ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Российский патент 2005 года по МПК A61K9/20 A61K33/08 A61P29/00 

Данное изобретение относится к композициям, содержащим нестероидный противовоспалительный препарат, к способам их получения и применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) являются широко используемой группой лекарственных средств. Они представляют хорошо охарактеризованную группу соединений и включают в себя фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. В основном они применяются для лечения одного или более симптомов, выбранных из боли, воспаления и лихорадки, например, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, послеоперационной боли, послеродовой боли и повреждений мягких тканей. Одним из примеров является ибупрофен, который доступен при рецептурном отпуске в Великобритании (например, бруфен (RTM)), как правило, в дозах до 3200 мг в день. Ибупрофен также имеется в качестве препарата для безрецептурного отпуска в Великобритании (например, нурофен (RTM)) в основном для лечения боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боль в спине, невралгию, дисменорею, зубную боль и простуду, и грипп, как правило, в дозах до 1200 мг в день.

Ибупрофен и другие NSAID обычно являются кислыми и в основном нерастворимыми лекарственными препаратами. Обычно их вводят в виде фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток. Таким образом, необходимо выбрать фармацевтически приемлемые наполнители для сочетания с NSAID, с которыми NSAID совместим и с которым он может образовать таблетки, обладающие удовлетворительной прочностью и также способностью быстро высвобождать лекарственный препарат в организме, так, что он становится доступным для всасывания.

Важным вопросом, связанным с заболеваниями, указанными выше, является улучшение начала действия NSAID, особенно при лечении боли. Полагают, что быстрая дезинтеграция лекарственной формы приводит к высвобождению препарата в организме, быстро приводя к более скорому началу лечебного действия по сравнению с обычной лекарственной формой. Следовательно, желательно получить твердую лекарственную форму для перорального введения, адаптированную для быстрой дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Многие из NSAID представляют собой кислые лекарственные препараты, следовательно, всасывание может стать проблемой в кислых условиях в желудке. Кроме того, несмотря на то, что в литературе предложены многие лекарственные формы, адаптированные для быстрой дезинтеграции, большая проблема возникает с ибупрофеном и другими NSAID, поскольку они могут вводиться в относительно высоких дозах, например, до 800 мг на разовую дозу. Таким образом, существует проблема обеспечения лекарственной формы, которая включает NSAID вместе с наполнителями, подходящими для включения таблетки в лекарственную форму, а также наполнителей, пригодных для обеспечения быстрой дезинтеграции, но не в виде таблетки, которая является слишком крупной для приема пациентом или не может быть получена обычными крупномасштабными производственными процессами. Кроме того, твердая лекарственная форма должна быть достаточно прочной, чтобы выдержать жесткие условия производственного процесса (например, чтобы быть покрытой во время покрытия пленкой в пористом вращающемся барабане и упаковке и т.д.), но должна иметь соответствующие свойства в отношении дезинтеграции для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного препарата из формы, а также соответствующие свойства для растворения. Другой существенной проблемой, которую необходимо преодолеть, является обеспечение того, чтобы композицию можно было прессовать и чтобы при этом она не застревала в штампах аппарата для изготовления таблеток.

В качестве альтернативы общего пути выбора конкретных наполнителей и условий таблетирования или изменения формы разовой лекарственной формы, одним направлением исследований является модификация кристаллической формы NSAID, с тем, чтобы попытаться оптимизировать ее эксплуатационные качества.

В более ранних заявках на выдачу патента рассматривалось нагревание ибупрофена, лекарственного препарата с относительно низкой точкой плавления, до расплавления, и охлаждение с образованием гранулированной композиции, смешивание с необязательными наполнителями для таблетирования и прессование в таблетку. В патенте Японии Kokai 81/120616 (1981) описывается способ получения гранул ибупрофена, который дает возможность получить более мелкие лекарственные формы наряду с лучшей сыпучестью гранулированного материала перед таблетированием. В показательных примерах патента Японии 81/120616 ибупрофен расплавляют при нагревании и добавляют наполнители, такие как мелкую кристаллическую целлюлозу и стеарат кальция (необязательно с оксипропилированным крахмалом) с получением дисперсии нерастворимых ингредиентов в расплавленном ибупрофене. Затем смесь охлаждают и измельчают с получением гранул. Гранулы либо непосредственно прессуют в таблетки без добавления дополнительных наполнителей, либо смешивают с аэросилом (коллоидный диоксид кремния) и загружают в капсулы. Однако при определении концентрации в крови было показано, что несмотря на то, что достигалось получение более мелких лекарственных форм и лучшей сыпучести, не было значительных различий в биодоступности между таблетками, полученными, как описано в заявке на выдачу патента Японии 81/120616, и таковыми предшествующего уровня до 1981 года.

Заявка на Европейский патент 362728 (1990) относится к достаточно сыпучей гранулированной композиции ибупрофена, которая имеет лучшие свойства для хранения и для непосредственного таблетирования. Расплавленный ибупрофен затвердевает при контакте с охлаждающим устройством при внесении затравки, и затем его мелко измельчают в твердое вещество. Полученный гранулят полностью состоит из ибупрофена. Для описанного способа необходим расплавленный ибупрофен с быстрым застыванием в определенных условиях, и затем вносят затравку, а когда расплавленный ибупрофен затвердевает, полученные хлопья дробят в определенных условиях размалывания. В показательных примерах описывается получение образовавшихся в результате данного способа гранул и смешивание их с большим количеством необходимых для таблетирования наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натрий-крахмал-гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и прессование в таблетки. Для того чтобы уменьшить размер таблетки, желательно снизить количество негранулярных наполнителей, необходимых для соединения с гранулами ибупрофена перед таблетированием.

В патенте США 5240712 (1993) сказано, что расплавленный ибупрофен может быть разлит в капсулы, и приводятся примеры инкапсулированных лекарственных форм, содержащих ибупрофен, необязательно содержащих наполнители, в виде твердого раствора или дисперсии в нем. Композиция расплавленного ибупрофена заполняется в капсулу, и затем ей дают возможность затвердеть. Приготовленные таким образом лекарственные формы не требуют дополнительной обработки, и их можно непосредственно вводить пациенту. Однако капсулы имеют большой размер, и желательно получать твердые лекарственные формы относительно небольшого размера.

Патент США 5667807 (1997) также относится к нагреванию ибупрофена до расплавления и получению таблеток из гранулированной композиции, полученной из него. В нем приведены показательные примеры таблеток, полученных вначале путем образования смеси ибупрофена с наполнителями (включая микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и необязательно коллоидный диоксид кремния и натриевую соль кроскармелозы) и затем путем нагревания и экструзии данной смеси в экструдере с получением экструдата, в котором часть активного соединения расплавлена. Отмечается, что низкоплавящийся активный ингредиент выполняет функцию связующего вещества или твердого растворителя. Во второй части способа охлажденные, мелко измельченные гранулы, полученные из экструдата, прессуют в таблетки после необязательного включения смазывающего вещества. Однако желательно снизить количество наполнителей, необходимых для включения в композицию, и улучшить эксплуатационные качества таблетки.

В WO 99/40943 раскрывается получение комбинаций активного агента/поверхностно-активного вещества с использованием выбранных производственных условий, по меньшей мере при частичном приведении низкоплавящейся комбинации активного агента/поверхностно-активного вещества в близкий контакт с частицами активного ингредиента. Комбинации нагревают и подвергают силовой обработке, например, обработке в экструдере. Однако количество используемого наполнителя вносит свой вклад в увеличение размера таблеток, полученных с ним.

Таким образом, при составлении лекарственной формы с гранулами, полученными при затвердевании расплавленного ибупрофена, ранее было предложено либо (а) большое количество наполнителей добавлять к расплавленному ибупрофену и использовать гранулы для непосредственного прессования в таблетки, либо (b) гранулы, содержащие только ибупрофен, смешивать с большим количеством дополнительных наполнителей для таблетирования и затем прессовать в таблетки.

В настоящее время авторами изобретения установлено, что если разрыхлитель включается в расплавленный NSAID и равномерно смешивается с ним, и затем охлаждается и измельчается, с получением гранулы, то тогда обеспечивается композиция, способная к таблетированию с минимальным количеством наполнителей для таблетирования и имеющая полезные свойства в отношении таблетирования, дезинтеграции и растворения, если в нее включается диоксид кремния.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает композицию прессованной таблетки, включающую в себя гранулированный компонент, содержащий множество затвердевших расплавленных гранул нестероидного противовоспалительного препарата (NSAID), имеющего точку плавления в пределах 30-300°С и содержащего разрыхлитель, равномерно диспергированный в нем, отличающуюся тем, что гранулы содержат сплошную фазу указанного нестероидного противовоспалительного препарата, и дополнительно отличающуюся тем, что композиция таблетки включает в себя диоксид кремния в количестве 0,05-5,0% от массы композиции.

Было установлено, что композиции, полученные согласно настоящему изобретению, обладают ценными свойствами в отношении дезинтеграции. Кроме того, растворение приводит к неожиданно высокому уровню NSAID, растворенному в водной среде через относительно короткие периоды времени.

Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в небольшом количестве дополнительных наполнителей для таблетирования, необходимых для получения лекарственной формы, что приводит, таким образом, к преимуществам производства и стоимости таблеток и получению более мелких лекарственных форм. Кроме того, композиция, полученная перед таблетированием, имеет хорошую сыпучесть, и полученные таблетки обладают хорошей прочностью.

Площадь поверхности NSAID в расплавленной грануле значительно выше, чем таковая у обычных кристаллов NSAID. Кроме того, величина частиц меньше, чем величина частиц, создаваемая при микронизации NSAID, что является обычным предпочтительным способом улучшения растворимости. Удивительно, что действие небольших количеств диоксида кремния имеет эффект, вызывающий быстрое диспергирование в водных условиях, особенно в кислых условиях (таких как в желудке), приводя к высокому проценту NSAID, растворенного в течение относительно короткого периода времени.

Изобретение позволяет включать любой относительно низкоплавящийся NSAID в приемлемую на вкус, легко распадающуюся композицию. Предпочтительной группой соединений являются 2-арилпропионовые кислоты, которые, как правило, в основном нерастворимы и обладают плохими вкусовыми качествами. В основном предусматривается, чтобы точка плавления таких соединений была достаточно низкой, чтобы дать им возможность расплавиться при использовании стандартного оборудования. Также важно, что отсутствует отрицательное воздействие на ингредиенты, включенные в расплавленный NSAID, например, разрыхлитель. Так, что обычные точки плавления низкоплавящегося NSAID заключены в пределах 30-300°С. Предпочтительные NSAID имеют более низкие точки плавления, так, чтобы при плавлении не использовались большие количества энергии, что таким образом отразится на стоимости производства. Предпочтительные точки плавления заключены в пределах 30-200°С (так как, например, рацемический напроксен имеет точку плавления 156°С), более предпочтительно 30-150°С, еще более предпочтительно 40-120°С (так как, например, флурбипрофен имеет точку плавления 114°С), наиболее предпочтительно 50-100°С (так как, например, рацемический ибупрофен (точка плавления 75-77°С), S(+)-ибупрофен (точка плавления 52-54°С) и рацемический кетопрофен (точка плавления 96°С)). Предпочтительными низкоплавящимися NSAID являются напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен или их энантиомеры (особенно S(+)-энантиомеры). Изобретение особенно адаптировано для лекарственного препарата ибупрофена. Термин “лекарственный препарат ибупрофен” включает в себя рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен, которые имеют низкие точки плавления и очень слабый привкус во рту и горле. Наиболее выигрышные результаты получены с рацемическим ибупрофеном, который обладает высокой дозой в сочетании со слабой растворимостью.

Количество NSAID в гранулированной композиции будет зависеть от дозы, необходимой для достижения терапевтического эффекта. Препараты с низкой дозой, такие как флурбипрофен и кетопрофен, могут составлять по меньшей мере 20% от массы (например, 20-99%) композиции, для обеспечения того, чтобы таблетка была не слишком маленькой. Однако предпочтительным признаком изобретения является то, что низкоплавящийся, с высокой дозой, NSAID, такой как ибупрофен, можно включить в меньшие лекарственные формы. Следовательно, NSAID, соответственно, составляет более 70% мас./мас. гранулированного компонента (например, 70-99% от массы), предпочтительно 70-95%, более предпочтительно 75-85% мас./мас. гранулированного компонента. NSAID будет соответственно составлять более 50% от массы таблеточной композиции, например, 60-97% от массы, предпочтительно 70-95% от массы, более предпочтительно 70-90% от массы и наиболее предпочтительно 75-85% от массы композиции.

Разрыхлитель обладает действием разрыхлять таблеточную композицию NSAID в условиях, соответствующих условиям в желудочно-кишечном тракте. Примеры разрыхлителей включают в себя один или более компонентов, выбранных из пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, натрий-крахмал-гликолята, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, “сшитого” поливинилпирролидона, алюмосиликата магния и натриевой соли кроскармелозы. Предпочтительными разрыхлителями являются такие, которые набухают под воздействием воды, вызывая, таким образом, разделение и распад ингредиентов таблетки в водную среду распада. Предпочтительные разрыхлители включают в себя один или более из следующих компонентов: натриевой соли кроскармелозы и натрий-крахмал-гликолята, особенно натриевой соли кроскармелозы. Разрыхлитель содержится в эффективном для разрыхления количестве, например, до 25% от массы композиции, более предпочтительно 1-25% мас./мас., более предпочтительно 3-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно 8-17% от массы композиции. Разрыхлитель будет, соответственно, составлять 1-25% от массы гранулированного компонента, предпочтительно 5-23% мас./мас. и наиболее предпочтительно 8-20% от массы гранулированного компонента.

Предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного препарата ибупрофена к разрыхлителю составляло от 30:1 до 1:1 частей по массе, предпочтительно от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 10:1 до 3:1 частей по массе.

Диоксид кремния является нерастворимым и соответственно имеет площадь поверхности более 50 м²г^-1, более предпочтительно выше 100 м²г^-1, особенно в пределах 150-250 м²г^-1. Более предпочтительно, когда диоксид кремния является коллоидным диоксидом кремния (особенно имеющим средний размер частиц менее 50 нм, такой как 5-40 нм), наиболее предпочтительно безводным коллоидным диоксидом кремния. Объем утряски диоксида кремния предпочтительно находится в пределах 0,01-0,2 г·см^-2.

Диоксид кремния включают в композицию в пределах 0,05-5,0% от массы (предпочтительно 0,1-3% от массы, более предпочтительно 0,2-1% от массы) композиции. Диоксид кремния можно включить в гранулы. Предпочтительно, чтобы диоксид кремния, если он включается в гранулы, был использован в пределах 0,1-1%, более предпочтительно 0,2-0,8% от массы композиции.

При получении гранулированного компонента NSAID расплавляют. В условиях повышенного давления лекарственный препарат можно расплавить при температуре ниже его обычной точки плавления. Плавление можно проводить известными способами, включая, например, нагревание в резервуаре до температуры выше точки плавления NSAID или экструзию в нагретом экструдере. Максимальную температуру определяют по стабильности расплавленного препарата и ингредиентов, смешанных с ним. Лекарственный препарат можно нагревать до любой подходящей температуры. Как правило, чем выше температура, тем быстрее будет плавиться лекарственный препарат, хотя это должно быть соотнесено с затратами энергии, необходимыми для расплавления препарата. Для большей эффективности, как правило, предусматривается, что NSAID будет нагреваться до не более чем 25°С, предпочтительно 5-10°С, выше его точки плавления для сведения затрат энергии до минимума. Таким образом, предпочтительные пределы нагревания составляют 30-180°С, более предпочтительно 35-140°С и еще более предпочтительно 40-120°С. Если NSAID экструдируется, то обычно экструдер нагревают до определенной температуры. Кроме того, работа с NSAID с конфигурацией винтов в экструдере также вносит свой вклад в плавление NSAID, тем самым снижая потребность во внешней прилагаемой температуре. Следовательно, цилиндр экструдера можно нагревать до температуры ниже точки плавления NSAID. Например, обычная точка плавления рацемического ибупрофена составляет 75-77°С, однако в условиях приложения силы/давления (таких, какие могут иметь место в экструдере или аналогичном производственном устройстве), внешнее прилагаемое тепло, необходимое для расплавления ибупрофена, может быть существенно уменьшено за счет механического тепла, создаваемого при интенсивном перемешивании внутри экструдера. Обычно предусматривается, что экструдер будет нагреваться до температуры не менее 25°С ниже точки плавления лекарственного препарата в пределах от 15°С ниже точки плавления препарата до 25°С выше точки плавления препарата, более предпочтительно до температуры в пределах 10°С по обе стороны от точки плавления препарата. Некоторые экструдеры предоставляют возможность нагревать различные участки до различной температуры в экструдере. Данные температуры можно выбрать по желанию, с тем, чтобы полностью расплавился NSAID.

Когда NSAID является ибупрофеном, тогда его можно преимущественно нагревать в пределах 50-100°С, более предпочтительно 60-100°С. При нагревании с помощью обычных нагревательных средств, таких как водяная или паровая баня, предпочтительно нагревать его в пределах 75-90°С, более предпочтительно 75-85°С. Ибупрофен также можно нагревать и подвергать условиям силовой обработки, такой как экструзия ибупрофена при нагревании, например, в двухшнековом экструдере. Температура ибупрофена в цилиндре экструдера предпочтительно заключена в пределах 66-96°С, предпочтительно 70-82°С.

Когда NSAID в основном полностью расплавлен, образуется жидкость. NSAID следует полностью расплавить, так, чтобы при охлаждении образовалась одна сплошная фаза NSAID. Разрыхлитель соединяют с расплавленным NSAID, либо перед плавлением, либо после плавления. Обычно разрыхлитель нерастворим в расплаве ибупрофена, и получается дисперсия твердого разрыхлителя в жидком расплаве. Дисперсию перемешивают таким образом, что разрыхлитель равномерно или гомогенно смешивается с расплавленным NSAID. Таким образом, получается однородная смесь. Смеси дают охладиться с помощью обсуждаемых ниже методов, пока не получают твердое вещество. По мере охлаждения смесь становится более вязкой. NSAID, который затвердевает, затем превращают в расплавленные гранулы. В том смысле, в котором этот термин здесь используется, “затвердевшие расплавленные гранулы” означает гранулы, полученные смешением NSAID в полностью расплавленной форме с разрыхлителем и другими необязательными наполнителями для таблетирования, охлаждением до температуры ниже точки плавления NSAID и превращением твердой массы в гранулы. Гранулированная композиция включает в себя множество таких гранул.

Расплаву дают затвердеть любым подобранным удобным способом. Это подразумевает как быстрое охлаждение, так и медленное охлаждение. Например, расплавленному NSAID можно дать охладиться в течение ночи до обычной температуры или в охлажденном резервуаре. Расплавленный NSAID можно вылить на холодильные тарелки, которые могут быть неподвижными или постоянно двигающимися. Неподвижные тарелки можно поместить в охлаждающие камеры. Двигающиеся тарелки или ленты могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество, и его можно соскрести с ленты или собрать, когда он спускается с одного конца постоянно двигающейся ленты.

Затвердевший расплав, включающий в себя разрыхлитель, можно превратить в гранулы многими способами. Например, его можно распылить в гранулы. Его можно измельчить и/или просеять. Его можно также пропустить через распылительное устройство, такое как скруббер с разбрызгивающим устройством, или распылительный гранулятор, в котором расплавленный материал распыляется из головки в струе охлажденного воздуха, давая возможность ему застыть/затвердеть, и затем собирается. Если расплавленный NSAID экструдируется, то тогда экструдат можно охладить и затем раздробить на кусочки соответствующего размера с последующим измельчением и/или просеиванием. Альтернативно экструдат можно экструдировать через отверстия и измельчить в гранулы соответствующего размера для таблетирования.

NSAID образует в грануле сплошную фазу. Необходимо отметить, что кристаллическая структура NSAID не прерывается другой кристаллической структурой. Это может иметь место, например, если NSAID только частично расплавлен, когда кристаллическая структура расплавленного NSAID прерывается нерасплавленным NSAID, обеспечивая тем самым то, что NSAID имеет не одну только кристаллическую структуру. Кристаллическая структура затвердевшего расплавленного NSAID отличается от кристаллической структуры нерасплавленного NSAID, например, по размеру частиц. Таким образом, в композициях согласно изобретению NSAID находится в единственном кристаллическом состоянии, и, таким образом, сплошная фаза NSAID включает в себя единственную кристаллическую фазу NSAID.

Хотя и необязательно, для осуществления настоящего изобретения, в случае необходимости, композиция прессованной таблетки может включать в себя дополнительные наполнители.

Например, композиция может включать в себя часть водорастворимого или нерастворимого в воде разбавителя. Подходящие водорастворимые разбавители включают в себя спирты сахаров (такие как ксилит, сорбит, маннит, эритрит), сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин или соли органических кислот (например, цитрат натрия или цитрат калия). Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия представляют собой особенно предпочтительные разбавители. Подходящие нерастворимые в воде разбавители включают в себя производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как предварительно клейстеризованный крахмал), дикальций фосфат, трикальций фосфат, сульфат кальция, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальций фосфат являются предпочтительными нерастворимыми в воде разбавителями. В таблетке, адаптированной для разведения в воде перед приемом, уровень разбавителя может быть довольно высоким, например, до 50% (таким как 0-50% мас./мас., предпочтительно 0-40% мас./мас.) от массы композиции, с тем, чтобы достичь желаемых диспергирующих свойств. Предпочтительно в таблетках для перорального введения разбавитель не должен составлять более 25% от массы композиции (например, 0-25% мас./мас.), поскольку он повышает стоимость композиции и стоимость производства. Таким образом, для сведения стоимости до минимума может оказаться предпочтительным, чтобы разбавитель добавлялся к композиции в количестве 0-20% от массы композиции, более предпочтительно 0-10% мас./мас. Если он присутствует, то может быть предпочтительным использовать его в пределах 0,1-25% от массы композиции, более предпочтительно 0,1-20% мас./мас., более предпочтительно 0,1-10% мас./мас. и наиболее предпочтительно 1-5% от массы композиции.

Разбавитель может предпочтительно включать в себя в качестве основного ингредиента соль щелочного металла, например, карбонат, бикарбонат или цитрат щелочного металла, в пределах до 50% по массе (например, в пределах 1-50% по массе), предпочтительно до 40% по массе (например, в пределах 1-40% по массе) композиции (более предпочтительно 2-35% мас./мас. и наиболее предпочтительно 10-20% мас./мас.). Предпочтительно, чтобы соль щелочного металла была солью натрия или калия. Более предпочтительно, если соль представляет собой цитрат, карбонат или бикарбонат натрия или калия, более предпочтительно бикарбонат или цитрат натрия. Соотношение NSAID (особенно ибупрофена) и соли щелочного металла может быть в пределах от 100:1 до 1:1 частей по массе, предпочтительно от 5:1 до 1:1 частей по массе. Предпочтительно соль щелочного металла включается в любом количестве до эквимолярного количества по отношению к NSAID (например, ибупрофену). Преимущественно включается субмолярное количество соли щелочного металла. Так, соединение щелочного металла может составлять до 100% мас./мас. к NSAID, предпочтительно 50% мас./мас., более предпочтительно до 10% мас./мас. к NSAID. В предпочтительной прессованной таблетке согласно изобретению NSAID (особенно ибупрофен) находится в смеси с солью щелочного металла. Соль щелочного металла предпочтительно включается в негранулированный компонент, предназначенный для смешивания с гранулированным компонентом перед прессованием в таблетку.

Гранулированный компонент может также включать в себя поверхностно-активное вещество в количестве, соответствующем свойствам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-10% от массы композиции. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются лаурилсульфат натрия и полоксамер. Их можно использовать в пределах 0,05-8% от массы композиции (предпочтительно 0,1-5%, более предпочтительно 0,2-2% от массы) композиции.

Предпочтительный гранулированный компонент включает в себя NSAID (предпочтительно ибупрофен), разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и необязательно разбавитель. Более предпочтительный гранулированный компонент состоит в основном из NSAID (предпочтительно ибупрофена), разрыхлителя и поверхностно-активного вещества. Еще более предпочтительный гранулированный компонент состоит в основном из NSAID (предпочтительно ибупрофена), разрыхлителя, поверхностно-активного вещества и разбавителя.

Расплавленные гранулы в гранулированной композиции предпочтительно имеют средний размер частиц в пределах 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Ценные результаты достигаются, когда объемная плотность расплавленных гранул находится в пределах 0,1-1 гмл^-1, более предпочтительно 0,3-0,6 гмл^-1. Еще более предпочтительные свойства получают, когда объем утряски составляет 0,3-0,7 гмл^-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 гмл^-1).

В композиции согласно изобретению предпочтительно, чтобы гранулированный компонент расплавленных гранул смешивался с негранулированным компонентом. Предпочтительно, чтобы композиция включала в себя гранулированный компонент в количестве 60-99,95%, более предпочтительно 70-99,9%, в особенности 75-99,9%, в частности 80-99,9%, и наиболее предпочтительно 95-99,9% от массы композиции, и 0,05-40% негранулированного компонента, предпочтительно 0,1-30%, в особенности 0,1-25%, в частности 0,1-20%, и наиболее предпочтительно 0,1-5%, от массы композиции.

Негранулированный компонент включает в себя ингредиенты, включенные в прессованную таблетку, которые не содержатся в затвердевших расплавленных гранулах. Их можно смешать с расплавленными гранулами одновременно или на последующих стадиях способа получения таблеток. Конкретным преимуществом настоящего изобретения является то, что предпочтительно все ингредиенты в негранулированном компоненте смешиваются с гранулированным компонентом в одно и то же время, а также то, что отсутствует существенная обработка ингредиентов в негранулированном компоненте перед смешиванием с гранулированным производным. Прессованная таблетка включает в себя однородную смесь гранулированного компонента и негранулированного компонента. Негранулированный компонент, соответственно, равномерно распределяется в композиции.

Предпочтительная композиция прессованной таблетки согласно изобретению включает в себя

a) 60-99% гранулированного компонента от массы композиции, где указанный гранулированный компонент включает в себя 0,005-1 частей по массе разрыхлителя на часть по массе нестероидного противовоспалительного препарата;

b) 0,05-40% негранулированного компонента от массы композиции.

Предпочтительно диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте. Более предпочтительно диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте в пределах 0,1-3%, более предпочтительно 0,2-2% от массы композиции.

Необязательно в негранулированный компонент может быть включено смазывающее вещество для смешения с гранулированным компонентом. Для таблеток ибупрофена можно использовать обычные смазывающие вещества, например, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеарат кальция. Они могут находиться в количестве 0,05-5% от массы, предпочтительно 0,1-2% от массы композиции. Дополнительно можно включить антиадгезивы, такие как тальк, в количестве до 4% от массы лекарственной формы, например, 0,5-2% от массы лекарственной формы, предпочтительно в виде части негранулированного компонента.

Преимущественная композиция таблетки согласно изобретению содержит негранулированный компонент, включающий в себя диоксид кремния и смазывающее вещество. Они могут образовывать однородную смесь с указанным гранулированным компонентом перед прессованием в таблетку. Предпочтительно негранулированный компонент состоит в основном из диоксида кремния и смазывающего вещества в соотношении одна часть по массе диоксида кремния к 0,5-5 частям по массе смазывающего вещества, более предпочтительно 0,5-2 частям по массе смазывающего вещества.

Хотя это и необязательно для получения композиций согласно изобретению, в случае необходимости, лекарственная форма может дополнительно включать в себя наполнители для таблетирования, такие как прессуемый разбавитель. Он может находиться в расплавленной грануле (как обсуждалось выше) или может соединяться с негранулированными ингредиентами перед прессованием в виде части негранулированного компонента, или может быть включен, если желательно, в оба компонента. Примеры таких прессуемых разбавителей включают в себя один или более из производного целлюлозы (такого как микрокристаллическая целлюлоза), крахмала и его производных (например, предварительно клейстеризованный крахмал), растворимых сахаров (например, лактоза, фруктоза, декстроза, сахароза, декстрин), спиртов сахаров (например, ксилит, сорбит, маннит, эритрит), хлорида натрия, дикальций фосфата, трикальций фосфата, сульфата кальция, маннита, сорбита, циклодекстрина и мальтодекстрина и солей органических кислот (например, цитрат натрия и цитрат калия). Микрокристаллическая целлюлоза и соли органических кислот являются предпочтительными, как обсуждалось выше.

Если необходимо для таблетирования лекарственного препарата в низкой дозе, разбавитель может составлять до 80% от массы композиции. Предпочтительно использовать его в пределах 0-30% от массы композиции и более предпочтительно 0-20% от всей композиции. Если желательно, разбавитель можно добавлять в количестве до 30% от массы негранулированного компонента, хотя для того, чтобы свести до минимума размер и стоимость лекарственной формы, желательно включать минимальное количество таких дополнительных наполнителей. Следовательно, если он используется, разбавитель можно, соответственно, включать в негранулированный компонент в пределах до 20% по массе (т.е. 0,1-20%), предпочтительно 0,1-15%, более предпочтительно 0,1-10%, желательно 1-5% по массе. Как обсуждалось выше, разбавитель может находиться в гранулированном компоненте, например, в пределах 0-20% (так, например, 0,1-20%) от массы композиции и/или в негранулированном компоненте, например, в пределах 0-20% (так, например, 0,1-20%) от массы композиции.

В композицию прессованной таблетки согласно изобретению, если желательно, можно включить другие обычные наполнители для таблетирования, известные специалистам в данной области, хотя, очевидно, понятно, что основным преимуществом настоящего изобретения является то, что количество наполнителей, необходимых для достижения быстрой дезинтеграции таблетки с хорошими свойствами растворения, минимально.

Предпочтительная композиция прессованной таблетки включает в себя однородную смесь

a) гранулированного компонента, включающего в себя затвердевший расплав ибупрофена, содержащего разрыхлитель, гомогенно диспергированный в нем; и

b) 0,05-5,0% диоксида кремния от массы композиции.

В дополнительном предпочтительном воплощении композиции прессованной таблетки согласно изобретению обеспечивается прессованная смесь

a) затвердевших расплавленных гранул, содержащих 70-97% ибупрофена от массы гранулы (предпочтительно 70-95% по массе), 3-25% натриевой соли кроскармеллозы от массы гранулы (предпочтительно 5-20% по массе) и 0-20% разбавителя от массы гранулы (предпочтительно 8-16% по массе), равномерно распределенных в них, где ибупрофен присутствует в сплошной фазе;

b) 0,05-5,0% мас./мас. диоксида кремния и необязательно

c) смазывающего вещества.

Дополнительная предпочтительная композиция согласно изобретению обеспечивается предпочтительно в виде однородной смеси

a) 90-99,95% гранулированного компонента от массы композиции, где указанный гранулированный компонент содержит затвердевшие расплавленные гранулы ибупрофена, содержащие натриевую соль кроскармелозы и необязательно разбавитель, равномерно диспергированные в нем, где указанный ибупрофен присутствует в единственной сплошной фазе и в количестве 70-99% от массы композиции, где указанная натриевая соль кроскармелозы присутствует в количестве 1-25% от массы композиции, и где указанный разбавитель присутствует в количестве 0-20% от массы композиции; и

b) 0,05-10% негранулированного компонента от массы композиции, включающего в себя

i) 0,1-3% смазывающего вещества от массы композиции; и

ii) 0,05-2% диоксида кремния от массы композиции.

Преимущественная композиция прессованной таблетки согласно изобретению включает в себя однородную смесь

а) гранулированного компонента, содержащего

i) 70-90% ибупрофена от массы композиции, где указанный ибупрофен присутствует в виде сплошной фазы;

ii) 8-20% натриевой соли кроскармелозы от массы композиции;

iii) 0-20% разбавителя от массы композиции; и

негранулированного компонента, содержащего

iv) 0,5-2% стеариновой кислоты или ее соли от массы композиции;

v) 0,1-2,5% диоксида кремния от массы композиции,

где сумма компонентов (i)-(v) выше 99% от массы композиции.

Наиболее предпочтительно, если гранулированный компонент состоит в основном (т.е. более чем на 98% от массы композиции) из ибупрофена, натриевой соли кроскармелозы и разбавителя (предпочтительно соли (например, соли щелочного металла) органической кислоты или микрокристаллической целлюлозы). В дополнительной преимущественной композиции гранулированный компонент состоит в основном из ибупрофена, натриевой соли кроскармелозы и поверхностно-активного вещества. Конкретные преимущества также достигаются, если гранулированный компонент состоит в основном из ибупрофена, натриевой соли кроскармелозы, разбавителя (предпочтительно микрокристаллической целлюлозы или соли щелочного металла и органической кислоты) и поверхностно-активного вещества (предпочтительно лаурилсульфата натрия или полоксамера). Например, преимущественная композиция может состоять в основном (т.е. более чем на 98% от массы композиции) из однородной смеси 75-95% ибупрофена от массы гранулированной композиции, 5-20% разрыхлителя от массы гранулированной композиции и 0-20% разбавителя от массы гранулированной композиции, где композиция содержит затвердевшие расплавленные гранулы ибупрофена, и ибупрофен присутствует в виде единственной сплошной фазы.

Композиция прессованной таблетки согласно изобретению может, в случае необходимости, включать в себя другие совместимые фармакологически активные ингредиенты и/или усиливающие агенты. Так, например, лекарственная форма может включать в себя любой другой ингредиент, обычно используемый в композиции, пригодной для лечения боли, воспаления и/или лихорадки, например, кофеин или другое производное ксантина, другой аналгетик, например, кодеин, релаксант скелетных мышц: антигистаминный препарат (например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, йодксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенидин, трипеленнамин или трипролидин (предпочтительно используются неседативные антигистаминные препараты); противоотечное средство (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин); подавляющее кашель средство (например, карамифен, кодеин или декстрометорпан); и/или отхаркивающее средство (например, кваифенезин, цитрат калия, кваиаколсульфонат калия, сульфат калия и терпин гидрат).

Такие дополнительные активные ингредиенты и/или усиливающие агенты могут быть включены в расплавленные гранулы или в негранулированный компонент, который смешан с расплавленной гранулой перед превращением в прессованную таблетку.

Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, содержащую гранулированный компонент, состоящий в основном из однородной смеси низкоплавящегося NSAID (особенно ибупрофена) и натриевой соли кроскармелозы в виде затвердевших расплавленных гранул.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается гранулят, включающий в себя множество затвердевших расплавленных гранул, где указанные гранулы содержат сплошную фазу ибупрофена и состоят в основном из однородной смеси 70-95% ибупрофена от массы гранулы, 5-20% разрыхлителя от массы гранулы и 0-20% разбавителя от массы гранулы. Предпочтительным признаком гранулы является дополнительное включение поверхностно-активного вещества.

Ибупрофен и его производные в основном являются противовоспалительными, аналгезирующими и антипиретическими агентами, но также были предложены для других терапевтических применений, включая лечение периодонтальной потери костной ткани, зуда и болезни Альцгеймера. Следовательно, лекарственные формы согласно изобретению предназначены для применения при лечении всех заболеваний, при которых эффективен ибупрофен, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, артропатии с сероотрицательной реакцией, околосуставные заболевания и повреждения мягких тканей. Их также можно использовать для лечения постоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или мышечно-скелетной боли, или боли или дискомфорта, связанных с респираторными инфекциями, простудой или гриппом, ригидностью при подагре или в утренние часы.

Следовательно, в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается композиция согласно изобретению для применения при лечении боли и/или воспаления, и/или лихорадки. Кроме того, изобретение также обеспечивает способ лечения боли и/или воспаления, и/или лихорадки, включающий в себя введение млекопитающему, в случае необходимости, композиции согласно изобретению.

Разовые дозы для эффективной терапии хорошо известны специалистам в данной области для каждого NSAID. Например, они могут содержать NSAID в пределах 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. Когда применяются производные, то обычно точные разовые дозы выбирают для получения эквивалентных доз NSAID, приведенных выше. Для лечения, описанного здесь, максимальная суточная доза ибупрофена, как правило, составляет 3200 мг. Одна разовая суточная доза может составлять 100 мг. Предпочтительные суточные дозы заключены в пределах 100-400 мг, более предпочтительно 100-300 мг и особенно 200 мг ибупрофена. Обычно максимальная суточная доза флурбипрофена составляет 300 мг. Одна разовая доза может равняться 12,5 мг. Предпочтительные разовые дозы находятся в пределах 12,5-150 мг, более предпочтительно 25-100 мг и особенно 50 мг флурбипрофена. Максимальная суточная доза напроксена обычно составляет 1500 мг. Одна разовая суточная доза может быть равной 125 мг. Предпочтительные разовые дозы находятся в пределах 220-750 мг, более предпочтительно 220-500 мг и особенно 220-250 мг напроксена. Максимальная суточная доза кетопрофена обычно составляет 200 мг. Одна разовая доза может быть равной 25 мг. Предпочтительные разовые дозы находятся в пределах 25-100 мг, более предпочтительно 25-75 мг и особенно 50 мг кетопрофена.

Композиция прессованной таблетки предпочтительно включает в себя комбинацию гранулированного компонента с негранулированным компонентом, содержащим диоксид кремния, и необязательно смазывающее вещество. Данная комбинация может принимать форму однородной или гомогенной смеси, способной смешиваться с другими ингредиентами, какие желательны, и прессоваться в таблетки. Таблеточная композиция может быть проглочена или диспергирована в воде перед приемом. Предпочтительно, ибупрофен из таблеточной композиции высвобождается в желудке или желудочно-кишечном тракте.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение диоксида кремния в негранулированном компоненте, смешанном с гранулированным компонентом в прессованной композиции, где указанный гранулированный компонент содержит множество затвердевших расплавленных гранул низкоплавящегося (например, точка плавления заключена в пределах 30-300°С) нестероидного противовоспалительного препарата, включающего в себя разрыхлитель и необязательно разбавитель, гомогенно диспергированные в нем, где композиция содержит 0,05-5% диоксида кремния от массы композиции, и гранулы включают в себя сплошную фазу указанного нестероидного противовоспалительного препарата.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции прессованной таблетки, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, имеющий точку плавления в пределах 30-300°С, отличающийся

а) смешиванием указанного препарата в полностью расплавленной форме с разрыхлителем, с получением однородной смеси;

b) охлаждением указанной смеси с получением затвердевшего расплава;

c) превращением указанного затвердевшего расплава в гранулы;

d) прессованием указанных гранул, необязательно с негранулированным компонентом, с получением композиции прессованной таблетки.

Разрыхлитель может быть единственным ингредиентом, включенным в расплавленные гранулы NSAID (предпочтительно ибупрофен) или может быть смешан с разбавителем и необязательно с поверхностно-активным веществом и другими наполнителями для таблетирования. Следовательно, гранулированная композиция может состоять в основном (т.е. более чем на 98% от массы композиции) из ибупрофена и разрыхлителя или может состоять из ибупрофена, разрыхлителя, разбавителя и необязательно поверхностно-активного вещества. Таким образом, разбавитель и необязательно поверхностно-активное вещество можно смешать с разрыхлителем и лекарственным препаратом, находящимся в полностью расплавленной форме. Таблеточную композицию согласно изобретению можно получить путем включения диоксида кремния и необязательно других наполнителей в композицию, которая таблетируется, предпочтительно с получением порошковой смеси, с последующим прессованием в таблетки.

Вышеуказанный способ можно проводить рядом путей. В одном способе NSAID нагревают в подходящем резервуаре, пока не расплавится. Затем к расплавленной массе можно добавить разрыхлитель и тщательно перемешать с получением гомогенной смеси. Также можно внести другие необязательные дополнительные наполнители в расплавленный NSAID одновременно или последовательно. Расплавленную смесь затем можно выгрузить в соответствующую охлаждающую систему, например, на охлажденную ленту, которая может постоянно перемещаться по кругу, и доставить охлажденный расплав в измельчающее устройство, такое как скреперный бар и/или мельница.

В дополнительном способе нестероидный противовоспалительный препарат можно смешать с разрыхлителем и необязательными наполнителями для таблетирования, например, разбавителем, и затем нагреть вместе, пока указанный нестероидный противовоспалительный препарат полностью не расплавится. В еще одном дополнительном способе NSAID и разрыхлитель смешиваются и нагреваются вместе, пока указанный NSAID полностью не расплавится, и любые дополнительные желаемые наполнители для таблетирования равномерно смешивают со смесью.

В другом способе NSAID и разрыхлитель помещают в экструдер (предпочтительно вначале соединенные смешиванием друг с другом). Вещества нагревают и смешивают в экструдере, пока NSAID полностью не расплавится, и будет получена однородная смесь. NSAID и разрыхлитель экструдируют, и экструдат охлаждают. Предпочтительно NSAID и разрыхлитель экструдируют в двухшнековом экструдере. Экструдированная горячая масса (содержащая NSAID и разрыхлитель) образует агломерированную массу, которая может быть собрана и, при необходимости, измельчена с получением гранул.

В дополнительном способе после нагревания или экструзии при нагревании NSAID и разрыхлитель можно охладить при подаче в сушилку типа скруббера с разбрызгивающим устройством, в котором расплавленная масса распыляется в струе холодного воздуха, и высушенную твердую массу собирают.

Гранулированный компонент может быть таблетирован непосредственно при отсутствии негранулированного компонента, или его можно смешать с негранулированным компонентом и подать в аппарат для изготовлениятаблеток для прессования в таблетки. Предпочтительно негранулированный компонент включает в себя диоксид кремния и необязательно смазывающее вещество. Дополнительно предпочтительно, чтобы негранулированный компонент содержал диоксид кремния и смазывающее вещество.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения гранулированной композиции ибупрофена, включающий в себя расплавление ибупрофена (предпочтительно ибупрофена), равномерное включение разрыхлителя в расплавленный ибупрофен, предоставление возможности ибупрофену охладиться с получением твердого вещества, и измельчение указанного расплава с получением гранулированной композиции. Разрыхлитель обычно смешивают с ибупрофеном, с получением однородной смеси твердого разрыхлителя в жидком расплаве ибупрофена перед охлаждением.

Композиция прессованной таблетки согласно изобретению может быть необязательно покрыта пленочной оболочкой, например, обычным полимером целлюлозой, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, или обычной сахарной оболочкой, например, на основе сахарозы или лактозы.

Гранулированная композиция может, при необходимости, быть соединена с кислотой для сыпучести такой, как диоксид кремния, и помещена в капсулы. Можно получить выигрышные результаты по растворению. Это не входит в объем настоящего изобретения.

Изобретение иллюстрируется последующими неограничивающими примерами. В примерах использованы рацемический ибупрофен и рацемический флурбипрофен производства Knoll Pharma, Nottingham, Великобритания; коллоидный диоксид кремния (также известен, как коллоидный кремнезем) производства Degussa, Франкфурт, Германия под торговым названием Аэросил 200; натриевая соль кроскармелозы производства FMC Corporation, Брюссель, Бельгия под торговым названием Ac-Di-Sol и натрий-крахмал-гликолят производства Edward Mendell, Reigate, Великобритания под торговым названием Explotab; полоксамер производства BASF, Германия под торговым названием Pluronic F68; дикальций фосфат под торговым названием Emcompress; гидрогенизированное касторовое масло производства BASF, Германия под торговым названием Cremophor RH40, микрокристаллическая целлюлоза производства FMC Corporation, Брюссель, Бельгия под торговым названием Avicel PH 101.

Определение растворения

Растворение определяли с использованием метода растворения, описанного в Фармакопее США, т.23, стр.1791, аппарат 2 с использованием мешалки со скоростью 50 об/мин и фосфатный буфер (выбран при рН 7,2 и/или рН 6,0, и/или рН 5,8).

Определение хрупкости

Данный тест на прочность таблетки представляет собой стандартное испытание на хрупкость, а именно при вращении 20 таблеток в течение определенного периода времени со скоростью 25 об/мин в аппарате для определения хрупкости (TAR20 производства ERWEKA). Проводили следующие определения:

1. Число поврежденных и сломанных таблеток.

2. Потеря массы каждой таблетки в %.

Определение прочности на раздавливание

Прочность на раздавливание является мерой прочности таблетки. Ее определяют при измерении поперечной прочности на раздавливание, когда таблетку разламывают при помещении между двигающимися зажимами тестера для определения прочности на раздавливание Schleuniger. Представлены значения прочности на раздавливание пяти таблеток, полученных в композициях каждого из примеров.

Время дезинтеграции (минуты)

Время дезинтеграции можно определить с использованием метода определения дезинтеграции в Европейской Фармакопее 1986 г., Ref. V.5.1.1 (пересмотренной в 1995 г.) с применением водопроводной воды (рН примерно 7) в качестве жидкости. Метод дает время, в течение которого шесть таблеток, полученных в каждом из примеров композиции, подвергаются дезинтеграции.

Аппарат для гранулирования

Распылительным гранулятором являлся PFB 28 производства APV, Дания. Скруббером с распылительным устройством служил FBSD 66 производства APV, Дания. Двухшнековыми экструдерами служили МР19 (цилиндр 19 мм) и МР40 PC (барабан 40 мм) производства APV, Великобритания.

Пример 1

 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен93.9Натриевая соль кроскармелозы4.7Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.5Стеариновая кислота0.9

Пример 1(а): получение гранулированного компонента

В показательном способе ибупрофен вначале расплавляли при нагревании примерно до 75°С в резервуаре из нержавеющей стали, пока полностью не расплавится. Затем к расплавленному ибупрофену добавляли разрыхлитель (натриевая соль кроскармелозы) и перемешивали в течение 5-10 мин, до равномерного диспергирования. Расплавленную смесь выливали на тарелку из нержавеющей стали и охлаждали в течение периода времени до 60 мин для гарантии того, что образовалась суспензия. Полученную таким образом массу измельчали путем пропускания через конусную дробилку, снабженную ситом с размером круглых отверстий 1 мм. Собирали полученные гранулы.

Пример 1(b): получение таблеток

Основные ингредиенты, а именно диоксид кремния и стеариновую кислоту (смазывающее вещество), одновременно перемешивали с гранулированной композицией примерно в течение 15 мин в смесителе. Перемешанный материал подавали на аппарат для изготовления таблеток и прессовали в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 2-4

 Пример 2 (% мас./мас.)Пример 3 (% мас./мас.)Пример 4 (% мас./мас.)Ибупрофен91.389.785.8Натриевая соль кроскармелозы7.39.012.9Коллоидный кремнезем0.50.40.4Стеариновая кислота0.90.90.9

Примеры 2-4 получали таким же способом, что и описанный в примере 1, с получением таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена.

Примеры 5-8

 Пример 5 (% мас./мас.)Пример 6 (% мас./мас.)Пример 7 (% мас./мас.)Пример 8 (% мас./мас.)Ибупрофен93.991.389.785.8Натрий-крахмал-гликолят4.77.39.012.9Коллоидный кремнезем0.50.50.40.4Стеариновая кислота0.90.90.90.9

Примеры 5-8 получали таким же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что в качестве разрыхлителя использовали натрий-крахмал-гликолят. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 9-12

 Пример 9 (% мас./мас.)Пример 10 (% мас./мас.)Пример 11(% мас./мас.)Пример 12 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен66.273.963.386.6Натриевая соль кроскармелозы5.35.95.16.9Негранулированный компонент: Пример 9 (% мас./мас.)Пример 10 (% мас./ мас.)Пример 11 (% мас./ мас.)Пример 12 (% мас./мас.)Коллоидный кремнезем1.01.10.61.3Стеариновая кислота0.70.70.90.9Карбонат натрия-18.4--Бикарбонат натрия26.8---Цитрат натрия--30.14.3

Примеры 9-12 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что основной наполнитель (цитрат натрия/карбонат натрия/бикарбонат натрия) включали в негранулированный компонент, предназначенный для смешивания с гранулированным компонентом. Получали таблетки или компонент, содержащий 200 мг ибупрофена. Данные по растворению таблеток перед хранением представлены в таблице 1. Представленные в таблице 2 данные по растворению для примеров 2 и 4 после хранения в течение 3 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности, показывают, что хорошие эксплуатационные качества сохраняются даже при хранении. Таблица 3 относится к растворению таблеток из примера 9 при различных значениях рН. В таблице показано, что даже при низком значении рН среды для растворения получаются ценные свойства в отношении растворения.

Таблица 1
Данные по растворению при рН 7,2 таблеток из примеров 1-9 передВремя растворения10 мин20 мин30 мин45 мин60 минПример:1>100%>100%>100%>100%>100%298.2%>100%>100%>100%>100%Данные по растворению при рН 7,2 таблеток из примеров 1-9 передВремя растворения10 мин20 мин30 мин45 мин60 минПример:388.5%>100%>100%>100%>100%484.6%94.4%95.9%96.0%96.2%587.3%>100%>100%>100%>100%6>100%>100%>100%>100%>100%775.0%98.4%>100%>100%>100%888.2%>100%>100%>100%>100%989.2%98.4%98.4%98.8%98.5%Таблица 2Данные по растворении при рН 7,2 при хранений примеров 2 и 4 в течение 3 месяцев при 40°С 75% относительной влажностиВремя растворения10 мин20 мин30 мин45 мин60 мин Пример:283.9%97.9%99.4%99.6%99.3%484.5%91.3%90.5%92.3%92.3%Таблица 3Пример 9:данные по растворению: рН 7,2 и 5,8Время растворения10 мин20 мин30 мин45 мин60 минрН 7.289.2%98.4%98.4%98.8%98.5%рН 5.846.3%61.6%69.9%77.5%83.8%

Отмечается, что, несмотря на то, что при низком значении рН растворяется меньший процент ибупрофена, это отражает проблемы, связанные с растворением ибупрофена в кислой среде. Показаны ценные свойства настоящей композиции в том плане, что более 60% ибупрофена растворялось в течение 20 мин, даже при рН 5,8.

Примеры 13-17

 Прим.13 (% мас./мас.)Прим.14 (% мас./мас.)Прим.15 (% мас./мас.)Прим.16 (% мас./мас.)Прим.17 (% мас./мас.)Ибупрофен85.785.485.184.784.4Натриевая соль кроскармелозы12.912.812.812.712.7Коллоидный кремнезем 0.50.91.21.72.1Стеариновая кислота0.90.90.90.90.8

Примеры 13-17 были получены таким же способом, какой описан в примере 1, с получением таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблицах 4 (рН 7,2) и 5 (рН 5,8) ниже.

Таблица 4Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Прим.13Прим.14Прим.15Прим.16Прим.1700.0%0.0%0.0%0.0%0.0%577.1%66.3%69.6%73.2%89.4%1087.3%82.0%85.9%86.6%98.1%2096.8%98.4%99.1%98.6%>100%3098.2%99.6%99.6%99.3%>100%4598.3%99.6%99.6%99.4%>100%6098.3%99.7%99.6%99.4%>100%Таблица 5Данные по растворению при pН 5.8Время (мин)Прим.13Прим.14Прим.15Прим.16Прим.1700.0%0.0%0.0%0.0%0.0%530.4%28.5%24.1%29.1%35.3%Данные по растворению при pН 5.8Время (мин)Прим.13Прим.14Прим.15Прим.16Прим.171051.2%47.0%43.0%48.0%56.3%2069.9%64.3%63.7%66.0%71.4%3077.6%72.8%75.8%79.0%75.9%4583.7%85.0%90.3%91.3%78.4%6088.0%93.2%95.5%96.3%80.0%

Примеры 18-21

 Прим.18 (% мас./мас.)Прим.19 (% мас./мас.)Прим.20 (% мас./мас.)Прим.21 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен79.084.184.085.7Натриевая соль кроскармелозы11.912.612.612.9Полоксамер7.92.1--Лаурилсульфат натрия--2.20.2Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.40.40.40.4Стеариновая кислота0.80.80.80.8

Примеры 18-21 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что поверхностно-активное вещество (полоксамер/лаурилсульфат натрия) диспергировали в расплавленном ибупрофене после того, как в расплавленном ибупрофене была равномерно диспергирована натриевая соль кроскармелозы. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Данные по растворению таблеток из примеров 18-21 при рН 7,2 и 5,8 представлены в таблицах 6(а) и 6(b) ниже.

Таблица 6(а)Данные по растворениюПример 18Пример 19Время (мин)рН 7.2рН 5.8рН 7.2рН 5.800.0%0.0%0.0%0.0%538.5%24.0%44.6%26.0%1079.2%59.1%95.5%73.7%2096.2%91.3%99.5%95.2%3096.4%98.0%99.6%>100%4596.4%>100%99.6%>100%6096.4%>100%99.6%>100%Таблица 6(b)Данные по растворениюПример 20Пример 21Время (мин)рН 7.2рН 5.8рН 7.2рН 5.800.0%0.0%0.0%0.0%531.9%19.1%90.1%54.8%1073.7%57.8%96.6%76.9%2095.9%90.4%97.0%89.8%3097.4%96.6%97.2%94.0%4597.5%98.1%97.3%96.3%6097.5%98.1%97.3%97.2%

Примеры 22-26

 Прим.22 (% мас./мас.)Прим.23 (% мас./мас.)Прим.24 (% мас./мас.)Прим.25 (% мас./мас.)Прим.26 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен82.482.479.082.470.6Натриевая соль Кроскармелозы12.312.311.912.310.6 Прим.22 (% мас./мас.)Прим.23 (% мас./мас.)Прим.24 (% мас./мас.)Прим.25 (% мас./мас.)Прим.26 (% мас./мас.)Негранулированный компонент:Микрокристаллическая целлюлоза4.1   17.6Лактоза-4.17.9--Дикальций фосфат   4.1-Коллоидный диоксид кремния0.40.40.40.40.4Стеариновая кислота0.80.80.80.80.8

Примеры 22-26 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что в негранулированный компонент включали разбавитель (микрокристаллическая целлюлоза/лактоза/дикальций фосфат). Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Данные по растворению для каждого примера при рН 7,2 представлены в таблице 7.

Таблица 7Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Прим.22Прим.23Прим.24Прим.25Прим.2600.0%0.0%0.0%0.0%0.0%578.8%71.5%85.2%79.0%84.1%1087.7%82.9%94.3%87.3%95.6%2095.4%91.2%98.2%93.9%>100%30100.0%94.6%98.6%96.6%>100%45>100%95.1%98.7%96.7%>100%60>100%95.1%98.7%96.7%>100%

Примеры 27-28

 Прим.27 (% мас./мас)Прим.28 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен79.070.6Натриевая соль кроскармелозы11.910.6Микрокристаллическая целлюлоза7.9-Дикальций фосфат-17.6Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния0.40.4Стеариновая кислота0.80.8

Примеры 27 и 28 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что разбавитель (микрокристаллическая целлюлоза/дикальций фосфат) диспергировали в расплавленном ибупрофене после того, как натриевая соль кроскармелозы была равномерно диспергирована в расплавленном ибупрофене. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению при рН 7,2 представлены в таблице 8.

Примеры 29-30

 Прим.29 (%мас./мас.)Прим.30 (%мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен70.679.1Натриевая соль кроскармелозы10.611.9Лактоза8.8-Дикальций фосфат-3.9Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния0.40.4 Прим.29 (%мас./мас.)Прим.30 (%мас./мас.)Стеариновая кислота0.80.8Лактоза8.8-Дикальций фосфат-3.9

Примеры 29 и 30 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что половину разбавителя (лактоза/дикальций фосфат) диспергировали в расплавленном ибупрофене после того, как разрыхлитель был равномерно диспергирован в расплавленном ибупрофене, и остальная часть разбавителя была включена в негранулированный компонент. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению для каждого примера при рН 7,2 представлены в таблице 8.

Таблица 8Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Прим.27Прим.28Прим.29Прим.3000.0%0.0%0.0%0.0%587.7%50.6%82.5%82.8%1095.3%59.5%93.0%90.1%2098.4%67.0%95.8%92.3%3098.8%71.3%95.7%93.0%4598.9%75.6%95.7%93.7%6098.9%78.8%95.7%94.1%

Пример 31

 Пример 31 (% мас./мас.)Флурбипрофен21.7Натриевая соль кроскармелозы3.3Коллоидный диоксид кремния0.1 Пример 31 (% мас./мас.)Стеариновая кислота0.2Микрокристаллическая целлюлоза74.7

Пример 31 получали способом, описанным в примере 1, за исключением того, что использовали флурбипрофен в качестве NSAID, и микрокристаллическую целлюлозу включали в негранулированный компонент, т.е. с коллоидным диоксидом кремния и стеариновой кислотой. Получали таблетки, содержащие 50 мг флурбипрофена. Данные по растворению при рН 7,2 представлены в таблице 9.

Таблица 9Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Пример 3100.0%582.8%1085.6%2086.0%3086.1%4586.2%6086.3%

Примеры 32-34

 Прим.32 (%мас./мас.)Прим.33 (%мас./мас.)Прим.34 (%мас./мас.)Ибупрофен82.379.076.0Натриевая соль кроскармелозы16.519.822.8Коллоидный диоксид кремния0.40.40.4Стеариновая кислота0.80.80.8

Примеры 32-34 получали таким же способом, какой описан в примере 1, с получением таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблицах 10 (рН 7,2) и 11 (рН 5,8) ниже.

Таблица 10Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Прим.32Прим.33Прим.3400.0%0.0%0.0%558.0%70.9%39.7%1076.9%82.2%60.9%2089.6%92.3%80.8%3096.8%95.9%90.9%4598.5%97.2%97.1%6098.6%97.2%97.3%Таблица 11Данные по растворению при рН 5.8
Время (мин)Прим.32Прим.33Прим.3400.0%0,0%0.0%534.7%37.9%23.1%1062.1%68.7%47.3%2087.1%90.6%70.8%3095.7%97.3%85.7%4599.0%99.2%93.1%6099.7%99.0%94.3%

Примеры 35-38

 Прим.35 (%мас./мас.)Прим.36 (%мас./мас.)Прим.37 (%мас./мас.)Прим.38 (%мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен85.685.184.884.4Натриевая соль кроскармелозы12.812.812.812.8 Прим.35 (%мас./мас.)Прим.36 (%мас./мас.)Прим.37 (%мас./мас.)Прим.38 (%мас./мас.)Коллоидный диоксид кремния0.81.31.62.0Негранулированный компонент:Стеариновая кислота0.80.80.80.8

Примеры 35-38 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что коллоидный диоксид кремния равномерно диспергировали в расплавленном ибупрофене. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблице 12.

Таблица 12Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Прим.35Прим.36Прим.37Прим.3800.0%0.0%0.0%0.0%572.7%64.8%72.7%78.1%1085.0%75.8%90.1%89.4%2092.8%84.5%96.1%95.2%3097.8%95.2%97.4%98.1%4598.3%99.0%98.4%98.2%6098.5%99.5%98.4%98.2%

Примеры 39-42

 Пример 39 (%мас./мас.)Пример 40 (%мас./мас.)Пример 41 (%мас./мас.)Пример 42 (%мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен85.8285.685.582.3Натриевая соль кроскармелозы12.8612.912.812.3Лаурилсульфат натрия0.040.20.44.1Негранулированный компонент: Пример 39 (%мас./мас.)Пример 40 (%мас./мас.)Пример 41 (%мас./мас.)Пример 42 (%мас./мас.)Коллоидный диоксид кремния0.430.40.40.4Стеариновая кислота0.850.90.90.9

Примеры 39-42 получали способом, описанным в примере 1, за исключением того, что лаурилсульфат натрия равномерно диспергировали в расплавленном ибупрофене после того, как разрыхлитель был однородно диспергирован в расплаве ибупрофена. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблице 13.

Таблица 13Данные по растворению при рН 7.2Время (мин)Пример 39Пример 40Пример 41Пример 4200.0%0.0%0.0%0.0%595.7%76.0%62.7%24.0%10>100%95.9%81.8%50.0%20>100%98.7%97.3%74.4%30>100%98.8%99.2%89.4%45>100%98.8%99.2%>100%60>100%98.8%99.2%>100%

Пример 43

 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен82.6Натриевая соль кроскармелозы12.4Гидрогенизированное касторовое масло2.1Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния2.1Стеариновая кислота0.8

Пример 43 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что гидрогенизированное касторовое масло равномерно диспергировали в расплавленном ибупрофене после того, как разрыхлитель был равномерно диспергирован в расплаве ибупрофена. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблице 14.

Таблица 14Данные по растворению при рН 7.2Время (мин) 00.0%576.6%1098.7%2099.1%3099.1%4599.1%6099.1%

Примеры 44-45

 Пример 44 (% мас./мас.)Пример 45 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен79.172.2Натриевая соль кроскармелозы11.910.8Цитрат калия моногидрат7.7-Цитрат натрия-15.7 Пример 44 (% мас./мас.)Пример 45 (% мас./мас.)Лаурилсульфат натрия0.20.2Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.40.4Стеариновая кислота0.70.7

Примеры 44 и 45 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что вначале разрыхлитель равномерно диспергировали в расплавленном ибупрофене, затем разбавитель (цитрат калия моногидрат/цитрат натрия) равномерно диспергировали в нем, и наконец, лаурилсульфат натрия диспергировали в расплавленном ибупрофене. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Данные по растворению представлены в таблице 15.

Таблица 15Данные по растворению Пример 44Пример 45Время (мин)рН7.2рН6.0рН7.2рН6.000.0%0.0%0.0%0.0%549.4%40.6%59.8%47.8%1094.7%80.7%95.2%85.9%2099.5%93.2%97.4%97.6%3099.5%96.2%97.4%98.4%4599.5%97.2%97.4%98.0%6099.5%97.2%97.4%97.8%

Пример 46

 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен86.3Натриевая соль кроскармелозы12.9Лаурилсульфат натрия0.2Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.4Лаурилсульфат натрия0.2

Пример 46 получали таким же способом, какой описан в примере 1, за исключением того, что лаурилсульфат натрия также включали в негранулированный компонент, а также в гранулированный компонент. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Пример 47

 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен31.5Натриевая соль кроскармелозы4.7Сахар31.5Бикарбонат натрия12.8Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.2Стеариновая кислота0.3Лимонная кислота моногидрат1.6Сорбит15.7Ароматизаторы/подсластители1.7

Диспергируемую таблетку, адаптированную для того, чтобы ее развести в воде перед приемом, получали таким же способом, какой описан в примере 1, включая сахар и бикарбонат натрия в расплавленную гранулу, а лимонную кислоту, порошкообразный сорбит, ароматизаторы и подсластители в основные ингредиенты. Получали таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Пример 48

Получали композицию, содержащую следующие ингредиенты способом, схематично представленным ниже:

 Пример 48 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен85.8Натриевая соль кроскармелозы12.9Основные компоненты:Коллоидный кремнезем0.4Стеариновая кислота0.9

Пример 48а

Ибупрофен добавляли в резервуар с паровой рубашкой и нагревали до 75-80°С, пока ибупрофен полностью не расплавится. К расплавленному ибупрофену добавляли натриевую соль кроскармелозы и перемешивали для получения суспензии натриевой соли кроскармелозы в расплавленном ибупрофене. Смесь выливали на тарелку из нержавеющей стали и давали возможность охладиться. После того, как вся масса затвердевала, ее пропускали через конусную дробилку, снабженную ситом с размером круглых отверстий 1 мм. Собирали гранулят, имеющий средний размер частиц в пределах 150-250 мкм.

К грануляту добавляли коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и перемешивали до получения однородной смеси. Перемешанную смесь прессовали в таблетки на обычном аппарате для изготовления таблеток с получением таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена. Необязательно таблетки можно покрыть обычной сахарной или пленочной оболочкой.

Было установлено, что полученные таблетки имели следующие характеристики:

Прочность таблеток на раздавливание - 30-80 N

Хрупкость таблеток - отсутствовали поврежденные или разломанные таблетки через 10 мин

Потеря массы <0,1%

Пример 48b

В последующем примере описан одностадийный способ, включающий в себя плавление, охлаждение и гранулирование в одном и том же резервуаре (как описано выше) для получения гранулирования расплава. Оборудование включает в себя сосуд с рубашкой, который дает возможность нагревания паром/охлаждения водой, снабженный низкоскоростной мешалкой и высокоскоростным резцом/гранулятором. Оборудование данного типа доступно от Niro/Fielder Limited. Другой пример представляет мешалка Colette.

Ибупрофен и натриевую соль кроскармелозы добавляли в виде сухих порошков в сосуд с рубашкой. Их нагревали до 75°С при перемешивании, пока ибупрофен полностью не расплавится, и натриевую соль кроскармелозы сохраняли в виде суспензии в жидком ибупрофене. На этой стадии останавливали нагреванием паром, и резервуар охлаждали при циркуляции холодной водой в рубашке. По мере охлаждения смеси она становилась более вязкой. Приводили в движение высокоскоростной резец для разбивания затвердевшей массы в гранулят. Гранулят дополнительно измельчали с получением гранулята, имеющего средний размер частиц в пределах 150-250 мкм.

Коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту добавляли к грануляту и перемешивали до получения однородной смеси. Перемешанную смесь прессовали в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Необязательно таблетки можно покрыть обычной сахарной или пленочной оболочкой.

Было установлено, что полученные таблетки имеют следующие характеристики:

Прочность таблеток на раздавливание - 30-80 N

Хрупкость таблеток - отсутствовали поврежденные или разломанные таблетки через 10 мин

Потеря массы <0,1%

Пример 48с

В последующем примере описано получение гранулированного расплава распылительным гранулированием. В данном способе ингредиенты расплавляли в подходящем резервуаре и подавали насосом в распылительную головку распылительного гранулятора. Расплав распыляли в потоке холодного воздуха, и полученный гранулят превращали аггломерацией расплава в затвердевшие частицы.

Ибупрофен и натриевую соль кроскармелозы добавляли в виде сухих порошков в резервуар с рубашкой. Их нагревали до 75°С при перемешивании, пока ибупрофен полностью не расплавится, и натриевую соль кроскармелозы сохраняли в виде суспензии в жидком ибупрофене.

Смесь переносили в распылительный гранулятор по нагретой линии. Расплавленную дисперсию распыляли в потоке холодного воздуха, регулируя скорость распыления подаваемого материала и скорость удаления частиц, пока не получали частицы с подходящим для таблетирования размером. Гранулят выгружали в контейнер.

Коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту добавляли к грануляту и перемешивали до получения однородной смеси. Перемешанную смесь прессовали в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Необязательно таблетки можно покрыть обычной сахарной или пленочной оболочкой.

Было установлено, что полученные таблетки имели следующие характеристики:

Прочность таблеток на раздавливание - 30-80 N

Хрупкость таблеток - отсутствовали поврежденные или разломанные таблетки через 10 мин

Потеря массы <0,1%

Пример 48d

Получали расплавленную композицию с использованием сушилки типа скруббера с разбрызгивающим устройством. Данный способ аналогичен распылительному гранулированию, но отличается тем, что гранулят получали в результате одностадийной распылительной дисперсии.

Ибупрофен и натриевую соль кроскармелозы добавляли в виде сухих порошков в резервуар с рубашкой. Их нагревали до 75°С при перемешивании, пока ибупрофен полностью не расплавится, и натриевую соль кроскармелозы сохраняли в виде суспензии в жидком ибупрофене.

Смесь переносили в распылительную головку, расположенную в верхней части скруббера с разбрызгивающим устройством, по нагретой линии. Расплавленную дисперсию распыляли в струе холодного воздуха, пока не образовывались частицы непосредственно при затвердении расплава в твердые частицы. Охлажденный затвердевший гранулят собирали и помещали в контейнер.

Коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту добавляли к грануляту и перемешивали до получения однородной смеси. Перемешанную смесь прессовали в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена. Необязательно таблетки можно покрыть обычной сахарной или пленочной оболочкой.

Было установлено, что полученные таблетки имели следующие характеристики:

Прочность таблеток на раздавливание - 30-80 N

Хрупкость таблеток - отсутствовали поврежденные или разломанные таблетки через 10 мин

Потеря массы <0,1%

Пример 48е

Ибупрофен и натриевую соль кроскармелозы перемешивали с получением однородной порошкообразной смеси, которую затем вносили в нагретую камеру двухшнекового экструдера через винтовой загрузочный бункер. Цилиндр экструдера нагревали до температуры, представленной ниже. Ингредиенты нагревали и обрабатывали в экструдере, пока полностью ибупрофен не расплавится. Сплошную расплавленную ленту экструдера выгружали на охлажденную ленту из нержавеющей стали, чтобы позволить экструдату охладиться в течение периода времени до 1 мин. Затвердевшую массу разбивали и пропускали через конусную дробилку, снабженную ситом с размером круглых отверстий 1 мм, с получением гранулята, имеющего средний размер частиц в пределах 150-250 мкм, перемешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеариновой кислотой, пока не получали однородную смесь. Смесь прессовали с получением таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена. На таблетки можно нанести необязательную сахарную или пленочную оболочку с использованием обычной технологии.

Были испытаны следующие экструдеры:

 Модель экструдераСоотношение Д/ДТемпература цилиндраВыход1МР 1940:177°С10 кг/час2МР 1925:180°С10 кг/час3МР 1917.5:180°С10 кг/час4МР 40РС17.5:190°С100 кг/час*Соотношение Д/Д = длины/диаметра

Было установлено, что полученные таблетки имели следующие характеристики:

Прочность таблеток на раздавливание - 30-80 N

Хрупкость таблеток - отсутствовали поврежденные или разломанные таблетки через 10 мин

Потеря массы <0,1%

Данные по растворению - смотри таблицу 16 (Экструдер МР19; соотношение Д/Д 17,5:1)

Таблица 16Данные по растворению при рН 7.2Время (мин) 00.0%582.4%1096.9%2098.9%3099.1%4599.2%6099.2%

Таким же способом можно получить таблетки, содержащие 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг ибупрофена, S(+)-ибупрофена, флурбипрофена, S(+)-флурбипрофена, кетопрофена, S(+)-кетопрофена, напроксена и S(+)-напроксена. Необязательно можно также включать инертный разбавитель, такой как обычный сахар и/или целлюлозу, с учетом различий в дозировках, необходимых для достижения терапевтического эффекта, по сравнению с количеством ибупрофена, обычно включенного в твердые лекарственные формы.

Кроме того, можно использовать следующие разрыхлители вместо разрыхлителей, представленных здесь в каждом из показательных примеров: пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, алгиновая кислота, “сшитый” поливинилпирролидон и алюмосиликат магния.

Например, можно также получить следующие примеры аналогичным способом для показательных примеров, описанных ранее:

Примеры 49-55

 Пример 49 (%мас./мас.)Пример 50 (%мас./мас.)Пример 51 (%мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен67.665.363.3Натриевая соль кроскармелозы3.46.59.5Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем1.01.01.0Стеариновая кислота0.70.70.7Бикарбонат натрия27.326.525.5

 Прим.52 (% мас./мас.)Прим.53 (% мас./мас.)Прим.54 (% мас./мас.)Прим.55 (% мас./мас.)Гранулированный компонент: Ибупрофен82.382.382.382.3Натриевая соль кроскармелозы16.312.412.412.2Цитрат натрия-4.1-4.1Цитрат калия--4.1-Лаурилсульфат натрия0.2 -0.2Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния0.40.40.40.4Стеариновая кислота0.80.80.80.8Лаурилсульфат натрия----

Примеры 56-61

 Прим.56 (% мас./мас.)Прим.57 (% мас./мас.)Прим.58 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен79.079.082.3Натриевая соль кроскармелозы11.911.912.2Цитрат натрия7.9--Цитрат калия-7.94.1Лаурилсульфат натрия--0.2Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния0.40.40.8Стеариновая кислота0.80.8-Лаурилсульфат натрия--0.2 Пример 59 (% мас./мас.)Пример 60 (% мас./мас.)Пример 61 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Кетопрофен (50 мг/таблетку31.345.5-Напроксен (250 мг/таблетку)--88.3Натриевая соль кроскармелозы5.07.210.6Негранулированный компонент:Коллоидный кремнезем0.60.90.4Стеариновая кислота0.60.90.7Микрокристаллическая целлюлоза62.545.5-

Примеры 62-64

 Пример 62 (% мас./мас.)Пример 63 (% мас./мас.)Пример 64 (% мас./мас.)Гранулированный компонент:Ибупрофен79.179.172.2Натриевая соль кроскармелозы11.919.511.0Цитрат натрия7.6-15.7Лаурилсульфат натрия0.20.2 Негранулированный компонент:Коллоидный диоксид кремния0.40.40.4Стеариновая кислота0.80.80.7

Сравнительные примеры

Сравнительный пример 1

(Прессованные таблетки без диоксида кремния)

Гранулированный компонент для сравнительных примеров получали таким же способом, какой описан в показательных примерах. Гранулированный компонент сравнительных примеров A-D содержал только расплавленные гранулы ибупрофена вместе с различными количествами натриевой соли кроскармелозы в качестве разрыхлителя. Таблетки получали путем прессования гранулированного компонента без негранулированного компонента. Гранулированный компонент сравнительных примеров Е-Н содержал ибупрофен и натриевую соль кроскармелозы в различных соотношениях. Гранулированный компонент смешивали с 1% стеариновой кислоты в качестве единственного ингредиента негранулированного компонента.

Сравнительный пример 1

Время растворения10 мин20 мин30 мин45 мин60 минПример     А (5% разрыхлителя)2.6%5.7%9.6%14.3%18.8%В (8% разрыхлителя)2.2%7.3%10.1%15.5%19.9%С (10% разрыхлителя)0.1%0.0%-0.1%0.0%0.0%D (15% разрыхлителя)-0.9%3.4%6.7%10.8%15.8%Е (5% разрыхлителя)1.2%5.5%8.8%13.2%17.9%F (8% разрыхлителя)0.4%5.8%8.6%13.5%16.6%G (10% разрыхлителя)2.4%5.9%9.7%15.5%20.4%Н (15% разрыхлителя)1.3%5.4%9.8%14.2%20.7%

Становится очевидным, что вышеприведенный сравнительный пример 1 дает относительно слабое растворение по сравнению с показательными примерами согласно изобретению.

Сравнительный пример 2

Последующий пример взят из заявки на патент Японии 120616 (1981) (пример 5). В данном примере приготовлены таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена, содержащие ингредиенты, перечисленные ниже.

 (% мас./мас.)Ибупрофен79.4Микрокристаллическая целлюлоза7.9Оксипропилированный крахмал11.9Стеарат кальция0.8

Данные по растворению при рН 7,2 представлены в сравнительной таблице 2.

Сравнительная таблица 2

Данные по растворению при рН 7.2Время(мин) 00.0%513.1%1023.4%2035.7%3043.5%4551.8%6058.0%

Становится очевидным, что вышеприведенный сравнительный пример 1 дает относительно слабое растворение по сравнению с показательными примерами согласно изобретению.

Сравнительный пример 3

Композиция из примера 48 была пропущена через экструдер МР19 (соотношение Д/Д 17,5:1), в котором цилиндр нагревали до 75°С (опыт А) или 50°С (опыт В). В опыте А ибупрофен полностью расплавляли. Однако в опыте В значительное количество ибупрофена не расплавлялось, и таким образом, ибупрофен находился в двух фазах. Данные по растворению при рН 5,8 для опыта А и опыта В представлены в сравнительной таблице 3.

Сравнительная таблица 3

Данные пo растворению при рН 5.8Время (мин)Опыт АОпыт В00.0%0.0%541.6%23.9%1066.7%45.3%2085.4%71.3%3092.4%85.5%4596.2%94.0%6097.5%96.6%

Становится очевидным, что растворение сравнительного примера (опыт В) значительно меньше, чем растворение композиции согласно изобретению (опыт А).

Изобретение относится к медицине. Описана композиция прессованной таблетки, включающая в себя множество затвердевших расплавленных гранул нестероидного противовоспалительного препарата (NSAID), имеющего точку плавления в пределах 30-300°С и включающего в себя разрыхлитель, равномерно дипергированный в нем. Гранулы содержат сплошную фазу указанного нестероидного противовоспалительного препарата и дополнительно композиция таблетки содержит диоксид кремния в количестве 0,05-5,0% от массы композиции. Предпочтительно композиция также включает в себя негранулированный компонент, содержащий диоксид кремния и разбавитель. Дополнительно предпочтительно, чтобы NSAID являлся изупрофеном, который имеет точку плавления в пределах 75-77°С. Получают таблетки, обладающие полезными производственными свойствами и способностью к растворению. 5 н. и 29 з.п. ф-лы, 16 табл.

1. Композиция прессованной таблетки, включающая в себя гранулярный компонент, содержащий множество затвердевших расплавленных гранул нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, имеющего точку плавления в пределах 30-300°С и содержащего разрыхлитель, равномерно диспергированный в нем;

отличающаяся тем, что нестероидное противовоспалительное лекарственное средство полностью находится внутри гранул в виде единой непрерывной кристаллической фазы, причем указанная композиция таблетки содержит диоксид кремния в количестве 0,05-5,0% от массы композиции.

а) 60-99,95% гранулярного компонента от массы композиции, где указанный гранулярный компонент включает в себя 0,005-1 частей по массе разрыхлителя на одну часть по массе нестероидного противовоспалительного лекарственного средства;

b) 0,05-40% негранулярного компонента от массы композиции.

а) 90-99,95% гранулярного компонента от массы композиции, где указанный гранулярный компонент включает в себя затвердевшие расплавленные гранулы ибупрофена, содержащие натриевую соль кроскармелозы и необязательно разбавитель, равномерно диспергированные в нем, причем указанный ибупрофен присутствует в количестве 70-99% от массы композиции, указанная натриевая соль кроскармелозы присутствует в количестве 1-25% от массы композиции, а указанный разбавитель присутствует в количестве 0-20% от массы композиции; и

b) 0,05-10% негранулярного компонента от массы композиции, включающего в себя

i) 0,1-3% смазывающего вещества от массы композиции; и

ii) 0,05-2% диоксида кремния от массы композиции.

а) гранулярного компонента, включающего в себя

i) 70-90% ибупрофена от массы композиции;

ii) 8-20% натриевой соли кроскармелозы от массы композиции;

iii) 0-20% разбавителя от массы композиции; и

b) негранулярного компонента, включающего в себя

iv) 0,5-2% стеариновой кислоты или ее соли от массы композиции;

v) 0,1-2,5% диоксида кремния от массы композиции,

где сумма компонентов (i)-(v) выше 99% от массы композиции.

а) получают однородную смесь указанного лекарственного средства в полностью расплавленной форме с разрыхлителем, необязательно диоксидом кремния;

b) охлаждают указанную смесь с образованием затвердевшего расплава;

с) превращают указанный затвердевший расплав в гранулы;

d) прессуют указанные гранулы, необязательно с негранулярным компонентом, содержащим диоксид кремния, с образованием композиции прессованной таблетки;

где таблетированная композиция содержит диоксид кремния в количестве от 0,05 до 5,0% от массы композиции.

Приоритет по пунктам и признакам: