СПОСОБ И ЛАЗЕРНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2005 года по МПК A61N5/67 

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для лечения внутриполостных инфекций, в частности абсцессов, таких как кавернозный туберкулез, послеоперационные внутрибрюшные абсцессы и аналогичные состояния. Более точно, настоящее изобретение относится к системе, позволяющей одновременно осуществлять дренаж внутриполостного пространства и проводить облучение очага инфекции ультрафиолетовым светом, генерированным лазером.

Применение ультрафиолетового света является известной и проверенной методикой при стерилизации жидкостей и обработке питьевой воды, предназначенной для потребления в быту. В этих целях используют коротковолновое, спектрально неизбирательное коротковолновое излучение с длиной волны от около 200 до около 350 нм. Наиболее эффективное разрушающее действие на микроорганизмы, обычно присутствующие в необработанной воде, оказывает ультрафиолетовое излучение в так называемом диапазоне УФ-С (200-270 нм). Стандартные методики описаны в патенте США 5900211, выданном на имя Dunn и др., патенте США 4983307, выданном на имя Nesathurai, и патенте США 5236595, выданном на имя Wang.

Известно, что микроорганизмы в целом подразделяются на пять основных семейств, а именно: бактерии, вирусы, грибки, простейшие одноклеточные животные организмы (протозоа) и водоросли. Указанные пять семейств обладают различными свойствами, обитают в различных средах и по-разному реагируют на бактерицидные средства, такие как антибиотики. У бактерий, грибков, протозоа и водорослей обычно есть стенка клетки, цитоплазматическая мембрана и генетический материал, по существу, представляющий собой ДНК. Вирусы обладают некоторыми отличиями и обычно имеют наружную белковую оболочку, внутри которой заключен генетический материал, также представляющий собой ДНК. При облучении микроорганизмов жестким ультрафиолетовым светом происходит разрушение химических связей внутри структуры ДНК, в результате чего предотвращается репликация ДНК, необходимая для воспроизведения микроорганизмов. Если микроорганизм не способен к самовоспроизведению, по существу он уничтожен.

Тем не менее, клетки различных микроорганизмов неодинаковы. Микроорганизмы обладают различной восприимчивостью к излучению в УФ-диапазоне в зависимости от длины волны. Доза ультрафиолета, необходимая для разрушения различных микроорганизмов, также разнится. Такая доза (или аккумулированная энергия) зависит от периода времени, в течение которого микроорганизм подвергался воздействию света, а также от мощности излучения. Чаще всего мощность излучения измеряют в ваттах (Вт), а время в секундах.

ТАБЛИЦА 1.
Средняя концентрация летальной дозы для различных микроорганизмов (в мВтсек/см²), измеренная при иррадиации источником неизбирательного ультрафиолетового света (ксеноновая лампа с УФ-фильтром, установленным по центру в положении 254 нм).МикроорганизмДоза/см²МикроорганизмДоза/см²Bacillus anthracis8,8Бациллы дизентерии4,2Shigella dysentariae4,3Escherichia coli7,0Shigella flexneri3,4Streptococcus faecalis10,0Corynbacterium Diphtheritae6,5Staphylococcus epidermis5,8Vibri commo (холера)6,5Бактериофаг (E.coli)6,5Гепатит8,0Сальмонелла10,0Грипп6.6Хлебопекарные дрожжи8,8Legionella pneumophilia3,8Mycobacterium tuberculosis10,0Salmonella paratyphi6,1Вирус полиомиелита7,0Salmonella typhosa7,0  

Как следует из Таблицы 1, летальная доза, измеренная in vitro, неодинакова для различных микроорганизмов.

Помимо ультрафиолетового света для стерилизации жидкостей, таких как питьевая вода, в медицинской практике также применяют лазеры, генерирующие свет с узкой спектральной линией в диапазонах, отличающихся от УФ-диапазона. В данном случае важно разграничить применение в хирургических и иных целях лазеров, не излучающих ультрафиолетовый свет, и применение ультрафиолетового света для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами. Например, некоторые методики терапии предусматривают применение гелиево-неоновых лазеров или лазеров на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом в качестве локализованных источников тепла, за счет чего стимулируют кровоснабжение и происходит нагрев или уничтожение выбранных тканей. Такие лазеры обычно излучают свет с длинами волн в инфракрасной или ближней инфракрасной части спектра. Любые присутствующие микроорганизмы буду поражены лазерным излучением лишь в том случае, если под действием тепла, генерированным лазером, температура таких микроорганизмов достигнет или превысит примерно 40°С. Несмотря на то, что температуры такого уровня являются летальными для многих микроорганизмов, применение данных лазеров в качестве терапевтического средства для контроля микроорганизмов ограничено неприемлемым ущербом, который температура такого порядка несет для окружающих тканей.

Лечение деструктивных форм внутриполостных инфекций, таких как туберкулез и послеоперационные внутрибрюшные абсцессы, является особо сложной терапевтической задачей. Патологические изменения, происходящие в структуре стенок полости, и существенное количество гноя внутри полостей препятствуют эффективному введению антибиотиков. Кроме того, многие патогенные организмы, вызывающие внутриполостные инфекции, приобретают устойчивость к действию антибиотиков.

Методики, применяемые в настоящее время для борьбы с внутриполостными инфекциями, не настолько эффективны, как это требуется. Обычно осуществляют двухступенчатую терапию. Во-первых, полость дренируют с целью удалить как можно больше содержимого, в том числе частиц клеток, пораженных инфекцией, и некоторое количество микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Во-вторых, пациенту вводят антибиотик. Чтобы действие антибиотика (антибиотиков) было эффективным, необходимо в максимальной степени дренировать полость. Для этого в полость вслепую или в управляемом режиме подкожно вводят полый катетер. Вводом катетера обычно управляют при помощи ультразвукового зонда или эндоскопического волоконно-оптического устройства, встроенного в дренажный катетер. Тем не менее, дренаж затруднен текучестью жидкости и гноя, содержащего частицы клеток, удаляемых из полости, а также относительно малым размером катетера по сравнению с потенциальным объемом полости, которую требуется дренировать. Дополнительной проблемой является неизбежное присутствие микроорганизмов как по всей полости, так и на катетере и вокруг него. Вследствие указанных проблем на практике редко удается дренировать полость в требуемой степени. Также важно отметить существование реальной опасности того, что некоторые микроорганизмы представляют собой так называемые супермикробы, являющиеся мутирующими штаммами обычных микроорганизмов, таких как стафилококки, устойчивыми к используемым в настоящее время антибиотикам.

Заболевания, вызванные внутриполостными инфекциями, такие как деструктивные формы туберкулеза и послеоперационные внутрибрюшные абсцессы, вызывают все больше беспокойства по всему миру. В Северной Америке послеоперационные внутрибрюшные абсцессы являются крупнейшим послеоперационным осложнением при проведении широкого спектра инвазивных хирургических вмешательств. По оценкам количество пациентов, у которых развиваются послеоперационные внутрибрюшные абсцессы, составляет около 30% в случае колоректальной хирургии, около 15% в случае хирургии поджелудочной железы или желчных путей и около 2% в случае гинекологической хирургии. Только в Северной Америке число пациентов, подвергаемых внутрибрюшному хирургическому вмешательству, ежегодно исчисляется миллионами. Существует несколько причин таких инфекций, включая как переносимые воздушно-капельным путем микроорганизмы, так и спонтанные утечки или перфорации желчных путей или кишечного тракта. Иными словами, любая методика, рассчитанная на лечение таких инфекций, должна исходить из того факта, что причиной инфекции почти наверняка являются несколько штаммов микроорганизмов, а каждый штамм по-разному реагирует на любое воздействие.

Из патента РФ 2141859, выданного в 1998 г. на имя Аполлонова и др., известно применение генерированного лазером ультрафиолетового света для лечения туберкулеза. При помощи соответствующего волоконно-оптического катетера генерированный лазером ультрафиолетовый свет используют для облучения и разрушения находящихся в каверне легких микроорганизмов, вызвавших туберкулезную инфекцию. При осуществлении способа деструктивную каверну легких прокалывают или дренируют, удаляют из каверны гнойное содержимое и затем подвергают внутреннюю поверхность каверны облучению генерированным лазерным источником ультрафиолетовым светом. При этом с целью обеспечить иррадиацию со средней плотностью энергии от 10 до 15 мВтсек/см² легкие в течение 10-12 минут подвергают расфокусированному пульсирующему облучению твердотельным лазером с длиной волны от около 220 до около 290 нм и плотностью энергии 200 мВтсек/см², при этом частоту следования импульсов регулируют в зависимости от степени разрушений в легких. Сеанс лечения завершают одноразовым введением в каверну 1,0 единицы стрептомицина или канамицина. Курс лечения состоит из 10-12 сеансов иррадиации каверны лазером.

Тем не менее, способ и устройство, описанные в патенте Аполлонова и др., имеют ряд недостатков, a именно:

(1) необходимость повторного прокалывания каверны, что увеличивает степень травмы, испытываемой пациентом.

(2) при каждом повторном прокалывании до осуществления процедуры необходимы повторные радиологические исследования, что увеличивает дозу рентгеновского облучения, которой подвергают пациента.

(3) каждый сеанс лечения завершают однократным введением в каверну полной суточной дозы противотуберкулезного лекарственного средства, растворенного в 2-3 мл 0,5% раствора новокаина. Введение полной суточной дозы противотуберкулезного лекарственного средства в виде однократной дозы не позволяет поддерживать концентрацию бактерицидов внутри каверны в течение 24 часов на постоянном уровне. Кроме того, с учетом количества противотуберкулезного лекарственного средства введение такой дозы часто вызывает раздражение тканей слизистой оболочки бронхов, дренирующих каверну, и приводит к ослабляющему кашлю и отхаркиванию с мокротой значительного количества противотуберкулезного лекарственного средства, введенного в каверну, снижению его концентрации и ослаблению его бактерицидного действия.

(4) для иррадиации каверны в патенте Аполлопова и др. используют излучение существующего лазера в УФ-С спектральном диапазоне (266 нм, четвертая гармоническая прямая лазера на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом). Несмотря на то, что при этом обеспечивается бактерицидное воздействие на патогенные организмы, вызывающие туберкулез, очевидно, что такая длина волны не является оптимальной с точки зрения уничтожения большинства микроорганизмов, вызывающих туберкулез.

Указанная взаимосвязь графически представлена на чертеже.

Как следует из чертежа, наиболее эффективной для уничтожения туберкулезных бактерий является волна длиной около 250 нм, а ультрафиолетовый свет с некоторыми длинами волн вообще неэффективен для лечения туберкулеза. В тоже время к свету с длинами волн, эффективными при лечении туберкулеза, более восприимчивы другие бактерии. Применение ультрафиолетового света с длиной волны, не являющейся наиболее эффективной с учетом специфики каждого штамма микроорганизма или класса штаммов, приводит к увеличению облучения, более высокой плотности энергии иррадиации и увеличению риска побочных эффектов.

Обычно пациенты, которым требуется антибактериальное лечение, уже находятся под воздействием сильного стресса, а их иммунная система часто ослаблена после обширного инвазивного хирургического вмешательства, либо они страдают от серьезной инфекции, такой как туберкулез или внутрибрюшной абсцесс. Таким образом, крайне желательно, чтобы при проведении любой лечебной процедуры, связанной с такими инфекциями, пациент как можно в меньшей степени подвергался дополнительному стрессу. Следовательно, первоочередной задачей является избежать повторного внутриполостного хирургического проникновения. Степень травмы, связанной с повторным внутриполостным проникновением, такова, что для контроля так называемых супермикробов требуется применение антибиотиков в количествах, которые не способен перенести ослабленный пациент.

Настоящее изобретение исходит из установленного факта, согласно которому летальная доза, необходимая для определенного микроорганизма, зависит от длины волны излучаемого ультрафиолетового света. Путем подбора длины волны ультрафиолетового света для определенного микроорганизма или класса микроорганизмов оптимизируют летальную дозу, повышают эффективность иррадиации и сводят к минимуму риск повреждения окружающих тканей.

Как показано в приведенной выше Таблице 1, летальные дозы ультрафиолетового света неодинаковы для различных штаммов микроорганизмов. При измерениях, сведенных в Таблице 1, применялась спектрально неизбирательная ультрафиолетовая иррадиация. В Таблицах 2 и 3 приведены результаты воздействия (in vitro) на различные микроорганизмы генерированным узкополосным лазером ультрафиолетовым светом, согласованным по спектру с наиболее эффективным бактерицидным действием (определенным путем измерения кривых для различных бактерий аналогично фиг.1). Средние летальные дозы для различных штаммов бактерий, облученных светом узкополосного лазера, существенно ниже по сравнению с дозами, приведенными в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 2
Средние летальные дозы (в мВтсек), измеренные для различных микроорганизмов при иррадиации лазером со специфической шириной линии излучения.Площадь каверныЛетальная доза (мВтсек)Micobacterium tuberculosisSt. AureusKlebsiella pneumoniaEnterobacter aerogenesPseudomonas aeruginosЕ. coli28,3458514119814114150,38015125135225125178,5126236393550393393113,1181339565792565565153,92464627701078770770201,13226031005140710051005254,54077631272178112721272314,25039421571219915711571380,160811401901266119011901452,472413572262316722622262530,984915932655371726552655615,898518473079431030793079706,9113121213534494835343534

ТАБЛИЦА 3
Средняя концентрация летальной дозы для различных микроорганизмов (в мВтсек/см²), измеренная при специфической для каждого вида бактерий иррадиации линией излучения лазера (на основании данных Таблицы 2) Средняя концентрация летальной дозы (мВтсек/см²Micobacterium tuberculosisSt. AureusKlebsiella pneumoniaEnterobacter aerogenesPseudomonas aeruginosE. coliДоза/см²1,635755

Таким образом, в первом широком варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения внутриполостных инфекций, в ходе осуществления которого:

(a) определяют спектр микроорганизмов, присутствующих в популяции микроорганизмов в полости, являющейся источником инфекции,

(b) ранжируют, по меньшей мере, основные инфицирующие микроорганизмы в популяции, присутствующей в полости, исходя из их относительных количеств,

(c) выбирают длину волны ультрафиолетового света, на которой летальная доза в микроватт-секундах/см² сведена до минимума, по меньшей мере, для наивысшего по ранжиру микроорганизма, определенного на стадии (b),

(d) дренируют инфицированную полость с целью удаления частиц, содержащихся в ней,

(e) облучают внутренность полости пульсирующим ультрафиолетовым светом, генерированным лазером с длиной волны, близкой длине волны, выбранной на стадии (с), и

(f) при необходимости повторно осуществляют стадии (d) и (е) до достижения требуемой степени разрушения микроорганизма.

Во втором широком варианте осуществления настоящего изобретения предложено устройство для лечения вызванной микроорганизмами внутриполостной инфекции, в целом имеющее:

(A) катетер, вводимый в полость и удаляемый из нее,

(B) лазерное устройство, генерирующее, по меньшей мере, один источник пульсирующего ультрафиолетового света с известной интенсивностью и длиной волны в диапазоне от около 200 до около 700 нм, и

(C) дренажную систему, служащую для удаления частиц жидкости из полости,

в котором:

(i) катетер имеет, по меньшей мере, один волоконно-оптический

волновод, доставляющий ультрафиолетовый свет, генерированный лазерным устройством, внутрь полости, а

(ii) лазерное устройство выбирают из группы, включающей лазерное устройство, генерирующее луч ультрафиолетового света с заданной длиной волны и интенсивностью, и лазерное устройство, генерирующее множество лучей ультрафиолетового света, каждый из которых имеет известную длину волны и интенсивность.

Предпочтительно, по меньшей мере, одно волоконно-оптическое устройство, доставляющее луч ультрафиолетового света, представляет собой устройство одноразового использования.

Предпочтительно, лазерное устройство представляет собой комбинационный твердотельный лазер с перестраиваемой частотой. Лазерное устройство также может представлять собой комбинационный твердотельный лазер с перестраиваемой частотой и накачкой светодиодами.

Предпочтительно, катетер имеет, по меньшей мере, волоконно-оптический волновод, соединяемый с лазером и позволяющий освещать полость и отдельную прокачиваемую дренажную систему.

Предпочтительно, катетер дополнительно имеет вторую волоконно-оптическую систему, позволяющую осматривать внутренность полости.

В качестве альтернативы катетер также имеет ультразвуковую систему зондирования.

В основе настоящего изобретение лежит тот факт, что несмотря на общеизвестность того, что ультрафиолетовый свет широкого спектра является летальным для разнообразных известных микроорганизмов, включая вирусы, обладающие исключительной устойчивостью к антибиотикам, до настоящего времени отсутствовало полное понимание того, что существует «наилучшая» частота для каждого микроорганизма, на которой ультрафиолетовый свет оказывает наиболее смертоносное воздействие на такой микроорганизм. Благодаря этому для уничтожения микроорганизма возможно использовать наименьшую дозу в микроваттах/см². Однако при этом также возникает проблема, заключающаяся в том, что лазерные устройства генерируют лазерный луч лишь с очень узким диапазоном длин волн, т.е. лазерный луч является преимущественно монохроматическим. Из этого следует, что лазерное устройство генерирует луч лишь с одной длиной волны, являющейся наиболее смертоносной лишь для одного микроорганизма (или группы близкородственных микроорганизмов) даже при наличии у такого устройства определенной возможности перестройки частоты на длину волны, соответствующую или, по меньшей мере, близкую требуемой, наиболее смертоносной длине волны. Тем не менее, как указывалось выше, в типичном случае обширного инвазивного хирургического вмешательства в брюшную полость причиной инфекций являются несколько микроорганизмов. Обычно в популяцию микроорганизмов, присутствующих в полости, входит целый спектр микроорганизмов, а причиной инфекции является вся популяция в целом. Для борьбы с таким широким спектром микроорганизмов потребовалось бы множество лазерных устройств.

В последнее время появился альтернативный лазерный источник, решающий указанные проблемы. Это так называемый комбинационный твердотельный лазер с накачкой светодиодами. Он относится к компактным твердотельным устройствам, работающим с высокой частотой следования импульсов и способным генерировать лучи с несколькими частотами путем последовательного введения различных комбинационных материалов в пульсирующий лазерный луч. Такие устройства также надежно работают с высокой частотой следования импульсов порядка 0,2 кГц. Таким образом, появилось лазерное устройство с реально перестраиваемой частотой, которое можно настроить таким образом, чтобы оно являлось наиболее смертоносным для нескольких микроорганизмов, вызывающих внутриполостную инфекцию, возникающую после обширного инвазивного хирургического вмешательства либо по иным причинам, например инфекцию внутреннего уха. Лазерные устройства такого типа изготавливает канадская компания Passat Ltd (Торонто, провинция Онтарио). Стандартное устройство способно генерировать до девяти лучей с различными настраиваемыми длинами волн в диапазоне от около 200 до около 1200 нм. Такие устройства имеют небольшие размеры, отличаются компактностью, не используют при работе опасные газы и хорошо адаптированы к эксплуатации в медицинских учреждениях.

На первой стадии осуществления способа, предложенного в настоящем изобретении, определяют микроорганизмы, присутствующие в определенной популяции, с целью установить состав популяции и ранжировать микроорганизмы пропорционально их количеству в популяции. Затем определяют наиболее смертоносную длину волны для каждого из микроорганизмов, например, при помощи испытаний, которые проводят на образцах микроорганизмов, взятых из имеющихся коллекций. После этого создают банк данных, в котором для каждого микроорганизма указана наиболее предпочтительная частота иррадиации. Так, например, было установлено, что для микроорганизмов, вызывающих туберкулез, наиболее смертоносными являются длины волн в диапазоне от около 248 до около 337 нм, при этом более длинные волны являются гораздо менее эффективными. В тоже время при определении наиболее смертоносной длины волны также желательно определить наиболее эффективную частоту следования лазерных импульсов.

На следующей стадии используют лазерное устройство, генерирующее излучение с длиной волны, желательной для одного вида микроорганизмов, занимающих наивысшее по ранжиру место в популяции, либо для трех или четырех видов, занимающих наивысшие по ранжиру места. Пространство инфицированной полости затем повергают иррадиации с целью воздействия на пораженный очаг внутри полости требуемой дозой облучения в микроваттах/см². Затем пациента наблюдают в течение соответствующего периода времени с целью определить, необходима ли повторная иррадиация полости.

Иррадиация с выбранной длиной волны или длинами волн может также сопровождаться обычной терапией с использованием антибиотиков.

В рамках объема настоящего изобретения также предусмотрено, что для сведения к минимуму стресса, испытываемого пациентом, используют единый многоканальный катетер, имеющий, по меньшей мере, как волоконную оптику, необходимую для работы лазера, так и каналы, необходимые для эффективного осуществления дренажа и промывания полости. Для эффективного лечения, по меньшей мере, некоторых внутриполостных инфекций желательно, чтобы медицинский персонал имел возможность непосредственного визуального контроля пространства полости при помощи волоконно-оптических устройств, излучающих свет видимого диапазона, либо косвенного контроля при помощи ультразвукового зонда. Известны катетеры такого типа. Типичные катетеры, совместимые с лазером и имеющие дренажные каналы и т.п., описаны среди прочего в патенте США 5437660, выданном на имя Johnson и др., патенте США 5593404, выданном на имя Costello и др., и патенте США 5957404, выданном на имя Doiron и др.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам для лечения внутриполостных инфекций, в частности абсцессов, и к устройствам для внутриполостного дренажа и облучения очага инфекции. Техническим результатом способа и устройства является снижение риска повреждения окружающих тканей. Способ включает определение спектра микроорганизмов, присутствующих в популяции микроорганизмов в полости, ранжирование основных инфицирующих микроорганизмов в популяции, выбор длины волны ультрафиолетового света, дренирование полости, облучение полости ультрафиолетовым светом. Длину волны выбирают таким образом, чтобы обеспечить излучение, оказывающее летальное воздействие на микроорганизмы, вызывающие инфекцию. Устройство содержит катетер с волоконно-оптическим волноводом для доставки ультрафиолетового света, твердотельный импульсный лазер и дренажную систему. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

1. Способ лечения внутриполостных инфекций, заключающийся в том, что

(a) определяют спектр микроорганизмов, присутствующих в популяции микроорганизмов в полости, являющейся источником инфекции,

(b) определяют ранжирование относительных количеств, по меньшей мере, основных инфицирующих микрооргнаизмов в популяции, присутствующей в полости,

(c) выбирают длину волны ультрафиолетового света, на которой летальная доза сведена к минимуму риска повреждения окружающих тканей, по меньшей мере, для наивысшего по ранжиру штамма микроорганизма, определенного на стадии (b),

(d) дренируют инфицированную полость,

(e) облучают внутренность полости ультрафиолетовым светом, генерированным лазером, с длиной волны, выбранной на стадии (с), и

(f) при необходимости повторно осуществляют стадии (d) и (е) до достижения требуемой степени разрушения микроорганизма.

(А) катетер, вводимый в полость и удаляемый из нее,

(B) лазерное устройство, генерирующее, по меньшей мере, одну линию ультрафиолетового света с известной интенсивностью и длиной волны в диапазоне от около 200 до около 400 нм, и

(C) дренажную систему, служащую для удаления частиц жидкости из полости,

в котором

(i) катетер имеет, по меньшей мере, один волоконно-оптический волновод, доставляющий ультрафиолетовый свет, генерированный лазерным устройством, внутрь полости, а

(ii) лазерное устройство выбирают из группы, включающей лазерное устройство, генерирующее луч ультрафиолетового света с заданной длиной волны и интенсивностью, и лазерное устройство, генерирующее лучи ультрафиолетового света, каждый из которых имеет различную длину волны и интенсивность.