СРЕДСТВО, СНИЖАЮЩЕЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ОСТРОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ Российский патент 2005 года по МПК A61K35/78 A61K33/06 A61K33/14 A61P25/32 

Изобретение относится к области создания лекарственных средств, способных снижать неблагоприятные последствия острой алкогольной интоксикации-проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома.

Злоупотребление алкоголем значительной части населения порождает целый комплекс социальных и медицинских проблем. Избыточный разовый прием алкогольных напитков может привести к острому отравлению, развитию токсической энцефалопатии и комы. Однако такого рода последствия наблюдаются не столь часто, и проблема культурного и умеренного потребления спиртных напитков носит в основном социальный характер.

С другой стороны, с возрастанием принятой дозы алкоголя пропорционально возрастает концентрация в крови основного продукта метаболизма этанола - ацетальдегида, накопление которого приводит к нарушению функционирования всех органов и систем организма. Хорошо известно, что наиболее неблагоприятные последствия алкогольного эксцесса проявляются именно в состоянии похмелья, при развившемся постинтоксикационном алкогольном синдроме. Ослабление, устранение или предотвращение патологических проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома - это уже в полной мере медицинская проблема.

Развитие постинтоксикационного алкогольного синдрома приводит к патологическим последствиям и состояниям дискомфорта, возникающим после опьянения у лиц как страдающих алкоголизмом, так и не страдающих этим заболеванием.

Для устранения неприятных субъективных проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома на бытовом уровне издавна используют соки, квасы, рассолы, морсы, другие пищевые жидкости и напитки, способствующие частичной детоксикации организма и восполняющие потери жидкости в результате обезвоживания организма.

Разработана и предложена серия лекарственных препаратов, не только устраняющих или ослабляющих чувство дискомфорта у пациентов в состоянии похмелья, но и снижающих токсические проявления ацетальдегида.

Одним из первых в этом ряду является препарат Алка-Зельтцер, содержащий в качестве активного начала ацетилсалициловую кислоту [Листок-вкладыш к лекарственному препарату Alka-Seltzer, выпускаемому фирмой Miles, Англия]. Этот препарат, в частности, снимает явления отека плазматических мембран сосудов, понижает внутричерепное давление, способствует ослаблению гипоксии, уменьшает головную боль.

Описан лекарственный препарат, содержащий ацетилсалициловую кислоту, анальгин, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, бикарбонат натрия, лимонную кислоту и сахарозу. Препарат обладает способностью ослаблять проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома, в том числе, нормализует основные функции организма, нарушенные в результате алкогольного эксцесса, приводя к объективному улучшению общего состояния и субъективных ощущений пациента [Патент РФ 2123845, А 61 К 31/22, 1998 г.].

Известно немедикаментозное средство “Аметист”, содержащее яблочный сок, глицерин, водный экстракт полыни, холин и минеральные соли [Патент РФ 2005391, А 23 L 2/00, 1994 г.]. Напиток устраняет ощущения слабости, жажды, быстрой утомляемости, способствует устранению нарушений сердечной деятельности, отеков лица, нормализует сон [Нужный В.П., Тезиков Е.Б., Успенский А.Е. Аметист - новое немедикаментозное средство для лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома. Вопросы наркологии. - 1995. - №4. - C.22-27].

В качестве средства, ослабляющего выраженность постинтоксикационного алкогольного синдрома, рекомендована натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты, которая препятствует полномасштабному развитию постинтоксикационных расстройств и патологических изменений в органах и тканях, в частности активно снижает тяжесть синдрома отмены этанола, оказывает гепатопротекторный эффект, проявляет антигипоксическую активность [Патент РФ 2177320, А 61 К 31/765, 2000 г.].

Для профилактики и лечения кетоза - одного из проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома, рекомендовано средство, включающее натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты, водный раствор глицерина и соли магния [Заявка на выдачу патента РФ 2001-106.199/14, А 61 К 31/185, 2001 г.].

Запатентована фармацевтическая композиция, включающая янтарную и лимонную кислоты, применимая для лечения постинтоксикационного алкогольного синдрома. Композиция обладает антитоксическим действием, усиливая выведение алкоголя из организма, проявляет антигипоксическое действие, улучшает общее состояние, нормализует сон. Препарат следует принимать 3-5 раз в сутки из расчета 3-5 мг/кг массы тела [Патент РФ 2039556, А 61 К 31/19, 1995 г.]. Следует заметить, что эту композицию наиболее рационально применять до развития постинтоксикационного алкогольного синдрома, поскольку при развитии этого состояния активизация процесса выведения алкоголя уже не имеет существенного значения.

Формально наиболее близким к предлагаемому изобретению может быть признано средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома, имеющее следующий состав:

Компонент на основе янтарной кислоты 10-400 мг

Компонент на основе L-глутаминовой кислоты 10-400 мг

Компонент на основе фумаровой кислоты 2-300 мг

Аскорбиновая кислота 1-300 мг

Сахарозаменитель и энергизатор до 1000 мг.

В качестве компонента на основе янтарной кислоты могут быть использованы моно- или ди-замещенные натриевая, аммониевая или калиевая соли янтарной кислоты или смесь соли с янтарной кислотой.

В качестве компонента на основе L-глутаминовой кислоты могут быть использованы L-глутаминовая кислота, моно- или ди-замещенные натриевая, аммониевая или калиевая соли L-глутаминовой кислоты.

В качестве компонентов на основе фумаровой кислоты могут быть использованы фумаровая кислота, моно- или ди-замещенные натриевая, аммониевая или калиевая соли фумаровой кислоты.

В качестве энергизатора могут быть использованы аспарагиновая кислота, аспартат натрия, глицин, одна из аминокислот, сорбиновая кислота.

В качестве сахарозаменителя могут быть использованы сахароза, глюкоза, сорбоза, фруктоза, сахарин, аспартам, ксилит, сорбит.

Средство может быть использовано до, и/или во время, и/или после приема алкоголя.

Использование этого средства приводит к увеличению скорости утилизации этанола, к уменьшению степени опьянения при приеме алкоголя, к улучшению субъективного и объективного состояния пациентов. Это средство, следовательно, снижает как наркотический и токсический эффект самого этанола, так и токсический эффект ацетальдегида [Патент РФ 2160589, А 61 К 31/375, 2000 г.].

Действие описанного средства направлено на ускорение процессов метаболизма этанола, которое, как следует из описания изобретения, “снимает вредные последствия приема алкоголя” (похмельное состояние), и на устранение последствий постинтоксикационного алкогольного синдрома, вызываемых токсическим действием ацетальдегида. В указанном утверждении имеется противоречие, поскольку известно, что увеличение скорости окисления этанола сопровождается повышенной продукцией ацетальдегида, который и определяет тяжесть постинтоксикационных расстройств.

Для решения первой задачи это средство включает дополнительные источники энергии, которые должны способствовать активизации процесса деградации этанола.

Для решения второй задачи оно включает янтарную кислоту и/или ее соли, являющиеся специфическими антидотами против ацетальдегида, которые совместно с фумаровой кислотой и/или ее солями обеспечивают мощный и растянутый во времени антигипоксический эффект.

Несмотря на приведенные данные о достаточно высокой эффективности действия препарата, его нельзя признать идеальным.

Как показали исследования заявителя, содержание компонентов на основе янтарной и фумаровой кислот в известном средстве (10-400 мг каждого из них в 1000 мг средства) недостаточно для наиболее выраженного подавления постинтоксикационных осложнений алкогольного эксцесса.

В качестве одного из активных начал описанного средства используют L-глутаминовую кислоту или ее соль, которые относятся к высокоэффективным энергизаторам, активно ускоряющим процесс утилизации этанола. Вместе с тем, имеется обширный круг научных публикаций, ставящих под сомнение безопасность использования глутаматов (мононатриевой соли глутаминовой кислоты).

Имеются сведения о неблагоприятном действии глутамата на зрение. В частности, отмечается, что длительное потребление избытка глутамата натрия с пищей приводит к увеличению концентрации глутамата в стекловидном теле и может вызвать деструкцию клеток сетчатки глаза [Ohguro H. et al. A high dietary intake of sodium glutamate as flavoring (ajinomoto) causes gross changes in retinal morphology and function. Exp Eye Res 2002 Sep; 75 (3): 307].

Ряд статей показывает неблагоприятные воздействия глутамата на центральную нервную систему. Указывается, например, что мононатриевая соль глутаминовой кислоты вызывает у мышей поражения мозга, ожирение и другие нарушения [Olney J.W. Brain lesions obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science 164:719-721, 1969].

Отмечены: отрицательное влияние мононатриевой соли глутаминовой кислоты на репродуктивную функцию [Pizzi W.J., Barnhart J.E., and Fanslow D.J. Monosodium glutamate administration to the newborn reduces reproductive ability in female and male mice. Science 196:452-454, 1977]; ее способность индуцировать судороги [Jonson GAR Convulsions induced in 10-day-old rats by intraperitoneal injection of monosodium glutamate and related excitant amino acids. Biochem Pharmacol 22:137-140, 1973]; и астматические проявления [Alien D.H., Delohery J., Baker G., Monosodium L-glutamate-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 80: 530-537].

В Интернете на сайте WWW.truthinlabeling.org приведено около 150 ссылок на научные публикации, свидетельствующие о не безопасности применения мононатриевой соли глутаминовой кислоты.

Даже если полагать, что наличие мононатриевой соли глутаминовой кислоты и близкородственных соединений в средстве для снижения алкогольного опьянения и его последствий при эпизодическом приеме этого средства, содержащего весьма умеренные количества этих соединений, не вызовет неблагоприятных последствий, сам факт наличия глутаматов в этом средстве может насторожить потребителей и побудит их отказываться от его использования. Учитывая эти обстоятельства, а также отсутствие строгих доказательств безопасности применения умеренных доз глутаматов, их присутствие в составе лекарственных композиций и биологически активных добавок следует признать нежелательным.

Из описания известного изобретения следует, что присутствующим в составе известного средства сахарозаменителям отводится функция дополнительных энергизаторов, к основным активным компонентам они не относятся и используются как наполнители.

Однако отнесенные к сахарозаменителям средства: сахароза, глюкоза, сорбоза, сорбит, фруктоза, сахарин, аспартам, ксилит, не все являются биологически инертными веществами.

Так, введение в состав средства, предназначенного для ослабления интоксикационных осложнений, вызываемых ацетальдегидом, глюкозы весьма нежелательно. После алкогольного эксцесса имеет место нарушение углеводного обмена. На этом фоне дополнительное введение глюкозы может после кратковременной гипергликемии (за счет дополнительной порции глюкозы) спровоцировать реактивную гипогликемию со всеми ее отрицательными проявлениями, вплоть до потери сознания [Руководство по наркологии. М., 2002, Т.2, с.118, T.1, с.89].

Напротив, включение в состав подобного средства фруктозы обеспечивает усиление детоксикационного эффекта, так как фруктоза, с одной стороны, способна предотвратить в похмельном периоде развитие реактивной гипогликемии у здоровых людей и, с другой стороны, развитие реактивной гипергликемии у пациентов, страдающих диабетом.

Входящие в состав известного средства энергизаторы способствуют более энергичной утилизации этанола, обеспечивая снижение уровня алкогольного опьянения. В то же время, интенсификация метаболизма этанола может привести к более быстрому накоплению в крови ацетальдегида, обусловливая ускоренное наступление явлений постинтоксикационного алкогольного синдрома.

Аскорбиновая кислота в составе известного средства выполняет роль активного антиоксиданта. Однако в принятых концентрациях (1-300 мг/1000 мг препарата) на организменном уровне аскорбиновая кислота не проявляет заметного антигипоксического действия, что могло бы послужить аргументом ее включения в состав средства, снижающего токсичность этанола и ацетальдегида.

Задачей настоящего изобретения состоит в снижении неблагоприятных последствий алкогольного эксцесса за счет усиления активности средства, направленной на ослабление выраженности постинтоксикационного алкогольного синдрома, возникающих при неумеренном потреблении алкоголя.

Поставленная задача достигается тем, что предложенное средство содержит сухой экстракт зверобоя (Hypericum), источники ионов магния и калия, фруктозу, янтарную и фумаровую кислоты и/или их соли и при необходимости вспомогательные вещества, носители и наполнители.

При создании лекарственной композиции она может содержать активные начала следующего состава (в расчете на разовую дозу), в мг:

янтарная кислота и/или ее соль 4,0-1000,0

фумаровая кислота и/или ее соль 3,0-800,0

фруктоза 10,0-500,0

сухой экстракт травы зверобоя продырявленного

(Hypericum perforatum L.) 50,0-1000,0

источник ионов магния,

обеспечивающий содержание ионов Mg⁺⁺ 0,3-150,0

источник ионов калия,

обеспечивающий содержание ионов К⁺ 3,0-300,0

и, при необходимости физиологически приемлемый(ые) носитель и/или наполнитель и вспомогательные вещества в требуемых количествах.

Источниками ионов магния и калия частично и при необходимости полностью являются соответствующие соли янтарной и фумаровой кислот.

Средство применяют перед употреблением спиртных напитков во время их употребления или после алкогольного эксцесса.

Преимущество, достигаемое от использования настоящего изобретения, состоит в усилении лечебного действия предлагаемого средства для снижения неблагоприятных последствий острой алкогольной интоксикации.

Основная идея, положенная в основу настоящего изобретения, состоит в создании композиции активных начал, обладающей повышенным потенциалом устранения или ослабления токсических эффектов, вызываемых ацетальдегидом, и одновременно минимизирующей влияние на начальную стадию процесса метаболизма этанола в ацетальдегид.

Для снижения неблагоприятных последствий острой алкогольной интоксикации средство включает в качестве активных начал соединения, более активно устраняющие или ослабляющие основные проявления токсического действия ацетальдегида, и, в отличие от известного средства сходного состава, не содержит дополнительных источников энергии, стимулирующих процесс трансформации этанола в ацетальдегид.

Отличие предлагаемого средства от известного состоит в иной функциональной активности, в иных принципах создания и в существенном отличии состава.

Подбор перечисленных активных компонентов предложенного средства определялся присущей каждому из них биологической и функциональной активностью, суммарно и синергически обеспечивающей требуемую эффективность средства. В частности, учитывалось, следующее:

янтарная кислота и ее “метаболический буфер” - фумаровая кислота являются центральными участниками цикла трикарбоновых кислот, и их добавление способствует более эффективному функционированию данного цикла в присутствии этанола и ацетальденида [Косенко Е.А., Каминский Ю.Т. Углеводный обмен, печень и алкоголь. - Пущино, 1988. - 150 с.]. Найдено, что эффективное содержание янтарной и фумаровой кислот в разовой дозе суммарного средства должно быть увеличено до 300-1000 мг;

фруктоза способна корректировать и нормализовывать обмен веществ, нарушенный в результате алкогольного эксцесса, и, благодаря способности оказывать антикетогенное действие [Крышень П.Ф., Радес Н.И. Сорбит, ксилит, глицерин и их применение в медицине. - Киев, 1979. - 326 с.], в отличие от глюкозы и сахарозы, не оказывает негативного влияния на углеводный обмен при алкогольной интоксикации и в постинтоксикационный период;

сухой экстракт травы зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.), как показали исследования авторов, проявил себя как активное средство, ослабляющее проявления постинтоксикационного алкогольного синдрома;

источники ионов Mg⁺⁺ и К⁺ восстанавливают нарушенный в результате алкогольного эксцесса водно-солевой баланс и препятствуют развитию нарушений деятельности центральной нервной системы, скелетных мышц и миокарда, обусловленных изменением возбудимости клеточных структур [Wright C., Talbott J.D. The use of carbohydrate-electrolyte supplements in residential treatment of chemical dependence. // J.Psychoact. Drugs. - 1988. - V.20, №3. - P.337-348; Harris R.A. Metabolism of calcium and magnesium during ethanol intoxication and withdrawal. // In: Biochemistry and pharmacology of ethanol. Ed. E.Majchromier, E.P.Noble, Plenum Press, N.-Y.-L, 1979, V.2, P.27-41].

Сочетание перечисленных активных компонентов обеспечивает устранение более широкого круга симптомов постинтоксикационного алкогольного синдрома, чем это способно сделать каждое из используемых соединений в отдельности.

В качестве солей янтарной и фумаровой кислот могут быть использованы любые их водорастворимые соли.

В качестве источников ионов Mg⁺⁺ и К⁺ могут быть использованы водорастворимые соли магния и калия любых нетоксичных кислот. Особо целесообразно использование соответствующих солей янтарной и фумаровой кислот. Если содержание магниевой и калиевой солей янтарной и фумаровой кислот окажется недостаточным для обеспечения требуемой концентрации ионов Mg⁺⁺ и К⁺, то их дефицит может быть восполнен добавлением этих солей других кислот.

В качестве сухого экстракта травы зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.) или других видов зверобоя (Hypericum sp.) могут быть использованы сгущенные спиртовые, водные, углекислотные и полученные иным путем экстракты, но предпочтителен сухой водный экстракт.

Оптимальное содержание сухого экстракта зверобоя в разовой дозе предлагаемого средства составляет 50-1000 мг.

Препарат может быть стандартизован по содержанию гиперицина как это описано, например, Kim H.L., Streltzer L., Goebert D. [St. John’s wort for depression: a meta-analysis of well-defined clinical trials. J. Nerv. Ment. Dis., 1999, 187: 532-538].

Трава зверобоя является одним из старейших средств народной медицины, а в официальной медицине используется для приготовления отваров и настоек. Отвары и настойки прописывают для внутреннего применения, как вяжущее и антисептическое средство, и для полосканий в стоматологической практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., “Медицина”, 1988 г. Т.2, с.339].

Всплеск интереса в последние годы к препаратам на основе травы зверобоя продырявленного обусловлен установлением у них антидепрессантной активности.

В частности клиническими исследованиями было показано, что эффект препаратов зверобоя сравним с действием низких доз трициклических антидепрессантов, но частота побочных эффектов была вдвое ниже [Kim H.L., Streltzer L., Goebert D. St.John’s wort for depression: a meta-analysis of well-defined clinical trials. J. Nerv. Ment. Dis., 1999, 187: 532-538].

Для большинства случаев так называемой малой или средней депрессии эффективные дозы препаратов на основе этанольного или метанольного экстракта травы зверобоя составляли 600-900 мг таблетированного экстракта со стандартным (0,3%) содержанием гиперицина [Kasper S., Schuiz V. Johanisskraut-Extrakt als pflanzliches Antidepressivum. Schweiz Rundsch Med Prax, 2000 Dec 21, Vol.89 (51-52), pp.2169-77].

Эти данные неизменно подтверждаются и в более поздних обзорах, касающихся клинической эффективности препаратов зверобоя, когда антидепрессантная их активность констатируется по общепринятым стандартизованным международным тестам [например. Whiskey E., Wemeke U., Taylor D. A systematic review and meta-analysis of Hypericum perforatum in depression: a comprehensive clinical review. Int. Clin. Psychopharmacol. 2001 Sep, 16 (5): 239-52].

Почти все упомянутые препараты производятся на основе экстрактов, полученных с помощью органических растворителей (этанол или метанол). Водные экстракты и препараты на их основе считаются менее эффективными антидепрессантами [Катценштейн Л. Зверобой против депрессии, или секреты травы Иоанна Крестителя. М., Крон-Пресс, 1998 г.].

Параллельно с антидепрессантной активностью экстрактов зверобоя в целой серии публикаций было показано, что эти экстракты понижают потребление алкоголя у “алкоголь-предпочитающих” линий экспериментальных животных в условиях свободного выбора алкоголя или воды, что служит основанием для дальнейших исследований при создании средств лечения алкоголизма [например, Roby C.A., Andersen G.D., Kantor E., Dryer D.A., Burstein A.H. St. Jon’s wort effect on CYP3A4 activity. Clin. Pharmacol. Ther, 2000, 67: 451-457].

Снижение потребления алкоголя у “алкоголь-предпочитающих” крыс” имело место как при использовании метанольного экстракта травы зверобоя продырявленного, так и при применении экстракта, полученного с помощью сжиженного углекислого газа [Perfumi М., Panocka I., Ciccociopp R., Vitali D., Froldi R., Massi М. Effects of methanolic extract and a hyperforin-enriched CО₂ extract of Hypericum perforatum on alcohol intake in rats. Alcohol Alcohol, 2001 May-Jun, 36 (3): 199-206].

Подобное поведение животных могло быть объяснено тем, что “алкоголь-предпочитающие” животные специальных линий имеют генетические нарушения и находятся в состоянии перманентного депрессивноподобного состояния и алкоголь является для них средством, смягчающим это состояние. Антидепрессантное действие экстракта зверобоя уменьшает потребность у этих животных в алкоголе.

С другой стороны, отмечается, что антидепрессантное действие экстрактов зверобоя, проявляющееся лишь после повторных назначений экстракта зверобоя, и снижение потребления алкоголя у “алкоголь-предпочитающих” крыс, наблюдающееся после однократного внутрижелудочного приема, являются самостоятельными эффектами, жестко не связанными друг с другом [Perfumi M., Ciccocioppo R., Angeletti S., Cucculelli M., Massi M. Effects of Hypericum perforatum extraction on alcohol intake in Marchigian Sardinian alcohol-preferring rats. Alcohol Alcohol, 1999 Sep-Oct, 34 (5): 690-698].

Известно также, что водный экстракт травы зверобоя в эксперименте проявляет: радиопротекторное (профилактическое и терапевтическое) действие, то есть защищает от лучевого поражения костный мозг и тонкий кишечник; вызывает усиление неспецифических факторов иммунитета; сокращает продолжительность алкогольной комы, то есть оказывает отрезвляющее действие при остром алкогольном отравлении [Добровольский Ю.Н., Диордийчук В.В., Войтенко В.В., Корниенко Т.Н., Липкан Г.Н. Отрезвляющее действие водного экстракта зверобоя продырявленного при остром алкогольном отравлении. 2-я республиканская конференция по медицинской ботанике. Киев, 1988 г., с.347-348].

Обнаружено, что отвар травы зверобоя способен оказывать отрезвляющее действие при алкогольном опьянении и сокращать время регрессии абстинентного синдрома [Авт. Свид. СССР 1795581, А 61 К 35/78, 1990 г.].

Предлагаемое в настоящем изобретении средство описанного состава предназначено для перорального применения и может быть приготовлено в виде традиционных фармацевтических форм, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулированные препараты, пилюли, растворы, в том числе, в виде твердых форм, растворение которых в воде сопровождается газообразованием. Это средство может производиться как лекарственный препарат или как биологически активная добавка.

Разовая доза предлагаемого средства может содержаться в одной единице лекарственной формы (например, в одном порошке) или может складываться из нескольких единиц лекарственной формы (например, может быть разделена на 2-4 таблетки, которые следует принимать одновременно).

Допустимо использование предлагаемого средства в форме свечей с соответствующей корректировкой разовой дозы активных начал.

Для приготовления конкретных фармацевтических форм могут быть использованы необходимые вспомогательные вещества в требуемых количествах.

Предлагаемое средство можно использовать перед употреблением спиртных напитков, во время их употребления или после алкогольного эксцесса. Увеличение периода времени от завершения алкогольного эксцесса и до приема средства снижает его эффективность. Оптимальным является прием предложенного средства во время, непосредственно после завершения алкогольного эксцесса или вскоре после этого.

Все активные ингредиенты предлагаемого средства не имеют побочных эффектов, и средство может при сильно выраженных проявлениях постинтоксикационного алкогольного синдрома приниматься повторно.

Эффективность предлагаемого средства, снижающего неблагоприятные последствия постинтоксикационного алкогольного синдрома, подтверждается, в частности, нижеследующими Примерами, которые лишь иллюстрируют осуществимость изобретения и его преимущества и не могут рассматриваться как его ограничивающие.

ПРИМЕР 1.

В эксперименте на животных оценивали влияние предлагаемого средства, известного средства по Патенту РФ 2160589 и сухого водного экстракта зверобоя продырявленного на выраженность постинтоксикационного состояния, вызванного острой алкогольной интоксикацией.

Постинтоксикационное состояние моделировали рекомендованным методом [Нужный В.П. и др. Оценка тяжести постинтоксикационного состояния, спровоцированного острой алкогольной интоксикацией в эксперименте на животных. // Новости науки и техники. ВИНИТИ. Серия Медицина. Вып. Алкогольная болезнь. - 2000. - №7. - С.1-6].

Исследованию подвергались:

Образец 1: предлагаемое средство (композиция), содержащее:

янтарную кислоту - 0,4 мг; фумаровую кислоту - 0,3 мг; фруктозу - 0,45 мг; экстракт зверобоя продырявленного - 50,0 мг; калия хлорид - 0,40 мг; магния сульфат гидрированный - 0,3 мг.

Образец 2: известная композиция, содержащая: янтарную кислоту - 400 мг; L-глутаминовую кислоту - 400 мг; фумаровую кислоту - 300 мг; аскорбиновую кислоту - 300 мг; аспарагиновую кислоту - 40 мг; глюкозу - 455 мг.

Образец 3: экстракт зверобоя, содержащий сухой водный экстракт зверобоя продырявленного - 500 мг.

Все образцы непосредственно перед опытом растворяли в 36 мл воды.

Крыс-самцов линии Wistar за день до опыта тренировали на установке "вращающийся стержень" и затем подвергали исходному тестированию. Через один день предварительно голодавшим на протяжении 9-ти часов крысам вводили в желудок 30%-ный раствор этанола в дозе 6 г/кг. Спустя 12 часов после введения этанола вводили внутрижелудочно 3 мл воды (1-я группа) или 3 мл раствора, содержащего Образец 1 (2-я группа), или 3 мл раствора, содержащего Образец 2 (3-я группа), или 3 мл раствора, содержащего Образец 3 (4-я группа). Животным контрольной группы (5-я группа) вместо этанола внутрижелудочно вводили эквиобъемное количество воды и спустя 12 часов - 3 мл воды. Количество животных в каждой группе - 12 особей. Через 17-18 часов после введения этанола или воды состояние животных оценивали с помощью теста “вращающийся стержень”. Результаты исследования представлены в Таблице 1.

Полученные результаты свидетельствуют, что время удерживания на вращающемся стержне контрольных животных возрастает, а крыс подвергавшихся воздействию этанолом - снижается. Образец 2 (известный состав по Патенту РФ 2160589), и Образец 3 (экстракт зверобоя) в одинаковой степени увеличивали время удерживания на стержне крыс, подвергавшихся воздействию алкоголем. Однако Образец 1 (предлагаемая композиция) оказал существенно более выраженное позитивное действие.

ПРИМЕР 2.

Исследование проводили на 12-ти здоровых испытуемых-добровольцах в возрасте 20-26 лет. Дизайн исследования: открытое перекрестное исследование с включением контрольной группы. Испытуемые поочередно получали предлагаемую композицию (Образец 1), известную композицию по Патенту РФ 2160589 (Образец 2), экстракт зверобоя (Образец 3) и плацебо (контроль).

Образец 1: предложенная композиция, содержащая янтарную кислоту - 900 мг; фумаровую кислоту - 300 мг; фруктозу - 300 мг; экстракт зверобоя продырявленного - 300 мг; калия хлорид - 300 мг; магния сульфат гидрированный - 150 мг.

Образец 2: известная композиция, содержащая янтарную кислоту - 400 мг; L-глутаминовую кислоту - 400 мг; фумаровую кислоту - 300 мг; аскорбиновую кислоту - 40 мг; аспарагиновую кислоту - 300 мг; глюкозу - 455 мг.

Образец 3: экстракт зверобоя, содержащий сухой водный экстракт зверобоя продырявленного - 500 мг, крахмал (наполнитель) - 800 мг, ксилит (вкусовая добавка) - 50 мг, натрия хлорид (вкусовая добавка) - 50 мг и представляющий собой порошок массой 1400 мг.

В качестве плацебо использовали порошок массой 1400 мг, представляющий собой крахмал (1300 мг) с добавлением вкусовых добавок в виде ксилита (50 мг) и натрия хлорида (50 мг).

Всего проведено четыре цикла исследований. Каждый испытуемый принимал участие в исследованиях с интервалом в 3-4 дня. Последовательность включения испытуемых в разные циклы исследования различалась. Утром в день исследования испытуемые подвергались исходному психофизиологическому исследованию. С 17.00 до 18.30 того же дня они употребляли дозированное количество алкоголя в виде водки в дозе 1,45 г/кг и стандартизованный по компонентам и количеству ужин. В 21.00, перед сном каждый из испытуемых получал в одном цикле исследований порошок плацебо, в другом цикле исследований - образец 1, в третьем - Образец 2 и в четвертом - Образец 3 с небольшим количеством воды. Утром следующего дня, в 7.30 испытуемые повторно получали употреблявшиеся накануне плацебо, или Образец 1, Образец 2 или Образец 3 с небольшим количеством воды. С 9.30 до 11.00 после утреннего завтрака испытуемые подвергались психофизиологическому тестированию и заполняли анкету, в которой фиксировали собственные ощущения, характеризующие тяжесть постинтоксикационного состояния (похмельное состояние).

Психофизиологическое тестирование включало в себя следующие методы: регистрация тремора кисти правой руки (способность к удерживанию металлического штырька в узком металлическом стакане без касания стенок последнего), время простой зрительно-моторной реакции, время сложной зрительно-моторной реакции (реакция выбора на зрительный раздражитель), кратковременная (оперативная) память (на цифры) и оценку способности к переключению внимания (красно-черная таблица Шульте-Платонова).

Использованная в исследовании анкета представляла собой стандартную анкету “ПАС” (постинтоксикационный алкогольный синдром) [Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интокскации у больных соматического профиля. Методические рекомендации МЗ РФ №99/174. - М. - 2001].

Результаты исследования представлены в Таблицах 2 и 3.

Из Таблицы 2 следует, что у испытуемых на фоне плацебо в постинтоксикационный период в четырех тестах существенно (статистически значимо) ухудшились показатели, характеризующие их психофизиологическое состояние. Исключение составлял лишь показатель “время простой реакции”. На фоне Образца 1 реакции испытуемых, регистрируемые в постинтоксикационный период, статистически не отличались от аналогичных реакций, регистрируемых в процессе исходного тестирования во всех тестах и были существенно лучше, чем в контроле. На фоне Образца 2 реакции испытуемых были существенно хуже, чем при исходном тестировании. Так, например, в трех тестах они статистически значимо отличались от таковых при исходном тестировании. На фоне Образца 3 отмечено определенное улучшение способности испытуемых к выполнению предлагаемых тестов. Об этом свидетельствует отсутствие статистически значимых различий с показателями, зафиксированными при исходном тестировании в ходе выполнения трех тестов.

Из Таблицы 3 следует, что испытуемые, как на фоне плацебо, так и Образцов 1, 2 и 3, испытывали субъективно неприятные ощущения, типичные для состояния похмелья слабой степени выраженности. Наиболее часто указанные ощущения фиксировались на фоне плацебо, реже - на фоне Образцов 2 и 3. Наиболее редко такие ощущения возникали у испытуемых на фоне Образца 1. Более того, на фоне Образца 1 у испытуемых отсутствовали такие проявления постинтоксикационного состояния, как “нервное напряжение”, “беспокойство и возбуждение”, “отсутствие аппетита” и “гиперемия лица”. Напротив, на фоне Образца 2, также как и на фоне плацебо, указанные проявления были зафиксированы. На фоне Образца 3, так же, как и на фоне Образца 1, отсутствовали такие проявления, как “нервное напряжение” и “беспокойство и возбуждение”. Следует отметить, что Образец 1, по сравнению с Образцом 2, ослаблял такие проявления похмельного состояния, как “чрезмерная жажда”, “недомогание и утомляемость”, “сухость во рту” и “дрожание пальцев рук” (указанные симптомы на фоне Образца 1 встречались реже).

ПРИМЕР 3.

Девяти здоровым мужчинам-добровольцам в возрасте 29-48 лет было предложено в домашних условиях испытать на себе действие предлагаемой композиции (Образец 1), известной композиции по Патенту РФ 2160589 (Образец 2) и плацебо (контроль). В качестве одного из важных условий эксперимента было предложено проводить испытания в максимально стандартизованных по количеству употребляемого алкоголя и закуски условиях.

Образец 1: предлагаемое средство (композиция), содержащая янтарную кислоту - 150 мг; фумаровую кислоту - 50 мг; фруктозу - 50 мг; сухой водный экстракт зверобоя продырявленного - 50 мг; калия хлорид - 50 мг; магния сульфат гидрированный - 30 мг и представляющая собой таблетки массой 380 мг.

Образец 2: известный состав, содержащий янтарную кислоту - 400 мг; L-глутаминовую кислоту - 300 мг; фумаровую кислоту - 300 мг; аскорбиновую кислоту - 200 мг; глюкозу - 400 мг; крахмал - 400 мг и представляющий собой таблетки массой 2000 мг.

В качестве плацебо использовали таблетки массой 2000 мг, содержащие крахмал с добавлением вкусовых ингредиентов: ксилита (75 мг) и натрия хлорида (75 мг).

Во время одного из дружеских застолий (первый цикл испытаний) часть испытуемых принимала по одной таблетке плацебо, перед сном еще по одной таблетке плацебо и утром, сразу после пробуждения еще по одной таблетке. Другая часть испытуемых в те же интервалы времени принимала таблетки, содержащие Образец 1, и третья часть испытуемых принимала таблетки, содержащие Образец 2. Во время второго и третьего циклов испытаний, проводившихся в аналогичных условиях, испытуемые меняли таблетки плацебо на таблетки с Образцом 1 или с Образцом 2 или наоборот, таким образом, что все девять человек испытали на себе действие всех трех типов таблеток.

Алкогольный напиток, употребляемый во всех трех циклах испытания, представлял собой водку в количестве 350-700 мл за вечер. Нагрузка алкоголем колебалась в пределах 1,5-2,0 г/кг и незначительно различалась у одних и тех же испытуемых в разных циклах испытания. Закуска по своему составу и количеству была примерно одинаковой.

На следующий день после каждого застолья испытуемые кратко описывали свое самочувствие и заполняли анкету, где отмечали свои ощущения (симптомы). Анкета содержит 35 вопросов. Положительный ответ на каждый из содержащихся в ней вопросов оценивался в один балл. Сумма баллов характеризовала тяжесть переживаемого испытуемыми постинтоксикационного состояния. Результаты наблюдений сведены в таблицу 4.

Из Таблицы 4 следует, что Образец 2 примерно на 25% ослабляет проявления состояния похмелья у испытуемых (статистически значимые различия с плацебо отсутствуют). Напротив, Образец 1 в два раза (статистически значимо) ослабляет выраженность проявлений состояния похмелья.

Эффективность предложенного средства обусловливается взаимодействием всех его активных компонентов, выбор которых из значительного числа известных биологически активных соединений, теоретически потенциально пригодных для ослабления постинтоксикационного алкогольного синдрома, не представлялся очевидным. Совокупность активных начал предложенного средства ранее не была описана и использована. Известность всех активных начал предложенного средства, в том числе, их использование в составах известных средств, предназначенных для ослабления алкогольного опьянения и его последствий, не опровергает оригинальность предложения.

 
Таблица 1
Время удерживания крыс в тесте “вращающийся стерженьГруппы животных NNПоказатели (M±S.D.) Время удерживания при исходном тестировании (сек)Изменение времени Удерживания крыс при повторном тестировании (Δсек)N 1 (этанол + вода)227±92-97±64¹N 2 (этанол + образец N 1)240±118+67±74^1,2,3,4N 3 (этанол + образец N 2)252±88-22±57^1,5N 4 (этанол + образец N 3)231±77-17±61^1,5N 5 (контроль)244±111+163±71Примечание:¹- р<0,001 по сравнению с 5-й группой;
 ²- р<0,001 по сравнению с 1-й группой;
 ³- р<0,01 по сравнению с 3-й группой;
 ⁴- р<0,05 по сравнению с 4-й группой;
 ⁵ - р<0,01 по сравнению с 1-й группой;

 
 
Таблица 2
Психофизиологические показатели испытуемых ПлацебоТестыИсходное тестированиеТестирование в период постинтоксикации МS.D.МS.D.РКрасно-черная табл., с115,036,674,243,20,033Время простой реакции, мс241,532,2211,235,90,106Время реакции выбора, мс316,360,3400,355,60,040Тремор, раз/с2,70,61,80,60,024Объем памяти, %83,326,171,418,20,038

Образец №1ТестыИсходное тестированиеТестирование в период постинтоксикации МS.D.МS.D.РКрасно-черная табл., с114,875,995,559,80,078Время простой реакции, мс224,530,9227,045,70,845Время реакции выбора, мс327,051,4326,732,40,973Тремор, раз/с2,50,82,31,20,612Объем памяти, %85,626,777,825,30,141

Образец №2ТестыИсходное тестированиеТестирование в период постинтоксикации МS.D.МS.D.РКрасно-черная табл., с110,320,779,848,40,124Время простой реакции, мс220,324,9268,839,70,044Время реакции выбора, мс305,760,3420,553,50,014Тремор, раз/с2,40,72,21,10,714Объем памяти, %87,120,471,321,10,040

Образец №3ТестыИсходное тестированиеТестирование в период постинтоксикации МS.D.МS.D.РКрасно-черная табл., с112,342,089,554,20,094Время простой реакции, мс231,129,5275,051,80,106Время реакции выбора, мс320,554,4431,549,30,031Тремор, раз/с2,40,82,00,90,608Объем памяти, %88,924,872,823,30,038

Таблица 3
Структура (частота встречаемости в %) проявлений постинтоксикационного состояния, развившегося у испытуемых на фоне плацебо, предложенной и известной композиций.СимптомыПлацебоОбразец 1Образец 2Образец 3Чрезмерная жажда58,316,733/325Недомогание и утомляемость33,32533,333,3Сухость во рту58,316,65050Головная боль2525258,33Дрожание пальцев рук258,3316,725Провалы в памяти о вчерашнем8,338,338,338,33Нервное напряжение16,7 16,7 Чрезмерный аппетит16,716,733,333,3Беспокойство и возбуждение25 25 Головокружение8,338,3316,716,7Отсутствие аппетита8,33 8,338,33Нарушение стула (понос, запор)16,78,338,338,33Отечность лица16,7 8,338,33Потребность закурить16,716,716,716,7Шатающаяся походка16,7 8,338,33Бледность (холодная, влажная кожа)8,33   Тошнота или рвота8,33   Чрезмерная потливость8,338,338,338;33Гиперемия (покраснение) лица8,33 8,338,33Изменение кожной чувствительности8,33   Потребность принять лекарство8,338,338,338,33Раздражительность и  8,33 Озлобление    Повышенное отделение слюны8,338,338,338,33Одышка8,33   

Таблица 4
Тяжесть посттоксикационного состояния испытуемых на фоне плацебо, предлагаемой и известной композиций. БаллыИспытуемый NNПлацебоОбразец 1Образец 218462211310594424563366357114784349734Усредненная сумма баллов (M±S.D.)6,4±2,93,1±1,2*4,8±2,3Примечание: * - р<0,01 по сравнению с плацебо.

Изобретение относится к области медицины и касается лечебных средств, снижающих неблагоприятные последствия острой алкогольной интоксикации. Средство, снижающее неблагоприятные последствия острой алкогольной интоксикации, содержит янтарную кислоту и/или ее соли, фумаровую кислоту и/или ее соли, фруктозу, сухой экстракт травы зверобоя (Hypericum), источники ионов магния и источники ионов калия в качестве активных начал и при необходимости вспомогательные вещества, носители и/или наполнители. Средство снижает неблагоприятные последствия алкогольного эксцесса за счет усиления активности, направленной на ослабление выраженности постинтоксикационного алкогольного синдрома и устранения нежелательных побочных эффектов, возникающих при неумеренном потреблении алкоголя. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Средство, снижающее неблагоприятные последствия острой алкогольной интоксикации, характеризующееся тем, что содержит янтарную кислоту и/или ее соли, фумаровую кислоту и/или ее соли, фруктозу, сухой экстракт травы зверобоя (Hypericum), источники ионов магния и источники ионов калия в качестве активных начал и при необходимости вспомогательные вещества, носители и/или наполнители.2. Средство по п.1, которое содержит активные вещества при следующем соотношении компонентов (в расчете на разовую дозу), мг:

Янтарная кислота и/или ее соль 0,4-1000,0

Фумаровая кислота и/или ее соль 0,3-800,0

Фруктоза 10,0-500,0

Сухой экстракт травы зверобоя продырявленного

(Hypericum perforatum L) 50,0-1000,0

Источник ионов магния,

обеспечивающий содержание ионов Mg⁺⁺ 0,3-150,0

Источник ионов калия,

обеспечивающий содержание ионов К⁺ 3,0-300,0