37)

[000393] К раствору 4-(бензилокси)-2-(2,2-дибромовинил)анилина D-13-3 (2,5 г, 6,52 ммоль) в смеси толуол-этанол (9:1,50 мл) добавляли 2-С1-фенилбороновую кислоту (1,32 г, 8,48 ммоль) и раствор Na₂CO₃ (2,07 г, 19,58 ммоль) в воде (1,5 мл) одновременно при комнатной температуре в атмосфере аргона и дегазировали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Pd(PPh₃)₄ (376 мг, 0,326 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 90°С в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 650 г (30% выход) соединения 37-1 в виде густой желтой жидкости.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=334,35; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,70 (br. s, 1Н), 7,67 (dd, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,20 (d, J=2,00 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=2,40, 8,80 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,14 (s, 2H).

[000394] К раствору 5-(бензилокси)-2-(2-хлорфенил)-1Н-индола 37-1 (650 мг, 1,94 ммоль) в сухом ацетонитриле-DMSO (1:1, 12 мл) при -10°С добавляли селектфтор (690 мг, 1,94 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (40 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане с последующей препаративной TLC, получая 300 мг (выход 44%) соединения 37-2 в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS-Условие 01: [М+18]⁺=360,90; Rt=2,38 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,87 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 6H), 7,22 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H).

[000395] К 5-(бензилокси)-2-(2-хлорфенил)-3-фтор-1Н-индолу 37-2 (300 г, 0,852 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсии в масле, 102 мг, 2,558 ммоль) порциями и перемешивали при 0° С в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (365 мг, 1,108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 280 мг (выход 55%) соединения 37-3 в виде желтоватого масла. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=600,35; Rt=2,83 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,46-7,53 (m, 2Н), 7,28-7,42 (m, 5Н), 7,17-7,21 (m, 3Н), 7,10 (dd, J=2,08, 8,68 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,07 Гц, 2Н), 6,92 (dd, J=2,45, 8,93 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,07 Гц, 2Н), 5,16 (d, J=16,40 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,98 (d, J=16,87 Гц, 1H), 3,79 (t, J=7,09 Гц, 2H), 2,82 (d, J=7,2 Гц, 2H), 0,87 (s, 9H), -0,055 (s, 6H).

[000396] К 5-(бензилокси)-1-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-2-(2-хлорфенил)-3-фтор-1Н-индолу 37-3 (280 мг, 0,466 ммоль) в THF (6 мл) при 0°С добавляли TBAF (183 мг, 0,699 ммоль) порциями. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (трижды). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетатом в н-гексане, с получением 200 мг (выход 88%) соединения 37-4 в виде светло-коричневой густой жидкости.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=486,04; Rt=2,39 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,50 (dd, J=7,34, 12,23 Гц, 2Н), 7,30-7,42 (m, 5Н), 7,22 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=1,96, 9,29 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,94 (dd,J=2,20, 9,05 Гц, 1H), 6,81 (d,.7=8,31 Гц, 2H), 5,15-5,20 (m, 1Н), 5,12 (s, 2H), 4,99-5,04 (m, 1H), 3,75-3,89 (m, 2H), 2,76-2,87 (m, 2H).

[000397] К 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(2-хлорфенил)-3-фтор-1 Н-индол-1-

ил)метил)фенил)этан-1-олу 37-4 (250 мг, 0,514 ммоль) в CH₂Cl₂(мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,554 ммоль) с последующим добавлением TsCl (127 мг, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 300 мг (выход 91%) соединения 37-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=640,20; Rt=2,47 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45-7,54 (m, 3Н), 7,29-7,42 (m, 6Н), 7,17-7,24 (m, 4Н), 7,08-7,12 (m, 2Н), 6,90- 6,95 (m, 3Н), 6,76 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 5,16 (d,J=16,63 Гц, 1H), 5,12 (s, 2Н), 4,98 (d, J=16,63 Гц, 1H), 2,95 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н).

[000398] К раствору 4-((5-(бензилокси)-2-(2-хлорфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 37-5 (200 мг, 0,312 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли циклопропанамин (178 мг, 3,124 ммоль) и DIPEA (0,54 мл, 3,124 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетатом в н-гексане, с получением 90 мг (выход 55%) соединения 37-6 в виде не совсем белого липкого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=525,15; Rt=1,83 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,47-7,53 (m, 2Н), 7,30-7,42 (m, 5Н), 7,29 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,17-7,22 (m, 2Н) 7,14 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 7,02 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,94 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=7,83 Гц, 2H), 5,14-5,20 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,98-5,04 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,10-2,14 (m, 1H), 0,33-0,45 (m, 4H).

[000399] К раствору К-(4-((5-(бензилокси)-2-(2-хлорфенил)-3-фтор-1Н-индол-1-ил)метил)фенетил)циклопропанамина 37-6 (90 мг (0,171 ммоль) в смеси этилацетат-метанол (2: 1, 3 мл) добавляли 20% гидроксида палладия на угле (30 мг) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг (19% выход) D-37 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=435,10; Rt=1,51 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,51 (dd, J=1,00, 8,03 Гц, 1H), 7,29-7,39 (m, 3), 7,00-7,12 (m, 4Н), 6,74-6,82 (m, 3Н), 5,12-5,18 (m, 1Н), 4,95-5,03 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 1H), 0,81- 0,91 (m, 2H), 0,40-0,47 (m, 2H).

N-Этил-2-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенил)этан-1-амин (D-85)

[000400] К 5-нитро-1H-индазолу 85-1 (10 г, 61,29 ммоль) в THF (100 мл) добавляли гидроксид натрия (6,1 г, 153,2 ммоль) и затем сульфат н-тетрабутиламмония (312 мг, 0,917 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученному раствору по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (12 г, 67,79 ммоль) и перемешивали еще 1 час. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали растиранием в диэтиловом эфире, получая 17,3 г (выход 93%) соединения 85-2 в виде белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=303,95; Rt=1,85 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,66 (d,J=1,96 Гц, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 8,34-8,38 (m, 2Н), 8,02-8,06 (т, 2Н) 7,62-7,67 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2Н).

[000401] К раствору 5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола 85-2 (17,3 г, 57,09 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли гидразингидрат (10 г, 199,8 ммоль) и 20% палладий на угле (2 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70° С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали растиранием в диэтиловом эфире, получая 14,5 г (выход 93%) соединения 85-3 в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=274,15; Rt=1,43 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,27 (s, 1H), 7,76-7,84 (m, 3Н), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2Н), 6,96 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,77 (d, J=1,96 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H).

[000402] К раствору 1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-5-амина 85-3 (14,5 г, 53,11 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли N-йодсукцинимид (14,3 г, 63,73 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 1от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 11 г (выход 52%).) соединения 85-4 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=399,90; Rt=1,97 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,07-8,10 (m, 1Н), 7,83-7,88 (m, 3Н), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,11 (d, J=9,29 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H).

[000403] К 4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-5-амину 85-4 (6 г, 15,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (8 мл) (57,56 ммоль) и TFAA (4 мл, 28,57 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 5,5 г (выход 71%) соединения 85-5 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=495,90; Rt=2,06 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,43 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,96-8,01 (m, 2H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 3Н).

[000404] К 2,2,2-трифтор-N-(4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-5-ил)ацетамиду 85-5 (5,5 г, 11,11 ммоль) в DMF (75 мл) добавляли йодид меди (212 мг, 1,115 ммоль), затем триэтиламин (7,7 мл, 55,55 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали аргоном в течение 15 минут. К полученному раствору добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (779 мг, 1,112 ммоль) и 1-этинил-2-метилбензол (1,54 г, 13,33 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 10 минут. Реакционную смесь затем нагревали при 130°С в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™, и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; неочищенное соединение очищали, элюируя от 10 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 3,5 г (выход 81%) соединения 85-6 в виде белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=388,30; Rt=2,08 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,87-7,93 (m, 3Н), 7,72 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=7,83 Гц, 3Н), 7,29-7,38 (m, 4H), 6,94 (d, J=1,47 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н).

[000405] К 3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазолу 85-6 (1 г, 2,583 ммоль) в сухом ацетонитриле: DMSO (4:1, 50 мл) при -10°С добавляли селектфтор (1,28 г, 3,617 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при -10°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке Combiflash, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 450 мг (выход 43%) соединения 85-7 в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=406,35; Rt=2,13 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1Н), 7,98 (d,J=9,29 Гц, 1H), 7,89-7,92 (m, 2Н), 7,68 -7,72 (m, 2Н), 7,55-7,61 (m, 2Н), 7,46 (d, J=6,85 Гц, 1H), 7,33-7,39 (m, 3Н), 2,36 (s, 3Н).

[000406] К 8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло [3,2-е]индазолу 85-7 (450 мг, 1,111 ммоль) в DMF (10 мл)) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 53 мг, 2,222 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (437 мг, 1,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке Combiflash, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 850 мг (выход 100%) соединения 85-8 в виде светло-желтого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=655.60; Rt=2,73 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,47-8,49 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 2Н), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3Н), 7,31 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=3,42 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,74 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,20-5,25 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 1H), 3,79 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 2,73 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 0,83 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н).

[000407] К раствору 6-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазола 85-8 (850 мг, 1,301 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1М в THF, 2 мл, 1,952 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке Combiflash, элюируя 3от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 360 мг (выход 51%) соединения 85-9 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=540,65; Rt=2,17 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,48 (s, 1H), 7,98-8,05 (m, 3Н), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 3Н), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J=3,45 Гц, 2H), 7,06 (d, J=7,88 Гц, 2H), 6,77 (d, J=7,88 Гц, 2H), 5,13-5,27 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 2H), 2,79 (t, J=6,40 Гц, 2H), 2,15 (s, 3Н). [000408] К раствору 2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенил)этан-1-ола 85-9 (350 мг, 0,649 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,948 ммоль) с последующим добавлением тозилхлорида (148 мг, 0,779 ммоль)). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на колонке Combiflash, элюируя смесью от 0 до 20% этилацетат в н-гексане с получением 370 мг (выход 45%) соединения 85-10 в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=694,30; Rt=2,39 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,35 Гц, 1H), 7,98-8,01 (m, 2Н), 7,65 (d, J=8,37 Гц, 2Н), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 4Н), 7,30-7,37 (m, 2Н), 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,88 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=7,88 Гц, 2Н), 6,72 (d, J=7,88 Гц, 2Н), 5,19-5,26 (m, 1H), 5,07-5,15 (m, 1H), 4,13 (t, J=7,14 Гц, 2Н), 2,87 (t, J=6,89 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н).

[000409] К 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 85-10 (120 мг, 0,173 ммоль) в ацетонитрильной воде (1:1, 4 мл) добавляли раствор этиламина (2М в THF, 1,06 мл, 2,120 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 4 до 6% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 95 мг (выход 97%) соединения 85-11 в виде белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=567,20; Rt=1,64 мин

[000410] К раствору N-этил-2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенил)этан-1-амина 85-11 (93 мг, 0,1643 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (90,6 мг, 0,657 ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре, Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 23 мг (выход 33%) D-85 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=427,25; Rt=1,39 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,34 (s, 1H), 7,21-7,38 (m, 6Н), 7,01 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,75 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,09-5,25 (m, 2Н), 2,83-2,88 (m, 2Н), 2,74-2,78 (m, 2Н), 2,70 (q, J=7,17 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 1,11 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

N-(Циклопропилметил)-2-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенил)этан-1-амин (D-88)

[000411] К раствору 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 85-10 (120 мг, 0,173 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли циклопропилметиламин (122 мг, 1,731 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,731 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на колонке Combiflash, элюируя смесью от 0 до 6% метанола в CH₂Cl₂ с получением 90 мг (выход 88%) соединения 88-1 в виде белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=593,20; Rt=1,88 мин

[000412] К раствору N-(тщклопропилметил)-2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенил)этан-1-амина 88-1 (90 мг, 0,152 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (83,7 мг, 0,607 ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 25 мг (выход 36%) D-88 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=453,25; Rt=1,45 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,34 (s, 1H), 7,23-7,37 (m, 6Н), 7,02 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,76 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 5,12-5,26 (m, 2Н), 2,85-2,91 (m, 2Н), 2,73-2,79 (m, 2Н), 2,51 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 0,87- 0,98 (m, 1Н), 0,42-0,51 (m, 2H), 0,05-0,14 (m, 2H).

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)циклобутанамин (D-89)

[000413] К раствору 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 85-10 (120 мг, 0,173 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли циклобутанамин (124 мг, 1,7316 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,7316 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали хроматографией на колонке Combiflash, элюируя от 0 до 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением 101 мг (выход 99%) соединения 89-1 в виде белого твердого вещества.

LCMS: [М-18]+=575,25; Rt=1,66 мин

[000414] К раствору N-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)циклобутанамина 89-1 (85 мг, 0,150 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (83 мг, 0,600 ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 30 мг (выход 44%) D-89 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=453,25; Rt=1,45 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,34 (s, 1Н), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,01 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,75 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,09-5,25 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 4H), 2,20 (s, 3Н), 2,15-2,18 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 5H).

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)циклопропанамин (D-90)

[000415] К раствору 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 85-10 (120 мг, 0,173 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли циклопропанамин (98,7 мг, 1,731 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,731 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке Combiflash, элюируя от 0 до 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением 100 мг (выход 99%) соединения 90-1 в виде белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=579,20; Rt=1,65 мин

[000416] К раствору N-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)циклопропанамина 90-1 (105 мг, 0,181 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (100 мг, 0,726 ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 32 мг (выход 40%) D-90 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS: [М+Н]⁺=439,20; Rt=1,42 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,35 (s, 1Н), 7,27-7,37 (m, 6H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,76 (d, J=8,31 Гц, 2H), 5,10-5,26 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,07-2,12 (m, 1H), 0,39-0,45 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H).

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амин (D-91)

[000417] К 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату D-85-10 (120 мг, 0,173 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли пропан-1-амин (102 мг, 1,731 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,731 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на колонке Combiflash, элюируя смесью от 0 до 10% метанолом в CH2Cl₂ с получением 85 мг (выход 85%) соединения 91-1 в виде белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=581,25; Rt=1,86 мин

[000418] KN-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амину 91-1 (85 мг, 0,146 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (81 мг, ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником при 70°С и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (выход 31%) D-91 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS: [М+Н]⁺=441,20; Rt=1,62 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,35 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 4Н), 7,20-7,23 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2Н), 6,76 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 5,10-5,26 (m, 2Н), 3,49 (s, 1H), 2,77-2,84 (m, 2Н), 2,70-2,76 (m, 2Н), 2,56. (t, J=7,34 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,43-1,50 (m, 2Н), 0,87 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

2-Фтор-N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)этан-1-амин (D-101)

[000419] К 4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3)-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфонату 85-10 (170 мг, 0,245 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли фталимид калия (43,2 мг, 0,294 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 155 мг (выход 95%) соединения 101-11 в виде коричневого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=669,20; Rt=2,40 мин

[000420] К 2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)изоиндолин-1,3-диону 101-11 (2 г, 2,990 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли гидразингидрат (143 мг, 4,486 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, DCM в течение 15 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в DCM, с получением 1,1 г (выход 68%) соединения 101-12 в виде желтого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М-18]⁺=521,10; Rt=1,61 мин

[000421] К 2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенил)этан-1-амину 101-12 (550 мг, 1,021 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли DIPEA (1,77 мл, 10,21 ммоль) и 1-фтор-2-йодэтан (1,8 г, 10,21 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 48 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (3 х 25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в DCM, с получением 380 мг (выход 63%) соединения 101-13А в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=585,15; Rt=1,71 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,39-8,50 (m, 1H), 7,96-8,05 (m, 3Н), 7,50-7,58 (m, 1Н), 7,44 (t, J=8,07 Гц, 3Н) 7,28-7,38 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 5,10-5,26 (m, 2H), 4,61 (t, J=4,40 Гц, 1H), 4,49 (t, J=4,40 Гц, 1H), 2,98 (t, J=4,16 Гц, 1H), 2,90 (t, J=6,85 Гц, 3Н), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 2,11 (s, 1H).

[000422] К 2-фтор-N-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)этан-1-амину 101-13А (200 мг, 0,342 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли карбонат калия (189 мг, 1,369 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником при 60°С и перемешивали в течение 3 ч., После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (3 х 25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, что привело к получению неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 6% метанолом в DCM, с получением 10 мг (выход 6,5%) D-101 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=445,20; Rt=1,39 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,32 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 2Н), 7,26 (2Н, объединенный в пике растворителя), 7,19-7,24 (m, 2Н), 7,01 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,75 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 5,07-5,25 (m, 2Н), 4,62 (t, J=4,40 Гц, 1H), 4,48-4,54 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1Н), 2,95-3,01 (m, 3Н), 2,80 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н).

3-Фтор-N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)пр опан-1-амин (D-102)

[000423] К раствору 2-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенил)этан-1-амина 101-12 (200 мг, 0,371 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,16 мл, 0,742 ммоль) и 1-фтор-3-йодпропан (70 мг, 0,371 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 48 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (3 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 2% метанола в DCM с получением 90 мг (выход 40%) соединения 102-13 В в виде светло-желтого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=599,15; Rt=1,67 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,48 (s, 1H), 7,98-8,05 (m, 2Н), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,45 (t, J=8,07 Гц, 2Н), 7,23 -7,39 (m, 6Н), 7,05 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 6,76 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 5,09-5,26 (m, 2Н), 4,57 (t, J=5,38 Гц, 1Н), 4,46 (t, J=5,38 Гц, 1H), 2,88-3,02 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 2H), 0,87-0,91 (m, 2H).

[000424] К раствору 3-фтор-N-(4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амина 102-13 В (90 мг, 0,150 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли карбонат калия (72 мг, 0,526 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 3% метанолом в DCM, с последующим растиранием в диэтиловом эфире и н-пентане с получением 30 мг (выход 43%) D-102 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=459.60; Rt=1,41 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,35 (s, 1Н), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,76 (d, J=7,82 Гц, 2H), 5,09-5,26 (m, 2H), 4,53 (t, J=5,87 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,87 Гц, 1H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,76-1,90 (m, 4H).

(5R,6S)-5-(4-(2-(Этиламино)этил)фенил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-18)

[000425] Смесь 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она L18-1 (20 г, 120,5 ммоль), бензилбромида (22,7 г, 144,5 ммоль) и карбоната цезия (117 г, 359,1) ммоль) в ксилоле (200 мл) дегазировали аргоном в течение 15 минут в герметичной пробирке при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли Pd(OAc)2 (1,34 г, 5,982 ммоль) и ксанфос (3,5 г, 6,055 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 130°С в течение 24 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 10 г (выход 33%) соединения L18-2 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=253,05; Rt=1,95 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,87 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,29-7,34 (m, 2Н), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 6,89-6,95 (m, 2Н), 3,88 (d, J=4,89 Гц, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,06-3,16 (m, 1H), 2,95 (тд, J=4,04, 16,87 Гц, 1H), 2,21-2,39 (m, 2Н).

[000426] К раствору 6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она L18-2 (10 г, 36,76 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли PBr₃ (12 г, 44,42 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% этилацетатом в н-гексане, с получением 9 г (выход 77%) соединения L18-3 в виде белого твердого вещества. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=315,00; Rt=2,46 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,50-7,55 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 2,88-2,95 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H).

[000427] К раствору 4-бром-7-метокси-3-фенил-1,2-дигидронафталина L18-3 (2 г, 6,349 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ола (1,57 г, 6,349 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли раствор карбоната цезия (6,2 г, 19,04 ммоль) в воде (8 мл) и дегазировали аргоном в течение 20 мин в пробирке. К полученному раствору добавляли ацетат палладия (71 мг, 0,316 ммоль) с последующим добавлением ТРР (166 мг, 0,633 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 1 г (выход 44%) соединения L18-4 в виде твердого вещества желтого цвета.

LCMS-Условие-1: [M+Hf=357,10; Rt=2,31 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,09 (d, J=7,34 Гц, 4H), 7,04 (d, J=6,85 Гц, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,85 (d,J=1,96 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,51 (d, J=8,80 Гц, 1H), 4,63 (t, J=5,38 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,69 (t, J=7,34 Гц, 4H).

[000428] К раствору 2-(4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-ола L18-4 (600 мг, 1,668 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (0,9 мл, 6,734 ммоль) и тозилхлорид (481 мг, 2,525 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом 2 (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 600 мг (выход 70%) соединения L18-5 в виде бесцветного липкого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=511,20; Rt=2,60 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,76 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,02-7,17 (m, 7Н), 6,95 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=2,45 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 1H), 6,52 (d, J=8,31 Гц, 1H), 4,26 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

[000429] К раствору 4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L18-5 (300 мг, 0,587 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли этиламин (240 мг, 5,876 ммоль) и DIPEA (1,02 мл, 5,786 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением 160 мг (выход 71%) соединения L18-6 в виде бесцветного полутвердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=384,20; Rt=1,81 мин

[000430] К раствору М-этил-2-(4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L18-6 (160 мг, 0,417 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (200 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 150 мг (выход 94%) L18-7 в виде бесцветного липкого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=386,20; Rt=1,39/1,83 мин

[000431] К N-этил-2-(4-((1R, 2S)-6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амину L18 -7 (150 мг, 0,389 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,07 мл, 0,770 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 62 мг (выход 43%) LA-18 (соль TFA) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=372,20; Rt=1,62 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,15 (br. s, 1Н), 8,36 (br. s, 2H), 7,10-7,17 (m, 3Н), 6,80-6,88 (m, 3Н), 6,59-6,66 (m, 2H), 6,49 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,35 (d, J=8,31 Гц, 2H), 4,21-4,26 (m, 1H), 3,43-3,58 (m, 2H), 3,35 (dd, J=3,91, 12,23 Гц, 1H), 2,88-3,08 (m, 5H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,15 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

(5R,6S)-5-(4-(2-((циююпропилметил)амино)этил)фенил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-19)

[000432] К раствору 4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L18-5 (300 мг, 0,587 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли циклопропилметанамин (417 мг, 5,876 ммоль) и DIPEA (1,02 мл, 5,876 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением 160 мг (выход 66%) соединения L19-6 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=410,20; Rt=1,86 мин

[000433] К раствору N-(циклопропилметил)-2-(4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L19-6 (160 мг, 0,390 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (200 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (выход 94%) соединения L19-7 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=412,25; Rt=1,89 мин

[000434] К раствору N-(циклопропилметил)-2-(4-((1H, 28)-6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 1-ил)фенил)этан-1 -амина L19-7 (150 мг, 0,364 ммоль) в СН₂С₂ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,07 мл, 0,729 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 ×). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 34 мг (выход 24%) LA-19 (соль TFA) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=398,25; Rt=1,68 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,16 (br. s, 1Н), 8,49 (br. s, 2H), 7,08-7,18 (m, 3H), 6,84 (dd, J=8,07, 11,49 Гц, 4H), 6,60-6,65 (m, 2H), 6,48 (dd, J=1,96, 8,31 Гц, 1H), 6,35 (d, J=7,82 Гц, 2H), 4,24 (d, J=4,89 Гц, 1H), 3,35 (dd, J=2,93, 13,20 Гц, 1H), 2,92-3,08 (m, 4H), 2,72-2,84 (m, 4H), 2,02-2,15 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 1H).), 0,99 (ddd, J=4,65, 8,07, 12,23 Гц, 1H), 0,53-0,60 (m, 2H), 0,28-0,35 (m, 2H).

(5R,6S)-5-(4-(2-(этиламино)этил)фенил)-6-(о-толил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-21)

[000435] Смесь 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-она L18-1 (5 г, 28,41 ммоль), 2-бромтолуола (5 мл, 42,10 ммоль) и карбоната цезия (32,4 г) 99,41 ммоль) в ксилоле (125 мл) дегазировали аргоном в течение 10 минут. К полученному раствору добавляли Pd(OAc)₂ (636 мг, 2,839 ммоль) и ксанфос (2,5 г, 4,251 ммоль) и дегазацию аргоном продолжали в течение еще 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 24 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 3,3 г (выход 44%) соединения L21-2 в виде желтого твердого вещества. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=267,05; Rt=2,18 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,09 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (m, 3Н), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,87 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,75 (d, J=2,45 Гц, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,97-3,15 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 3H).

[000436] К раствору 6-метокси-2-(о-толил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она L21-2 (8,2 г, 30,76 ммоль) в толуоле (150 мл) при 0°С добавляли PBr₃ (2 мл, 21,42 ммоль) по каплям. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и отделенный органический слой сушили над безводным Na₂CO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 7 г (выход 69%) соединения L21-3 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=329,30; Rt=2,53 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,62 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,17-7,26 (m, 3Н), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,79 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 1H), 6,73 (d, J=2,45 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,87-3,04 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).

[000437] К раствору 4-бром-7-метокси-3-(о-толил)-1,2-дигидронафталина L21-3 (2 г, 6,079 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ола (1,5 г, 6,079 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли раствор карбоната цезия (5,9 г, 18,23 ммоль) в воде (8 мл) и дегазировали аргоном в течение 20 минут в герметичной пробирке. К полученному раствору добавляли ацетат палладия (68 мг, 0,304 ммоль) и ТРР (166 мг, 0,633 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 15 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 1 г (выход 44%) соединения L21-4 в виде желтого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=371,35; Rt=2,21 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,95 (s, 1H), 6,88-7,02 (m, 6Н), 6,84 (d, J=7,34 Гц, 2Н), 6,79 (br. s, 1H)6,57(d, J=8,31 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,31 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (t, J=7,09 Гц, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,59 (t, J=6,85 Гц, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,09 (s, 3H).

[000438] К раствору 2-(4-(6-метокси-2-(о-толил)-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-ола L21-4 (800 мг, 2,162) ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (1,19 мл, 8,613 ммоль) и тозилхлорид (618 мг, 3,241 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 700 мг (выход 63%) соединения L21-5 в виде бесцветного липкого твердого вещества. LCMS-Условие1: [M+H₂O]⁺=542,70; Rt=2,49 мин

[000439] К раствору 4-(6-метокси-2-(о-толил)-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L21-5 (700 мг, 1,334 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли 10% палладий на угле (800 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 499 мг (выход 70%) соединения L21-6 в виде бесцветной липкой жидкости. LCMS-условие-1: [М+Na]⁺=549,20; Rt=2,46 мин

[000440] К раствору 4-(6-метокси-2-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L21-6 (200 мг, 0,380 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли этиламин (171 мг, 3,802 ммоль) и DIPEA (0,66 мл, 3,802 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, и получали 150 мг (выход 99%) соединения L21-7 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=400,25; Rt=1,86 мин

[000441] К раствору N-этил-2-(4-((1H,2S)-6-метокси-2-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L21-7 (119 мг, 0,297 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,05 мл, 0,595 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (выход 16%) LA-21 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=386,20; Rt=1,44 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,14 (br. s, 1Н), 7,16 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,00 (t, J=7,58 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,74 (t, J=7,34 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6,62 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,25 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,09 (d, J=7,82 Гц, 1H), 4,24 (d, J=4,89 Гц, 1H), 3,46 (dd, J=4,16, 12,47 Гц, 1H), 2,93-3,02 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,56 (q, J=6,85 Гц, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H), 1,61 (d,J=11,25 Гц, 1H), 0,99 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

(5R,6S)-5-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)фенил)-6-(о-толил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-22)

[000442] К раствору 4-(6-метокси-2-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната 21-6 (200 мг, 0,380 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли циклопропилметанамин (269 мг, 3,802 ммоль) и DIPEA (0,66 мл, 3,802 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, получая 120 мг (выход 74%) соединения 22-7 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=426,25; Rt=1,90 мин

[000443] К раствору К-(циклопропилметил)-2-(4-((1H,28)-6-метокси-2-(о-толил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина 22-7 (120 мг, 0,281 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,08 мл, 0,563 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 30 мг (выход 24%) LA-22 (соль TFA) в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=412,20; Rt=1,71 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,16 (br. s, 1Н), 8,47 (br. s, 2H), 7,17 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,01 (t, J=7,09 Гц, 1H), 6,85 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,76 (t, J=7,34 Гц, 1H), 6,57-6,68 (m, 2H), 6,49 (dd, J=2,69, 8,07 Гц, 1H), 6,31 (d, J=7,82 Гц, 2H), 6,09 (d, J=7,82 Гц, 1H), 4,26 (d, J=4,89 Гц, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,93-3,09 (m, 4H), 2,71-2,83 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 1,59-1,67 (m, 1H), 0,95-1,06 (m, 1H), 0,54- 0,61 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H)

5-(4-(2-(Этиламино)этил)фенил)-6-(4-изопр опилфенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-31)

[000444] К раствору 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она L31-1 (5 г, 28,41 ммоль) в ксилоле (125 мл) добавляли 1-бром-4-изопропилбензол (6,78 г, 34,07 ммоль), затем карбонат цезия (32,4 г, 99,41 ммоль) и дегазировали аргоном в течение 15 минут в герметичной пробирке. К полученному раствору добавляли Pd(OAc)2 (636 мг, 2,839 ммоль) и ксанфос (2,5 г, 4,251 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 15 минут. Затем реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 130°С в течение 24 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% этилацетатом в н-гексане, с получением 2,5 г (30% выход) соединения L31-2 в виде коричневого масла. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=295,05; Rt=2,22 мин

¹¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,87 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,15-7,20 (m, 2Н), 7,08 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,89-6,94. (m, 2Н), 3,84 (s, 3Н), 3,80 (dd, J=4,89, 11,25 Гц, 1H), 3,02-3,13 (m, 1H), 2,82-2,98 (m, 2H), 2,20-2,36 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,85 Гц, 6H).

[000445] К раствору 2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она L31-2 (2,5 г, 8,503 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°С добавляли РВгз (1,2 мл, 12,74 ммоль) по каплям. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,3 г (выход 43%) соединения L31-3 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=358,00; Rt=2,71 мин

[000446] К перемешиваемому раствору карбоната цезия (4,1 г, 12,60 ммоль) в воде (6 мл) добавляли раствор 4-бром-3-(4-изопропилфенил)-7-метокси-1,2-дигидронафталина L31-3 (1,5 г, 4,21 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ол (1,04 г, 4.201 ммоль) в DMF (30 мл) и дегазировали аргоном в течение 20 минут в пробирке. К полученному раствору добавляли ТРР (0,109 г, 0,416 ммоль) и ацетат палладия (47 мг, 0,210 ммоль) при комнатной температуре и продували аргоном в течение еще 15 минут. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,1 г (выход 66%) соединения L31-4 в виде желтого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=399,20; Rt=2,74 мин

[000447] К раствору 2-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-ола L31-4 (1,1 г, 2,760 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 мл, 11,04 ммоль) и затем тозилхлорид (1,05 г, 5,520 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н гексане, с получением 1,5 г (выход 98%) соединения L31-5 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Na]⁺=575,30; Rt=2,71 мин

[000448] К раствору 4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L31-5 (300 мг, 0,542 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли этиламин (146 мг, 3,256 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,513 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанола в CH₂Cl₂, с получением 200 мг (выход 87%) соединения L31-6 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=426,15; Rt=2,43 мин

[000449] К раствору N-этил-2-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L31-6 (200 мг, 0,469 ммоль) в смеси этилацетат: метанол (4:1, 25 мл) добавляли 10% палладий на угле (500 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 170 мг (выход 85%) соединения L31-7 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=428,30; Rt=1,92 мин

[000450] К раствору N-этил-2-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L31-7 (170 мг, 0,397 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 1М раствор трибромида бора в CH₂Cl₂ (0,8 мл, 0,795 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (выход 15%) LA-31 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=414,40; Rt=1,59 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,20 (br. s, 1H), 7,06 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,88 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,78 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,66-6,69 (m, 2H), 6,54 (dd, J=2,20, 8,07 Гц, 1H), 6,37 (d, J=7,83 Гц, 2H), 4,25 (d, J=4,89 Гц, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 3H), 2,66-2,79 (m, 4H), 2,00-2,08 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,22 (dd, J=4,40, 6,85 Гц, 6H), 1,11 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

6-(4-Изопропилфенил)-5-(4-(2-(пропиламино)этил)фенил)-5,6,7»8-тетрагидронафталин-2-ол (LA-32)

[000451] К раствору 4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L31-5 (300 мг, 0,542 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли пропиламин (192 мг, 3,256 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,513 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, получая 200 мг (выход 84%) соединения L32-6 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=440,55 Rt=1,66 мин.

[000452] К раствору К-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил)пропан-1-амина L32-6 (200 мг, 0,454 ммоль) в смеси этилацетат: метанол (4: 1, 25 мл) добавляли 10% палладий на угле (500 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (контролировали с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 170 мг (выход 85%) соединения L32-7 в виде бесцветного липкого твердого вещества. LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=442,25 Rt=1,78 мин.

[000453] К раствору N-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1,2,3,4-

тетрагидронафталин-1-ил)фенетил)пропан-1-амина L32-7 (170 мг, 0,384 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 1 М раствор трибромида бора в CH₂Cl₂ (0,77 мл, 0,769 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (выход 12%) LA-32 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=428,40; Rt=1,65 мин

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 6,99 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 6,72 (d, J=7,83 Гц, 2Н), 6,66 -6,70 (m, 2Н), 6,52 (dd, J=2,69, 8,07 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 4,24 (d, J=4,89 Гц, 1Н), 3,34-3,36 (m, 1Н), 2,99-3,09 (m, 2Н), 2,90-2,97 (m, 2Н), 2,71-2,79 (m, 4Н), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 3Н), 1,22 (dd, J=3,42, 6,85 Гц, 6Н), 0,96 (t, J=7,34 Гц, 3Н).

5-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)фенил)-6-(4-изопропилфенил)-5,6,718-тетрагидронафталин-2-ол (LA-33)

[000454] К раствору 4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенетил-4-метилбензолсульфоната L31-5 (300 мг, 0,542 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли циклопропилметанамин (231 мг, 3,256 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,513 ммоль) в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, получая 200 мг (выход 82%) соединения L33-6 в виде бесцветного полутвердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=452,35; Rt=1,98 мин

[000455] К раствору М-(циклопропилметил)-2-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L33-6 (200 мг, 0,442 ммоль) в смеси этилацетат:метанол (4:1, 25 мл) добавляли 10% палладий на угле (500 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь фильтровали через слой Celite™ и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 170 мг (выход 85%) соединения L33-7 в виде бесцветного липкого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=454,35; Rt=1,98 мин

[000456] К раствору К-(циклопропилметил)-2-(4-(2-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)фенил)этан-1-амина L33-7 (160 мг, 0,352 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 1М раствор трибромида бора в CH₂Cl₂ (1,2 мл, 1,237 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 X). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 32%) LA-33 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=440,40; Rt=1,65 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,21 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,91 (d, J=7,83 Гц, 2H), 6,80 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,67-6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, J=1,96, 8,31 Гц, 1H), 6,40 (d, J=7,83 Гц, 2H), 4,27 (d, J=4,89 Гц), 1H), 3,34-3,36 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 4H), 2,79-2,92 (m, 4H), 1,98-2,10 (m, 2H), 1,78 (d, J=5,38 Гц, 1H), 1,23 (dd, J=4,89, 6,85 Гц, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 0,59-0,65 (m, 2H), 0,33-0,39 (m, 2H).

3-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)фенокси)-2-(о-толил)бенз о [b] тиофен-6-ол (ВТ - 05) [000457] К 3-метоксибензолтиолу Т05-1 (50 г, 357,1 ммоль) в ацетоне (1 литр) при 0°С добавляли карбонат калия (49 г, 357,1 ммоль) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (70 г, 357,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, что приводило к неочищенному остатку. Неочищенный остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (500 мл х) и отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 100 г (неочищенного) соединения Т05-2 в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,28 (t, J=8,31 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, J=1,47 Гц, 1H), 6,80-6,84 (m, 1H), 4,67 (t, J=5,38 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51-3,71 (m, 4H), 3,20 (d,J=5,38 Гц, 2H), 1,16 (t, J=7,09 Гц, 6H)

[000458] К BF₃.Et₂O (24 мл) в CH₂Cl₂ (2000 мл) при 0°С добавляли раствор (2,2-диэтоксиэтил)(3-метоксифенил)сульфана Т05-2 (25 г, 97,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) по каплям. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором ИаНСОз и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 5% CH₂Cl₂ в н-гексане с получением 8 г (выход 50%) соединения Т05-4 в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,74 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,55 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,51 (d, J=5,38 Гц, 1H), 7,32 (d, J=5,38 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H). [000459] К 6-метоксибензо[6]тиофену T05-3 (1,3 г, 7,926 ммоль) в DCE (30 мл) добавляли n-TSA (15 мг, 0,079 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем порциями добавляли NBS (1,41 г, 7,926 ммоль) при 0 "С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃/NaHSO₄ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 6% CH₂Cl₂ в н-гексане с получением 1,3 г (выход 68%) соединения Т05-4 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,67 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,99 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 3,80 (s, 3Н).

[000460] К 2-бром-6-метоксибензо[6]тиофену Т05-4 (1 г, 4,149 ммоль) и о-толилбороновой кислоте 5 (677 мг, 4,979 ммоль) в смеси этанол: Н₂О: толуол (20: 10: 20 мл) добавляли NA₂CO₃ (1,75 г, 16,59 ммоль) и продували аргоном в течение 15 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (230 мг, 0,207 ммоль) и продували аргоном в течение еще 10 мин. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 12% CH₂Cl₂ в н-гексане с получением 1 г (выход 95%) соединения Т05-6 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие-1: [M+H]⁺=254,95; Rt=2,40 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,75 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 -7,37 (m, 3H), 7,02 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

[000461] К 6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофену T05-6 (400 мг, 1,574 ммоль) в CHCl₃ (40 мл) при 0°С по каплям добавляли бром (0,06 мл, 2,336 ммоль) в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 ×). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% CH₂Cl₂ в н-гексане с получением 400 мг (выход 76%) соединения Т05-7 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=333,70; Rt=2,45 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,58-7,62 (m, 2Н), 7,22-7,37 (m, 4Н), 7,08-7,13 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н)

[000462] К 3-бром-6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофену Т05-7 (400 мг, 1,146 ммоль) в CH₂Cl₂ (мл) добавляли TFA (мл, ммоль) и 30% Н₂О₂ (мл, ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 650 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения Т05-8 в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS-условие-1: [М+Н]⁺=348,80; Rt=2,00 мин

[000463] К 3-бром-6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-1-оксиду Т05-8 (2,5 г, 7,143 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли Cul (555 мг, 2,915 ммоль), карбонат цезия (950 мг, 2,915 ммоль) и затем 4-(2-гидроксиэтил)фенол (2 г, 14,49 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°С в течение 7 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 80% этилацетата в н-гексане с получением 2,2 г (выход 38%) соединения Т05-9 в виде бледно-желтого масла.

LCMS-Условие 02: [M+H]⁺=407,15; Rt=1,86 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,20 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,46 Гц, 1H), 7,13-7,23 (m, 4H), 7,01-7,04 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 4,58 (t, J=5,14 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,58 (t, J=7,15 Гц, 2H)

[000464] К 3-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-1-оксиду Т05-9 (500 мг, 1,231 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл, 0,369 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением тозилхлорида (235 мг, 1,231 ммоль) двумя порциями при комнатной температуре и перемешивали в течение еще 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 80% этилацетата в н-гексане с получением 410 мг (выход 59%) соединения Т05-10 в виде бледно-желтого масла. LCMS-Условие 02: [М+Н]⁺=561,20; Rt=2,17 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,76 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,80 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,21-7,24 (m, 1Н), 7,14-7,18 (m, 4H), 6,94-6,96 (m, 4H), 4,05-4,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3Н), 2,75 (t, J=6,36 Гц, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н).

[000465] К 4-((6-метокси-1-оксидо-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-3-ил)окси)фенетил-4-метилбензолсульфонату Т05-10 (350 мг, 0,624 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли циклопропанамин (356 мг, 6,242 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,872 ммоль) в герметичной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, получая 100 мг (выход 99%) соединения Т05-11 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие 02: [М+Н]⁺=446,15; Rt=2,07 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,75 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,11-7,20 (m, 4Н), 6,98 (d, J=3,42 Гц, 4Н), 4,09 (d, J=4,89 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,17 (d, J=4,40 Гц, 1H), 2,64 -2,70 (m, 2H), 2,55 (t, J=7,09 Гц, 2H), 2,26 (s, 3Н), 2,05 (t, J=3,48, 6,54 Гц, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H).

[000466] К 3-(4-(2-(циклопропиламино)этил)фенокси)-6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-1-оксиду Т05-11 (150 мг, 0,336 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли LAH (64 мг, 1,684 ммоль) порциями. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂SO₄, фильтровали через слой Celite™ и промывали 15% метанолом в CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, получая 120 мг (выход 83%) соединения Т05-12 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=430,15; Rt=2,74 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,62 (d, J=2,20 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,46 Гц, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,24 (с)., 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,56 Гц, 2H), 6,99 (dd, J=2,26, 8,74 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,56 Гц, 2H) 3,84 (s, 3H), 2,70 (d, J=7,70 Гц, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (тт, J=3,52, 6,63 Гц, 2H), 0,30-0,36 (m, 2H), 0,14-0,19 (m, 2H).

[000467] К N-(4-((6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-3-ил)окси)фенэтил)циклопропанамину T05-12 (120 мг, 0,279 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор трибромида бора (0,13 мл, 1,389 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 33 мг (выход 29%) ВТ-05 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=416,10; Rt=1,52 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,80 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2Н), 7,25-7,28 (m, 2Н), 7,14-7,19 (m, 2Н), 7,04 (d, J=8,44 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=1,96, 8,68 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,44 Гц, 2H), 2,71-2,77 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3Н), 2,08-2,11 (m, 1H), 0,35 (d, J=4,52 Гц, 2H), 0,19-0,24 (m, 2H).

3-(4-(2-((Циклопропилметил)амино)этил)фенокси)-2-(о-толил)бензо[и]тиофен-6-ол (ВТ-12)

[000468] К раствору 4-((6-метокси-1-оксидо-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-3-ил)окси)фенетил-4-метилбензолсульфоната Т05-10 (400 мг, 0,713) ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли циклопропилметанамин (506 мг, 7,114 ммоль) и DIPEA (0,62 мл, 3,565 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов в герметичной пробирке. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). В сочетании органический слой был сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, получая 210 мг (выход 64%) соединения Т12-11 в виде бесцветного масла.

LCMS-Условие 02: [М+Н]⁺=460,20; Rt=2,23 мин

[000469] К раствору 3-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)фенокси)-6-метокси-2-(о-толил)бензо[6]тиофен-1-оксида Т12-11 (200 мг (0,435 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С порциями добавляли LAH (50 мг, 1,316 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 16 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором Na₂SO₄ (2 мл). Полученный раствор фильтровали через слой Celite™ и промывали 15%-ным метанолом в CH₂Cl₂, фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄H концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (выход 78%) соединения Т12-12 в виде бледно-желтого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=444,11; Rt=1,75 мин

[000470] К раствору N-(циклопропилметил)-2-(4-((6-метокси-2-(о-толил))бензо[b]тиофен-3-ил)окси)фенил)этан-1-амина Т12-12 (150 мг, 0,338 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,09 мл, 1,012 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC и LCMS) реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали 15% метанолом в CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 8% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 23 мг (выход 17%) ВТ-12 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=430,10; Rt=1,53 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,84 (s, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,18- 7,22 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,31 Гц, 2H), 6,80-6,86 (m, 3Н), 3,03-3,09 (m, 2H), 2,76 -2,85 (m, 4H), 2,32 (s, 3Н), 0,97-1,04 (m, 1H), 0,53-0,59 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H)

3-(4-((1-Пропилазетидин-3-илиден)метил)фенокси)-2-(о-толил)бензо[b]тиофен-6-ол(ВТ-17)

[000471] К смеси 3-бром-6-метокси-2-(о-толил)бензо[b]тиофен-1-оксида Т17-1 (5,77 г, 16,53 ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (4 г, 32,78 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли карбонат цезия (32,1 г, 98,46 ммоль) при комнатной температуре в герметичной пробирке. Реакционную смесь нагревали при температуре 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 40% этилацетатом в н-гексане, с получением 5,3 г (выход 82%) соединения Т17-2 в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=391,30; Rt=1,89 мин

[000472] К 4-((6-метокси-1-оксидо-2-(о-толил)бензо[&]тиофен-3-ил)окси)бензальдегиду Т17-2 (2 г, 5,122 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С порциями добавляли алюмогидрид лития (583 мг, 15,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na₂SO₄ и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 1,9 г (выход 98%) соединения Т17-3 в виде бледно-желтого масла.

LCMS-Условие 01: [М+18]+=393,10; Rt=2,24 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,62 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,82 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,99 (d, J=1,96 Гц, 1H), 6,81 (d,J=8,31 Гц, 2H), 5,04 (t, J=5,62 Гц, 1H), 4,36 (d, J=5,87 Гц, 2H), 3,83 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н).

[000473] К раствору (4-((6-метокси-2-(о-толил)бензо[й]тиофен-3-ил)окси)фенил)метанола Т17-3 (1,9 г, 5,046 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли PBr₃ (1,36 г, 5,024 ммоль) при 0°С по каплям и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,1 г (выход 95%) соединения Т17-4 в виде бледно-желтого масла.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=440,05; Rt=2,47 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,63 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,24 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,00 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,80 Гц, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,32. (s, 3H).

[000474] К 3-(4-(бромметил)фенокси)-6-метокси-2-(о-толил)бензо[й]тиофену T17-4 (2 г, 4,558 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляли трифенилфосфин (1,8 г, 6,824 ммоль) и трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,17 г, 6,842 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное промежуточное соединение промывали н-гексаном и сушили. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и трет-бутоксиде калия (1,53 г, 13,66 ммоль) и растворе трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (1,17 г, 6,842 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 ×). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 900 мг (выход 39%) соединения Т17-5 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М-1 Bu]+=458,40; Rt=2,57 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,63 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,99 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,80 Гц, 2H), 6,22 (br. s, 1H), 4,69 (br. s, 2H), 4,52 (br. s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,39 (с). 9H).

[000475] Раствор трет-бутил-3-(4-((6-метокси-2-(о-толил))бензо[й]тиофен-3-ил)окси)бензилиден)азетидин-1-карбоксилата T17-5 (832 мг, 1,619 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали 10% метанолом в CH₂Cl₂. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 810 мг (неочищенного) соединения Т17-6 в виде бледно-желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

LCMS-Условие 01: [М+Н]⁺=414,15; Rt=1,61 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,28 (br. s, 1Н), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,35 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,00 (dd, J=1,96, 8,80 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,31 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (s, 4H), 2,33 (s, 3H).

[000476] К 3-(4-((6-метокси-2-(о-толил)бензо[й]тиофен-3-ил)окси)бензилиден)-1-пропилазетидину T17-7 (200 мг, 0,438 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли метанолат натрия (61,5 мг, 0,878 ммоль) при комнатной температуре в микроволновой ампуле. Ампулу герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали 15% метанолом в CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 35 мг (выход 18%) ВТ-17 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=442,15; Rt=1,55 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,81 (br. s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2Н), 7,22-7,28 (m, 2Н), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,53 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,78 Гц, 2H), 6,84 (dd, J=2,13, 8,66 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,78 Гц, 2H), 6,08-6,13 (m, 1H), 4,17 (br. s, 2H), 4,01 (br. s, 2H), 2,58 (t, J=6,90 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,33-1,37 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,40 Гц, 3Н).

5-(4-(2-(Циклопропиламино)этил)бензил)-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ол (ВХ-06)

[000477] К смеси 3-метоксифенола (10 г, 80,64 ммоль) и этил-4-бромбутаноата (23,6 г, 120,96 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли карбонат калия (33,4 г, 241,93 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. После завершения реакции (мониторинг с помощью TLC) реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 18 г (выход 94%) соединения Х6-2 в виде бесцветного масла.

LCMS-условие-01: [М+1]⁺=239,07; Rt=1,96 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,17 (t, J=8,31 Гц, 1Н), 6,44-6,53 (m, 3Н), 4,15 (q, J=7,17 Гц, 2Н), 3,99 (t, J=6,11 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 2,46-2,54 (m, 2Н), 2,04-2,15 (m, 2Н), 1,21-1,30 (m, 3Н).

[000478] К раствору этил 4-(3-метоксифенокси)бутаноата Х6-2 (18 г, 75,63 ммоль) в THF-МеОН (7:10, 170 мл) добавляли раствор гидроксида лития (6,3 г, 151,26 ммоль) в воде (70 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, подкисляли 1 н. раствором НС1 до рН=2 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 13 г (выход 82%) соединения Х6-3 в виде бесцветного масла.

LCMS-условие-01: [М+1]⁺=210,97; Rt=1,64 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)δ: 12,09 (br. s, 1H), 7,14 (t, J=8,07 Гц, 1H), 6,49 (d, J=2,45 Гц, 1H), 6,45-6,48 (m, 2H), 3,94 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,36 (t, J=7,34 Гц, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H).

[000479] Раствор 4-(3-метоксифенокси)бутановой кислоты X6-3 (13 г, 61,90 ммоль) в реагенте Итона (75 мл) в герметичной пробирке нагревали при 80° С в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 6 г (выход 50%) соединения Х6-4 в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+1]⁺=193,00; Rt=1,64 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,61 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=2,45, 8,80 Гц, 1H), 6,64 (d, J=2,45 Гц, 1H), 4,20 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,73 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 2,10 (quin, J=6,72 Гц, 2Н).

[000480] К раствору 8-метокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она Х6-4 (6 г, 31,21 ммоль) в ксилоле (100 мл) добавляли карбонат цезия (30 г). (93,64 ммоль) и дегазировали аргоном в течение 15 мин в герметичной пробирке. К полученному раствору добавляли 2-бромтолуол (8 г, 46,82 ммоль), Pd(OAc)₂ (348 мг, 15,60 ммоль) и X-phos (1,4 г, 31,21 ммоль) и дегазацию продолжали в течение еще 5 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Celite и фильтрат разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл).

Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 2,5 г (выход 32%) соединения Х6-5 в виде твердого вещества желтого цвета.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=283,08; Rt=2,12 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,56 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,34 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J=3,91 Гц, 2H), 6,73 (dd, J=2,20, 8,56 Гц, 1H), 6,70 (d, J=2,45 Гц, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,43 (dd, J=6,85, 11,25 Гц, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).

[000481] В двухгорлую круглодонную колбу объемом 150 мл добавляли свежеприготовленные витки магния (2,7 г, 113,47 ммоль) и каталитическое количество йода. К этому добавляли (4-(бромметил)фенэтокси)(трет-бутил)диметилсилан С (9,3 г, 28,36 ммоль) в THF (40 мл) и нагревали при 70°С в течение 15 мин. После обесцвечивания йода реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры до 0°С и добавляли раствор 8-метокси-4-(о-толил)-3,4-дигидробензо[Ь]оксепин-5(2Н)-она Х6-5 (4 г, 14,18 ммоль) в THF (3 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% этилацетатом в н-гексане, с получением 1 г (выход 13%) соединения Х6-6 в виде бесцветной жидкости. LCMS-условие-1: [М+Na]⁺=555,18; Rt=2,85 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,10 (d, J=8,44 Гц, 2Н), 6,96 (d, J=7,46 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7,95 Гц, 2Н), 6,79 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=7,70 Гц, 1H), 6,59 (d, J=2,57 Гц, 1H), 6,51-6,57 (m, 1H), 4,57 (s, 1Н)), 4,20-4,27 (m, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,70-3,74 (m, 4Н), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,47 (d, J=13,45 Гц, 1H), 3,11 (d, J=13,33 Гц, 1Н), 2,66 (t, J=6,72 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,55-1,59 (m, 1H), 0,84 (s, 9Н), -0,05 (s, 6Н).

[000482] К кипящему раствору 5-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)бензил)-8-метокси-4-(о-толил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола Х6-6 (700 мг, 1,331 ммоль) в ACN (14 мл) добавляли конц. HCl (0,5 мл) в ACN (1 мл) по каплям и продолжали перемешивание в течение 40 мин. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 60% этилацетатом в н-гексане, с получением 350 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения Х6-7 в виде белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=401,05; Rt=2,23 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,16-7,23 (m, 3Н), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,00 (d,J=1,96 Гц, 4Н), 6,87-6,96(m, 1H) 6,63-6,65 (m, 1H), 6,60-6,63(m, 1H), 4,66 (тд, J=5,14, 10,27 Гц, 1H), 4,58 (ddd, J=4,40, 5,62, 10,03 Гц, 1H), 3,79 -3,81 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,56-3,71 (т, 2Н), 2,75 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 2,68 (dt, J=5,14, 9,66 Гц, 1H), 2,29 (t, J=4,40 Гц, 1H), 2,25 (s, 3Н). [000483] К раствору 2-(4-((8-метокси-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-5-ил)метил)фенил)этан-1-ола Х6-7 (400 мг, 0,998 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,34 мл, 2,492 ммоль) с последующим добавлением тозилхлорида (285 мг, 1,498 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 × 30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилацетатом в н-гексане, с получением 380 мг (выход 68%) соединения Х6-8 в виде бесцветной жидкости.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=555,10; Rt=2,47 мин

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,60 (d, J=7,82 Гц, 2Н), 7,25-7,34 (m, 4Н), 7,15-7,22 (m, 3Н), 6,87-6,96 (m, 4Н), 6,60-6,65 (m, 2Н), 4,62 (dt, J=4,65, 10,64 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J=4,65, 9,54 Гц, 2Н), 4,10-4,16 (m, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 3,37-3,44 (m, 2Н), 2,74 (t, J=6,60 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н).

[000484] К раствору 4-((8-метокси-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[Ь]оксепин-5-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната Х6-8 (350 мг 0,630 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0,85 мл, 6,300 ммоль) и циклопропиламин (359 мг, 6,300 ммоль) при комнатной температуре в герметичной пробирке. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 2% метанола в CH₂Cl₂, получая 150 мг (выход 54%) соединения Х6-9 в виде бесцветной жидкости.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=440,20; Rt=1,64 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,21 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (m, 3Н), 6,85-6,88 (m, 4H), 6,55 (dd, J=2,69, 8,56 Гц, 1H), 6,52 (d, J=2,45 Гц, 1H), 4,48-4,67 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (d, J=16,00 Гц, 1H), 3,38 (d, J=16,00 Гц, 1H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93 (тд., J=3,06, 6,60 Гц, 2H), 0.72-0.81 (m, 2H), 0,19-0,24 (m, 2H).

[000485] К раствору N-(4-((8-метокси-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-5-ил)метил)фенетил)циклопропанамина Х6-9 (100 мг, 0,227 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,02 мл, 0,227 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% метанолом в CH₂Cl₂, с получением 25 мг (21% выход) ВХ-06 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=426,20; Rt=1,59 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,50 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H), 6,95-7,01 (m, 4H), 6,48 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, 1H), 6,44 (d, J=2,45 Гц, 1H), 4,51-4,57 (m, 1H), 4,40-4,48 (m, 1H), 3,62 (d, J=16 Гц), 1H), 3,34 (d, J=16 Гц, 1H), 2,63-2,70 (m, 3H), 2,51-2,58 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19 (t, J=3,91 Гц, 1H), 2,07 (тт, J=3,48, 6,54 Гц, 1H), 0,31-0,38 (m, 2H), 0,16-0,23 (m, 2H).

5-(4-(2-(Этиламино)этил)бензил)-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ол (BX-07)

[000486] К раствору 4-((8-метокси-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-5-ил)метил)фенетил-4-метилбензолсульфоната Х6-8 (300 мг, 0,542 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли DIPEA (0,75 мл, 4,32 ммоль) и циклопропиламин (2М в МеОН, 2,7 мл, 5,42 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанолом в CH₂Cl₂, получая 150 мг (выход 65%) соединения Х7-9 в виде липкого твердого вещества. LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=428,55; Rt=1,62 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,46 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,17-7,31 (m, 5Н), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61-6,63 (m, 2Н), 4,49-4,62 (m, 2Н), 3,73 (d, J=15,65 Гц, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,39 (d, J=16,14 Гц, 1H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,82-2,88 (m, 3H), 2,71 (t, J=8,4 Гц, 2H), 2,40-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (br. s, 1H) 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[000487] К N-этил-2-(4-((8-метокси-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-5-ил)метил)фенил)этан-1-амину Х7-9 (150 мг, 0,351 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С по каплям добавляли трибромид бора (0,06 мл, 0,702 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (выход 7%) ВХ-07 в виде не совсем белого твердого вещества.

LCMS-Условие-1: [М+Н]⁺=414.50; Rt=1,49 мин

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,57 (br. s, 1H), 7,26 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,12-7,21 (m, 4H), 6,94-7,07 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,52-4,61 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 3,69 (d,J=15,65 Гц, 1H), 3,39 (d, J=16,14 Гц, 1H), 2,94-3,01 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (br. s, 1H), 1,23 (br. s, 1H), 1,11 (t, J=7,09 Гц, 3Н).

ОБСУЖДЕНИЕ АКТИВНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

[000488] Чтобы продемонстрировать полезность соединений по настоящему изобретению, был проведен анализ связывания с эстрогеновыми рецепторами, в котором было показано, что многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют значительное сродство к рецептору эстрогена. Выбранные примеры соединений были оценены по их способности ингибировать пролиферацию и передачу сигналов, индуцированную эстрадиолом (Е2), и по их способности разрушать эстрогеновый рецептор (ER) в клетках рака молочной железы. Кроме того, способность отобранных соединений ингибировать Е2-индуцированное увеличение массы матки у незрелых крыс оценивали путем перорального введения. Выбранные соединения могли быть оценены на модели ксенотрансплантата рака молочной железы MCF-7 in vivo.

[000489] Анализ пролиферации в клетках MCF-7 и T47D

[000490] Клетки MCF-7 и T47D подвергали десорбции в течение 3 дней в среде RPMI1640, не содержащей фенолового красного, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, очищенной от угля (CS-FBS), и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки (объем 90 мкл/лунку) высевали в 96-луночные планшеты при плотности 2500 клеток/лунка для клеток MCF-7 и 1500 клеток/лунка для клеток T47D. На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (10-кратная концентрация в среде, объем 10 мкл/лунку) как в отсутствие, так и в присутствии двух доз Е2 (10 пМ и 1 нМ). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 7 дней. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием CellTiterGlo (Promega, Cat# G7573) в соответствии с инструкциями производителя. Кривые ингибирования роста и значения IC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPadPrism 6.0. Значения данных, показанные в таблице 1, были получены с использованием дозы 10 мкМ Е2.

[000491] Количественная ПЦР (кПЦР) для оценки передачи сигналов ER в клетках MCF-7

[000492] Клетки MCF-7 подвергали десорбции в течение 3 дней в среде RPMI1640, не содержащей фенолового красного, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, очищенной от угля (CS-FBS,) и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки (объем 90 мкл/лунку) высевали в 96-луночные планшеты при плотности 20000 клеток/лунка. На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (концентрация 10Х в среде, объем 10 мкл/лунку) как в отсутствие, так и в присутствии Е2 (1 нМ). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 24 часов. Клеточные лизаты получали с использованием набора Cells-to-CT (ThermoFisherScientific, Cat# А25603) в соответствии с инструкциями производителя. Готовили смесь ПЦР, содержащую мастер-микс, праймеры для рецептора прогестерона (PR) и эндогенного контроля глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (ThermoFisherScientific, PR: Cat# Hs01556702_ml и GAPDH: 4326317E), воду без РНКазы (ThermoFisherScientific, Cat# АМ9938), и 8 мкл данной смеси добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета MicroAmp Optical. Клеточные лизаты (2 мкл) затем добавляли в соответствующие лунки, и образцы анализировали, используя прибор QuantStudio6, используя условия быстрого цикла, предусмотренные в наборе. Анализировали ингибирование индукции PR и рассчитывали значения IC50 с использованием программного обеспечения GraphPadPrism 6.0. В целом, активность в данном анализе отслеживалась аналогично данным по ингибированию MCF-7, показанным в таблице 1. Многие из соединений по изобретению сильно подавляли индукцию PR, когда стимулировались 1 нМ Е2. [000493] Анализ деградации ER в клетках MCF-7

[000494] Клетки MCF-7 подвергали десорбции в течение 3 дней в среде RPMI1640, не содержащей фенолового красного, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, очищенной от угля (CS-FBS), и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки высевали в 6-луночные планшеты при плотности 4 × 10⁵ клеток/лунка (объем 2 мл/лунка). На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (3х концентрация в среде, объем 1 мл/лунку). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 48 часов. Клетки промывали и лизировали, используя 70 мкл/лунку буфера для лизиса CelLyticM (Sigma, Cat# С2978), содержащего ингибиторы протеаз и фосфатаз, при комнатной температуре в течение 15 минут. Лизаты центрифугировали при 15000 об/мин в течение 15 минут, супернатант собирали и концентрацию анализировали с использованием анализа на бицинхониновую кислоту (ВСА). Белки (25 мкг) загружали и разделяли на 4-15% полиакриламидном геле. Затем белки переносили на PVDF-мембрану и затем инкубировали мембраны с первичным антителом ERa (Cell Signaling, Cat# 13258; 1: 1000) и первичным антителом к винкулину (Sigma, Cat# V9131, 1: 1000). Мембраны инкубировали с соответствующими вторичными антителами, зондировали хемилюминесцентными субстратами (ThermoFisherScientific, Dura (ERa): Cat# 34075 и Pico (Vinculin): Cat# 34080), и изображения получали с использованием аппарата Azure Biosystems с600. Изображения были проанализированы с использованием программного обеспечения AzureSpot. Несколько тестируемых соединений, раскрытых в настоящем документе, снижали экспрессию ER.

[000495] Анализ маток незрелых крыс

[000496] Детенышей крыс Sprague-Dawley отлучали от матери в возрасте 19 дней, рандомизировали по группам (n=6) и вводили носитель (водный 20% HPBCD, 10% PEG400 в H₂O), Е2 (0,01 мг/кг), тестируемые соединения (от 0,1 мг/кг до 3 мг/кг) в сочетании с Е2 (0,01 мг/кг) путем подкожной инъекции или перорального введения через желудок один раз в день в течение трех последовательных дней. Через двадцать четыре часа после окончательной дозы все животные были убиты вдыханием углекислого газа. Массу тела и массу влажной матки записывали для каждого животного. Для анализа данных использовалось программное обеспечение GraphPadPrism 6.0. Например, соединение D-102 уменьшало влажную массу матки до исходного уровня пероральной дозой 3 мг/кг.

[000497] Модели ксенотрансплантата MCF-7

[000498] Самки бестимусных голых мышей [Crl:NU(NCr)-Foxnlnu] используются для исследований ксенотрансплантата опухоли. За три дня до имплантации опухолевых клеток гранулы эстрогена (0,36 мг Е2, 60-дневное высвобождение; Innovative Research of America, Sarasota, Florida, USA) подкожно имплантируют между лопатками тестируемых животных стерилизованным троакаром. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 культивируют до середины логарифмической фазы роста в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100U/мл пенициллина G, 100 мкг/мл стрептомицина сульфата, 2 ммоль/л глютамина, 10 ммоль/л HEPES, 0,075% бикарбоната натрия и 25 мкг/мл гентамицина. В день имплантации опухолевых клеток клетки трипсинизируют, осаждают и ресуспендируют в PBS в концентрации 5 × 10⁷ клеток/мл. Каждая тестируемая мышь получает 1 × 10⁷ клеток MCF-7, имплантированных подкожно в правый бок, и контролируют рост опухоли. Объем рассчитывается по следующей формуле: объем опухоли (мм³)=1×w2/2, где w=ширина и 1=длина в мм опухоли MCF-7. При необходимости, массу опухоли оценивают на основе предположения, что 1 мм3 объема опухоли эквивалентен 1 мг влажной массы опухоли. Через четырнадцать дней после имплантации опухолевых клеток (обозначенный как 1-й день исследования), мыши являются 9-недельного возраста с массой тела в пределах от 21,4 до 32,5 г, отдельными объемами опухоли в пределах от 75 до 144 мм3 и групповым средним объемом опухоли (mean tumor volume (MTV)), равным 108 мм³. Мышей рандомизируют в группы по от 9 до 15 животных в каждой и обрабатывают носителем, контрольным SERM, таким как тамоксифен (1 мг/животное через день), и тестируемым соединением (0,3, 1, 3, 10, 30, 60, 90 и 120 мг/кг в день). Объемы опухолей оценивают два раза в неделю. Конечная точка опухоли определяется как MTV, равный 1500 мм³ в контрольной группе. Животных также контролируют на частичную регрессию (partial regression (PR)) и полные регрессионные ответы. Переносимость лечения оценивается путем измерения массы тела и частого наблюдения за клиническими признаками нежелательных явлений, связанных с лечением. Животных с потерей веса, превышающей 30% для одного измерения или превышающей 25% для трех измерений, гуманно приносят в жертву, и их смерть классифицируется как смерть, связанная с лечением. Приемлемая токсичность определяется как средняя потеря массы тела менее 20% в течение исследования и не более одной связанной с лечением смерти среди 10 обработанных животных или 10%. В конце исследования животных умерщвляют путем терминальной пункции сердца под изофлурановой анестезией.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами эстрогеновых рецепторов. Предложено соединение формулы I', в которой: В представляет собой азот или углерод; D представляет собой углерод; А представляет собой конденсированную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из: , , , и ; каждый R_e независимо выбран из водорода, ОН или где два соседних R_e вместе образуют: ; каждый R_h представляет собой водород; R_g представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фтор, хлор или бром; каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-фторалкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), OC_1-3 алкила, фтора и хлора; X представляет собой О, СН₂ или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот; Y и Z каждый представляет собой CR_f; U и V каждый представляет собой CR_a; каждый R_f представляет собой Н; и W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, алкил или фторалкил; где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Также предложены фармацевтическая композиция, которая включает соединения, описанные в данном документе, и применение таких модуляторов эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний или состояний, в частности рака, которые опосредуются или зависят от эстрогеновых рецепторов. Предложенные соединения модифицируют эффекты эндогенных эстрогенов, действующих через ER, и/или запускают деградацию ER, и применимы в качестве средств для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствуют по меньшей мере одному симптому заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов нежелательны. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы I'

в которой:

В представляет собой азот или углерод;

D представляет собой углерод;

А представляет собой конденсированную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:

каждый R_e независимо выбран из водорода, ОН или где два соседних R_e вместе образуют: ;

каждый R_h представляет собой водород;

R_g представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-фторалкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), OC_1-3 алкила, фтора и хлора;

X представляет собой О, СН₂ или связь, когда В представляет собой углерод, или СН₂ или связь, когда В представляет собой азот;

Y и Z каждый представляет собой CR_f;

U и V каждый представляет собой CR_a;

каждый R_f представляет собой Н; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-циклоалкил, алкил или фторалкил;

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃; -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; или или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, в котором А представляет собой

.

4. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы II'

в которой

каждый R_a независимо выбран из Н, C₁-С₃-алкила, фенила (необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃-алкила, CN, OC₁-С₃-алкила, ОН), OC₁-3 алкила, фтора и хлора;

каждый R_e независимо выбран из водорода, ОН, или где два соседних R_e вместе образуют ;

каждый R_f представляет собой Н;

R_g представляет собой водород, C₁-С₃-алкил, C₁-С₃-фторалкил, фтор, хлор или бром;

X представляет собой CH₂ или связь;

Y и Z каждый представляет собой CR_f;

U и V каждый представляет собой CR_a; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄-фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆-циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄-алкил-С₃-С₆-алкилциклоалкил, алкил или фторалкил;

где каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 4, в котором X представляет собой СН₂; каждый из Y и Z представляет собой CR_f и каждый из U и V представляет собой CR_a; R_g представляет собой F, Cl или СН₃; каждый R_a независимо выбран из Н, ОН, СН₃ и Cl; каждый R_f представляет собой Н; и W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F, или ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле III'

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 6, в котором Rg представляет собой F.

8. Соединение по п. 7, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

9. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы IV':

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 9, в котором Rg представляет собой F.

11. Соединение по п. 10, в котором Ra представляет СН₃ и Ra' представляет собой Н.

12. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы V'

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 12, в котором Rg представляет собой F.

14. Соединение по п. 13, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

15. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле VI'

где Q представляет собой Н или F; Rg представляет собой F, Cl или СН₃; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 15, в котором Rg представляет собой F.

17. Соединение по п. 16, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

18. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле VII'

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 18, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

20. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле VIII'

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п. 20, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

22. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле IX':

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п. 22, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

24. Соединение по п. 1, имеющее структуру согласно формуле X'

где Q представляет собой Н или F; Ra представляет собой СН₃, Cl или ОМе; и Ra' представляет собой Н, F или ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п. 24, в котором Ra представляет собой СН₃ и Ra' представляет собой Н.

26. Соединение, выбранное из

1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(изопропиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклогексиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола;

2-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(4-(2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензил)-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ола;

3-хлор-1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

3-фтор-2-(2-метоксифенил)-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)- 1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклобутиламино)этил)бензил)-2-(2,6-диметилфенил)-3-фтор-1H-индол-5-ола;

2-(2,6-диметилфенил)-1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-3-фтор-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-индол-5-ола;

3-фтор-1-(4-(2-((2-фторэтил)амино)этил)бензил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-5-ола;

3-фтор-1-(4-(2-((3-фторпропил)амино)этил)бензил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-индол-5-ола;

3-фтор-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-1H-индол-5-ола;

2-([1,1'-бифенил]-2-ил)-3-фтор-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклобутиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

3-фтор-1-(4-(2-(пропиламино)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(бутиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1H-индол-5-ола;

3-фтор-1-(4-(2-((3-фторпропил)амино)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

3-фтор-1-(4-(2-((2-фторэтил)амино)этил)бензил)-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)пропил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-5-ола;

1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-3-фтор-2-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-5-ола;

2-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-3-фтор-1Н-индол-5-ола;

N-этил-2-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенил)этан-1-амина;

N-(циклопропилметил)-2-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенил)этан-1-амина;

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)циклобутанамина;

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)циклопропанамина;

N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3Н)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амина;

3-фтор-N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амина;

3-(4-(2-(циклопропиламино)этил)фенокси)-2-(о-толил)бензо[b]тиофен-6-ола;

3-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)фенокси)-2-(о-толил)бензо[b]тиофен-6-ола;

3-(4-((1-пропилазетидин-3-илиден)метил)фенокси)-2-(о-толил)бензо[b]тиофен-6-ола;

1-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)бензил)-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ола;

1-(4-(2-((циклопропилметил)амино)этил)бензил)-3-фтор-2-(о-толил)-1Н-индол-5-ола;

2-фтор-N-(4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6-(3H)-ил)метил)фенетил)этан-1-амина;

5-(4-(2-(циклопропиламино)этил)бензил)-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола и

5-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-4-(о-толил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола.

27. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует пролиферацию рака молочной железы, содержащая соединение по любому из пп. 1-26 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

28. Способ лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почки, рака щитовидной железы, рака яичка, лейкоза и рака яичника у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли, где рак является положительным по экспрессии ESR1.

29. Применение соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почки, рака щитовидной железы, рака яичка, лейкоза и рака яичника у млекопитающего, нуждающегося в этом, где рак является положительным по экспрессии ESR1.

30. Применение соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почки, рака щитовидной железы, рака яичка, лейкоза и рака яичника у млекопитающего, нуждающегося в этом, где рак является положительным по экспрессии ESR1.