Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на патент US 60/153738 от 13 сентября 1999 г. и 60/222900 от 3 августа 2000 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пептидильным гетероциклическим амидино- и гуанидинопроизводным, предлагаемые в изобретении соединения являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсин S, К, F, L и В, и вследствие этого их можно применять для лечения аутоиммунных и других аналогичных заболеваний. Изобретение относится также к способу получения этих соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Катепсин S и катепсин К являются представителями семейства папаинов, входящих в суперсемейство цистеиновых протеаз. Семейство папаинов представляет собой самую крупную группу цистеиновых протеаз и включает такие протеазы, как катепсины В, Н, К, L, О и S (A.J.Barrett и др., Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 1 (1996)). Цистеиновые протеазы играют важную роль в протекающих в организме человека биологических процессах в развитии таких заболеваний человека, как атеросклероз, эмфизема, остеопороз, хронические воспаления и иммунные болезни (Н.А.Chapman и др., Ann. Rev. Physiol., 59: 63 (1997)). Катепсин S играет основную роль в регуляции презентации антигена и иммунитете (Н.А.Chapman, Current Opinion in Immunology, 10: 93 (1998); R.J. Riese и др., J. Clin. Invest., 101: 2351 (1998); R.J. Riese и др., Immunity, 4: 357 (1996)). У мышей с дефицитом катепсина S нарушено расщепление инвариантных цепей, результатом чего является повышенный уровень презентации антигена и образование герминативного центра и пониженная чувствительность к индуцируемому коллагеном артриту, что свидетельствует о возможности применения ингибиторов катепсина S в терапевтических целях (G. Shi и др.. Immunity, 10: 197 (1999); T.Y. Nakagawa и др.. Immunity, 10: 207 (1999)).

Специфичность иммунного ответа основана на процессинге чужеродного протеина и презентации антигенного пептида на поверхности клеток. Антигенный пептид презентируется после связывания с молекулой класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), т.е. гетеродимерным гликопротеином, который экспрессируется в некоторых антигенпрезентирующих клетках гематопоэтической линии дифференцировки, таких как В-клетки, макрофаги и дендритные клетки, клетки дендритов. Презентация антигена эффекторным клеткам, таким как Т-клетки, является основной стадией в распознавании "чужого" и вследствие этого инициации иммунного ответа.

В настоящее время установлено, что гетеродимеры класса II ГКГС внутриклеточно связаны с третьей молекулой, которая обозначена как инвариантная цепь. Такая инвариантная цепь облегчает транспорт протеина класса II в находящийся внутри сомы компартмент и стабилизирует протеин класса II перед его загрузкой антигеном. Инвариантная цепь непосредственно взаимодействует с димерами класса II в антигенсвязывающем желобке, и вследствие этого ее следует подвергать протеолическому отщеплению и удалению, поскольку в противном случае антиген не может быть загружен или презентирован. Современные исследования позволяют предположить, что инвариантная цепь подвергается избирательному протеолизу катепсином S, который компартментализирован с комплексом ГКГС класса II в клетке. Катепсин S расщепляет инвариантную цепь с образованием небольшого пептида, обозначенного как CLIP, расположенного в антигенсвязывающем желобке. CLIP выделяется из ГКГС класса II в результате взаимодействия ГКГС класса II с ГКСК-подобной молекулой HLA-DМ, что обеспечивает возможность связывания ГКГС класса II с антигенными пептидами. Затем комплексы ГКСК класса II-антиген транспортируются к клеточной поверхности для презентации Т-клеткам, и тем самым инициируется иммунный ответ.

Катепсин S благодаря своей способности осуществлять претеолитическое расщепление инвариантной цепи с образованием CLIP играет ключевую роль в формировании иммунного ответа. Отсюда следует, что ингибирование презентации антигена в результате предупреждения расщепления инвариантной цепи катепсином S является механизмом регуляции иммунного ответа. В течение многих лет предпринимаются попытки осуществлять контроль антигенспецифичных иммунных ответов с целью создания эффективных и безопасных средств лечения аутоиммунных заболеваний. Такие заболевания включают болезнь Крона и артрит, а также другие опосредуемые Т-клетками иммунные ответы (С.Janeway и Р.Travers, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, глава 12, 1996). Кроме того, катепсин S, который обладает специфичностью в широком диапазоне значений рН, может принимать участие в развитии целого ряда других заболеваний, связанных с внеклеточным протеолизом, таких как болезнь Альцгеймера (U. Muller-Ladner, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 87 (1996)) и атеросклероз (G.K.Sukhova и др., J. Clin. Invest., 102: 576 (1998)).

Было установлено, что ингибитор катепсина S блокирует повышение титров IgE и инфильтрацию эозинофилов в легком при использовании в качестве модели гиперчувствительного легкого мыши, что позволяет предположить участие катепсина S в развитии астмы (R.J.Riese и др. J. Clin. Investigation, 101: 2351 (1998)).

Другая цистеиновая протеаза - катепсин F - обнаружена в макрофагах и также принимает участие в процессинге антигена. Было высказано предположение, что катепсин F, присутствующий в стимулированных макрофагах легкого и возможно в других антигенпрезентирующих клетках, может принимать участие в воспалении дыхательных путей (G.-P. Sni и др., J. Exp.Med., 191: 1177(2000)).

Был обнаружен высокий уровень экспрессии в остеокластах и выявлена роль в разложении костного коллагена и других протеинов костного матрикса другой цистеиновой протеазы - катепсина К. Установлено, что ингибиторы катепсина К ингибируют резорбцию кости у мышей. Следовательно, катепсин К может принимать участие в осуществляемой остеокластами резорбции кости, а ингибиторы катепсина К могут применяться для лечения заболеваний, при которых происходит резорбция кости, таких как остеопороз (F. Lazner и др., Human Molecular Genetics, 8: 1839 (1999)).

Цистеиновые протеазы характеризуются наличием в активном центре остатка цистеина, который служит нуклеофилом. Активный центр содержит также остаток гистидина. Имидазольное кольцо гистидина служит в качестве основы для создания тиолатного аниона в присутствующем в активном центре цистеине, повышая его нуклеофильность. При распознавании субстрата протеазой амидная связь, которая должна расщепляться, направлена к активному центру, где происходит воздействие тиолата на промежуточный ацил-ферментный продукт, образующий углерод карбонила, и расщепление амидной связи с высвобождением амина. Затем происходит расщепление с помощью воды промежуточных ацил-ферментных продуктов, что приводит к регенерации фермента и высвобождению другого продукта расщепления субстрата, т.е. карбоновой кислоты.

Ингибиторы цистеиновых протеаз содержат функционально активную группу, которая может обратимо или необратимо взаимодействовать с присутствующим в активном центре цистеином. Примеры ранее описанных реакционноспособных функционально активных групп ингибиторов цистеиновых протеаз включают пептидил-диазометаны, -эпоксиды, -монофторалканы и -ацилоксиметаны, которые необратимо алкилируют тиол цистеина (D. Rasnick, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 47 (1996)). Другие необратимо действующие ингибиторы включают акцепторы Михаэля, такие как сложные пептидилвиниловые эфиры и другие производные карбоновых кислот (S. Liu и др., J. Med. Chem., 35: 1067 (1992)) и винилсульфоны (J.T. Palmer и др., J. Med. Chem., 38: 3193 (1995)).

Реакционноспособные функционально активные группы, которые образуют обратимые комплексы с находящимся в активном центре цистеином, включают петидилальдегиды (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1073: 33 (1991)), которые не обладают селективностью, ингибируя как цистеиновые, так и сериновые протеазы, а также другие нуклеофилы. Пептидилнитрилы (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1035: 62 (1990)) являются менее реакционноспособными по сравнению с альдегидами и, следовательно, обладают большей селективностью в отношении многих нуклеофильных цистеиновых протеаз. В качестве обратимо действующих ингибиторов цистеиновых протеаз также описаны различные реакционноспособные кетоны (D. Rasnick, 1996, см. выше). Помимо взаимодействия с нуклеофильным цистеином в активном центре, реакционноспособные кетоны могут взаимодействовать с водой, образуя полукеталь, который может действовать в качестве ингибитора переходного состояния.

Примеры ингибиторов катепсина S описаны в литературе. У J.L. Klaus и др. (WO 96/40737) описаны содержащие этилендиамин обратимо действующие ингибиторы цистеиновых протеаз, в том числе катепсина S. В патенте US 5776718 (на имя Palmer и др.) в наиболее широком аспекте описан ингибитор протеаз, который включает обеспечивающую направленный перенос группу, связанную через цепь, состоящую из двух атомов углерода, с акцептирующей электронгруппой ЭАГ. Соединения, представленные в настоящем описании, отличаются по своей структуре от описанных в патенте US 5776718, обладая при этом неожиданно более высокой активностью по сравнению с наиболее близкими известными в данной области прототипами. Другие примеры ингибиторов катепсина S, которые описаны у Е.Т. Altmann и др. (WO 99/24460), представляют собой дипептиднитрилы, обладающие активностью в качестве ингибиторов катепсинов В, К, L и S. В указанной международной заявке не описаны соединения, несущие имино- или гуанидиногруппу, и в ней отсутствуют описание, способы или примеры каких-либо конкретных спирогетероциклических фрагментов в положении Р2.

В качестве ингибиторов протеаз описаны другие пептидилнитрилы. Так, например, у В.А. Rowe и др. (US 5714471) описаны как нитрилы, так и кетогетероциклы в качестве ингибиторов протеаз, которые можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний. Пептидилнитрилы описаны у В. Malcolm и др. (WO 92/22570) в качестве ингибиторов протеазы пикорнавирусов. У B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 69: 1288 (1991)) и Т.С. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 252: 626 (1987)) описаны пептидилнитрилы в качестве ингибиторов папаина.

Обратимо действующие ингибиторы являются наиболее перспективными для использования в терапии по сравнению с необратимо действующими ингибиторами. Даже те соединения, которые обладают высокой специфичностью в отношении определенной протеазы, могут связываться с ферментами, которые не относятся к мишеням. Следовательно, необратимо действующий ингибитор может постоянно инактивировать фермент, который не является его мишенью, повышая вероятность проявления токсичности. Кроме того, любые токсичные действия, являющиеся результатом инактивации фермента-мишени, могут снижаться при использовании обратимо действующих ингибиторов и легко устранять их, изменяя или снижая дозу. И, наконец, ковалентная модификация фермента с помощью обратимо действующего ингибитора потенциально может вызывать гуморальный иммунный ответ, действуя в качестве гаптена.

С учетом сказанного выше очевидно, что существует необходимость в получении соединений, которые обратимо и селективно ингибировали бы цистеиновые протеазы, такие как катепсины S, К, F, L и В, для их применения в тех случаях, когда эти протеазы обостряют заболевание.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются представленные в настоящем описании новые соединения формул (I), (II), (Iа) и (Ib), которые являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В. Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболеваний и патологических состояний, которые обостряются этими цистеиновыми протеазами, включая (но не ограничиваясь только ими) ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астму и остеопороз. Еще одним объектом изобретения являются новые способы получения вышеуказанных новых соединений.

Подробное описание изобретения

Предполагаемый механизм действия ингибиторов цистеиновых протеаз по изобретению основан на том, что такие ингибиторы содержат функционально активную группу, которая взаимодействует (обратимо или необратимо) с присутствующим в активном центре цистеином. Реакционноспособная функционально активная группа присоединена к пептиду или миметику пептида, который может распознаваться той областью протеазы, которая окружает активный центр, и включаться в нее. Природа как реакционноспособной функционально активной группы, так и остальной части ингибитора определяет степень селективности и активность в отношении конкретной протеазы.

Принимая во внимание сходство активных центров цистеиновых протеаз, можно предположить, что данный класс ингибиторов может обладать активностью в отношении более чем одной цистеиновой протеазы. Кроме того, можно ожидать также, что в результате структурных различий между отдельными цистеиновыми протеазами различные соединения по изобретению могут обладать различным ингибирующим действием в отношении различных цистеиновых протеаз. Помимо этого можно ожидать далее, что некоторые из соединений по изобретению будут более эффективными при лечении болезней, опосредуемых теми цистеиновыми протеазами, которые они наиболее эффективно ингибируют. Активность конкретных представленных в настоящем описании соединений в отношении цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В, можно определять с помощью скрининга, описанного ниже в разделе "Оценка биологических свойств".

В соответствии с первым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (I):

в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид или имидазолидинил-2,4-дион, каждый из которых необязательно замещен одним или более радикалами r₅,

Y означает О или S,

R₁ означает С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С_1-5алкилсульфонилС_1-5алкил, С_3-7циклоалкилсульфонилС_1-5алкил, арилсульфонилС_1-5алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, С_1-5алканоил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-8алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или C_1-3алкил,

R₃ означает водород, С_1-5алкил, С_2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3алкил

или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами

R_c, где

R_c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилалкил,

С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₄ означает водород или С_1-3алкил,

R₅ означает С_1-5алкильную цепь, необязательно прерванную одним либо двумя атомами О или S, фенил, нафтил, арилС_1-3алкил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, бензимидазолилом или хинолинилом, или

R₅ означает С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиридинилкарбонилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом, хиноксалинилом или арилсульфонилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, ароил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, бензилоксигруппу, арилС_1-3алкоксикарбонил, амидиногруппу или гуанидиногруппу, и

Х означает О или S, и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно другому варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает О,

R₁ означает С_1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, изоксазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, нафтил, пиперидинил, индолинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, бензимидазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, или

R_a представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилсульфонил, фенилсульфонил, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, при этом R_aдополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b представляет собой галоген, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₂ означает водород,

R₃ означает С_1-5алкил или С_2-5алкилен, С_4-6циклоалкил либо бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, бензоилгруппу, бензилоксигруппу, индолинил, имидазолил, С_1-3алкилтиогруппу, С_1-3алкилсульфонил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, фенил, бензил, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород,

R₅ означает С_1-4алкильную цепь, необязательно прерванную одним атомом О или S, фенил, фенилС_1-2алкил, фуранил, пиримидинил, тиенил, C_1-3алканоил, бензоил, С_1-4алкоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, С_1-5алкиламиногруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен нафтилсульфонилом или пиридинилкарбонилом, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтилметил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, С_1-4алкоксигруппу, бензоил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

R₁ означает метил, этил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиразинил, фуранил, тиенил, бензил, бензофуранил, циклогексил, хинолинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где R_a представляет собой С_1-3алкил, фенил, пиперидинил, тиенил, C_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алкоксикарбонил, бензилоксигруппу, C_1-3алканоиламиногруппу, тиофенил, бензимидазолил, С_1-3алкилтиогруппу или хлор, причем R_aдополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₃ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, пропенил, бутенил, изобутенил, С_3-7циклоалкил или бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутл, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, циклогексил, фенил, нафтил, имидазолил, индолинил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу, бензоил, бензилоксигруппу, N-бензилимидазолил или цианогруппу, причем R_cдополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, метоксигруппу, этоксигруппу, хлор, фтор, нитрогруппу или гидроксигруппу,

R₅ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, фенил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пиримидинил, при этом R₃ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксикарбонил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил или пирролидинил,

R₁ означает N-ацетиламинофенил, хлорфенил, метоксифенил, м-феноксифенил, морфолинил, пиразинил, пиридинил, фуранил, хлортиенил, тиенил или тиенилметил,

R₃ означает н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклогексилметил, n-метоксибензил или 2-нафтилметил,

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃,

когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидинил,

R₁ означает морфолинил или N-ацетиламинофенил,

R₃ означает 2,2-диметилпропил или циклогексилметил и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

В соответствии со вторым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (II):

в которой

Het означает азепанил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрагидротиофенил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, пиразолидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дигидропиранил, дитианил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, октагидрохинолизинил, дигидроиндолизинил, октагидроиндолизинил, октагидроиндолил, декагидрохиназолинил, декагидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил либо соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O), C(S) или S(O)₂,

R₁ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилоксигруппу, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_1-10алкилсульфонилС_1-10алкил, С_3-8циклоалкилсульфонилС_1-10алкил, арилсульфонилС_1-10алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, или означает гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, описанной выше в этом абзаце, гидроксигруппу или аминогруппу, где R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алкоксигруппу, С_1-10алканоил, С_1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой C_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой C_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, при условии, что R₁ и R_a одновременно не могут означаеть связь, при этом

R_b означает насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-6углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более атомов углерода необязательно заменены на О, N, S(O), S(O)₂ или S, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой -NH₂ либо одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил, или

R_b означает С_3-6циклоалкил, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, моно- С_1-5алкиламиногруппу, ди-С_1-5алкиламиногруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или С_1-3алкил,

R₃ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_2-10алкилен, С_3-8циклоалкил, арилС_1-5алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, декагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дигидробензофуранил, октогидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-10алканоил, ароил, C_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C_1-10алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой C_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой C_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, C_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, или

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют неароматическое 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо,

R₄ означает водород, гидроксигруппу или C_1-3алкил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-10алкил, С_1-10алкоксиС_1-10алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10алкил, С_1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_3-7циклоалкилсульфонилС_1-5алкил, арилсульфонилС_1-5алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-10алканоил, ароил, C_1-10алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, C_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-10алкил, С_1-10алкоксиС_1-10алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10алкил, С_1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, C_1-10алкоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-10алканоил, ароил, С_1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, C_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где R_f означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, толилсульфонил,

С_1-5алкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, и

Х означает О или S,

и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно другому варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидрофуранил, оксетанил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил, пиразолидинил или соединенную мостиковой связью бициклогруппу, выбранную из группы, включающей азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.2]нонан, азабицикло[2.1.1]гексан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.3.2]декан и 2-окса- или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O) или S(O)₂,

R₁ означает связь, водород, С_1-7алкил, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С_1-7алкилсульфонилС_1-7алкил, С_3-7циклоалкилсульфонилС_1-7алкил, арилсульфонилС_1-7алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь С_1-7алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-7алкоксигруппу, С_1-7алканоил, С_1-7алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-7алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород, метил или этил,

R₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С_2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-4алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5алкоксигруппу, ароил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород или метил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-8алкил, С_1-8алкоксиС_1-8алкил, С_1-8алкиламиноС_1-8алкил, С_1-8алкилтиоС_1-8алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-8алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-7алканоил, ароил, С_1-7алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7алкоксикарбонил, арилС_1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-7алкил, С_1-7алкоксиС_1-7алкил, С_1-7алкиламиноС_1-7алкил, С_1-7алкилтиоС_1-7алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алканоил, ароил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, C_1-3алкоксигруппу, циклопропил, циклогексил, фенил, нафтил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил или азабицикло[3.2.1]октанил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, С_1-3алкилсульфонилС_1-3алкил, С_3-6циклоалкилсульфонилС_1-3алкил, арилсульфонилС_1-3алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-3алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, С_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой C_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, C_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, арил, C_1-3алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или метил,

R₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С_2-5алкилен, С_4-6циклоалкил или арилС_1-2алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, C_1-3алканоил, бензоил, C_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-3алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где R_d означает С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, бензил, С_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, фенилС_1-3алкоксигруппу, бензоил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-6алкил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, С_1-6алкилтиоС_1-6алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-6алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и бензоксазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-4алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, арилС_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-4алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-4алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где R_e представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алканоил, ароил, С_1-4алканоилоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-4алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, метоксигруппу, циклопропил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-3алкил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногрппу, C_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает метил этил н-пропил изопропил циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₂ означает водород,

R₃ означает связь, C_1-3алкил, C_2-4алкилен, C_5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_с представляет собой С_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-2алканоил, бензоил, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом или фенилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу, при этом R_с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил, фенил, бензил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензоил, фтор, хлор, оксогруппу или цианогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5алкил, С_1-5алкоксиС_1-5алкил, С_1-5алкиламиноС_1-5алкил, С_1-5алкилтиоС_1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкоксигруппу, феноксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, C_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-3алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой C_1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алканоил, ароил, С_1-3алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R_eдополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

Среди описанных непосредственно выше соединений согласно еще одному варианту осуществления изобретения предпочтительными являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил или тетрагидропиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O),

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, метил, этил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, С_1-3алкил, C_2-4алкилен, С_5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, С_5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_c представляет собой фтор, хлор или оксогруппу, при этом R_cдополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4алкил, С_1-4алкиламиноС_1-4алкил, С_1-4алкилтиоС_1-4алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-3алкил, С_1-2алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-2алканоил, ароил, С_1-2алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, фенил, тиенил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклогексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С_1-2алкоксиС_1-2алкил, С_1-2алкиламиноС_1-2алкил, С_1-2алкилтиоС_1-2алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-2алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу.

Следующими предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает изопропил, бензилоксигруппу, циклогексил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу,

R₃ означает этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, циклогексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор или хлор,

R₅ означает связь, карбонил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсульфонил)индолил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, фенилом или бензилом, или

R_e представляет собой гидроксигруппу, фтор, хлор, оксогруппу, диметиламиногруппу или трифторметил.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, тиенилметил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил или пиразинил,

R₃ означает н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклогексилметил, пропенил, изобутенил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 3-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилбензил, 3-метилбензил или нафт-2-илметил, при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает связь, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метилциклогексил, метилбензил, метоксибензил, феноксибензил, бензилоксибензил, N-[(4-метилфенил)сульфонил]индолилметил, фторбензил, дифторбензил, хлорбензил, N,N-диметиламиноацетил, трифторметилбензил, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу.

В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются также следующие конкретные соединения вышеприведенных формул (I) и (II), которые в опытах на клетках проявляют потенциальное ингибирующее действие в отношении катепсина S в концентрациях 15 мкМ или менее:

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-aцeтилaминo-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-фенетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-н-пропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-цианотетрагидротиопиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино} фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пиримидин-2-илпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино}фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

n-толуолсульфонат [1-(1-карбамимидоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

этиловый эфир 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(4-циано-1-фенилкарбамоилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензилкарбамоил 4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилэтил]изоникотинамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пропионамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(циклогексилметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

[1-(3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-хлорбензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(3-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(2-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

{1-[3-циано-1-(3,5-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2,6-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-трифторметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2-фторбензамид,

4-xлop-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метоксибензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(3-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метилпент-2-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1H-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-пиридин-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-циано-1-оксипирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид 1H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианоазетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(4-метилпиперазин-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

(1-{3-циано-1-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]пирролидин-3-илкарбамоил}-2-циклогексилэтил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-йодфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-n-толилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-циклогексилметил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метил-2-фенилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(индан-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5-метилтиофен-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 1-бензил-3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изобутирамид,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(нафталин-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид циклогексанкарбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-циано-2-гидроксиметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-(4-циaнo-1-мeтилпипepидин-4-ил)-3-циклoгeкcил-2-[(мopфoлин-4-карботиоил)амино]пропионамид,

[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями формул (I) и (II) по изобретению являются следующие:

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,