НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЛАПАТИНИБА В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/517 A61K9/20 A61P35/00 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы, предпочтительно в таблетированной лекарственной форме. Кроме того, настоящее изобретение раскрывает способ ее получения. Настоящее изобретение обеспечивает экономичную и усовершенствованную лекарственную форму по сравнению с существующей лекарственной формой.

Предпосылки создания изобретения

Лапатиниб представляет собой небольшую молекулу двойного ингибитора тирозинкиназы, которая прерывает пути HER2/neu и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Это перорально активное лекарственное средство для лечения рака молочной железы, которое используют для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых опухоли сверхэкспрессируют HER2 (ErbB2).

Он представлен в виде моногидрата дитозилатной соли с химическим названием N-{3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил}-6-(5-{[(2-этансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин-4-амин и молекулярной формулой C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S(C₇H₈O₃S)₂ H₂O и молекулярной массой 943,5.

Структурно лапатиниба дитозилата моногидрат представлен ниже:

ЛАПАТИНИБ

Лапатиниб раскрыт в патенте США № WO1999035146 и продается под торговым названием TYKERB^® (от Glaxo Smith Kline), который представляет собой таблетку для перорального введения оранжевого цвета, овальной двояковыпуклой формы, покрытую пленочной оболочкой, массой 250 мг. Каждая 250-мг таблетка TYKERB® содержит лапатиниба дитозилата моногидрат или 250 мг свободного основания лапатиниба, а также неактивные ингредиенты, такие как стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрия крахмалгликолят, и для покрытия оранжевой пленкой FD&C желтый № 6/алюминиевый лак желтый “солнечный закат” FCF, гипромеллозу, макрогол/PEG 400, полисорбат 80 и диоксид титана.

Рекомендуемая доза TYKERB^® при распространенном или метастатическом раке молочной железы составляет 1250 мг (5 таблеток) для перорального приема один раз в день в дни 1-21 непрерывно в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2/день (принимаемым перорально в 2 дозах с интервалом примерно 12 часов) в дни 1-14 в повторяющемся 21-дневном цикле.

Рак молочной железы является самой распространенной формой рака у женщин во всем мире и второй по значимости причиной смерти от рака американских женщин. Хотя лечение при помощи химиотерапии, эндокринной терапии и таргетной терапии значительно улучшило результаты для женщин с ранней стадией заболевания, общая выживаемость женщин с метастатическим заболеванием остается низкой: пятилетняя выживаемость составляет всего 15%, что подчеркивает необходимость новых терапевтических стратегий.

Публикация РСТ № WO2010023187 раскрывает фармацевтическую композицию с высоким процентным содержанием лапатиниба в качестве активного фармацевтического ингредиента, присутствующего в количестве более 60% по массе от общей массы композиции.

WO2014128107 приводит пример фармацевтической композиции, включающей лапатиниб в качестве активного ингредиента вместе с одним связующим, одним разрыхлителем, одним смазывающим веществом и одним наполнителем, при этом наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

WO 2010/023188 раскрывает фармацевтические композиции, включающие лапатиниб или его фармацевтически приемлемую сольгде стандартная доза композиции содержит от 1200 до 1300 мг активного фармацевтического ингредиента в пересчете на свободное основание.

WO2007143483 раскрывает способ лечения рака путем введения комбинации пиримидиновых производных и хиназолиновых производных, более конкретно комбинации пазопаниба и лапатиниба для лечения рака.

Заявка на патент Индии 970/MUM/2014 заявляет фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, где композиция включает наноразмерный лапатиниб, имеющий средний размер частиц меньше чем около 2000 нм.

В композициях лапатиниба, доступных в настоящее время на рынке, в качестве эксципиентов обычно используют микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Микрокристаллическая целлюлоза является широко используемым эксципиентом и используется во многих композициях пилюль и таблеток. Однако у микрокристаллической целлюлозы есть определенные недостатки и побочные эффекты.

Следует отметить, что маннит является инертным эксципиентом и легко растворимым в воде эксципиентом. Производные целлюлозы, при использовании в качестве основного компонента в композиции, имеют тенденцию к набуханию и приводят к большим вариациям, когда продукты подвергают исследованиям растворимости или pK. Являясь водорастворимым эксципиентом, маннит не препятствует абсорбции продукта и, следовательно, снижает потерю лекарственного средства. Маннит также обеспечивает довольно хорошую прессуемость и придает адекватную плотность композиции, тем самым делая процесс формулирования более надежным и выгодным, и, что важно, масштабируемость становится довольно плавной. Следовательно, маннит имеет определенное преимущество перед производными целлюлозы. Согласно сообщениям, производные целлюлозы во многих случаях имеют более вариабельные параметры обработки и создают проблемы в процессе коммерческого производства. Степень использования таких эксципиентов становится ограничивающим фактором, и, следовательно, эксципиенты, такие как маннит, обладают бóльшими преимуществами.

Натрий крахмалгликолят также, как и большинство других эксципиентов и сыпучих добавок, вреден для здоровья в высоких дозах. Было обнаружено, что натрий крахмалгликолят увеличивает время распада при использовании в высоких концентрациях. Кроме того, обнаружено, что в зависимости от источника он может оказывать неблагоприятное воздействие на определенных лиц. Люди с аллергией на кукурузу или с глютеновой болезнью могут испытывать побочные эффекты.

Для преодоления таких случаев настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба, которая исключает эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза и натрий крахмалгликолят. Следовательно, она является технически усовершенствованной и улучшенной по сравнению с существующим уровнем техники.

Цель изобретения

Основная цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новой фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли для твердой лекарственной формы для перорального применения.

Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли для твердой лекарственной формы для перорального применения, предпочтительно таблетированной лекарственной формы.

Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении экономичной и усовершенствованной лекарственной формы по сравнению с существующей лекарственной формой и с меньшими побочными эффектами.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли без использования микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмалгликолята.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба в качестве активного ингредиента, в которой лапатиниб находится в форме микрочастиц и имеет распределение частиц по размерам D₉₀ в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-20 мкм и более предпочтительно 5-15 мкм.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей превосходный профиль растворения и более высокую стабильность, при минимальном использовании эксципиентов.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении нового способа получения фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции, включающей лапатиниб, для применения в лечении распространенного или метастатического рака молочной железы.

Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способа получения фармацевтической композиции, включающей лапатиниба дитозилат и гидроксилпропилметилцеллюлозу (подходящую для экструзии горячего расплава) и другие подходящие эксципиенты, которую затем инкапсулировали с получением лекарственной формы в виде твердых желатиновых капсул, в которой лапатиниб растворяется быстрее в рекомендуемых средах растворения.

Другой целью настоящего изобретения является улучшение растворимости лапатиниба путем образования комплекса с циклодекстрином и его различными модифицированными производными. Полученный комплекс включения смешивали с другими подходящими эксципиентами и инкапсулировали или прессовали с образованием таблеток лапатиниба 250 мг/500 мг таблетка.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно твердую лекарственную форму для перорального применения в виде таблетки с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и способ ее получения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниба дитозилата моногидрат с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из группы, включающей по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере одно смазывающее вещество, при этом композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят. В настоящем изобретении лапатиниб дитозилат находится в форме микрочастиц и имеет распределение частиц по размерам D₉₀ в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-20 мкм и более предпочтительно 5-15 мкм, и размер частиц строго контролируется, что увеличивает растворение лекарственного средства в лекарственном продукте.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой экономичную и усовершенствованную лекарственную форму по сравнению с существующей лекарственной формой, с меньшими побочными эффектами и экономной по времени, особенно для крупномасштабного производства, в результате чего фармацевтическая композиция демонстрирует желаемый профиль растворения и более высокую стабильность при минимальном использовании эксципиентов.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: иллюстрирует кривую распределения частиц по размерам микрочастиц лапатиниба дитозилата моногидрата по настоящему изобретению.

Подробное описание изоберения

Сущность изобретения четко описана в описании. Изобретение имеет различные компоненты, и они четко описаны на следующих страницах полного описания. Настоящее изобретение далее будет раскрыто путем описания некоторых предпочтительных и необязательных вариантов осуществления, чтобы облегчить понимание его различных аспектов.

Настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно твердую лекарственную форму для перорального применения в виде таблетки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниб, предпочтительно дитозилат моногидрат, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из группы, включающей по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере одно смазывающее вещество, при этом композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу и натрия крахмалгликолят.

В соответствии с настоящим изобретением новая фармацевтическая композиция включает лапатиниб в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая разбавители/наполнители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества, но не ограничивается этим.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение включает лапатиниба дитозилата моногидрат в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из лактозы, маннита, Soluplus^® (графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля), повидона, натрий кроскармеллозы, стеарата магния.

Общая композиция для 250 мг таблетки лапатиниба по настоящему изобретению представлена ниже:

Серийный № Ингредиенты для твердой лекарственной формы лапатиниба для перорального введения Диапазон (% масс./масс.) 1. Активный ингредиент 25-50% 2. Разбавитель /наполнитель 35-50% 3. Связующее 2-10% 4. Разрыхлитель 2-10% 5. Смазывающее вещество 0,25-1,5% 6. Покрытие 2-4% 7. Очищенная вода сколько потребуется

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниб в качестве активного ингредиента в лекарственной форме в диапазоне от 25% до 50% мас./мас.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает 500 мг таблетку лапатиниба. Общая композиция для 500 мг таблетки лапатиниба по настоящему изобретению представлена ниже:

Серийный № Ингредиенты для твердой лекарственной формы лапатиниба для перорального введения Диапазон (% масс./масс.) 1. Активный ингредиент 55-80% 2. Разбавитель /наполнитель 15-30% 3. Связующее 2-10% 4. Разрыхлитель 2-10% 5. Смазывающее вещество 0,25-1,5% 6. Покрытие 2-4% 7. Очищенная вода сколько потребуется

Новая фармацевтическая композиция лапатиниба в лекарственной форме для перорального применения включает лапатиниб, более предпочтительно лапатиниба дитозилата моногидрат в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из лактозы, маннита, Soluplus^®, Pharmaburst^®500, дикальций фосфата, Polyplasdone^®XL, повидона, Гипромеллозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния.

Настоящее изобретение раскрывает композицию с немедленным высвобождением лапатиниба дитозилата моногидрата для лекарственной формы для перорального применения. Поскольку лапатиниб имеет очень низкую растворимость в воде, активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, является микронизированным, и размер частиц строго регулируется, что увеличивает растворение лекарственного средства из лекарственного продукта. Кроме того, в настоящем изобретении используют дитозилатную соль, которая демонстрирует хорошие характеристики прессуемости.

Авторы настоящего изобретения предлагают фармацевтическую композицию лапатиниба, которую можно рассматривать как подходящую для пациентов из-за ее лучшего профиля растворения, что в конечном итоге приводит к повышенной биодоступности.

Авторы настоящего изобретения разработали композицию лапатиниба, которая включает лапатиниб, предпочтительно дитозилат, более предпочтительно в форме его моногидрата, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из по меньшей мере одного разбавителя, по меньшей мере одного разрыхлителя, по меньшей мере одного связующего, по меньшей мере одного смазывающего вещества; где разбавитель предпочтительно выбран из лактозы, маннита, Soluplus^®; связующее предпочтительно выбрано из повидона, HPMC; разрыхлитель предпочтительно выбран из натрий кроскармеллозы, Polyplasdone^® XL (кросповидон), и смазывающее вещество предпочтительно выбрано из стеарата магния, стеарата сахарозы или стеарилфумарата натрия.

Количество смазывающего вещества стеарата магния в таблетке по настоящему изобретению регулируют, чтобы избежать прилипания к инструментам для таблетирования. Кроме того, таблетка с пленочным покрытием по настоящему изобретению облегчает глотание и соблюдение пациентом режима лечения.

В этой композиции по настоящему изобретению отсутствуют эксципиенты, включая микрокристаллическую целлюлозу и натрия крахмалгликолят, которые присутствуют в инновационном продукте. Микрокристаллическая целлюлоза нерастворима в воде, и ее отсутствие повысило растворимость и биодоступность композиции по настоящему изобретению. Следовательно, растворимость активного ингредиента увеличивается. Настоящее изобретение привело к достижению хорошего профиля растворения при минимальном использовании эксципиентов. Следовательно, стабильность твердых лекарственных форм по настоящему изобретению является достаточно высокой.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения разбавители можно выбрать из группы, состоящей из декстратов, декстрина, декстрозы, фруктозы, 1-O-α-D-глюкопиранозил-D-маннита, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного растительного масла, каолина, лактита, лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, маннита, мальтодекстрина, мальтозы, Soluplus^® (графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля), прежелатинизированного крахмала, хлорида натрия, сорбита, крахмалов, сахарозы, талька и ксилита или смеси одного или нескольких указанных разбавителей.

Разрыхлители, используемые для получения твердой лекарственной формы для перорального применения, выбраны из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, порошковой целлюлозы, натрий кроскармеллозы, Polyplasdone^® XL (кросповидон), метилцеллюлозы, полакрилина калия, альгината натрия или смеси одного или нескольких указанных разрыхлителей.

Смазывающие вещества можно выбрать из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилпальмитостеарата, бензоата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка и стеарата магния или смеси одного или нескольких указанных смазывающих веществ.

Связующие можно выбрать из группы, состоящей из гидроксилпропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллозы), поливинилпирролидона (повидона), гидроксилпропилцеллюлозы, поливинилового спирта, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гуммиарабика, альгиновой кислоты, полиэтиленгликоля (PEG), прежелатинизированного крахмала (PGS) и т.п.

Глиданты, если их используют, можно выбрать из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния и трисиликата магния, такого как тальк; предпочтительно, глиданты выбирают из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и гидрофобного коллоидного диоксида кремния.

Растворители можно выбрать из группы, состоящей из короткоцепочечных и длинноцепочечных спиртов, ацетона и метилендихлорида (MDC).

Смесь для покрытия (Opadry^®) или Tabcoat^® по настоящему изобретению состоит из гипомеллозы в качестве пленкообразующего агента, макрогола в качестве пластификатора и полисорбата 80 в качестве смачивающего агента. Кроме того, в качестве красителей используют диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа.

Используемые эксципиенты перечислены выше; однако, они не ограничиваются только указанными эксципиентами.

В настоящем изобретении термин “лапатиниб” не ограничивается только “лапатинибом” как таковым, но также включает в более широком смысле его фармацевтически приемлемые производные. Эти производные включают фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые ангидраты, фармацевтически приемлемые изомеры, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые полиморфы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые таутомеры, фармацевтически приемлемые комплексы и т.д. Предпочтительно, в настоящем изобретении лапатиниб присутствует в форме лапатиниба дитозилата моногидрата.

В настоящем изобретении активный ингредиент лапатиниб имеет распределение частиц по размерам D₉₀ в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-15 мкм.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб, где размер частиц лапатиниба дитозилата соответствует уникальной композиции, разработанной таким образом, чтобы обеспечить лучший профиль растворения и растворимость лекарственного средства. Согласно наблюдению автора настоящего изобретения, размер частиц в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 5 до 15 мкм, дает лучший профиль растворения, чем сильно уменьшенный размер частиц.

Сообщается, что в общем случае, когда размер частиц сильно уменьшен, это дает лучший профиль растворения лекарственного средства. Однако, как утверждают авторы настоящего изобретения, это противоречит приведенному выше утверждению, и они отметили, что композиция по настоящему изобретению и умеренно уменьшенный размер частиц, а не сильно уменьшенный размер частиц, продукта по настоящему изобретению, т.е. от 5 до 50 мкм, дополняют друг друга в том, что касается получения лучшего профиля растворения и чистоты при сохранении стабильности.

Фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб по настоящему изобретению, вводят перорально посредством твердых лекарственных форм, включая таблетки, капсулы (наполненные порошками, пеллеты, микрогранулы, минитаблетки, пилюли, микропеллеты, маленькие таблетки), MUPS (таблетки из микрокапсул с активным веществом), распадающиеся таблетки, диспергируемые таблетки, гранулы и микросферы, составы в виде множества частиц, саше (наполненные порошками, пеллеты, микрогранулы, минитаблетки, пилюли, микропеллеты, маленькие таблетки, распадающиеся таблетки, диспергируемые таблетки, гранулы и микросферы, составы в виде множества частиц), порошки для приготовления раствора и вскрываемые капсулы, однако, можно использовать другие лекарственные формы, композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированным высвобождением, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением.

Предпочтительно фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб по настоящему изобретению, можно вводить в твердой лекарственной форме для перорального введения в виде таблетки, включая таблетку с пленочным покрытием, таблетку с сахарным покрытием, жевательную таблетку, таблетку с замедленным высвобождением, многократно прессованные таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, шипучую таблетку, дозируемую таблетку.

Способ изготовления

Настоящее изобретение также раскрывает способ изготовления фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы.

В представленном способе используют процесс влажного гранулирования, предпочтительно с водой в качестве гранулирующего агента.

Способ по настоящему изобретению разделен на различные описанные ниже стадии:

(a) Просеивание и сухое смешение

Лапатиниб API (активный фармацевтический ингредиент) и другие эксципиенты просеивают с использованием сита подходящего размера и переносят в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG) или любой другой подходящий гранулятор. Затем смесь подвергают сухому смешиванию в течение 5 минут.

(b) Получение раствора связующего

Связующее добавляют к водной гранулирующей жидкости при перемешивании. Перемешивание продолжают до образования однородного раствора.

(c) Гранулирование

На стадии гранулирования сухую смесь из смеси, полученной на стадии (a), смешивают в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления раствора связующего, полученного на стадии (b), при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Влажные гранулы перемешивают в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

(d) Сушка

После завершения гранулирования влажные гранулы, полученные на стадии (c), сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не будут меньше 2%.

Растворитель выпаривают на стадии сушки.

(e) Просеивание и смешивание

Высушенные гранулы, полученные на стадии (d), просеивают с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляют с использованием вибрационной мельницы.

Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивают с разрыхлителем и перемешивают в течение 10 минут.

(f) Лубрикация

Смазывающее вещество добавляют в смесь, полученную на стадии (e), и лубрикацию осуществляют в течение 3 минут.

(g) Прессование

Полученную выше пластифицированную (со смазывающим веществом) смесь прессуют с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

(h) Покрытие

Затем осуществляют покрытие ядер таблеток с использованием подходящей смеси для покрытия (Opadry^®) до тех пор, пока увеличение массы на ядре таблетки не составит 3%.

Настоящее изобретение может быть описано только посредством примера или стратегии. Следует признать, что модификации, попадающие в объем и сущность описания или формулы изобретения, которые будут очевидны специалисту в данной области на основании раскрытия, представленного в настоящей заявке, также считаются включенными в объем настоящего раскрытия.

ПРИМЕРЫ:

Пример: 1 Получение композиции лапатиниба 1

Таблица 1
Состав таблетки лапатиниба: 1 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Моногидрат лактозы 387,00 мг Раствор связующего Повидон K30 58,50 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 1)

1) Лапатиниб API и моногидрат лактозы просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Сухую смесь гранулировали в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 2 Получение композиции лапатиниба 2

Таблица 2
Состав таблетки лапатиниба: 2 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Маннит 387,00 мг Раствор связующего Повидон K30 58,50 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 2)

1) Лапатиниб API и маннит просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 3 Получение композиции лапатиниба 3

Таблица 3
Состав таблетки лапатиниба: 3 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Моногидрат лактозы 349,70 мг Soluplus^® 37,30 мг Раствор связующего Повидон K30 58,50 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 3)

1) Лапатиниб API, моногидрат лактозы и Soluplus® просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 4 Получение композиции лапатиниба 4

Таблица 4
Состав таблетки лапатиниба: 4 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Маннит 349,70 мг Soluplus^® 37,30 мг Раствор связующего Повидон K30 58,50 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 4)

1) Лапатиниб API, маннит и Soluplus® просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 5 Получение композиции лапатиниба 5

Таблица 5
Состав таблетки лапатиниба: 5 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Лактоза (Flowlac^®100) 387,00 мг Повидон K30 58,50 мг Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 5)

1) Лапатиниб API, лактозу (Flowlac® 100) и Повидон K30 просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в смеситель с последующим смешиванием в течение 30 минут.

2) Затем разрыхлитель натрий кроскармеллозу добавляли в вышеуказанную смесь и перемешивали в течение 10 минут.

3) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

4) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

5) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 6 Получение композиции лапатиниба 6

Таблица 6
Состав таблетки лапатиниба: 6 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Pharmaburst^®500 387,00 мг Повидон K30 58,50 мг Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 6)

1) Лапатиниб API, Pharmaburst®500 и повидон K30 просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в смеситель и смешивали в течение 30 минут.

2) Затем разрыхлитель натрий кроскармеллозу добавляли в вышеуказанную смесь и перемешивали в течение 10 минут.

3) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

4) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

5) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 7 Получение композиции лапатиниба 7

Таблица 7
Состав таблетки лапатиниба: 7 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Дикальций фосфат 387,00 мг Раствор связующего Повидон K30 58,50 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 7)

1) Лапатиниб API, дикальций фосфат просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 8 Получение композиции лапатиниба 8

Таблица 8
Состав таблетки лапатиниба:8 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 405,00 мг Моногидрат лактозы 423,00 мг HPMC 22,50 мг Гранулирование Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 40,50 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 900,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 8)

1) Лапатиниб API, моногидрат лактозы и HPMC просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления очищенной воды при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали через сито, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

Пример: 9 Получение композиции лапатиниба 9

Таблица 9
Состав таблетки лапатиниба: 9 Ингредиенты Количество на таблетку Сухое смешение Лапатиниба дитозилата моногидрат 810,00 мг Маннит
Натрий кроскармеллоза 208,12 мг
50,00 мг Раствор связующего Гипромеллоза E5 27,88 мг Очищенная вода сколько потребуется Введение добавок
Натрий кроскармеллоза
Лубрикация 10,00 мг Стеарат магния 9,00 мг Общая масса 1115,00 мг

Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 9)

1) Лапатиниб API, маннит и натрий кроскармеллозу просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.

2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора гипромеллозы E5 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).

3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.

4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.

5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.

6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.

7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 1115 мг.

8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.

ИСПЫТАНИЕ НА РАСТВОРИМОСТЬ

Скорость растворения является критическим свойством, которое необходимо изучить для конечной лекарственной формы. Был изучен сравнительный профиль растворения продукта по настоящему изобретению с эталонным продуктом (таблеткой). Исследование растворения фармацевтического препарата по настоящему изобретению осуществляли при помощи ВЭЖХ.

Способ растворения, используемый в настоящем изобретении, включает аппарат USP II (лопастной) с грузилом при 55 об/мин в 2% Tween 80 в 0,1 N HCl в течение 45 при температуре (37±0,5)ºC. Образцы отбирали через 10, 15, 30 и 45 минут. Образец фильтровали через шприцевой фильтр 0,45 мкм, переносили во флаконы для ВЭЖХ и анализировали при помощи ВЭЖХ.

Ниже приведены сравнительные данные растворения таблетки лапатиниба дитозилата моногидрата инновационного эталонного продукта и конечного продукта по настоящему изобретению.

Таблица 10
Сравнительное исследование растворимости таблетки лапатиниба по настоящему изобретению и инновационного продукта Таблетка лапатиниба 250 мг Среда 2% TWEEN 80 в 0,1 N HCl Объем 900 мл Аппарат USP Тип II (лопастной) с грузилом об/мин 55 Время
(минуты) Растворение эталонного продукта (%) Продукт по настоящему изобретению (%) 10 53,4 77 15 77,2 83 30 89,8 92 45 92,4 95 Восстановление 99,5 100

К удивлению, на основании данных, представленных выше в таблице 10, было обнаружено, что таблетки лапатиниба по настоящему изобретению претерпевали быстрое и полное растворение изначально по сравнению с инновационным продуктом и даже через 1 месяц при тестировании с использованием аппарата USP (II) по сравнению с эталонным инновационным продуктом. Поскольку повышение растворимости и скорости растворения приводит к улучшению биодоступности лекарственного средства со стабильностью и однородностью.

ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ

Композицию в соответствии с настоящим изобретением подвергли исследованию стабильности в условиях анализа стабильности 25°C ± 2°C и относительной влажности 60% ± 5%. Было обнаружено, что она достаточно стабильна, в соответствии с общими требованиями к стабильности в определенных условиях. Более того, продукт также является стабильным в аналогичных условиях при испытании стабильности в условиях ускоренного старения.

Таблица 11
Исследование стабильности таблетки лапатиниба по настоящему изобретению и сравнение с эталонным инновационным продуктом Серийный № Описание Начальное значение Через 1 месяц Через 2 месяца Через 3 месяца Через 6 месяцев Эталонный продукт через 6 месяцев 1 Определение основного вещества
(методом ВЭЖХ) 101,7% 99,1% 102,4% 103,5% 101,4% 99,64% 2 Сопутствующие вещества (%) Примесь-A ND ND ND ND ND 0,037% Примесь-B ND ND ND ND ND 0,122% Примесь-C ND ND ND ND ND 0,003% Димерная примесь ND 0,15% 0,15% 0,02% ND 0,069% отдельная макс. неизвестная
примесь 0,08% 0,05% 0,06% 0,11% 0,09% 0,036% Всего примесей 0,21% 0,23% 0,30% 0,27% 0,21% 0,4% 3 Среднее значение растворения 90,1% 92,2% 90,1% 90,6% 90,3% 91,40% *ND=не обнаружен

Как указано в приведенной выше таблице, результат исследования стабильности показывает, что композиция лапатиниба в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует превосходную стабильность при хранении.

Описанное в настоящей заявке изобретение включает различные объекты, указанные выше, и их описание, касающееся характеристик, композиций и используемого способа. Хотя эти аспекты акцентированы в изобретении, любые варианты описанного выше изобретения не следует рассматривать как отступление от сущности и объема изобретения, как описано.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к композиции лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы. Фармацевтическая композиция лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы, которая включает лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из разбавителей/наполнителей, которые представляют собой моногидрат лактозы, маннит, графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля Soluplus®, лактозу Flowlac® 100, Pharmaburst® 500, дикальций фосфат, гидроксилпропилметилцеллюлозу, разрыхлителя, представляющего собой натрий кроскармелозу, связующего, представляющего собой повидон К30, смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, покрывающих агентов, но не ограничиваясь этим, при этом в композиции отсутствуют эксципиенты, включающие микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят, где композиция включает: 25-50% мас./мас. лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, 35-50% мас./мас. разбавителя/наполнителя, 2-10% мас./мас. связующего, 2-10% мас./мас. разрыхлителя, 0,25-1,5% мас./мас. смазывающего вещества, 2-4% мас./мас. покрытия, очищенной воды сколько потребуется. Вышеописанная композиция демонстрирует желаемый профиль растворения и более высокую стабильность при минимальном использовании эксципиентов, а также имеет меньше побочных эффектов. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 9 пр.

1. Фармацевтическая композиция лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы, включающая лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из разбавителей/наполнителей, которые представляют собой моногидрат лактозы, маннит, графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля Soluplus®, лактозу Flowlac®100, Pharmaburst®500, дикальций фосфат, гидроксилпропилметилцеллюлозу, разрыхлителя, представляющего собой натрий кроскармелозу, связующего, представляющего собой повидон К30, смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, покрывающих агентов, но не ограничиваясь этим, при этом в композиции отсутствуют эксципиенты, включающие микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят, где композиция включает: 25-50% мас./мас. лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, 35-50% мас./мас. разбавителя/наполнителя, 2-10% мас./мас. связующего, 2-10% мас./мас. разрыхлителя, 0,25-1,5% мас./мас. смазывающего вещества, 2-4% мас./мас. покрытия, очищенной воды сколько потребуется.

2. Фармацевтическая композиция лапатиниба по п. 1, где композиция представлена в твердой лекарственной форме, предпочтительно выбранной из таблетки, капсулы, MUPS (таблетки из микрокапсул с активным веществом), порошка, гранул, саше, пеллет, порошков для приготовления раствора и вскрываемых капсул.

3. Фармацевтическая композиция лапатиниба по п. 1 или 2, где композиция представлена в твердой лекарственной форме, предпочтительно таблетированной лекарственной форме.

4. Фармацевтическая композиция лапатиниба по любому из пп. 1-3, где дозировка композиции представляет собой таблетки по 250 мг и 500 мг.

5. Фармацевтическая композиция лапатиниба по любому из пп. 1-4, где лапатиниб имеет размер частиц D₉₀ в диапазоне от 5 до 50 мкм.