ИММУНОДЕПРЕССАНТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2010 года по МПК C07C251/50 C07D205/04 C07D213/55 C07D211/34 C07D307/54 C07D333/24 C07D217/18 C07C251/60 A61K31/192 A61K31/197 A61K31/341 A61K31/397 A61K31/452 A61K31/381 A61K31/401 A61K31/4418 A61K31/472 A61P25/28 A61P37/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ia и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, сложным эфирам и амидам. В формуле Ia

А выбирают из -C(O)OR₅, где R₅ представляет собой водород; W представляет собой C_1-3алкилен; Y выбирают из фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, S, О; где любой фенил или гетероарил Y может быть необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного C_1-6алкила и галогензамещенной C_1-6алкоксигруппы; Z выбирают из:

; ; ; ;

; ;

; ; ; ; ,

где левая и правая звездочки Z указывают точку присоединения между -С(R₃)(R₄)- и А формулы Ia; R₆ выбирают из водорода и C_1-6алкила; или R₆ может быть присоединен к атому углерода в Y с образованием 5-7-членного кольца; R₁ выбирают из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из S, О; где любой фенил или гетероарил R₁ замещен радикалом, выбранным из фенилС_0-4алкила, гетероарилС_0-4алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N, S, О, С_3-8циклоалкилС_0-4алкила, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкила, который содержит атом азота в качестве гетероатома, или C_1-6алкила; где любая фенильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₁ может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галогензамещенной C_1-6алкильной группы и галогензамещенной C_1-6алкоксигруппы; R₂ представляет собой C_1-6алкильную группу; R₃ и R₄ представляют собой водород. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей модулирующими свойствами в отношении EDG/S1P рецептора, включающей терапевтически эффективное количество соединения изобретения, к способу лечения заболевания, опосредованного активностью EDG/S1P рецептора, к применению соединений для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного активностью EDG/S1P рецептора. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы Ia

в которой А выбирают из -C(O)OR₅, где R₅ представляет собой водород;
W представляет собой C_1-3алкилен;
Y выбирают из фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, S, О; где любой фенил или гетероарил Y может быть необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного C_1-6алкила и галогензамещенной C_1-6алкоксигруппы;
Z выбирают из
; ; ; ;
; ;
; ; ; ;
где левая и правая звездочки Z указывают точку присоединения между -С(R₃)(R₄)- и А формулы Ia; R₆ выбирают из водорода и C_1-6алкила; или R₆ может быть присоединен к атому углерода в Y с образованием 5-7-членного кольца;
R₁ выбирают из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из S, О; где любой фенил или гетероарил R₁ замещен радикалом, выбранным из фенилС_0-4алкила, гетероарилС_0-4алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N, S, О, С_3-8циклоалкилС_0-4алкила, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкила, который содержит атом азота в качестве гетероатома, или C_1-6алкила; где любая фенильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₁ может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галогензамещенной C_1-6алкильной группы и галогензамещенной С_1-6алкоксигруппы;
R₂ представляет собой C_1-6алкильную группу;
R₃ и R₄ представляют собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, сложный эфир или амид.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ обозначает фенил или тиенил, замещенные фенилС_0-4алкилом, гетероарилС_0-4алкилом, С_3-8циклоалкилС_0-4алкилом, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкилом или C_1-6алкилом; где любая фенильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₁ может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного C_1-6алкила и галогензамещенной С_1-6алкоксигруппы.

3. Соединение по п.1, в котором Y выбирают из
;
где левые и правые звездочки Y указывают точку соединения между -C(R₂)=NOWR₁ и -CR₃R₄-, либо между -CR₃R₄- и -C(R₂)=NOWR₁ формулы Ia;
где любая фенильная или гетероарильная группа Y может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного C_1-6алкила и галогензамещенной C_1-6алкоксигруппы.

4. Соединение по п.1, в котором R₁ выбирают из
; и .
где звездочка обозначает точку соединения R₁ с W; R₈ обозначает фенилС_0-4алкил, гетероарилС_0-4алкил, С_3-8циклоалкилС_0-4алкил, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкил или C_1-6алкил; где любая фенильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₈ может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного С_1-6алкила и галогензамещенной C_1-6алкоксигруппы; и R₉ выбирают из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галогензамещенного C_1-6алкила и галогензамещенной С_1-6алкоксигруппы.

5. Соединение по п.1, в котором А обозначает -С(O)ОН; Z выбирают из
; ; ; ; ; ; ; ; ;
где левая и правая звездочки Z обозначают точку соединения между -С(R₃)(R₄)-и А формулы Ia; R₆ выбирают из водорода и C_1-6алкила; и R₃ и R₄ оба обозначают водород.

6. Соединение по п.5, в котором Y выбирают из фенила, пиридинила, тиенила и фуранила;
где любой фенил, пиридинил, тиенил или фуранил Y необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, выбранными из метила, этила, хлора, брома или метоксигруппы; или где Y обозначает фенил, R₆ может быть присоединен к атому углерода Y с образованием 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил.

7. Соединение по п.6, в котором W обозначает метилен; R₁ выбирают из
; и .
где R₈ выбирают из фенила, циклогексила, тиенила, 3,3-диметилбутила, пиридинила, циклопентила и пиперидинила; где R₈ может быть необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из трифторметила, метоксигруппы, фтора, трифторметоксигруппы и метила; и R₉ выбирают из трифторметила, фтора, метила, хлора, метоксигруппы и этильной группы.

8. Соединение по п.6, выбранное из
3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-({2-хлор-6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]-бензиламино}пропионовой кислоты,
4-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]-бензиламино}масляной кислоты,
1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,
{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}уксусной кислоты,
3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}циклопентанкарбоновой кислоты,
3-{4-[1-(4'-трифторметил-бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(5-фенилфуран-2-илметоксиимино)этил]бензиламино }пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(3'-трифторметил-бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(3-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(бифенил-3-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-тиофен-2-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-тиофен-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновой кислоты,
1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,
3-{4-[1-(3'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
2-гидрокси-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-метилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновой кислоты,
3-{4-[1-(4-фуран-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-2-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
2-фтор-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляной кислоты,
3-{4-[1-(5-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-бензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(3-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4'-метил-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-фуран-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино{пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(2'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-(4-{1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-фуран-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-пиридин-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-пиридин-4-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-(4-[1-(2-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-({2-метокси-6-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-пиклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{2-бром-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклопентил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-бензиламино}пропионовой кислоты,
3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]тиофен-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]фуран-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-({2-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-4-илметил}амино)пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-фторбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
1-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этил-пиридин-3-илметил }азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{2-этил-4-[1-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(3-хлор-4-циклогексилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропил-бензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропил-бензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{2-этил-4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
1-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,
3-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовой кислоты,
3-{6-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)-этилиденаминооксиметил]бензиламино)пропионовой кислоты,
3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и
1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты.

9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, сложный эфир или амид.

10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующими свойствами в отношении EDG/S1P рецептора, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем.

12. Способ лечения заболевания, опосредованного активностью EDG/S1P рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.9 или 10.

13. Применение соединения по п.9 или 10 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного активностью EDG/S1P рецептора.

14. Применение по п.13, где заболевание или расстройство выбрано из острого или хронического отторжения трансплантата или вызываемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, ингибирования или контролирования нарушенного ангиогенеза, или профилактики или лечения заболеваний, вызываемых процессом неоангиогенеза или связанных с нарушенным ангиогенезом у субъекта.

15. Применение по п.14, где заболевание или расстройство выбрано из отторжения трансплантата, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита.

16. Применение соединения по п.10 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рассеянного склероза.