N-ГУАНИДИНОАЛКИЛАМИДЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Российский патент 2005 года по МПК C07C279/14 C07D233/96 A61K31/155 A61P7/02 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

в которой A, L, Y и k имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями. Они обладают сильным противотромботическим действием и могут быть использованы, например, при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоэмболические заболевания или рестеноз. Они представляют собой обратимые ингибиторы фактора Ха ферментов свертывания крови (FXa) и/или фактора VIIa (FVIIa) и могут быть использованы, главным образом, при состояниях, при которых имеет место нежелательная активность фактора Ха и/или фактора VIIa, или при лечении или профилактике, при проведении которых предполагается ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах, а также к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Способность образовывать сгустки крови имеет существенное значение для выживания. Образование сгустков крови или тромбов является обычно результатом повреждения ткани, что инициирует каскад коагуляции и оказывает замедляющее или препятствующее действие на поток крови при заживлении раны. Другие факторы, которые не связаны непосредственно с повреждением тканей, такие как атеросклероз и воспаления, также могут инициировать каскад коагуляции. В целом существует зависимость между воспалением и каскадом коагуляции. Медиаторы воспаления регулируют каскад коагуляции, а коагулирующие компоненты оказывают влияние на продуцирование и активность медиаторов воспаления.

Однако при определенных болезненных состояниях образование сгустков крови в пределах системы циркуляции достигает нежелательной степени и само по себе является источником болезненности, возможно приводящей к патологическим последствиям. К сожалению, при таких болезненных состояниях нежелательно полностью ингибировать систему образования сгустков крови, так как в результате может появиться угрожающее жизни кровотечение. При лечении таких состояний требуется хорошо сбалансированное вмешательство в систему свертывания крови, поэтому остается потребность в веществах, которые проявляют подходящий профиль фармакологической активности для достижения такого результата.

Коагуляция крови представляет собой сложный процесс, включающий прогрессивно развивающиеся серии активируемых ферментами реакций, в которых проферменты плазмы последовательно активируются путем ограниченного протеолиза. Механистически каскад коагуляции крови разделен на внутренний и внешний пути, которые сходятся при активации фактора X. Последующее образование тромбина протекает через один общий путь (см. схему 1). Современные данные подтверждают, что внутренний путь играет важную роль при поддержании и росте образования фибрина, тогда как внешний путь имеет критическое значение на фазе инициирования коагуляции крови. В целом принято, что коагуляция крови физически инициируется при образовании комплекса фактор VII/тканевый фактор (ТФ, TF). После образования такой комплекс быстро инициирует коагуляцию путем активации факторов IX и X. Вновь генерированный активированный фактор X, то есть фактор Ха, затем образует комплекс “один-к-одному” с фактором Va и фосфолипидами с образованием комплекса протромбиназы, который отвечает за превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин через активацию тромбина из предшественника протромбина.

Схема 1: Каскад коагуляции крови

Со временем активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор (внешний путь) подавляется ингибитором белка протеазы Kunitz-типа, TFPI, который при образовании комплекса с фактором Ха может непосредственно ингибировать протеолитическую активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор. Для того чтобы поддержать процесс коагуляции в присутствии ингибированной внешней системы, продуцируется дополнительный фактор Ха через опосредуемую тромбином активность внутреннего пути. Следовательно, тромбин играет двойную автокаталитическую роль, опосредуя продуцирование самого себя и превращение фибриногена в фибрин. Автокаталитическая природа образования тромбина является важной защитой против неконтролируемого кровотечения, и она гарантирует, что при наличии данного порогового уровня протромбиназы коагуляция крови будет протекать полностью. Таким образом, наиболее желательно разработать средства, которые ингибируют коагуляцию без прямого ингибирования тромбина, а за счет ингибирования других стадий каскада коагуляции, например, активности фактора Ха и/или фактора VIIa.

Во многих случаях клинического применения существует огромная потребность в предупреждении образования внутрисосудистых сгустков крови или в определенном лечении антикоагулянтами. Например, около 50 % больных, которые подвергались полной замене тазобедренного сустава, обнаруживают тромбоз глубоких вен (ТГВ, DVT). Доступные в настоящее время лекарства типа гепарина и его производных не являются вполне хорошими во многих конкретных случаях клинического применения. Принятые в настоящее время способы лечения включают фиксированную дозу низкомолекулярного гепарина (НМГ, LMWH) и переменную дозу гепарина. Даже с такими схемами приема лекарства у 10-20 % больных развивается ТГВ, а у 5-10% развиваются осложненные кровотечения.

Другая клиническая ситуация, для которой необходимы более хорошие антикоагулянты, относится к больным, перенесшим межполостную коронарную реконструкцию сосудов, и к больным с риском инфаркта миокарда или страдающим нарастающей стенокардией. В настоящее время общепринятое лечение, которое заключается в назначении гепарина и аспирина, ассоциируется с 6-8 %-ной частотой внезапной закупорки сосудов в течение 24 часов после процедуры. Частота осложненных кровотечений, требующих переливания крови из-за применения гепарина, также составляет приблизительно 7%. Более того, несмотря на то что замедленная закупорка является существенной, введение гепарина после окончания процедур имеет небольшое значение и может быть вредным.

Широко применяемые ингибиторы свертывания крови, такие как гепарин и родственные сульфированные полисахариды типа НМГ и сульфатата гепарина, проявляют свое противосвертывающее действие путем стимулирования связывания природного регулятора процесса свертывания антитромбина III с тромбином и фактором Ха. Ингибирующая активность гепарина в первую очередь направлена на тромбин, который инактивируется приблизительно в 100 раз быстрее, чем фактор Ха. Гирудин и гирулог представляют собой два дополнительных тромбинспецифических антикоагулянта. Однако такие коагулянты, которые ингибируют тромбин, также ассоциируются с кровотечениями. Доклинические исследования на обезьянах и собаках показали, что целевые ферменты, вовлеченные в более ранние стадии каскада коагуляции, такие как фактор Ха или фактор VIIa, предупреждают образование сгустков, не вызывая побочных эффектов кровотечения, наблюдаемых при прямом ингибировании тромбина.

Описано несколько конкретных ингибиторов фактора Ха. Идентифицированы как синтетические, так и белковые ингибиторы фактора Ха, которые включают, например, антистатин (“ATS") и антикоагулирующий пептид клещей ("ТАР"). ATS, который выделен из пиявки Haementerin officinalis, содержит 119 аминокислот и имеет Ki для фактора Ха 0,05 нМ. ТАР, который выделен из клеща Ornithodoros moubata, содержит 60 аминокислот и имеет Ki для фактора Ха 0,5 нМ.

Эффективность рекомбинантно продуцированных ATS и ТАР исследована в ряде моделей на животных. Оба ингибитора уменьшают время кровотечения по сравнению с другими антикоагулянтами и предупреждают свертывание крови в индуцированной тромбопластином модели тромбоза глубокой вены на лигированной яремной вене. Результаты, полученные в этой модели, согласуются с результатами, полученными с использованием лекарства из современного набора, такого как гепарин.

Подкожное введение ATS, как установлено, также может быть эффективным лечением в индуцированной тромбопластином модели диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС, DIC). ТАР эффективно предупреждает артериальный тромбоз “с высоким сдвигом” и “пониженный поток”, вызванный хирургической заменой полиэфирного ("DACRON") имплантанта, на уровнях, которые продуцируют клинически приемлемое продление активированного парциального тромбопластинового времени (аПТВ, аРТТ), то есть менее чем приблизительно двукратное продление. Для сравнения, стандартный гепарин даже в дозах, вызывающих пятикратное увеличение аПТВ, не предупреждает тромбоз и пониженный поток в имплантанте. аПТВ представляет собой клинический метод оценки коагуляции, который особенно чувствителен к ингибиторам тромбина.

ATS и ТАР не изучены в клинических условиях. Один из основных недостатков этих двух ингибиторов состоит в том, что введение требуемых повторных доз вызывает развитие нейтрализующих антител, ограничивая, таким образом, потенциальное клиническое применение. Более того, размеры ТАР и ATS делают их пероральное введение невозможным, дополнительно ограничивая число больных, которым могут быть полезны указанные агенты. Ингибитор фактора Ха с предпочтительным профилем свойств имел бы значительную практическую ценность в практической медицине. В частности, ингибитор фактора Ха был бы эффективен в случаях, когда лекарства современного выбора типа гепарина и родственных сульфированных полисахаридов являются неэффективными или лишь незначительно эффективными.

Низкомолекулярные специфичные для фактора Ха ингибиторы свертывания крови, которые эффективны, но не вызывают нежелательных побочных реакций, описаны, например, в публикации WO-А-95/29189. Производные индола в качестве низкомолекулярных специфичных для фактора Ха ингибиторов свертывания крови описаны в публикации WO-A-99/33800. Однако, помимо того, что ингибитор является эффективным и специфичным для фактора Ха ингибитором свертывания крови, желательно, чтобы такой ингибитор также обладал дополнительными положительными свойствами, например, высокой стабильностью в плазме и печени, высокой селективностью относительно других серинпротеаз, ингибирование которых не предполагается, таких как тромбин, или ингибирующей активностью относительно серинпротеаз, чье ингибирование является желательным, таких как фактор VIIa. Существует не снижающаяся потребность в других низкомолекулярных специфичных к фактору Ха ингибиторах свертывания крови, которые эффективны и также имеют указанные выше преимущества.

Специфичное ингибирование каталитического комплекса фактор VIIа/тканевый фактор с использованием моноклональных антител (WO-A-92/06711) или белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), является высоко эффективным средством регулирования тромбообразования, вызванного острым артериальным повреждением или тромботическими осложнениями, связанными с бактериальной септицемией. Также имеется экспериментальное доказательство, подтверждающее, что ингибирование активности фактора VIIa/тканевого фактора ингибирует рестеноз после баллонной реконструкции сосудов. Исследование кровотечения проведено на обезьянах, и оно показало, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет наиболее широкие границы безопасности с точки зрения терапевтической эффективности и риска кровотечения среди любых изученных методик использования антикоагулянтов, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже описаны. Например, публикация WO-A-00/15658 (соответствует публикации ЕР-А-987274 (заявка № 98117506.0)) раскрывает соединения, содержащие трипептидное звено, которое ингибирует фактор VIIa. Однако профиль свойств этих соединений все еще не является идеальным, и остается необходимость в других низкомолекулярных ингибиторах свертывания крови, ингибирующих фактор VIIa.

Настоящее изобретение удовлетворяет приведенным выше требованиям за счет создания новых соединений формулы I, которые обладают активностью, ингибирующей фактор Ха и/или фактор VIIa, и являются удобными агентами для ингибирования нежелательного свертывания крови и тромбообразования.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой одна или две группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу формулы II,

R⁰-(CH₂)_n-O-II

и ноль, одна, две или три группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу R¹, где группы Y не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными; L выбран из водорода, (C₁-C₈)-алкилкарбонила, (С₆-С₁₄)-арил- (C₁-C₄) -алкилкарбонила, (С₆-С₁₄)-арилкарбонила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонила, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилоксикарбонила и (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонила, где арильные группы, присутствующие в L, не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³ и где группы L являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

А выбран из групп R³O- и R⁴R⁵N-;

k равно 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁰ выбран из фенила и моноциклического 6-членного гетероарила, содержащего один или два атома азота в качестве гетероатома кольца; где группа R° является незамещенной или замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами R²;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитро, гидрокси, (C₁-C₈)-алкилокси, (С₆-C₁₄)-арила, (C₁-C₈)-алкила, гидроксикарбонил-(C₁-С₈)-алкилуреидо, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкилуреидо, (C₁-С₈)-алкилсульфонила и R¹¹R¹²N-, где группы R¹ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными и где алкильные и арильные группы, присутствующие в R¹, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³, или две группы R¹, соединенные с соседними кольцевыми атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо, конденсированное с кольцом, изображенным в формуле I, где кольцо, образованное двумя группами R¹, является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³;

R² выбран из галогена, нитро (C₁-C₈)-алкила, циано, гидрокси, амино и (C₁-C₈)-алкилокси, где алкильные группы, присутствующие в R², являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена;

R³, R⁴ и R⁵ выбраны из водорода (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, (С₆-С₁₄)-арила, Het- и Het- (C₁-C₄) -алкила, где заместители R⁴ и R⁵ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, и где алкильные, арильные и Het группы, присутствующие в R³, R⁴ и R⁵, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³,

или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое помимо атома азота, несущего заместители R⁴ и R⁵, может содержать один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота;

R¹¹ и R¹² являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, (C₁-C₈)-алкила, (C₆-C₁₄) -арил-(C₁-C₄)-алкила, Het-(C₁-C₄)-алкила, гидроксикарбонил-(C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкила, гидроксикарбонил- (C₁-C₈)-алкилкарбонила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкилкарбонила и (C₁-C₈)-алкилкарбонила, где алкильные и арильные группы, присутствующие в R¹¹ и R¹², являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями R¹³,

или

R¹¹ и R¹² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое помимо атома азота, несущего заместители R¹¹ и R¹², может содержать один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и в котором один или два циклических атома углерода могут быть замещены оксо с образованием групп(ы) С=O;

R¹³ выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, (C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкилокси, трифторметила и амино;

Het представляет собой остаток насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической моноциклической или бициклической, 3-10-членной гетероциклической системы, содержащей один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и все их стереоизомерные формы и их смеси в любом соотношении, а также их физиологически переносимые соли.

Обычно значение любой группы, остатка, гетероатома, числа и т.д., которые могут встречаться в соединениях формулы I более одного раза, не зависит от значения этой группы, остатка, гетероатома, числа и т.д. в любом другом случае. Все группы, остатки, гетероатомы, числа и т.д., которые могут встречаться в соединениях формулы I более одного раза, могут быть одинаковыми или разными. Например, в случае, когда соединение формулы I содержит две группы формулы II, они могут быть одинаковыми или разными относительно числа n и/или группы R⁰.

Как используется в данном описании, определение “алкил”, как следует понимать в наиболее широком смысле, означает углеводородные остатки, которые могут быть линейными, то есть с линейной цепочкой, или разветвленными и которые могут быть ациклическими или циклическими остатками или могут содержать любую комбинацию ациклических и циклических подъединиц. Кроме того, используемое в описании определение “алкил” специально включает насыщенные группы, а также ненасыщенные группы, и эти последние группы содержат одну или более, например, одну, две или три, двойные связи и/или тройные связи, при условии, что двойные связи не расположены в пределах циклической алкильной группы таким образом, что в результате образуется ароматическая система. Все эти утверждения также применимы, если алкильная группа присутствует как заместитель на другом остатке, например, в алкилоксиостатке, алкилоксикарбонильном остатке или арилалкильном остатке. Примерами алкильных остатков, содержащих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, н-изомеры всех этих остатков, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, 2,3,4-триметилгексил или изодецил.

Ненасыщенными алкильными остатками являются, например, алкенильные остатки, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил, или алкинильные остатки, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 2-бутинил. Алкильные остатки также могут быть ненасыщенными, когда они замещены.

Примерами циклических алкильных остатков являются цикло-алкильные остатки, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или незамещенными. Ненасыщенные циклические алкильные группы и ненасыщенные циклоалкильные группы, такие как, например, циклопентенил или циклогексенил, могут быть соединены через любой атом углерода. Определение “алкил”, используемое в данном случае, также включает циклоалкилзамещенные алкильные группы, такие как циклопропилметил-, циклобутилметил, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклобутил-этил-, 2-циклопентилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 3-циклопропил-пропил-, 3-циклобутилпропил-, 3-циклопентилпропил- и др., в которых группы циклоалкильной подгруппы, а также ациклической подгруппы могут быть ненасыщенными и/или замещенными.

Конечно, циклическая алкильная группа должна содержать, по меньшей мере, три атома углерода, а ненасыщенная алкильная группа должна содержать, по меньшей мере, два атома углерода. Следовательно, группа типа (C₁-C₈)-алкила, как следует понимать, должна включать наряду с другими насыщенные ациклические (C₁-C₈)-алкильные, (C₃-C₈)-циклоалкильные, циклоалкилалкильные группы, такие как (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₅)-алкил, где общее число атомов углерода может находиться в интервале от 4 до 8, и ненасыщенный (C₂-C₈)-алкил, такой как (C₂-C₈)-алкенил или (C₂-C₈)-алкинил. Аналогично группа типа (C₁-C₄)-алкила, как следует понимать, включает наряду с другими насыщенный ациклический (C₁-C₄) -алкил, (C₃-C₄)-циклоалкил, циклопропилметил-, и ненасыщенный (C₂-C₄)-алкил, такой как (C₂-C₄)-алкенил или (С₂-С₄)-алкинил.

Если не оговорено особо, то определение “алкил” предпочтительно включает ациклические насыщенные углеводородные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными и которые более предпочтительно содержат от одного до шести атомов углерода. Конкретную группу насыщенных ациклических алкильных остатков образуют (C₁-C₄)-алкильные остатки, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Если не оговорено особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с алкильными группами, которые указаны в определении соединений формулы I, алкильные группы обычно могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или разными заместителями. Любой вид заместителей, присутствующих в замещенных алкильных остатках, может присутствовать в любом желаемом положении, при условии, что замещение не приводит к нестабильной молекуле. Примерами замещенных алкильных остатков являются алкильные остатки, в которых один или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода замещены атомами галогена, в особенности атомами фтора.

Определение “арил” относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному остатку, в котором присутствует, по меньшей мере, одно карбоциклическое кольцо, которое имеет сопряженную систему π-электронов. В (C₆-C₁₄)-арильном остатке содержится от 6 до 14 атомов углерода. Примерами (C₆-C₁₄)-арильных остатков являются фенил, нафтил, бифенилил, флуоренил или антраценил. Примерами (C₆-C₁₀)-арильных остатков являются фенил или нафтил. Если не указано особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с арильными группами, которые указаны в описании соединений формулы I, арильные остатки, например фенил, нафтил или флуоренил, могут обычно быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными заместителями. Арильные остатки могут быть связаны через любое желаемое положение, и в замещенных арильных остатках заместители могут быть расположены в любом желаемом положении.

Если не оговорено особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с арильными группами, которые определены в описании соединений формулы I, заместители, которые присутствуют в замещенных арильных группах, представляют собой, например, (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-C₄)-алкил, например, метил, этил или трет-бутил, гидрокси, (C₁-C₈)-алкокси, в особенности (C₁-C₄)-алкокси, например, метокси, этокси или трет-бутокси, метилендиокси, этилендиокси, F, Cl, Вr, I, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, гидроксиметил, формил, ацетил, амино, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино типа ацетиламино, гидроксикарбонил, ((C₁-C₄)-алкилокси)карбонил, карбамоил, необязательно замещенный фенил, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, необязательно замещенные фенокси- или бензилоксигруппы, необязательно замещенные в фенильной группе. Замещенная арильная группа, которая может присутствовать в конкретном положении соединений формулы I, может быть независимо от других арильных групп замещена заместителями, выбранными из любых желаемых подгрупп заместителей, перечисленных ранее и/или в конкретном определении этой группы. Например, замещенная арильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из (C₁-C₄) алкила, гидрокси, (C₁-C₄)-алкилокси, F, Cl, Вr, I, циано, нитро, трифторметила, амино, фенила, бензила, фенокси и бензилокси. Обычно предпочтительно, но не более чем две нитрогруппы присутствуют в соединениях формулы I.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может быть расположен в положении 2, в положении 3 или в положении 4, причем предпочтительными являются положение 3 и положение 4. Если фенильная группа несет два заместителя, то они могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных остатках, содержащих три заместителя, заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Нафтильные остатки могут представлять собой 1-наф-тил и 2-нафтил. В замещенных нафтильных остатках заместители могут быть расположены в любых положениях, например, в монозамещенных 1-нафтильных остатках в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и в монозамещенных 2-нафтильных остатках в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Бифенилильные остатки могут представлять собой 2-бифенилил, 3-бифенилил или 4-бифенилил. Флуоренильные остатки могут представлять собой 1-, 2-, 3-, 4- или 9-флуоренил. В монозамещенных флуоренильных остатках, связанных через положение 9, заместитель предпочтительно присутствует в положении 1, 2, 3 или 4.

Приведенные выше утверждения, относящиеся к арильным группам, соответствующим образом применимы к арильной подгруппе в арилалкильных группах. Примерами арилалкильных групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, а также в алкильной подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1-метил-3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 1-(1-нафтил)-этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил или 9-флуоренилметил.

Группа Het включает группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в кольце в исходной моноциклической или бициклической гетероциклической системе. В моноциклических группах Het гетероциклическое кольцо предпочтительно является 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным кольцом, в особенности предпочтительно 5-членным или 6-членным кольцом. В бициклических группах Het предпочтительно присутствуют два конденсированных кольца, одно из которых представляет собой 5-членное кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, а другое представляет собой 5-членное или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, то есть бициклическое кольцо Het предпочтительно содержит 8, 9 или 10 атомов в кольце, особенно предпочтительно 9 или 10 атомов в кольце.

Het включает насыщенные гетероциклические системы, которые не содержат никаких двойных связей в цикле, а также мононенасыщенные и полиненасыщенные гетероциклические системы, которые содержат одну или несколько, например, одну, две, три, четыре или пять, двойных связей в циклах, при условии, что полученная система является стабильной. Ненасыщенные циклы могут быть неароматическими или ароматическими, то есть двойные связи в пределах циклической структуры в группе Het могут быть расположены таким образом, что в результате образуется сопряженная система π-электронов. Ароматические циклические структуры в группе Het могут быть 5-членными или 6-членными циклами, то есть ароматические группы в группе Het содержат в цикле от 5 до 10 атомов. Ароматические циклы в группе Het, таким образом, включают 5- и 6-членные моноциклические гетероциклы и бициклические гетероциклы, состоящие из двух 5-членных колец, одного 5-членного и одного 6-членного кольца, или двух 6-членных колец. В бициклических ароматических группах в группе Het одно или оба кольца могут содержать гетероатомы. Ароматические группы Het также могут быть названы с помощью обычного определения “гетероарил”, для которого все приведенные выше и ниже определения и объяснения, относящиеся к Het, соответствующим образом применимы.

Если не оговорено особо, в группах Het и любых других гетероциклических группах предпочтительно присутствуют 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Особенно предпочтительно, когда в этих группах присутствуют один или два одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы.

Циклические гетероатомы могут присутствовать в любом желаемом количестве и в любом положении относительно друг друга, при условии, что полученная гетероциклическая система является известной в данной области, а также стабильной и приемлемой в качестве подгруппы в лекарственном соединении. Примерами исходных структур гетероциклов, из которых группа Het может быть получена, являются азиридин, оксиран, азетидин, пиррол, фуран, тиофен, диоксол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, 1,3-бензодиоксол, индазол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пиридоимидазолы, пиридопиридины, пиридопиримидины, пурин, птеридин и т.д., а также циклические системы, которые получены из перечисленных гетероциклов путем слияния (или конденсации) карбоциклического кольца, например, бензоконденсированные, циклопентаконденсированные, циклогексаконденсированные или циклогептаконденсированные производные этих гетероциклов.

Тот факт, что многие из ранее перечисленных названий гетероциклов представляют собой химические названия ненасыщенных или ароматических кольцевых систем, не подразумевает, что группы Het могут быть получены только из соответствующей ненасыщенной циклической системы. Эти названия в данном случае служат только для описания циклической системы относительно размера кольца и количества гетероатомов и их относительных положений. Как объяснялось выше, группа Het может быть насыщенной или частично ненасыщенной или ароматической, и, следовательно, может происходить не только от перечисленных выше самих гетероциклов, но также от их частично или полностью гидрированных аналогов и также от их более высоко ненасыщенных аналогов, если это допустимо. Примерами полностью или частично гидрированных аналогов перечисленных выше гетероциклов, из которых могут быть получены группы Het, могут быть упомянуты следующие: пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, 1,3-диоксолан, 2-имидазолин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1,3-оксазол, 1,3-оксазолидин, 4,5-дигидро-1,3-тиазол, 1,3-тиазолидин, пергидро-1,4-диоксан, пиперазин, пергидро-1,4-оксазин (=морфолин), пергидро-1,4-тиазин (=тиоморфолин), пергидроазепин, индолин, изоиндолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и др.

Остаток Het может быть связан через любой атом углерода цикла и в случае азотсодержащих гетероциклов через любой подходящий атом азота цикла. Таким образом, например, пирролильный остаток может представлять собой 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил, пирролидинильный остаток может представлять собой пирролидин-1-ил (=пирролидино), пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил, пиридинильный остаток может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, пиперидинильный остаток может представлять собой пиперидин-1-ил (=пиперидино), пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Фурил может представлять собой 2-фурил или 3-фурил, тиенил может представлять собой 2-тиенил или 3-тиенил, имидазолил может представлять собой имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил, 1,3-оксазолил может представлять собой 1,3-ок-сазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил или 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазо-лил может представлять собой 1,З-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил или 1,3-тиазол-5-ил, пиримидинил может представлять собой пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил (=6-пиримидинил) или 5-пиримидинил, пиперазинил может представлять собой пиперазин-1-ил (=пиперазин-4-ил=пиперазино) или пиперазин-2-ил. Индолил может представлять собой индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил. Аналогично бензимидазолильные, бензоксазолильные и бентиазолильные остатки могут быть соединены через положение 2 и через любые положения 4, 5, 6 и 7. Хинолинил может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил, изохинолинил может представлять собой изохинол-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохино-лин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. Кроме того, при соединении через любые положения, указанные для хинолинила и изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил могут быть соединены через атомы азота в положении 1 и положении 2 соответственно.

Если не оговорено особо и независимо от заместителей, присоединенных к группам Het или к любым другим гетероциклическим группам, которые указаны в определении соединений формулы I, группа Het может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода в цикле одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или разными заместителями, такими как (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₈)-алкилокси, в особенности (C₁-C₄)-алкилокси, (C₁-C₄)-алкилтио, галоген, нитро, амино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино, такого как ацетиламино, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, оксо, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, такой как, например, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиокси, этилендиокси, формил, ацетил, циано, метилсульфонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенокси, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, бензилокси, необязательно замещенный в фенильной группе, и т.д. Заместители могут присутствовать в любом желаемом положении при условии, что образуется стабильная молекула. Конечно, в ароматическом цикле не может присутствовать оксогруппа. Каждый подходящий атом азота в цикле в группе Het может быть независимо друг от друга незамещенным, то есть может нести атом водорода, или может быть замещенным, то есть содержать заместитель типа (C₁-C₈)-алкила, например, (C₁-C₄)-алкил, такой как метил или этил, необязательно замещенный фенил, фенил-(C₁-C₄)-алкил, например, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, такой как, например, 2-гидроксиэтил, ацетил или другая ацильная группа, метилсульфонил или другая сульфонильная группа, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонил, и др. Обычно в соединениях формулы I азотсодержащий гетероцикл также может присутствовать в виде N-оксидов или четвертичных солей. Атомы серы в цикле могут быть окислены до сульфоксида или сульфона. Следовательно, например, тетрагидротиенильный остаток может присутствовать как 3,3-диоксотетрагидротиенильный остаток, или тиоморфолинильный остаток, такой как тиоморфолин-4-ил, может присутствовать как 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил. Замещенная группа Het, которая может присутствовать в определенном положении соединений формулы I, может быть независимо от других групп Het замещена заместителями, выбранными из желаемой подгруппы заместителей, перечисленных ранее и/или при определении этой группы.

Приведенные выше утверждения, относящиеся к остатку Het, также соответствующим образом применимы к подгруппе Het в группах Het-алкил-. Примерами таких групп Het-алкил-, которые также могут быть незамещенными или замещенными в подгруппе Het, а также в алкильной подгруппе, являются (пиридин-2-ил)-метил, (пиридин-3-ил)-метил, (пиридин-4-ил)-метил, 2-(пиридин-2-ил)-этил, 2-(пиридин-3-ил)этил или 2-(пиридин-4-ил)-этил. Насколько это применимо, указанные выше утверждения, относящиеся к остатку Het, также применимы к гетероарильной группе, которая может представлять группу R⁰, и к гетероциклическому кольцу, которое образовано двумя группами вместе с атомом азота, с которым они соединены.

Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтора, хлора или брома, и особенно предпочтительно атомы хлора или брома.

Оптически активные атомы углерода, присутствующие в соединении формулы I, могут независимо друг от друга иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию. Соединения формулы I могут присутствовать в виде чистых или по существу чистых энантиомеров или чистых или по существу чистых диастереомеров, или в форме смесей этантиомеров и/или диастереомеров, например в форме рацематов. Настоящее изобретение относится к чистым энантиомерам и смесям энантиомеров, а также к чистым диастереомерам и смесям диастереомеров. Изобретение включает смеси двух или более чем двух стереоизомеров формулы I, и оно включает все соотношения стереоизомеров в смесях. В случае, когда соединения формулы I могут присутствовать как Е-изомеры или Z-изомеры (или цис-изомеры или транс-изомеры), изобретение относится как к чистым Е-изомерам, так и к чистым Z-изомерам, а также к E/Z смесям во всех соотношениях. Изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I.

Диастереомеры, включая E/Z изомеры, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, с помощью хроматографии. Рацематы могут быть разделены на два энантиомера обычными методами, например, с помощью хроматографии на хиральных фазах или путем разделения, например, кристаллизацией диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотами или основаниями. Стереохимически однородные соединения формулы I могут быть также получены при использовании стереохимически однородных исходных материалов или путем использования стереоселективных реакций.

Выбор введения в соединение формулы I строительного блока с R-конфигурацией или S-конфигурацией, или в случае аминокислотного звена, присутствующего в соединении формулы I, введение строительного блока, обозначаемого как D-аминокислота или L-аминокислота, может зависеть, например, от желаемых характеристик соединения формулы I. Например, введение D-аминокислотного строительного блока может придавать повышенную стабильность in vitro или in vivo. Введение D-аминокислотного строительного блока также может придавать соединению желаемую повышенную или пониженную фармакологическую активность. В некоторых случаях это может быть желательно для того, чтобы позволить соединению оставаться активным в течение только короткого периода времени. В таком случае введение в соединение L-аминокислотного строительного блока может позволить эндогенным пептидазам человека усваивать соединение in vivo, ограничивая за счет этого воздействие на человека активного соединения. Аналогичный эффект также может наблюдаться в соединениях изобретения при изменении конфигурации в другом строительном блоке с S-конфигурации на R-конфигурацию или наоборот. Принимая во внимание потребности медицины, квалифицированный в данной области специалист может определить желаемые характеристики, например, предпочтительную стереохимию требуемого соединения настоящего изобретения.

Физиологически переносимые соли соединений формулы I представляют собой нетоксичные соли, которые являются физиологически приемлемыми, в особенности фармацевтически применимыми солями. Такие соли соединений формулы I, содержащих кислотные группы, например, карбоксильную группу СООН, представляют собой, например, соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли, магниевые соли и кальциевые соли, а также соли с физиологически допустимыми четвертичными аммонийными ионами, такими как тетраметиламмоний или тетраэтиламмоний, и кислотно-аддитивные соли с аммиаком и физиологически допустимыми органическими аминами, такими как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Основные группы, содержащиеся в соединениях формулы I, например, амино-группы или гуанидино-группы, образуют кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Соединения формулы I, которые одновременно содержат основную группу и кислотную группу, например, гуанидино-группу и карбоксильную группу, также может находиться в виде цвиттерионов (бетаинов), которые также входят в настоящее изобретение.

Соли соединений формулы I могут быть получены обычными способами, которые известны квалифицированным в данной области специалистам, например, путем смешения соединения формулы I с неорганической или органической кислотой или с основанием в растворителе или дисперсанте, или из других солей путем катиoнного обмена или анионного обмена. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые вследствие их низкой физиологической допустимости не подходят для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для проведения дополнительных химических модификаций соединений формулы I или в качестве исходных материалов для приготовления физиологически допустимых солей. Настоящее изобретение также включает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами. Изобретение также включает производные или модификации соединений формулы I, например, пролекарства, защищенные формы или другие физиологически допустимые производные, в том числе сложные эфиры и амиды, а также активные метаболиты соединений формулы I. Такие сложные эфиры и амиды представляют собой, например, (C₁-C₄)-алкиловые сложные эфиры, незамещенные амиды или (C₁-С₈)-алкиламиды. Изобретение в особенности относится к пролекарствам и защищенным формам соединений формулы I, которые могут быть превращены в соединения формулы I при физиологических условиях. Подходящие пролекарства для соединений формулы I, то есть химически модифицированные производные соединений формулы I, имеющие свойства, которые улучшены желаемым способом, например, с точки зрения растворимости, биодоступности или продолжительности действия, известны квалифицированным в данной области специалистам. Более детальная информация, относящаяся к пролекарствам, находится в стандартных литературных источниках, таких как, например Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al. Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; или Н. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, которые включены в настоящее описание в качестве справочного материала. Особенно подходящими пролекарствами для соединений формулы I являются сложноэфирные пролекарства и амидные пролекарства по карбоксильным группам, а также ацильные пролекарства и карбаматные пролекарства по ацилируемым азотсодержащим группам, таким как амино-группы и гуанидино-группа. В ацильных пролекарствах и карбаматных пролекарствах один или более, например, один или два, атома водорода у атомов азота в таких группах заменены ацильной группой или карбаматной группой. Подходящими ацильными группами и карбаматными группами для ацильных пролекарств и карбаматных пролекарств являются, например, группы R^p1-CO- и R^p2O-CO-, в которых R^p1 представляет собой атом водорода, (C₁-C₁₈) -алкил, (С₃-С₈) -циклоалкил, (C₃-C₈) -циклоалкил- (C₁-C₄)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, Het-, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил- или Het- (C₁-C₄) -алкил, и в которых R^p2 имеет значения, указанные для R^p1, за исключением атома водорода.

Конкретная подгруппа соединений настоящего изобретения образована соединениями, в которых А представляет собой R⁴R⁵N-, а другую конкретную подгруппу соединений настоящего изобретения образуют соединения, в которых А представляет собой R³O-. Независимо от них определенную подгруппу соединений настоящего изобретения образуют соединения, в которых L представляет собой атом водорода, а другая определенная подгруппа образована соединениями, в которых одна или несколько групп L представляют собой ацильные группы, например ацильные группы, выбранные из ацильных групп, перечисленных выше при определении L, или выбранных из любой комбинации перечисленных ацильных групп. Если арильная группа, присутствующая в группе L, замещена, то она предпочтительно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя, более предпочтительно одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями. Если группы L в соединениях формулы I отличаются от атома водорода, то предпочтительно только одна или две группы L отличаются от атома водорода.

Число k предпочтительно, равно 2, 3 или 4, более предпочтительно 3. Оптически активный атом углерода, изображенный в формуле I, который несет группы -С(=O)-А и - (CH_z)_k-N(L) -С (=N-L)-NHL, предпочтительно присутствует в одной конфигурации или по существу в одной конфигурации, в особенности в S-конфигурации или по существу в S-конфигурации.

В ароматической циклической системе, изображенной в формуле I, которая образована пятью группами Y и циклическим атомом углерода, содержащим амидную группу, один или два атома углерода кольца, содержащих группы формулы II, и любые атомы азота цикла, могут присутствовать в любой конфигурации и в любых положениях, при условии, что полученная система является стабильной и является приемлемой в качестве подгруппы в лекарственном веществе. Предпочтительно в ароматической циклической системе ноль, одна или две группы Y представляют собой атомы азота. Примерами исходных структур, из которых могут быть получены ароматические циклические системы, являются бензол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин и 1,3,5-триазин. Предпочтительно ароматическая циклическая система получена из бензола, пиридина или пиримидина, особенно предпочтительно из бензола.

Если в ароматической системе, изображенной в формуле I, присутствует ноль атомов азота, вместо фрагмента CY₅-C(=O)-NH-соединения формулы I содержат бензамидный остаток формулы IIIa

в которой одна или две группы R являются одинаковыми или разными группами формулы II, а остальные группы R являются одинаковыми или разными группами R¹.

Если в ароматической циклической системе, изображенной в формуле I, присутствует один циклический атом азота, то он может находиться в положении 2 или в положении 3 или в положении 4 относительно циклического атома углерода, содержащего амидную группу C(=O)-NH, изображенную в формуле I. То есть, если присутствует один циклический атом азота, вместо фрагмента CY₅-C(=O)-NH- соединения формулы I содержат пиридин-2-карбоксамидный остаток формулы IIIb, пиридин-3-карбоксамидный остаток формулы IIIc или пиридин-4-карбоксамидный остаток формулы IIId,

в которых одна или две группы R являются одинаковыми или разными группами формулы II, а остальные группы R являются одинаковыми или разными группами R¹. В том случае, когда присутствует один циклический атом азота, фрагмент CY₅-C(=O)-NH- предпочтительно представляет собой пиридин-2-карбоксамидный остаток формулы IIIb или пиридин-4-карбоксамидный остаток формулы IIId.

Если в ароматической циклической системе, изображенной в формуле I, присутствуют два циклических атома азота, то они могут находиться в положениях 2 и 3, или в положениях 2 и 4, или в положениях 2 и 5, или в положениях 2 и 6, или в положениях 3 и 4, или в положениях 3 и 5 относительно циклического атома углерода, содержащего амидную группу C(=O)-NH, представленную в формуле I. То есть, если присутствуют два циклических атома азота, то вместо фрагмента CY₅-C(=O)-NH- соединения формулы I содержат пиридазин-3-карбоксамидный остаток формулы IIIe, пиридазин-4-карбоксамидный остаток формулы IIIf, пиримидин-2-карбоксамидный остаток формулы IIIg, пиримидин-4-карбоксамидный остаток формулы IIIh, пиримидин-5-карбоксамидныйостаток формулы IIIi или пиразин-2-карбоксамидный остаток формулы IIIj,

в которых одна или две группы R являются одинаковыми или разными группами формулы II, а остальные группы R являются одинаковыми или разными группами R¹. В том случае, когда присутствуют два циклических атома азота, фрагмент CY₅-C(=O)-NH- предпочтительно представляет собой пиримидинкарбоксамидный остаток формул IIIg, IIIh или IIIi, в особенности пиримидин-4-карбоксамидный остаток формулы IIIh. Приведенные выше объяснения соответствующим образом применимы к ароматическим циклическим системам, в которых присутствует три циклических атома азота.

Обычно любая одна или две группы Y в ароматическом кольце, изображенном в формуле I, которое не содержит атома азота, могут представлять собой атомы углерода, несущие группу формулы II. Таким образом, если группа Y представляет собой атом углерода, несущий группу формулы II, то группа формулы II может присутствовать в положении 2 или в положении 3 или в положении 4 относительно циклического атома углерода, несущего амидную группу С(=O)-NH, изображенную в формуле I. Предпочтительно, если только одна группа Y представляет собой атом углерода, содержащий группу формулы II, группа формулы II присутствует в положении 3 или в положении 4 относительно атома углерода, содержащего амидную группу C(=O)-NH, изображенную в формуле I, особенно предпочтительно в положении 3 относительно указанного атома углерода. Если две группы Y представляют собой атомы углерода, несущие группу формулы II, то группа формулы II может присутствовать в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4 или в положениях 3 и 5 относительно циклического атома углерода, содержащего амидную группу C(=O)-NH, изображенную в формуле I. Предпочтительно, если две группы Y представляют собой атомы углерода, несущие группу формулы II, то одна или обе группы формулы II находятся в положениях 3, 4 и 5 относительно атома углерода, несущего амидную группу C(=O)-NH, изображенную в формуле I, и особенно предпочтительно, когда две группы формулы II находятся в положениях 3 и 4 или положениях 3 и 5 относительно указанного атома углерода.

Например, если соединение формулы I содержит бензамидный фрагмент формулы IIIa и только одна группа Y представляет собой атом углерода, содержащий группу формулы II, соединение формулы I может содержать бензамидный фрагмент формулы IIIа-1 или бензамидный фрагмент формулы IIIа-2 или бензамидный фрагмент формулы IIIа-3,

в которых R⁰, R¹ и n имеют значения, определенные выше, и в которых бекзамидные остатки формул IIIa-2 и IIIа-3 являются предпочтительными, а остаток формулы IIIa-2 является особенно предпочтительным.

Таким образом, если соединение формулы I содержит пиридинкарбоксамидный остаток и только одна группа Y представляет собой атом углерода, несущий группу формулы II, то в случае пиридин-2-карбоксамидного остатка формулы IIIb группа формулы II может находиться в положении 3, или положении 4, или положении 5, или положении 6 относительно циклического атома азота в положении 1, причем предпочтительными являются положение 4, положение 5 и положение 6, при этом особенно предпочтительными являются положение 4 и положение 6. В случае пиридин-3-карбоксамидного фрагмента формулы IIIс группа формулы II может присутствовать в положении 2, или в положении 4, или в положении 5, или положении 6 относительно циклического атома азота в положении 1, причем предпочтительными являются положение 5 и положение 6, при этом особенно предпочтительным является положение 5. В случае пиридин-4-карбоксамидного фрагмента формулы II Id группа формулы II может находиться в положении 2 или в положении 3 относительно циклического атома азота в положении 1, причем предпочтительным является положение 2. Точно так же во всех соединениях формулы I, содержащих диаза-аренкарбоксамидный фрагмент формул IIIe-IIIj и содержащих только одну группу Y, которая представляет собой атом углерода, несущий группу формулы II, то группа формулы II может присутствовать в любом положении. Например, в соединении формулы I, содержащем пиримидин-4-карбоксамидный остаток формулы IIIn, группа формулы II может присутствовать в положении 2 (формула IIIh-1) или в положении 5 (формула IIIh-2) или в положении 6 (формула IIIh-3) относительно циклических атомов азота в положениях 1 и 3 и карбоксамидной группы в положении 4, причем положение 2 и положение 6 являются предпочтительными, а положение 6 является особенно предпочтительным. Как и в формулах IIIh-1-IIIh-3, в пиридинкарбоксамидных остатках и диаза-аренкарбоксамидных остатках, упомянутых выше, все положения цикла, которые не заняты группой формулы II и не являются атомами азота, несут одинаковые или разные группы R¹.

Предпочтительно, когда только одна из групп Y в ароматической циклической системе CY₅, изображенной в формуле I, представляет собой атом углерода, несущий группу формулы II, а другие группы Y представляют собой атомы азота или атомы углерода, несущие группу R¹, описанную выше.

Число n предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1, 2 или 3, особенно предпочтительно равно 2.

Группа R⁰, присутствующая в группах формулы II, может представлять собой, например, фенил, пиридинил, в том числе пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиридазинил, в том числе пиридазин-3-ил и пиридазин-4-ил, пиримидинил, в том числе пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиримидин-5-ил, или пиразинил, в том числе пиразин-2-ил. Предпочтительно заместитель R° представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, более предпочтительно фенил или пиридинил, особенно предпочтительно фенил. Пиридинильная группа, представляющая заместитель R⁰, предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил или пиридин-4-ил, пиримидинильная группа, представляющая заместитель R⁰, предпочтительно представляет собой пиримидин-4-ил. Группы R⁰ могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью одинаковыми или разными заместителями. Предпочтительно они являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, особенно предпочтительно они являются незамещенными или замещенными одним или двумя одинаковыми или разными заместителями. Как описано выше в связи с арильными группами и гетероарильными группами, заместители в группе R⁰ могут находиться в любых положениях. Таким образом, например, монозамещенная фенильная группа, представляющая заместитель R⁰, может быть 2-замещенной, 3-замещенной или 4-замещенной. Предпочтительно монозамещенная фенильная группа, представляющая заместитель R⁰, является 2-замещенной или 4-замещенной. Дизамещенная фенильная группа, представляющая заместитель R⁰, может быть 2,3-замещенной, 2,4-замещенной, 2,5-замещенной, 2,6-замещенной, 3,4-замещенной или 3,5-замещенной одинаковыми или разными заместителями. Предпочтительно дизамещенная фенильная группа, представляющая заместитель R⁰, является 2,4-замещенной. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁰ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями R², где особенно предпочтительно заместители находятся в положениях 2 и/или 4.

Группы R¹ предпочтительно выбирают из водорода, галогена, гидрокси, нитро, R¹¹R¹²N- и (C₁-C₈)-алкилокси, где (C₁-C₈)-алкилокси-группа, представляющая R¹, предпочтительно представляет собой (C₁-C₄) -алкокси, и особенно предпочтительно представляет собой метокси, и где предпочтительная группа R¹¹R¹²N-, представляющая R¹, предпочтительно является амино-группой NН₂. Если алкильная группа или арильная группа, присутствующие в группе R¹, замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³, они предпочтительно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, особенно одним, двумя или тремя, одинаковыми или разными заместителями R¹³. Примерами групп R¹, в которых алкильная группа или арильная группа замещены заместителем R¹³, являются аминометил, гидроксиметил, трифторметил, трифторметокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, 2-метоксиэтокси или 3,4-диметоксифенил.

Число групп R¹, которое может присутствовать в ароматической циклической системе CY₅, зависит от числа групп формулы II и числа присутствующих в цикле атомов азота и может быть равно нулю, одному, двум, трем или четырем. Предпочтительно одна, две или три группы R¹, которые присутствуют, имеют любое одно значение из значений R¹, приведенных выше, включая водород, а четвертая группа R¹, которая может присутствовать, представляет собой водород. Более предпочтительно, одна или две группы R¹, которые присутствуют, имеют одно любое значение R¹, приведенное выше, включая водород, а третья и четвертая группы R¹, которые могут присутствовать, представляют собой водород. Например, в соединениях формулы I, которые содержат бензамидный остаток формулы IIIa и только одну группу формулы II, предпочтительно одна, две или три из четырех групп R¹, которые присутствуют, обозначают водород или группу, отличную от водорода, а четвертая группа R¹ обозначает водород. Более предпочтительно в соединениях формулы I, которые содержат бензамидный фрагмент формулы IIIa и только одну группу формулы II, одна или две из четырех групп R¹, которые присутствуют, обозначает водород или группу, отличную от водорода, а третья и четвертая группы R¹ обозначают атом водорода. Более того, в случае соединений формулы I, которые содержат бензамидный фрагмент формулы IIIa и только одну группу формулы II, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения одна или две группы R¹ отличаются от водорода, а три или две группы R¹ являются водородом. В случае соединений формулы I, которые содержат пиридинкарбоксамидный или диазааренкарбоксамидный остаток формул IIIb-IIIj и только одну группу формулы II, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения все группы R¹ представляют собой водород или одна группа R¹ отличается от водорода, а остальные группы R¹ являются водородом. Любые группы R¹, которые отличаются от водорода, могут находиться в любом желаемом положении ароматического кольца CY₅ при условии, что образуется достаточно стабильная молекула, которая приемлема для целевого назначения. Например, если соединение формулы I содержит бензамидный фрагмент формулы IIIa и только одну группу формулы II и одну или две группы R¹, которые отличаются от водорода, то эти группы R¹ могут находиться в любом из положений 2, 3, 4, 5 и 6 (относительно амидной группы C(=O)-NH в положении 1), пока соответствующие положения не заняты группой формулы II. Если в случае соединения формулы I, содержащего бензамидный фрагмент формулы IIIa и единственную группу формулы II в положении 3 (относительно амидной группы C(=O)-NH в положении 1), присутствует единственная группа R¹, которая не является водородом, то группа R¹ предпочтительно находится в положении 4 или в положении 5, особенно предпочтительно в положении 4. Если в случае соединения формулы I, содержащего бензамидный фрагмент формулы IIIa и единственную группу формулы II в положении 3 (относительно амидной группы C(=O)-NH в положении 1), присутствуют две группы R¹, которые отличны от водорода, то эти группы предпочтительно находятся в положениях 4 и 5.

Кроме ранее упомянутых предпочтительных обозначений в предпочтительных дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения циклическая система CY₅ и заместители R¹ вместе образуют полициклическую ароматическую систему. Если две группы R¹, соединенные с соседними циклическими атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо, конденсированное с циклом CY₅, изображенным в формуле I, то полученная бициклическая ароматическая система предпочтительно содержит два конденсированных 6-членных кольца. Одно из двух конденсированных 6-членных колец, то есть кольцо CY₅, которое изображено в формуле I и которое несет группы формулы II, содержит ноль, один или два циклических атома азота, а второе кольцо, то есть дополнительное кольцо, образованное двумя группами R¹, предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, содержащее только атомы углерода в качестве циклических атомов. Следовательно, в последнем варианте осуществления изобретения два остатка R¹, которые связаны с соседними атомами углерода и которые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо, можно рассматривать как образующие двухвалентный остаток формулы -С (R¹⁵) =C (R¹⁵)-С (R¹⁵) =C (R¹⁵)-, концевой атом углерода которого связан с двумя соседними атомами углерода в цикле CY₅ и в котором группы R¹⁵, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из атома водорода и заместителя R¹³. Примерами исходных структур, из которых такие конденсированные ароматические циклические системы могут быть получены, являются нафталин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин и фталазин. Амидная группа С(=O)-NH- и группы формулы II могут быть расположены в любом положении цикла, который соответствует циклу CY₅, изображенному в формуле I. Таким образом, соединения формулы I могут содержать, например, нафталин-1-карбоксамидный фрагмент формулы IIIk, нафталин-2-карбоксамидный фрагмент формулы IIIm, хинолин-2-карбоксамидный фрагмент формулы IIIn, хинолин-3-карбоксамидный фрагмент формулы IIIо, хинолин-4-карбоксамидный фрагмент формулы IIIр, изохинолин-1-карбоксамидный фрагмент формулы IIIq, изохинолин-3-карбоксамидный фрагмент формулы IIIк или хиназолин-2-карбоксамидный фрагмент формулы IIIs,

где во всех формулах одна или две группы R являются одинаковыми или разными группами формулы II, а остальные группы R являются одинаковыми или разными группами R¹, а группы R¹⁵ являются одинаковыми или разными группами, выбранными из атома водорода и R¹³. Как и в случае, где циклическая система CY₅ представляет собой моноциклическое кольцо, группы R, представляющие группы формулы II, могут находиться в любом положении. Например, если соединение формулы I содержит нафталин-1-карбоксамидный остаток формулы IIIk и присутствует только одна группа формулы II, то она может находиться в положениях 2, 3 и 4 нафталиновой системы, из которых предпочтительным является положение 3. Если соединение формулы I содержит нафталин-2-карбоксамидный остаток формулы IIIm и присутствует только одна группа формулы II, то она может находиться в положениях 1, 3 и 4 нафталиновой системы, из которых предпочтительным является положение 4. Если соединение формулы I содержит хинолин-2-карбоксамидный фрагмент формулы IIIn и присутствует только одна группа формулы II, то она может находиться в положениях 3 и 4 хинолиновой системы, из которых предпочтительным является положение 4.

Группы R², которые могут присутствовать в группе R⁰, предпочтительно выбраны из галогена и (C₁-C₄)-алкила, где алкильные группы, представляющие R², не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена. Особенно предпочтительно заместители R² являются одинаковыми или разными атомами галогена, в особенности атомами галогена, выбранными их атомов фтора, хлора и брома. Если алкильная группа, присутствующая в группе R², замещена одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена, она предпочтительно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, в особенности одним, двумя или тремя одинаковыми или разными атомами галогена. Примерами групп R², в которых алкильная группа замещена атомами галогена, являются трифторметил, трифторметокси- или 2,2,3,3,3-пентафторпропокси.

Если группы алкил, арил и Het, присутствующие в заместителях R³, R⁴ и R⁵, замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями R¹³, то они предпочтительно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, в особенности одним, двумя или тремя, одинаковыми или разными заместителями R¹³, и эти заместители могут находиться в любом из положений при условии, что образуется стабильная молекула, которая подходит для требуемого назначения. Заместитель R³ предпочтительно представляет собой водород или (C₁-C₆)-алкил, где алкильная группа, представляющая заместитель R³, не замещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³. Предпочтительно одна из групп R⁴ и R⁵ является атомом водорода или (C₁-C₄)-алкилом, в особенности атомом водорода, а другая из групп R⁴ и R⁵ выбрана из водорода, (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄) -арил- (C₁-C₄) -алкила, (C₆-C₁₄)-арила, Het, Het-(C₁-C₄)-алкила, где группы алкил, арил и Het, присутствующие в заместителях R⁴ и R⁵, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³, или заместители R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, которое помимо атома азота, содержащего заместители R⁴ и R⁵, может содержать один или два одинаковых или разных гетероатома в кольце, выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Гетероциклическое кольцо, образованное заместителями R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, предпочтительно не содержит дополнительный кольцевой гетероатом или один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероциклических колец являются азиридин, азетидин, пирролидин, 1,2-оксазолидин, 1,3-оксазолидин, 1,2-тиазолидин, 1,3-тиазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пергидроазепин или пергидроазоцин, которые все соединены через циклический атом азота и могут быть замещены так, как описано выше. Предпочтительными гетероциклическими кольцами, образованными заместителями R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются азиридин, азетидин, пирролидин и пиперидин.

Если алкильные и арильные группы, присутствующие в заместителях R¹¹ и R¹², замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³, они предпочтительно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, в особенности одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями R¹³, и эти заместители могут присутствовать в любом из положений при условии, что образуется стабильная молекула, которая соответствует требуемому назначению. Гетероциклическое кольцо, образованное заместителями R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, предпочтительно не содержит дополнительный циклический гетероатом или содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, помимо атома азота, несущего заместители R¹¹ и R¹². Циклические гетероатомы могут находиться в любых желаемых положениях. Предпочтительно гетероциклическое кольцо является насыщенным. Если кольцо является ненасыщенным, то оно предпочтительно содержит в кольце одну или две двойные связи. Предпочтительно гетероциклическое кольцо является 5-членным или 6-членным кольцом. Примерами таких гетероциклических колец являются азиридин, азетидин, пирролидин, пирролин, 1,2-оксазолидин, 1,3-оксазолидин, 2,3-дигидро-1,3-оксазол, 1,2-тиазолидин, 1,3-тиазолидин, 2,З-дигидро-1,3-тиазол, пиперидин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пергидроазепин или пергидроазоцин, которые все присоединяются через циклический атом азота. Гетероциклическое кольцо, образованное заместителями R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, может быть незамещенным или замещенным, как описано выше для гетероциклических групп в целом. Особенно предпочтительно в гетероциклическом кольце, образованном заместителями R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они соединены, один или два циклических атома углерода могут быть замещены оксо-группой, то есть они могут иметь атом кислорода, соединенный двойной связью, образуя одну или две карбонильные группы >С=O в качестве элемента цикла. Атомы углерода, замещенные оксо-группой, могут находиться в любых положениях, включая положения, соседние с атомом азота, содержащем группы R¹¹ и R¹². Примерами таких оксозамещенных гетероциклических колец являются пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, оксазолидин-2,4-дион, пирролидин-2-он, имидазолидин-2-он, пиразолидин-3,5-дион, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он, морфолин-3-он, пиперидин-2,6-дион и др.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых одна или несколько групп или остатков или числа имеют предпочтительные значения, или имеют одно или несколько конкретных значений из значений, перечисленных при соответствующих их определениях и в общих объяснениях, относящихся к соответствующим группам и остаткам. Все комбинации таких предпочтительных значений и конкретных значений составляют объект настоящего изобретения. Все соединения формулы I в целом, так как и все предпочтительные соединения формулы I, составляют объект настоящего изобретения во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях, а также в форме их физиологически переносимых солей. Кроме того, также все предпочтительные соединения формулы I составляют объект настоящего изобретения в форме их пролекарств и их других производных, которые рассматривались выше, например, в форме их сложных эфиров или амидов, таких как незамещенные амиды, (C₁-C₈)-алкиламиды и другие амиды, или их ацильные пролекарства или карбаматные пролекарства.

Например, предпочтительные соединения формулы I представляют собой соединения, в которых одна из групп Y представляет собой атом углерода, несущий группу формулы II,

R⁰-(CH₂)_n-O- II

и ноль, одна или две группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, несущие группу R¹, где группы Y не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

А представляет собой R⁴R⁵N-;

k равно 3;

n равно 2;

R⁰ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями; во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении, а также их физиологически переносимые соли.

Настоящее изобретение также относится к способам получения, которыми соединения формулы I могут быть получены. Соединения формулы I обычно могут быть получены путем соединения двух или более фрагментов (или строительных блоков), которые могут быть получены ретросинтетически из формулы I. При получении соединений формулы I может быть полезно или необходимо в процессе синтеза вводить функциональные группы, которые могут привести к нежелательным реакциям или побочным реакциям на стадии синтеза в форме предшественников, которые позднее превращают в желаемые функциональные группы, или временно блокировать функциональные группы с использованием стратегии защитных групп, подходящей для данной синтетической задачи. Такие стратегии хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). В качестве примеров групп-предшественников можно упомянуть нитро-группы, которые позднее могут быть превращены путем восстановления, например, каталитическим гидрированием, в амино-группы. Защитные группы (или блокирующие группы), которые могут присутствовать на функциональных группах, представляют собой аллил, трет-бутил, бензил, трет-бутоксикарбонил (Воc), бензилоксикарбонил (Z) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), в качестве защитных групп для гидрокси, карбоксильной группы и амино- и гуанидино-групп.

В частности, при получении соединений формулы I строительные блоки могут быть соединены путем проведения одной или нескольких реакций конденсации, таких как амидное сочетание или образование сложного эфира, то есть путем образования амидных связей или сложноэфирных связей между карбоксильной группой на одном строительном блоке и амино-группой или гидроксильной группой другого строительного блока, или путем получения простой эфирной связи между гидроксильной группой или атомом галогена одного строительного блока и гидроксильной группой другого строительного блока. Например, соединения формулы I могут быть получены путем соединения строительных блоков формул IV, V, VI и VII

за счет образования способом, который сам по себе известен, амидной связи между группой CO-Z¹ производного карбоновой кислоты, обозначенного формулой V, и NH₂-группой, представленной в формуле VI, путем образования способом, известным сам по себе, одной или двух простых эфирных связей между строительными блоками формул IV и V, в которых группы Е и/или группы G представляют собой гидрокси-группы, и необязательно путем образования способом, который сам по себе известен, амидной связи или сложноэфирной связи между группой CO-Z² производного карбоновой кислоты и амино- или окси-группой, с которой связан атом водорода, указанный в формуле VII.

В соединениях формул IV, V, VI и VII группы A, L и R⁰ и n и k имеют определенные выше значения, но функциональные группы в этих соединениях могут также присутствовать в форме групп-предшественников, которые позднее превращают в группы, присутствующие в соединениях формулы I, или функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме. Одна или две группы Y в соединениях формулы V представляют собой атомы углерода, к которым группы G присоединены, ноль, одну, две или три группы Y представляют собой атом азота, и остальные группы Y представляют собой атомы углерода, несущие группы R¹, где группы R¹ определены выше, но где функциональные группы в R¹ могут также присутствовать в форме групп-предшественников, которые позднее превращают в группы, присутствующие в соединениях формулы I, или функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме. Если должны быть получены соединения формулы I, в которых присутствует одна группа формулы II, число g групп G, которые присутствуют в соединениях формулы V, равно единице. Если должны быть получены соединения формулы I, в которых присутствуют две группы формулы II, то число g равно двум. Группы G, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидрокси-группы или нуклеофильно замещаемые уходящие группы, например, атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода. Группа Е в соединениях формулы IV точно так же представляет собой гидрокси-группу или нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, или сульфонилокси-группу, такую как тозилокси-, метилсульфонилокси- или трифтор-метилсульфонилокси-группу. По меньшей мере, одна из двух групп Е и G, которые реагируют с образованием простой эфирной связи, через которую присоединена группа R⁰-(CH₂)_n, должна быть гидроксильной группой. Группы Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксильную или нуклеофильно замещаемые уходящие группы, то есть группы COZ¹ и COZ² в соединениях формул V и VI представляют собой карбоксильные группы СООН или активированные производные карбоновых кислот типа хлорангидридов, сложных эфиров типа (C₁-C₄)-алкиловых сложных эфиров или активированных эфиров, или смешанных ангидридов.

Исходные соединения формул IV, V, VI и VII и другие соединения, которые используются в синтезе соединений формулы I для введения некоторых структурных звеньев, являются коммерчески доступными или могут быть легко приготовлены из коммерчески доступных соединений по методикам или аналогичным методикам, описанным ниже, или в литературе, которая легко доступна квалифицированным в данной области специалистам.

Для получения соединений формулы I вначале могут быть соединены соединения формул IV и V, а полученный промежуточный продукт затем конденсируют с соединением формулы VI с получением промежуточного продукта, который, наконец, конденсируют с соединением формулы VII с получением соединения формулы I. Аналогично вначале могут быть сконденсированы соединения формул VI и VII, а полученный промежуточный продукт затем конденсируют с соединением формулы V с получением промежуточного продукта, который, в конечном итоге, соединяют с соединением формулы IV с получением соединения формулы I. Промежуточное соединение, полученное из соединений формул VI и VII, может быть также сконденсировано с промежуточным соединением, полученным путем конденсации соединений формул IV и V. Существуют другие различные возможности того, как соединения формул IV, V, VI и VII могут быть соединены с получением соединений формулы I. После любой такой реакционной стадии в ходе такого синтеза могут быть проведены стадии введения защитной группы и снятия защитной группы и превращения групп-предшественников в необходимые конечные группы, а также могут быть проведены дополнительные модификации. Например, группа типа R¹, которая отличается от атома водорода, может уже присутствовать в соединении формулы V, которое используется в реакции сопряжения с соединением формулы VI или с промежуточным соединением, полученным из соединений формул VI и VII, но такая группа R¹ также может быть введена после проведения одной реакции сочетания или обеих реакций сочетания. Таким образом, стратегия синтеза для получения соединения формулы I может меняться в широких пределах, и она зависит от конкретного случая, для которого методика синтеза является предпочтительной.

Различные общие способы образования амидной связи, которые могут быть использованы в синтезе соединений формулы I, известны квалифицированным в данной области специалистам, например, из области химии пептидов. Стадия амидного сочетания или стадия сложноэфирного сочетания предпочтительно могут быть проведены при использовании свободной карбоновой кислоты, то есть соединения формулы V или VI или промежуточного продукта реакции сочетания, в которых группа COZ¹ или СОZ², вступающая в реакцию на этой стадии, представляет собой СООН-группу, путем активации этой группы карбоновой кислоты, предпочтительно in situ, с помощью обычных реагентов сочетания, таких как карбодимид, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодимид (DIC), или карбонилдиазол, например, карбонилдиимидазол, или урониевая соль, например О-((циано-(этоксикарбонил)метилен)амино-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU), или эфир хлормуравьиной кислоты типа этилхлорформиата или изобутилхлорформиата, или тозилхлорид или ангидрид пропилфосфоновой кислоты или другие, с последующим введением активированного производного карбоновой кислоты в реакцию с аминосоединением или гидроксисоединением формулы VI или VII. Амидная связь также может быть образована реакцией аминосоединения с хлорангидридом карбоновой кислоты, в частности хлорангидридом карбоновой кислоты, который может быть получен на отдельной стадии или in situ из карбоновой кислоты и, например, тионилхлорида, или со сложным эфиром карбоновой кислоты, например, метиловым эфиром, этиловым эфиром, фениловым эфиром, нитрофениловым эфиром, пентафторфениловым эфиром, метилтиоэфиром, фенилтиоэфиром или пиридин-2-илтиоэфиром, то есть с соединением формулы V или VI или с промежуточным продуктом реакции сочетания, в которых группа типа Z¹ или Z² представляет собой атом хлора, метокси- этокси-, необязательно замещенную фенилокси-, метилтио-, фенилтио- или пиридин- 2-илтио- группы.

Реакции активации и реакции сочетания обычно проводят в присутствии инертного растворителя (или разбавителя), например, в присутствии апротонного растворителя, такого как диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилтриамид фосфорной кислоты (ГМТФК), 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), диоксан и другие, или в смеси таких растворителей. В зависимости от конкретного способа температура реакции может меняться в широком интервале и составляет, например, приблизительно от -20°С до температуры кипения растворителя или разбавителя. Также в зависимости от конкретного процесса может быть необходимо или полезно добавлять подходящее количество одного или нескольких вспомогательных агентов, например, основания типа третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия или трет-бутоксид калия, для регулирования рН или нейтрализации образующейся кислоты, или для высвобождения свободного основания аминосоединения, которое используется в форме кислотно-аддитивной соли, или N-гидроксиазол, такой как 1-гидроксибензтриазол, или катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин. Подробное описание способов получения активированных производных карбоновой кислоты и образование амидных связей или сложноэфирных связей, а также источники литературы, приведены в различных стандартных ссылках, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4-th ed., John Wiley and Sons, 1992; или Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Veriag.

Образование простой эфирной связи между строительными блоками формул IV и V путем конденсации групп Е и G может быть осуществлено различными способами, которые сами по себе известны и которые привычны для квалифицированных в данной области специалистов. Если в соединении формулы IV, в котором n отличается от нуля, группа Е представляет собой атом галогена, сульфонилокси или другую нуклеофильно замещаемую уходящую группу, а группа G представляет собой гидрокси-группу, реакция протекает между замещенным алкилгалогенидом и др., и ароматическим соединением, то есть фенольной и гетероароматической гидрокси-группой, и эта реакция соответствует хорошо известной реакции Вильямсона. Если Е представляет собой гидрокси-группу и G представляет собой атом галогена или другую нуклеофильно замещаемую уходящую группу, реакция протекает между спиртом или фенолом и арил- или гетероарилгалогенидом и т.д. и представляет собой ароматическое нуклеофильное замещение. Последнюю реакцию проводят в том случае, когда ароматическое кольцо в соединении формулы V активировано электроноакцепторными заместителями типа нитро-группы или циклическими атомами азота. Подробное описание проведения этих реакций, например, с точки зрения используемых растворителей или добавления оснований, можно найти в упомянутых выше ссылках J. March, см. выше; или Houben-Weyl, см. выше. Гибкий способ, который предпочтительно может быть использован для образования простой эфирной связи, состоит в конденсации соединений формул IV и V, где как Е, так G представляют собой гидрокси-группы, в условиях реакции Митцунобу. В такой реакции гидроксильное соединение активируют реакцией с эфиром азодикарбоновой кислоты, таким как диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) или диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), и фосфаном, таким как трифенилфосфан или трибутилфосфан; в результате становится возможным нуклеофильное замещение, например, вторым гидроксильным соединением. Реакцию обычно можно провести в мягких условиях в апротонном растворителе типа простого эфира, например, в тетрагидрофуране или диоксане, при температуре приблизительно от 0°С до комнатной температуры. Подробное описание реакции Митцунобу приведено, например, в публикации О. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28, или в приведенных ниже примерах.

Защитные группы, которые все еще могут присутствовать в продуктах, полученных описанными выше реакциями, затем удаляют с помощью стандартных методик. Например, трет-бутильные защитные группы, в частности сложноэфирная трет-бутильная группа, которая представляет собой защищенную форму СООН-группы, может быть снята, то есть превращена в карбоксильную группу в случае трет-бутилового эфира путем обработки трифторуксусной кислотой. Бензильные группы могут быть удалены гидрированием. Флуоренилметоксикарбонильные группы могут быть удалены с помощью вторичных аминов типа пиперидина. Как уже объяснялось, после реакции сочетания функциональные группы также могут быть получены из подходящих групп-предшественников, или, если это желательно, дополнительные реакции могут быть проведены на продуктах сочетания с помощью стандартных методик, например, реакций ацилирования или этерификации. Кроме того, затем известными способами может быть осуществлено превращение в физиологически переносимую соль или пролекарство соединения формулы I.

Реакции, описанные выше и ниже, которые проводят при синтезе соединений формулы I, могут быть осуществлены в соответствии со способами проведения обычных химических реакций в растворе, а также в соответствии со способами твердофазной химии, которые хорошо известны, например, для синтеза пептидов. Соединения формулы I могут быть получены, например, в соответствии со способами твердофазной химии с помощью процесса, который включает:

а) сочетание соединения формулы VI, где Z² представляет собой гидрокси, аминогруппа защищена с помощью Fmoc-группы, а L-замещенная гуанидино-группа представляет собой защищенную гуанидино-группу, с чувствительным к кислоте линкером, прикрепленным к смоле, или обычно к твердой подложке, и расщепление защитной Fmoc-группы,

б) сочетание соединения формулы V, где Z¹ представляет собой гидрокси со свободной амино-группой,

в) сочетание соединения формулы IV с промежуточным соединением, прикрепленным к смоле, реакцией групп Е и G с образованием простой эфирной связи, например, сочетание соединения формулы IV, в котором Е представляет собой гидрокси, с промежуточным соединением, в котором G представляет собой гидрокси, в условиях реакции Митцунобу в присутствии азодикарбоксилата и трифенилфосфана, и

г) отщепление соединения, полученного в соответствии со стадиями а)-в) от смолы с помощью трифторуксусной кислоты.

Смола или линкер, используемые в данном процессе, могут представлять собой такой тип, что карбоксильная группа в соединении формулы VI, которое связано со смолой или линкером, соответственно превращается в амидную группу (C=O)-NH₂, например, Knorr Linker или амидная смола Rink.

В целом реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы I или промежуточное соединение, обрабатывают и, если это необходимо, продукт затем очищают обычными способами, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. Например, синтезированные соединения могут быть очищены с использованием известных методов, таких как кристаллизация, хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ВЭЖХ-ОФ), или с помощью других методов разделения, основанных на размере, заряде или гидрофобности соединения. Аналогично хорошо известные методы, такие как спектроскопия ЯМР, ИК-спектроскопия и масс-спектрометрия (МС), могут быть использованы для идентификации соединения изобретения.

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами серинпротеазы, которые ингибируют активность фактора Ха и/или фактора VIIa ферментов свертывания крови. В частности, они являются высокоэффективными ингибиторами фактора Ха. Они являются специфическими ингибиторами серинпротеазы, поскольку не ингибируют в значительной степени активность других протеаз, вовлеченных в коагуляцию крови и/или путь фибринолиза, ингибирование которых нежелательно, таких как плазмин и тромбин, в особенности тромбин (при использовании той же концентрации ингибитора). Активность соединений формулы I может быть определена, например, в биоанализах, описанных ниже или в других биоанализах, известных квалифицированным в данной области специалистам. Что касается ингибирования фактора Ха, то предпочтительный вариант осуществления изобретения составляют соединения, имеющие Ki≤1 мкМ, особенно предпочтительно ≤ 0,1 мкМ, в случае ингибирования фактора Ха, которое определено с помощью биоанализа, описанного ниже, с или без сопутствующего ингибирования фактора VIIa, и которые предпочтительно не ингибируют в значительной степени активность других протеаз, вовлеченных в коагуляцию и фибринолиз, ингибирование которых не является желательным (при использовании той же концентрации ингибитора). Соединения настоящего изобретения ингибируют фактор Ха каталитической активности или напрямую в пределах комплекса протромбиназы, или в виде растворимой подъединицы, или опосредованно путем ингибирования структуры фактора Ха в комплексе протромбиназы. Что касается ингибирования фактора VIIa, то предпочтительный вариант осуществления изобретения составляют соединения, которые имеют Ki≤10 мкМ в случае ингибирования фактора VIIa, которое определено с помощью метода биоанализа, описанного ниже, с или без сопутствующего ингибирования фактора Ха, и которые предпочтительно не ингибируют в значительной степени активность других протеаз, вовлеченных в коагуляцию и фибринолиз, ингибирование которых не является желательным (при использовании той же концентрации ингибитора).

Благодаря ингибирующей фактор Ха и/или фактор VIIa активности соединения формулы I могут быть использованы в качестве фармакологически активных соединений, которые приемлемы, например, для влияния на коагуляцию крови (или свертывание крови) и фибринолиз и при лечении и профилактике, например, сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и рестеноза. Соединения формулы I и их физиологически переносимые соли и их пролекарства могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, и в особенности человеку в качестве фармацевтических средств для лечения и профилактики. Они могут быть введены так, как они есть, или в смеси с друг с другом, или в форме фармацевтических препаратов, которые обеспечивают возможность кишечного или парентерального введения и которые содержат в качестве активного компонента эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически переносимых солей и/или его пролекарств, помимо обычных фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы I и/или их физиологически переносимым солям и/или их пролекарствам для применения в качестве фармацевтических средств (медикаментов), к применению соединений формулы I и/или их физиологически переносимых солей и/или их пролекарств при производстве фармацевтических средств для ингибирования фактора Ха и/или фактора VIIa, или для влияния на коагуляцию крови или фибринолиз, или для лечения или профилактики заболеваний, упомянутых выше или ниже, например, при производстве фармацевтических средств для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболических заболеваний или рестеноза. Изобретение также относится к применению соединений формулы I и/или их физиологически переносимых солей и/или их пролекарств для ингибирования фактора Ха и/или фактора VIIa, или для влияния на коагуляцию крови или фибринолиз, или при лечении или профилактике заболеваний, упомянутых выше или ниже, например, при лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболических заболеваний или рестеноза, а также к способам лечения, которые направлены на эти цели, в том числе способы указанного лечения и профилактики. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически переносимых солей и/или его пролекарств, помимо обычного фармацевтически приемлемого носителя, то есть одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ-носителей или наполнителей и/или вспомогательных веществ или добавок.

Фармацевтические средства могут быть введены перорально, например, в форме пилюль, таблеток, покрытых глазурью таблеток, таблеток с покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Однако введение может быть осуществлено также ректально, например, в форме свечей, или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно, в виде инъецируемых растворов или растворов для вливания, микрокапсул, иплантантов или стержней, или чрескожно или локально, например, в форме мазей, растворов или настоек, или другими путями, например, в форме аэрозолей или спреев для носа.

Фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением получают способами, которые сами по себе известны и привычны квалифицированным в данной области специалистам, причем помимо соединения(й) формулы I и/или его(их) физиологически переносимых солей и/или его(их) пролекарств используются фармацевтически приемлемые неорганические и/или органические носители. При получении пилюль, таблеток, покрытых таблеток и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и др. Вещества-носители для мягких желатиновых капсул и свечей представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные и отвежденные масла и т.д. Подходящими веществами-носителями для получения растворов, например, инъецируемых растворов, или эмульсий или сиропов, являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, обратный сахар, глюкоза, растительные масла и др. Подходящие вещества-носители для микрокапсул, имплантантов и стержней представляют собой, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы I и/или их физиологически переносимых солей и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы I и/или его физиологически переносимых солей и/или его пролекарств в фармацевтических препаратах обычно находится в интервале приблизительно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 500 мг.

Помимо активных ингредиентов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или пролекарств и вещества-носителя, фармацевтические препараты могут содержать добавки, такие как, например, наполнители, диспергирующие агенты, связующие вещества, смазывающие вещества, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещества, красящие вещества, добавки, корригирующие вкус и запах, ароматизирующие добавки, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать два или более соединений формулы I и/или их фармацевтически переносимых солей и/или их пролекарств. Когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы I, выбор отдельных соединений может быть направлен на определенный общий фармакологический профиль фармацевтического препарата. Например, высокоэффективное соединение с более короткой продолжительностью действия может быть смешано с менее эффективным соединением, имеющим длительное действие. Гибкость, допускаемая относительно выбора заместителей в соединениях формулы I, обеспечивает высокий контроль за биологическими и физико-химическими свойствами соединений и, следовательно, дает возможность выбирать такие желаемые соединения. Кроме того, помимо, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли и/или пролекарства, фармацевтические препараты могут содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.

Как ингибиторы фактора Ха и/или фактора VIIa, соединения формулы I и их физиологически переносимые соли и их пролекарства в целом приемлемы для лечения и профилактики состояний, в которых активность фактора Ха и/или фактора VIIa играет роль или имеет нежелательный уровень, или на которые может оказывать благоприятное действие ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa или снижение их активности, или для предупреждения, ослабления или облегчения которых желательно ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa или понижение их активности. Так как ингибиторы фактора Ха и/или фактора VIIa оказывают влияние на коагуляцию крови и фибринолиз, соединения формулы I и их физиологически переносимые соли и их пролекарства обычно приемлемы для снижения свертывания крови, или для лечения и профилактики состояний, в которых активность системы коагуляции крови играет роль или имеет нежелательную степень, или на которые может оказывать благоприятное действие уменьшение свертывания крови, или для предупреждения, ослабления или облегчения которых желательна пониженная активность системы коагуляции крови. Таким образом, специфическим объектом настоящего изобретения является уменьшение или ингибирование нежелательного свертывания крови, в особенности у человека, путем введения эффективного количества соединения I или его физиологически переносимой соли или его пролекарства, а также их фармацевтических препаратов.

Состояния, при которых соединения формулы I могут быть использованы с положительным эффектом, представляют собой, например, сердечно-сосудистые заболевания, тромбоэмболические заболевания и осложнения, связанные, например, с инфекцией или хирургическим вмешательством. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы для уменьшения воспалительной реакции. Примерами специфических заболеваний, для лечения или профилактики которых соединения настоящего изобретения могут быть использованы, являются ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, сосудистый рестеноз, например, рестеноз после реконструкции сосудов, такой как чрескожная чреспросветная коронарная ангиопластика (РТСА), респираторный синдром-дистресс у взрослых, множественная недостаточность органов, удар и диссеминированное внутрисосудистое нарушение свертывания крови. Примерами родственных осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, является тромбоз глубоких вен и тромбоз проксимальных вен, который может иметь место после операции. Ввиду фармакологической активности соединения настоящего изобретения могут заменять или дополнять другие антикоагулирующие агенты, такие как гепарин. Применение соединения настоящего изобретение может привести, например, к снижению затрат по сравнению с другими антикаогулянтами.

При использовании соединений формулы I доза может меняться в широких границах и, что является обычным и известным для врачей, должна подходить для определенных состояний в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от конкретного используемого соединения, от природы и серьезности заболевания, которое подвергается лечению, от модели и схемы приема лекарства или от того, острое или хроническое состояние подвергается лечению или профилактике. Соответствующая дозировка может быть получена с использованием клинических методик, хорошо известных в области медицины. Обычно дневная доза для достижения желаемого результата у взрослых весом 75 кг составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, и в особенности приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг (в каждом случае в мг на кг веса тела). Дневная доза может быть поделена, в особенности в случае введения относительно больших количество, на несколько частей, например, на 2, 3 или 4 части. Обычно в зависимости от реакции пациента может быть необходимо отступление в сторону повышения или в сторону понижения от указанной дневной дозы.

Соединение формулы I может быть успешно использовано в качестве антикоагулянта вне человека. Например, эффективное количество соединения изобретения можно вводить в контакт только что отобранным образцом крови для предотвращения его коагуляции. Кроме того, соединение формулы I и его соли могут быть использованы для диагностических целей, например, при диагностике in vitro, а также в качестве вспомогательного вещества при проведении биохимических исследований. Например, соединение формулы I может быть использовано при биоанализе с целью определения присутствия фактора Ха и/или фактора VIIa или для выделения фактора Ха и/или фактора VIIa по существу в чистой форме. В соединение настоящего изобретения может быть введена метка, например, с помощью радиоизотопа, и меченое соединение, связанное с фактором Ха и/или фактором VIIa, затем определяют с использованием обычного способа, подходящего для обнаружения конкретной радиоактивной метки. Следовательно, соединение формулы I или его соль могут быть с успехом использованы в качестве пробы при определении расположения или количества фактора Ха и/или фактора VIIa in vivo, in vitro или ex vivo.

Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных синтетических соединений при получении других соединений, в особенности других фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть получены из соединений формулы I, например, путем введения заместителей или модификацией функциональных групп.

Следует учесть, что модификации, которые не оказывают существенного влияния на активность различных вариантов осуществления изобретения, входят в раскрываемое в описании изобретение. Соответственно следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его.

Примеры

Используют следующие сокращения:

АргининАrgтрет-БутилTBuДихлорметанДХМДиэтилазодикарбоксилатДЭАД (DEAD)ДиизопропилазодикарбоксилатДИАД (DIAD)N,N’-ДиизопропилкарбодиимидДИК (DIC)N,N’-Диизопропил-N-этиламинДИЭА (DIEA)N,N’-ДиметилформамидДМФАДиметилсульфоксидДМСОN-ЭтилморфолинN-ЭМ (NEM)9-ФлуоренилметоксикарбонилFmocN-ГидроксибензотриазолHOBtМетанолМеОН2,2,4,6,7-Пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонилПБФ (PBF)ТетрагидрофуранТГФТрифторуксусная кислотаТФУКO-((Циан-(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборатТОТУ (TOTU)

Когда на конечной стадии синтеза соединения используют такие кислоты, как трифторуксусная кислота или уксусная кислота, то, например, при использовании трифторуксусной кислоты для снятия трет-бутильной группы или при очистке вещества колоночной хроматографией с использованием элюента, который содержит такую кислоту, в некоторых случаях в зависимости от методики обработки, например, при способе сушки вымораживанием, соединение получают частично или полностью в виде соли используемой кислоты, например, в виде соли уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в виде соли соляной кислоты.

Пример 1: (S)-4-Нитро-N-(1-карбамоил-4-гуанидинобутил)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]бензамид.

В реакционном сосуде проводят сочетание 300 мг смолы Tentagel®, функционализированной линкером Rink (загрузка 0,28 ммоль/г) с 600 мг Fmoc-Arg-(Воc)₂ в присутствии 151 мг HOBt и 172 мг ДИК (DIC) в 3 мл сухого ДМФ. Сочетание продолжают в течение ночи при комнатной температуре и повторяют в течение еще 2 час. С функционализированной смолы снимают Fmoc-защитую группу реакцией с 50 %-ным пиперидином в ДМФА в течение 15 мин. Смолу без защитных групп промывают и сочетают со 183 мг 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты в присутствии 152 мг HOBt и 176 мг ДИК (DIC) в 3 мл сухого ДМФА в течение 3 час при комнатной температуре. Смолу промывают ДМФА, МеОН и ДХМ и сушат в вакууме в течение 3 час. Высушенную смолу промывают безводным ТГФ и смешивают со 267 мг трифенилфосфана и 201 мг 2-(2, 4-дихлорфенил)этанола в 2 мл безводного ТГФ. Суспендированную смолу охлаждают в холодильнике в течение 20 мин и смешивают с 180 мкл ДЭАД (DEAD), растворенного в 1 мл ТГФ. Смесь сочетают в течение 15 мин при комнатной температуре. Смолу промывают ТГФ, ДМФА, МеОН, ДХМ и расщепляют смесью ТФУК/вода (95/5) в течение 2 час при комнатной температуре. Раствор конечного продукта фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Оставшийся продукт лиофилизируют из смеси ацетонитрила и воды. Лиофилизированное твердое вещество очищают ВЭЖХ, и конечный продукт характеризуют масс-спектрометрией с электроспреем (ЭС-МС).

МС: 511 (М+Н)⁺.

Пример 2: (S)-4-Амино-N-(1-карбамоил-4-гуанидинобутил)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]бензамид

Названное соединение получают так, как описано в примере 1. Перед отщеплением конечного соединения от смолы смолу смешивают с 210 мг хлорида олова и 300 мкл уксусной кислоты в 2,5 мл ДМФА. Суспендированную смолу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. Смолу промывают, сушат и разделяют на 3 части. Одну часть расщепляют и обрабатывают так, как описано в примере 1, получают названное соединение. Вторую и третью части используют в примерах 3 и 4.

МС: 481 (M+H)⁺.

Пример 3: (S)-4-Ацетиламино-N-(1-карбамоил-4-гуанидинобутил)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]бензамид

Вторую часть полученной в примере 2 смолы (105 мг) промывают ДХМ, содержащим 10 % ДИЭА (DIEA), и конденсируют со смесью ДХМ и уксусного ангидрида (1/1) при комнатной температуре в течение 15 час. Смолу промывают, сушат, конечный продукт отщепляют и обрабатывают, как в примере 1.

МС: 523 (М+Н)⁺.

Пример 4: (S)-N-(4-(1-Карбамоил-4-гуанидинобутилкарбамоил)-2-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]фенил}сукцинамовая кислота

Третью часть полученной в примере 2 смолы (116 мг) сочетают со 160 мг янтарного ангидрида так, как описано в примере 3. Смолу промывают, сушат и конечный продукт отщепляют и обрабатывают, как в примере 1.

МС: 580,9 (М+Н)⁺.

Пример 5: (S)-4-Бром-N-(1-карбамоил-4-гуанидинобутил)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-5-гидроксибензамид

Конденсируют смолу Rink (500 мг, загрузка 0,3 ммоль/г), функционализированную Аrg(Вос)₂, со 176 мг 3,5-дигидрокси-4-бромбензойной кислоты в присутствии ДИК (DIC) (110 мг) и HOBt (78 мг) в ДМФА. Затем смолу промывают и обрабатывают 30 %-ным раствором гидроксида бензилтриметиламмония в ДМФА в течение 1 час. Смолу промывают ДМФА, 10 %-ной уксусной кислотой в ДМФА, ДМФА и ДХМ и сушат в вакууме в течение 3 час. Высушенную смолу промывают безводным ТГФ и смешивают с 0,2 ммоль трифенилфосфана и 0,2 ммоль 2-(2,4-дихлорфенил)этанола в 2 мл сухого ТГФ. Суспензию смолы охлаждают в холодильнике в течение 16 мин и добавляют 50 мкл (0,2 ммоль) ДИАД (DIAD) в 0,5 мл сухого ТГФ. Конденсацию продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Смолу промывают сухим ТГФ и конденсацию повторяют в течение еще 8 час. Смолу промывают и сушат, конечный продукт отщепляют и обрабатывают, как описано в примере 1.

МС: 561,8 (М+Н)⁺.

Пример 6: (S)-N-(1-Карбамоил-4-гуанидинобутил)-3-[2-(2,4-дихлорфенил) этокси]-5-гидрокси-4-метилбензамид

Конденсируют смолу Rink (239 мг, загрузка 0,43 ммоль/г), функционализированную Аrg(Вос)₂, со 106 мг 3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты в присутствии ДИК (DIC) (85 мг) и HOBt (90 мг) в ДМФА (1,5 мл). Затем смолу промывают и обрабатывают 15 %-ным раствором гидроксида бензилтриметиламмония в ДМФА в течение 45 мин. Смолу промывают ДМФА, 10 %-ной уксусной кислотой в ДМФА, ДМФА и ДХМ и сушат в вакууме в течение 4 час. Высушенную смолу промывают безводным ТГФ, смешивают с 145 мг (0,5 ммоль) трифенилфосфана и 25 мкл бистриметилсилилацетамида в ТГФ и выдерживают при комнатной температуре 1 час. В отдельной емкости готовят смесь 100 мг (0,2 ммоль) 2-(2,4-дихлорфенил)этанола и 100 мкл ДИАД (DIAD) в сухом ТГФ. Реакционную смесь добавляют к смоле, которую предварительно охлаждают в холодильнике в течение 10 мин. Конденсацию продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Смолу промывают и сушат, конечный продукт отщепляют и обрабатывают, как описано в примере 1.

МС: 496,1 (М+Н)⁺.

Пример 7: (S)-2-Амино-N-(1-карбамоил-4-гуанидинобутил)-5-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]бензамид.

Конденсируют смолу Rink (306 мг, загрузка 0,43 ммоль/г), функционализированную Аrg(Вос)₂, со 146 мг 5-гидрокси-2-нитро-бензойной кислоты в присутствии ДИК (DIC) (136 мг) и HOBt (140 мг) в ДМФА (2 мл) в течение 3 час при комнатной температуре.

Затем смолу промывают и обрабатывают 15%-ным раствором гидроксида бензилтриметиламмония в ДМФА в течение 60 мин. Смолу промывают ДМФА, 10 %-ной уксусной кислотой в ДМФА, ДМФА и ДХМ и сушат в вакууме в течение 4 час. Высушенную смолу промывают безводным ТГФ и смешивают с 534 мг (2 ммоль) трифенилфосфана, 422 мг (2 ммоль) 2-(2,4-дихлорфенил) этанола и 400 мкл (2 ммоль) ДИАД (DIAD) в сухом ТГФ. Восстановление продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Смолу промывают и сушат, конечный продукт отщепляют и обрабатывают, как описано в примере 1.

МС: 481 (M+H)⁺.

Аналогично приведенным выше примерам получают следующие примеры соединений.

Примеры соединений формулы Iа:

 R^aМС (M+Н)⁺Пример 8Н432,2Пример 9СН₃446Пример 10СН₃О462,3Пример 11NO₂477

Примеры соединений формулы Ib:

 R^bМС (М+Н)⁺Пример 12Н399,2Пример 13СН₃413,2Пример 14СН₃О429,2Пример 15NO₂444,3

Примеры соединений формулы Ic:

 R^cМС (M+H)⁺Пример 16Н412,2Пример 17СН₃426,2Пример 18СН₃О442,3Пример 19NO₂457,3Пример 20NH₂427,2

Примеры соединений формулы Id:

 R^dМС (М+Н)⁺Пример 21Н443,3Пример 22СН₃457,3Пример 23СН₃О473,3Пример 24NO₂488,3Пример 25NH₂458,3

Примеры соединений формулы Iе:

 R^eМС (М+Н)⁺Пример 26Н466,3Пример 27СН₃480,3Пример 28СН₃О496,3Пример 29NO₂511,3

Пример 30NH₂481,3

Примеры соединений формулы If:

 R^fМС (М+Н)⁺Пример 314-нитрофенил494,3Пример 322,4,6-триметилфенил491,3Пример 334-цианофенил474,3Пример 342,4-дихлорфенил517,3

Примеры соединений формулы Ig:

 R^gМС (М+Н)⁺Пример 352,4-дихлорфенил468,3Пример 362,4-диметоксифенил474,3Пример 372,4,6-триметилфенил442,3

Пример 38: (S)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-N-{4-гуанидино-1-

[(2-фенилэтил)карбамоил]бутил}-4-метоксибензамид

a) Этиловый эфир 3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-4-метоксибензойной кислоты

К раствору 10 г (38,3 ммоль) трифенилфосфана в 100 мл ТГФ в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют 6,7 г (3,83 ммоль) ДЭАД (DEAD). Через 30 мин при комнатной температуре добавляют 5 г (25,5 ммоль) этилового эфира 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты и 4,87 г (25,5 ммоль) 2-(2,4-дихлорфенил)этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре 12 час. Растворитель удаляют и остаток разделяют хроматографией, получают 3,6 г (38 %) названного соединения.

b) 3-[2-(2,4-Дихлорфенил)этокси]-4-метоксибензойная кислота

Раствор 3,6 г (9,8 ммоль) этилового эфира 3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-4-метоксибензойной кислоты в 30 мл этанола и 5,4 мл 2 н. раствора гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре 12 час. Осадок отфильтровывают. Полученное твердое вещество перемешивают с 5 мл НСl и фильтруют, получают 2,44 г (73 %) названного соединения.

с) (S)-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-N-{4-гуанидино-1-[(2-фенилэтил)карбамоил]бутил}-4-метоксибензамид

Раствор 78 мг (0,23 ммоль) Аrg-(2-фенилэтил)амида, 100 мг (0,23 ммоль) 3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-4-метоксибензойной кислоты, 99 мг (0,3 ммоль) ТОТУ (TOTU) и 78 мг (0,6 ммоль) ДИ-ЭА (DIEA) в 1,5 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 2 час. К раствору добавляют 10 мл ДХМ, затем его промывают водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток осаждают диэтиловым эфиром и метанолом, получают 32 мг (22 %) названного соединения.

МС: 600,3 (M+H)⁺.

Пример 39: (S)-4-Бром-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-N-(4-гyaнидино-1-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]бутил}-5-гидроксибензамид

а) Этиловый эфир 4-бром-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-5-гидроксибензойной кислоты

К раствору 17,8 г (67,9 ммоль) трифенилфосфана, 8,8 мл (67,9 ммоль) 2-(2,4-дихлорфенил)этанола и 16 г (61,3 ммоль) этилового эфира 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты в 25 мл ТГФ в течение 45 мин при температуре от 6 до 18°С добавляют раствор 10,6 мл (67,9 ммоль) ДЭАД (DEAD) в 40 мл ТГФ. Через 16 часов при комнатной температуре растворитель удаляют и остаток перемешивают со смесью циклогексан/этилацетат (1/1) и фильтруют. Твердый остаток перемешивают с циклогексаном и фильтруют. Оставшееся твердое вещество разделяют с помощью хроматографии (циклогексан/этилацетат (1/1)), получают 25,6 г (96%) названного соединения.

МС: 433,1 (М+Н)⁺.

b) 4-Бром-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-5-гидроксибензойная кислота

Раствор 25,6 г (59 ммоль) этилового эфира 4-бром-З-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-5-гидроксибензойной кислоты в 300 мл этанола и 2,36 г (65 ммоль) гидроксида натрия в 15 мл воды перемешивают при комнатной температуре 12 час. Растворитель удаляют и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный раствор подкисляют 1 н. НСl и осадок отфильтровывают, получают 4,35 г (31 %) названного соединения.

МС: 407,2 (M+H)⁺.

c) (S)-4-Бром-3-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-N-(4-гуанидино-1-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]бутил}-5-гидроксибензамид.

К раствору 40 мг (0,1 ммоль) 4-бром-3-[2-(2,4-дихлорфенил) этокси]-5-гидроксибензойной кислоты, 74 мг (0,1 ммоль) Arg (PBF) - (пиридин-3-илметил) амида, 14 мг (0,1 ммоль) HOBt и 25 мкл NEM добавляют 25 мг (0,11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Через 12 час при комнатной температуре растворитель удаляют и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют, растворитель удаляют. К остатку добавляют 1 мл ТФУК и смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Продукт осаждают добавлением воды и этилацетата и отфильтровывают, получают 43 мг (49%) названного соединения.

МС: 653,3 (M+H)⁺.

Аналогично приведенным выше примерам получают следующие примеры соединений. Примеры соединений формулы Ih:

 АМС (М+Н)⁺Пример 40(пиридин-4-илметил)амино653,2Пример 41бензиламино652,2Пример 423-метоксибензиламино682,2Пример 434-хлорбензиламино686,2Пример 444-метоксибензиламино682,3Пример 45диметиламино590,2Пример 46гидрокси563,2Пример 47н-пропилокси605,2

Примеры соединений формулы Ii:

 АМС (М+H)⁺Пример 48диметиламино524,3Пример 49гидрокси497,3Пример 50н-пропилокси539,3

Фармакологические испытания

Способность соединений формулы I ингибировать фактор Ха или фактор VIIa или другие ферменты типа тромбина, плазмина или трипсина может быть оценена путем определения концентрации соединения формулы I, которая ингибирует активность фермента на 50 %, то есть путем определения величины IC₅₀, которая связана с константой ингибирования Ki. Очищенные ферменты используют в хромогенных биоанализах. Концентрацию ингибитора, которая вызывает 50%-ное уменьшение скорости гидролиза субстрата, определяют методом линейной регрессии после построения графика относительных скоростей гидролиза (в сравнении с неингибированным контролем) относительно log концентрации соединения формулы I. Для расчета константы ингибирования Ki значение IC₅₀ корректируют на конкуренцию с субстратом с использованием формулы:

Ki=IC₅₀{1+(концентрация субстрата/Km)}

где Km представляет собой константу Михаэлиса-Ментена (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; которые включены в описание в качестве справочного материала).

а) Биоанализ для фактора Ха

В биоанализе при определении ингибирования активности фактора Ха используют буфер TBS-PEG (50 мМ Tris-Cl, pH 7,8, 200 мМ NaCl, 0,05 % (масс./об.) PEG-8000, 0,02 % (масс./об.) NaNa). IC₅₀ пределяют путем смешения в соответствующих лунках половинного титрационного микропланшета Costar 25 мкл человеческого фактора Ха (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) в TBS-PEG; 40 мкл 10 % (об./об.) ДМСО в TBS-PEG (неингибированный контроль) или различных концентраций соединения, которое должно быть испытано, разбавленного в 10 % (об./об.) ДМСО в TBS-PEG; и субстрат S-2765 (N(α)-бензилокси-карбонил-D-Аrg-Сly-L-Аrg-n-нитроанилид; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) в TBS-PEG.

Биоанализ проводят путем предварительного выдерживания соединения формулы I плюс фермент в течение 10 мин. Затем биоанализ инициируют добавлением субстрата до получения конечного объема 100 мкл. Начальную скорость гидролиза хромогенного субстрата измеряют по изменению абсорбции при 405 нм с использованием кинетического планшет-ридера Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDi) при 25°С на линейном участке временной кривой (обычно 1,5 мин после добавления субстрата). Концентрация фермента составляет 0,5 нМ, а концентрация субстрата составляет 140 мкМ.

b) Биоанализ для фактора VIIa

Ингибирующую активность относительно активности фактора VII а/тканевого фактора определяют с использованием хромогенного метода биоанализа, фактически описанного в публикации J.A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, которая включена в описании в качестве справочного материала. Кинетические биоанализы проводят при 25°С в половинном титрационном микропланшете (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) с использованием кинетического планшет-ридера (Molecular Devices Spect-ramax 250). Обычный анализ включает 25 мкл человеческого фактора VIIa и TF (5 нМ и 10 нМ, относительная конечная концентрация), смешанных с 40 мкл разбавлении ингибитора в 10 % ДМСО/буфер TBS-PEG (50 мМ Tris, 15 мМ NaCl, 5 мМ CaCl₂, 0,05 % PEG 8000, рН 8,15). После 15-и минутного периода предварительного выдерживания биоанализ инициируют путем добавления 35 мкл хромогенного субстрата S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-п-нитроанилид, Pharmacia Hepar Inc., конечная концентрация 500 мкМ).

Получены следующие результаты испытаний (константы ингибирования Ki (FXa) для ингибирования фактора Ха и Ki (FVIIa) для ингибирования фактора VIIa).

Пример соединенияKi (FXa) (мкМ)Ki (FVIIa) (мкМ)Пример 10,048188Пример 20,076 Пример 30,67 

 
Пример 40,35442Пример 50,01858Пример 60,0387,5Пример 81,1 Пример 110,192 Пример 166,15 Пример 321313Пример 340,759,8Пример 390,445>200Пример 450,031>200Пример 460,059>200Пример 470,021>200Пример 480,56>200Пример 500,729>200

Следующие испытания могут служить для изучения ингибирования других выбранных ферментов коагуляции и других серинпротеаз соединениями формулы I и, следовательно, для определения их специфичности.

c) Биоанализ для тромбина

В этом биоанализе используют буфер TBS-PEG. IС₅₀ определяют так, как описано выше для фактора Ха, за исключением того, что субстрат представляет собой S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-п-нитроанилид; Kabi), а фермент представляет собой человеческий тромбин (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). Концентрация фермента составляет 175 мкМ.

d) Биоанализ для плазмина

В этом анализе используют буфер TBS-PEG. IC₅₀ определяют так, как описано выше для фактора Ха, за исключением того, что субстрат представляет собой S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-п-нитpoанилид; Kabi), а фермент представляет собой человеческий плазмин (Kabi). Концентрация фермента составляет 5 нМ, а концентрация субстрата составляет 300 мкМ.

е) Биоанализ для трипсина

В этом анализе используют буфер TBS-PEG, содержащий 10 мМ СаСl₂. IС₅₀ определяют так, как описано выше для фактора Ха, за исключением того, что субстрат представляет собой BAPNA (бензоил-L-Аrg-п-нитроанилид; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri), а фермент представляет собой бычий панкреатический трипсин (Тип XIII, обработанный ТРСК; Sigma). Концентрация фермента составляет 50 нМ, а концентрация субстрата составляет 300 мкМ.

Модель тромбоза при артериовенозном шунтировании у крыс.

Антитромботическая эффективность соединений настоящего изобретения может быть оценена с использованием экстракорпорального артериовенозного (АВ) шунта. АВ шунтирующий контур состоит из полиэтиленовой (ПЭ 60) трубки длиной 20 см, введенной в правую сердечную артерию, трубки из ПЭ 160 длиной 6 см, содержащей мерсеризованную хлопковую нить длиной 6,5 см (5 см открыто для потока крови), и второй длины трубки из ПЭ 60 (20 см), завершающей контур в левой яремной вене. Весь контур до введения заполнен нормальным физиологическим раствором.

Испытуемые соединения вводят путем непрерывного вливания в хвостовую вену с использованием шприцевого насоса и катетера в виде бабочки. Соединения вводят в течение 30 мин, затем шунт открывают и дают крови протекать в течение 15 мин (всего 45 мин вливания). В конце 15-минутного периода шунт перекрывают, а нить осторожно удаляют и взвешивают на аналитических весах. Процент ингибирования образования тромбов рассчитывают с использованием веса тромбов, полученного на крысах контроля, которым вливали физиологический раствор.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которых A, L, Y и k имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями. Они проявляют сильное антитромботическое действие и приемлемы, например, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний типа тромбоэмболического заболевания. Они являются обратимыми ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Ха и/или фактора VII. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), их применению, в особенности в качестве активных ингредиентов в фармацевтических средствах, а также к содержащим их фармацевтическим препаратам. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

в которой одна или две группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу формулы II

R⁰-(CH₂)_n-O- II

и ноль, одна, две или три группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу R¹, где группы Y являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

L представляет собой водород;

А выбран из групп R³O- и R⁴R⁵N-;

k равно 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁰ выбран из фенила и моноциклического 6-членного гетероарила, содержащего один или два атома азота в качестве гетероатома кольца, где группа R⁰ является незамещенной или замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами R²;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитро, гидрокси, (С₁-С₈)-алкилокси, (С₁-С₈)-алкила и R¹¹R¹²N-, где группы R¹ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными и где алкильные группы, присутствующие в R¹, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³,

или две группы R¹, соединенные с соседними кольцевыми атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо, конденсированное с кольцом, изображенным в формуле I, где кольцо, образованное двумя группами R¹, является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³;

R² выбран из атома галогена, нитро, (С₁-С₈)-алкила, циано и (С₁-С₈)-алкилокси, где алкильные группы, присутствующие в R², являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена;

R³, R⁴ и R⁵ выбраны из водорода, (С₁-С₁₂)-алкила, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₄)-алкила, (С₆-С₁₄)-арила, Het- и Неt-(С₁-С₄)-алкила, где R⁴ и R⁵ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными и где алкильные и Het группы, присутствующие в R³, R⁴ и R⁵, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³;

R¹¹ и R¹², которые не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, гидроксикарбонил-(С₁-С₈)-алкила и (С₁-С₈)-алкилкарбонила, где алкильные группы, присутствующие в R¹¹ и R¹², являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³;

R¹³ выбран из галогена, (С₁-С₈)-алкила и (С₁-С₈)-алкилокси;

Het представляет собой остаток насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической моноциклической или бициклической, 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей один, два, три или четыре атома азота;

и все их стереоизомерные формы и их смеси в любом соотношении, а также их физиологически переносимые соли.

R⁰-(CH₂)_n-O- II

и ноль, одна или две группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу R¹, где группы Y являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными; А представляет собой R⁴R⁵N-; k равно 3; n равно 2; R⁰ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями; во всех его стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении, и его физиологически переносимые соли.

где R⁰, A, L, k и n имеют значения, определенные в пп.1-6, одна или две группы Y в соединениях формулы V представляют собой атомы углерода, к которым присоединены группы G, ноль, одна, две или три группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу R¹, где группа R¹ имеет значения, определенные в пп.1-6, но где в R⁰, R¹, А и L функциональные группы также могут быть в защищенной форме или в виде групп-предшественников, и где одна из двух групп Е и G представляет собой гидрокси, а другая представляет собой гидрокси или нуклеофильно замещаемую уходящую группу, g равно одному или двум, a Z¹ и Z² представляют собой гидрокси или нуклеофильно замещаемые удаляемые группы.