ПРОЗРАЧНЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОПОФОЛА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/05 A61K47/14 A61K9/08 A61P23/00 A61P23/02 

Область изобретения

Данное изобретения относится к способу получения прозрачной стерильной анестезирующей композиции пропофола, подходящей для парентерального введения.

Предпосылки создания изобретения

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) представляет собой внутривенный анестезирующий агент, отличающийся коротким временем восстановления первоначального состояния. Он обладает желательным свойством быстрого появления и отвода анестезирующего действия после внутривенного введения и минимальным накоплением при продолжительном введении. Пропофол, даже хотя он является предпочтительным анестезирующим агентом, после его изобретения появились большие проблемы при изготовлении готовых препаративных форм вследствие его водной нерастворимости. Он сначала был изготовлен в виде 1% водного раствора, содержащего неионогенное поверхностно-активное вещество кремофор EL в качестве стабилизатора. Однако кремофор EL принимал участие в некоторых побочных реакциях при введении внутривенно, в том числе анафилактоидных реакциях. Впоследствии этот анестезирующий агент изготовляли в виде эмульсии типа масло в воде, содержащей 1 масс./об.% пропофола и 10 мас./об.% соевого масла и 1,2 мас./об.% очищенного яичного фосфатида.

Эмульсии на основе липидов, однако, характеризуются некоторыми следующими ограничениями.

Неправильное хранение приводит к плохой физической стабильности.

При хранении образуется свободная жирная кислота, которая является токсичной.

Он обладает потенциалом вызывать эмболию вследствие более высокого размера глобул масла.

Вызывает боль при инъекции (содержит масло в готовой препаративной форме).

Во время введения нельзя использовать на линии микробный фильтр.

Нельзя визуально наблюдать за посторонними частицами перед введением, когда продукт имеет вид молока.

Можно селективно смешать только с несколькими инъецируемыми продуктами перед введением.

Во время введения следует применять строго асептические методики, так как эмульсионная система очень восприимчива к росту бактерий.

Во время обеспечения анестезии трубки для инфузии требуется часто заменять, так как продукт внутри трубки для инфузии может способствовать росту бактерий.

Содержит яичный лецитин в качестве эмульгатора. Являясь продуктом из животного источника может вызывать аллергию у некоторых пациентов.

Повышает концентрацию фосфолипидов плазмы, снижает клиренс триглицеридов, вызывающих гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию.

До стерилизации в автоклаве продукт нельзя фильтровать через фильтр 0,22 мкм.

Присущие готовой препаративной форме в виде эмульсии ограничения, которые указаны выше, нельзя преодолеть посредством исключения растительного масла и фосфолипидов из готовой препаративной формы. Разработка композиции этого типа готовой препаративной формы пропофола (исключение растительного масла и фосфолипидов) для парентерального введения станет возможной, если пропофол сделать растворимым в водной фазе с использованием солюбилизатора, так как пропофол является маслянистой жидкостью, не растворимой в воде.

В WО 00/78301 описана анестезирующая композиция для внутривенной инъекции, содержащая пропофол и полоксамер в качестве поверхностно-активного вещества. Она может содержать необязательно, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из солутола Hs15, яичного лецитина, лабразола, полиоксиэтилен(10)олеилового эфира, твина, этанола и полиэтиленгликоля. Композицию получают в форме микроэмульсии, которая имеет размер частиц ниже 100 нм и которая может быть отфильтрована асептическим способом.

В WO 01/64187 также описана аналогичная анестезирующая композиция для внутривенной инъекции, содержащая пропофол и полоксамер. Данное изобретение определяет тип полимеров, которые можно использовать, т.е. часть оксида пропилена имеет, по меньшей мере, 2000 D, тогда как часть оксида этилена составляет, по меньшей мере, 40 мас./мас.%. При описании стабильности готовой препаративной формы обсуждается влияние рН и добавленного электролита (хлорида натрия) на гидродинамические радиусы мицелл. Однако стабильность активного ингредиента пропофола не рассматривалась в вышеуказанных двух патентах. Указано, что полоксамер не совместим с фонолами (Ref. Martindale 32^nd edition, Pg. 1326) и, следовательно, сомнительно, что такие композиции будут сохранять активность пропофола в течение продолжительного времени.

Основной задачей настоящего изобретения является разработка прозрачной, стабильной, стерильной водной композиции пропофола, преодолевающей недостатки существующей готовой препаративной формы, а также недостатки существующего уровня техники.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к прозрачной стабильной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения и включающей пропофол (от 1 мг/мл до 20 мг/мл композиции), сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS) при отношении пропофола к TPGS 1:к по меньшей мере 10 (по массе) и содержании TPGS от 1 до 20 мас./об.% в композиции, и воду с парентерально приемлемыми общепринятыми добавками или без них.

Способ приготовления анестезирующей композиции настоящего изобретения предусматривает:

a) растворение TPGS в воде с получением раствора TPGS;

b) добавление пропофола, при смешивании, к указанному раствору TPGS с получением анестезирующей композиции;

c) если нужно, добавление указанных добавок к воде, раствору TPGS или образованной анестезирующей композиции;

d) добавление объема воды до достижения требуемого уровня пропофола в анестезирующей композиции;

e) фильтрование композиции, полученной в конце стадии (d) через фильтр 2 мкм и 0,2 мкм;

f) заполнение контейнеров, таких как пузырьки, ампулы, пластиковые контейнеры, фильтратом, полученным в конце стадии (е), с последующим продуванием азотом и герметизацией заполненных контейнеров;

g) стерилизацию герметизированных контейнеров, заполненных указанным фильтратом, в автоклаве.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

При разработке анестезирующей композиции пропофола в свете задачи, указанной выше, авторами изобретения обнаружено, что некоторые гидрофобные терапевтические лекарственные средства растворяют в α-токофероле, маслянистом материале, и затем раствор в α-токофероле эмульгируют с использованием TPGS в качестве эмульгатора (ссылка: WО 98/30205). Так как авторы намеревались избежать использования маслянистой композиции, после многих экспериментов авторами обнаружено, что посредством использования достаточно больших количеств TPGS можно солюбилизировать анестезирующий гидрофобный пропофол в воде, получая при этом композицию, подходящую для парентерального введения.

В WО 98/30205 описана по существу не содержащая этанол самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства. Фармацевтические композиции изобретения в типичном случае получают растворением терапевтического агента в этаноле с образованием раствора терапевтического агента. Альфа-токоферол затем добавляют к раствору терапевтического агента с образованием раствора альфа-токоферола и терапевтического агента. Затем этанол удаляют, получая при этом по существу не содержащий этанол раствор альфа-токоферола и терапевтического агента. По существу не содержащий этанол раствор альфа-токоферола и терапевтического агента смешивают с водной фазой, включающей поверхностно-активное вещество, или с поверхностно-активным веществом с образованием преэмульсии. Для внутривенной доставки преэмульсию затем гомогенизируют с образованием тонкой эмульсии.

В этой системе доставки этанол используют для растворения терапевтического агента и включают в большое количество α-токоферола, что является существенным для поддержания лекарственного средства в растворе.

TPGS является водорастворимой формой альфа-токоферола, полученной этерификацией кислотной группы кристаллического моно-d-альфа-токоферилсукцината полиэтиленгликолем 1000. TPGS является очень стабильным и не гидролизуется при нормальных условиях.

TPGS плавится при 41°С и подвергается деструкции при температуре выше 199°С. TPGS имеет растворимость в воде 20 масс.% при 20°С. TPGS имеет величину гидрофильно-липофильного баланса (HLB) в области 15-19.

Для растворения TPGS в воде необходимо TPGS добавить к горячей воде. Предпочтительная температура воды может быть от 45°С до 100°С.

TPGS не подвергается деструкции при воздействии кислорода, тепла, света или окисляющих агентов. Он не является стабильным к действию щелочи.

При получении композиции настоящего изобретения после проведения многих экспериментов авторами обнаружено, что растворимый в масле анестезирующий агент пропофол можно солюбилизировать в воде с помощью TPGS, без использования любого токоферола или любой масляной фазы, если они использовали более высокие количества TPGS для получения солюбилизированного продукта, содержащего пропофол.

Композиция настоящего изобретения дает стабильный продукт при хранении при регулируемых условиях температуры, т.е. при охлаждении.

Содержание пропофола в композиции настоящего изобретения составляет приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 2 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, более предпочтительно, 10 мг/мл.

Содержание TPGS в композиции настоящего изобретения составляет приблизительно от 10 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, более предпочтительно, 100 мг/мл.

Настоящее изобретение дает прозрачную, стабильную, стерильную водную композицию, подходящую для парентерального введения, без добавления любых общепринятых добавок.

Однако в другом варианте осуществления изобретения к водному раствору на любой стадии получения, если требуется парентеральной лекарственной формой, можно добавить общепринятые добавки.

Парентерально приемлемые общепринятые добавки при добавлении выбирают из группы добавок, таких как буферы, агенты модификации тоничности, консерванты, антиокислители при общепринятых уровнях применения.

В композиции настоящего изобретения можно использовать любой парентерально используемый буфер, который выбран из группы буферов, таких как фосфатный буфер, глициновый буфер, цитратный буфер или их смесь. Фосфатный буфер является предпочтительным всякий раз, когда используют буфер. Фосфатные буферы с различными композициями дигидрофосфата натрия, моногидрофосфата натрия, фосфорной кислоты, гидроксида натрия можно использовать для получения нужного значения рН композиции. Диапазон рН 4,0-8,0 конечной композиции является предпочтительным.

Композиция настоящего изобретения может содержать также агент модификации тоничности для получения композиции, изотоничной с кровью. Агент модификации тоничности выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких как декстроза, хлорид натрия, маннит, сорбит, глицерин, пропиленгликоль или их смеси. Глицерин является особенно предпочтительным в качестве агента модификации тоничности при его использовании при концентрации 2-3 мас./об.% композиции. 2,25 мас./об.% глицерина является более предпочтительным в конечной композиции.

Консерванты при использовании в композиции настоящего изобретения выбраны из группы парентерально приемлемых соединений, таких как динатрийэдетат, бензиловый спирт, бензоат натрия или их смеси. Динатрийэдетат при использовании является предпочтительным консервантом в диапазоне концентрации от 0,0025 до 0,01 мас./об.% композиции.

Композиция настоящего изобретения может также содержать антиокислители, которые выбраны из группы парентерально приемлемых соединений, таких как аскорбил-6-пальмитат, аскорбиновая кислота, соли аскорбиновой кислоты. Одним из преимуществ TPGS является то, что он сам действует в качестве антиокисляющего агента и дополнительные антиокислители могут не требоваться.

Различные модификации, добавки, не выходящие за пределы существа и объема описанного изобретения, должны быть очевидны специалисту в данной области в свете предыдущих описаний. Следовательно, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления, но может применяться на практике в пределах полного объема прилагаемой здесь формулы изобретения.

Примеры: Изобретение теперь будет иллюстрироваться посредством примеров. Примеры приводятся только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Все исходные материалы, используемые в этом примере, были парентерального качества. Используемое оборудование было общепринятого типа. Всю обработку проводили в пространстве с регулируемой окружающей средой. Атмосферу азота обеспечивали при обработке пробы.

В примерах использовали следующие материалы:

a) Пропофол получали от Cilag AG.

b) TPGS, соответствующий спецификации United States National Formulary (USNF), получали от M/s Eastman Chemical Ltd.

c) Использовали воду, соответствующую спецификациям «Вода для инъекции» Indian Pharmacopoeia.

d) Использовали глицерин, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.

e) Использовали динатрийэдетат, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.

f) Использовали дигидрофосфат калия, соответствующий спецификациям USNF.

g) Использовали гидрофосфат натрия, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.

h) Использовали диприван - коммерчески доступную эмульсию пропофола (10 мг/мл).

Пример I:

TPGS расплавляют и 20 г расплавленного TPGS добавляют к кипящей воде (170 мл). Перемешивают до тех пор, пока TPGS не раствориться полностью. К раствору TPGS при перемешивании добавляют пропофол (2 г). Продукт перемешивают до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Объем доводят до 200 мл добавлением воды. Фильтрование проводят с использованием предварительного фильтра 2 мкм и мембранного фильтра 0,22 мкм. Стерильные стеклянные пузырьки без пирогена заполняют продуктом в ламинарном потоке азота. Пузырьки закрывают с использованием резиновых пробок «flurotec» и герметизируют с использованием алюминиевых герметиков. Заполненные и герметизированные пузырьки выдерживают в автоклаве при 121°С в течение 20 минут.

Данные стабильности продукта примера I при рекомендуемых условиях хранения при 2-8°С

ПериодВнешний видСодержание пропофолаНачальныйПрозрачная жидкостьслабо-желтая101,63%6 месяцевПрозрачная жидкостьслабо-желтая100,42%9 месяцевПрозрачная жидкостьслабо-желтая99,47%

Вышеуказанные данные стабильности показывают, что продукт, полученный в примере I, является подходящим для коммерческой продажи.

Пример II:

Пример II был таким же, как пример I, за исключением того, что глицерин (4,5 г) добавляли после солюбилизиции пропофола.

Пример III:

Пример III был таким же, как пример II, за исключением того, что динатрийэдетат (0,011 г) растворяли в кипящей воде до добавления TPGS.

Пример IV:

Пример IV был таким же, как пример I, за исключением того, что фосфатный буфер с рН 5,5 использовали вместо воды.

Фосфатный буфер рН 5,5 получали смешиванием 96,4 мл «раствора I» с 3,6 мл «раствора II».

1) Раствор I - Растворяют 13,61 г дигидрофосфата калия в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл.

2) Раствор II - Растворяют 35,81 г гидрофосфата натрия в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл.

Пример V

Такой же, как пример I, за исключением того, что 16 г TPGS используют вместо 20 г. Полученный продукт был мутным, что указывало на неполное растворение пропофола.

Пример VI

Композицию пропофола, полученную в примере I, подвергали изучению на токсичность in vivo на мышах.

Изучение токсичности разовой дозы на мышах.

Материал и способ

Система испытания: Самок мышей Swiss albino массой 20-22 г получали из animal house of Bharat Serums and Vaccines Ltd (BSVL) и использовали для исследования. Животных снабжали стандартным кормом и водой Aquaguard^TM ad libitum.

Материал для испытания: Композицию пропофола (10 мг/мл), полученную в примере I, вводили внутривенно.

Сравнительный материал: Диприван - эмульсию пропофола (10 мг/мл) - доступную коммерчески, вводили внутривенно.

Всех животных (8 особей из каждой группы) обследовали на симптом клинической токсичности, если он вообще имелся, и на смертность в течение периода 72 часа. Процент смертности вычисляли для всех доз. Результаты приводятся в следующей таблице.

Наблюдения:

Группы, которые получали композицию пропофола из примера I, показали симптомы токсичности, похожие на симптомы токсичности группы, которая получала диприван.

Пример VII

Композицию пропофола, полученную в примере I, подвергали эффективному исследованию на мышах.

Материал и способ

Система испытания: Самок мышей Swiss albino массой 20-22 г получали из animal house Bharat Serums and Vaccines Ltd (BSVL) и использовали для исследования. Животных снабжали стандартным кормом и водой Aquaguard^TM ad libitum.

Материал для испытания: Композицию пропофола (10 мг/мл), полученную в примере I, вводили внутривенно при дозе 35 мг/кг.

Сравнительный материал: Диприван - эмульсию пропофола (10 мг/мл), доступную коммерчески, вводили внутривенно при дозе 35 мг/кг.

Всех животных (8 особей из каждой группы) обследовали на время, занимаемое для наступления анестезии и время выхода из анестезии. Результаты обследования были следующими.

СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ИНДУЦИРОВАНИЯСРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯПример 1ДиприванПример 1Диприван4,2 сек4,1 сек8,6 мин7,9 мин

Изучение стабильности, изучение токсичности и изучение эффективности по примеру I показали, что композиция настоящего изобретения является стабильной, что позволяет преодолевать все недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, обсужденной выше, и сравнимой с диприваном по токсичности и эффективности.

Преимущества настоящего изобретения

Настоящее изобретение предлагает прозрачную стерильную анестезирующую композицию, которая преодолевает все недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, обсуждаемой ранее, и предлагает композицию, которая имеет много преимуществ, некоторыми из которых являются следующие:

i. Композиция является прозрачной, ее можно визуально обследовать перед введением и можно вводить с использованием на линии микробного фильтра.

ii. Композиция не содержит фосфолипиды. Следовательно, на фосфолипиды плазмы не влияет парентеральное введение композиции.

iii. Композиция не вызывает какие-либо изменения в клиренсе триглицеридов.

iv. Композицию можно смешать с любым из обычно используемых разбавителей перед введением.

Композиция пропофола является анестезирующей и подходит для парентерального введения. Композиция включает пропофол в концентрации от 1 мг/мл до 20 мг/мл, сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS) в концентрации от 10 мг/мл до 200 мг/мл и воду. Массовое отношение пропофола к TPGS составляет 1:к, по меньшей мере, 10. Композицию делают стерильной конечной стерилизацией в автоклаве. Композиция настоящего изобретения преодолевает недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, а именно дает стабильный прозрачный продукт при хранении при регулируемых условиях температуры, т.е. при охлаждении. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция, пригодная для парентерального введения, включающая пропофол (от 1 мг/мл до 20 мг/мл композиции), сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS), при поддержании отношения пропофола к TPGS1: к по меньшей мере 10 по массе и содержании TPGS от 10 мг/мл до 200 мг/мл в композиции, и воду с парентерально приемлемыми добавками или без них.2. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл композиции.3. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержание TPGS составляет приблизительно от 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл композиции.4. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что парентерально приемлемые добавки выбраны из группы добавок, таких, как буферы, агенты модификации тоничности, консерванты, антиокислители.5. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый буфер выбран из группы парентерально приемлемых буферов, таких, как фосфатный буфер, глициновый буфер, цитратный буфер или их смеси.6. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый агент модификации тоничности выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких, как декстроза, хлорид натрия, маннит, сорбит, глицерин, пропиленгликоль или их смеси.7. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемым агентом модификации тоничности является глицерин.8. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемым агентом модификации тоничности является пропиленгликоль.9. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый консервант выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких, как динатрийэдетат, бензиловый спирт, бензоат натрия или их смеси.10. Способ получения прозрачной стабильной анестезирующей композиции, пригодной для парентерального введения, по любому из пп.1-9, предусматривающий a) растворение TPGS в воде с получением раствора TPGS; b) добавление пропофола при смешивании к указанному раствору TPGS с получением анестезирующей композиции; c) добавление указанных добавок, если требуется, к воде, раствору TPGS или образованной анестезирующей композиции; d) добавление объема воды до достижения нужного уровня пропофола в анестезирующей композиции; e) фильтрование композиции, полученной в конце стадии (d), через фильтр 2 мк и 0,2 мк; f) заполнение контейнеров, таких, как пузырьки, ампулы, пластиковые контейнеры, фильтратом, полученным в конце стадии (е), с последующим продуванием азота и герметизацией заполненных контейнеров; g) автоклавирование герметизированных контейнеров, заполненных указанным фильтратом.11. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она получена способом по п.10.