СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ И МАРКЕРОВ АКТИВАЦИИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/375 A61K33/26 A61P7/06 

Изобретение относится к области медицины, а именно гематологии, и может быть использовано для коррекции нарушений продукции ключевых цитокинов и показателей маркеров активации иммунной системы, развивающихся при хронической железодефицитной анемии (ЖДА).

Известно, что при ЖДА развивается вторичная иммунная недостаточность в виде изменения показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета, ряда цитокинов (Чепурная А. Н. Иммунные нарушения при железодефицитной анемии /Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, 2002. - С.178).

Прототипом данного изобретения является использование стимулятора α-интерферона-курантила по 300 мг 2 раза в неделю в течение 2-х месяцев на фоне препаратов железа. Его применение основано на способности курантила активировать интерфероновую продукцию лейкоцитами (Зюбина Л. Ю. Патогенез, клиника, диагностика и лечение висцеральных поражений при железодефицитных состояниях. Автореф. дис. д-pa мед. наук. - Новосибирск, 2000. - 57 с.). В процессе лечения получено лишь некоторое увеличение уровня INF-a, хотя число случаев инфекционной заболеваемости снизилось вдвое.

Известен способ лечения хронической железодефицитной анемии препаратами железа, оказывающими заместительное действие при его дефиците в организме (Железодефицитная анемия / Дворецкий Л.И.//Ньюдиамед -АО.-М, 1998.- 37 с.), а также вторичной иммунной недостаточности, в виде нормализации показателей Т-лимфоцитов при сохраняющемся В-хелперном дефиците (Анализ показателей иммунитета у больных ЖДА / Видеборец С.В. // Врачебное дело. - 2000. - вып.3-4. - 71-75 с).

Однако комплексного изучения влияния препарата железа - Сорбифер Дурулес, в адекватных дозировках на уровень продукции ключевых цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-α INF-α, INF-γ) и показатели маркеров активации иммунной системы при ЖДА не приводилось, что не позволяет в достаточной степени оценить состояние иммунной системы в процессе проводимой терапии.

Технический результат - расширение арсенала средств для коррекции уровня продукции ключевых цитокинов и показателей маркеров активации иммунной системы при лечении больных ЖДА. Указанный технический результат достигается применением Сорбифера Дурулес в качестве корректора данных нарушений при ЖДА.

Для коррекции уровня продукции ключевых цитокинов и показателей маркеров активации иммунной системы препарат Сорбифер Дурулес (утвержден фармакологическим комитетом МЗ РФ 29.09.99 г., регистрационный номер 011414/01 - 1999) назначают по 1 таблетке 2 раза в день (суточная доза 200 мг элементарного железа) в течение 3 месяцев и 3-х месячного поддерживающего лечения по 1 т/сутки 10 дней после месячных при условии устранения причины заболевания. Исследуемые показатели изучались до и в динамике лечения (через 3 недели лечения).

Применение данного препарата у 102 больных хронической ЖДА (тяжелой степени - 50 (49,9%); средний степени тяжести - 52 (51,9%) позволило уже к первому месяцу лечения практически восстановить уровень продукции изучаемых цитокинов (р>0,05 по отношению к контролю) (табл.1) и показатели маркеров активации иммунной системы (табл.2). Наиболее чувствительными к дефициту железа были INF-α, FNO-α, так как их показатели восстанавливались медленнее и имели значимую корреляционную связь с уровнем сывороточного железа (r=-0,33 с IL-1, r=-0,39 с FNO-α, р>0,05).

Клинический пример: Больная Салимгареева Н.Я., 53 лет, по национальности русская, находилась в гематологическом отделении РКБ с 16.02.2002 г., № мед. карты 201063. Адрес: РБ, Балтачевский р-н, село Старобалтачево, ул. Центральная 88. Не работает, образование - неполное среднее.

Клинический диагноз - хроническая постгеморрагическая железодефицитная анемия тяжелой степени. Соп. Вегетососудистая дистония с кардиологическим синдромом.

Жалобы на слабость, головокружение, сердцебиение, непостоянные ноющие, давящие боли в области сердца, одышку при умеренной физической нагрузке, сухость кожных покровов, выпадение волос, ломкость и исчерченность ногтей, периодически заеды в углах рта, любит есть тесто, мел. Больной себя считает с 1997 г. (24 года). Диагноз установлен с 1979 г. Лечилась не регулярно, препаратами железа от 2-3 недель до 2 месяцев, с длительными перерывами, отмечает неустойчивый эффект от проводимого лечения. Родилась 4-м по счету ребенком. Менструации с 16 лет, регулярные, обильные, со сгустками, по 7-9 дней, беременностей - 6, родов - 3, абортов - 3, лактация по 1,5-2 г. Кровотечений, гемотрансфузий не было. В настоящее время менопауза в течение 5 лет Питание сбалансировано. Из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ 2-3 раза в год, пневмония в 2000 г., ангины в 2001 г.

Объективно: состояние средней степени тяжести, кожные покровы бледные, сухие. Ногтевые пластинки ложкообразные, койлонихии. В полости рта - атрофия сосочков языка, кариес зубов. Над легкими везикулярное дыхание, частота сердечных сокращений 84 в минуту, артериальное давление 120 и 75 мм рт. ст. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии, гастродуоденальной зоне; печень и селезенка не увеличены, со стороны мочеполовой системы без отклонений от нормы.

Данные лабораторного обследования до и после лечения (показатели в динамике представлены в скобках).

Общий анализ крови: эритроциты - 4,4·10¹²/л (4,7·10¹²/л), гемоглобин -63 г/л (98 г/л), MCV - 60 (86,3), МСН - 20 (22,8), МСНС - 335 (264), лейкоциты - 7,6·10⁹/л (3,5·10⁹/л), тромбоциты - 300000 (268000), нейтрофилы: палочкоядерные 1 (2), сегментоядерные 65 (75), лимфоциты 29 (18), моноциты 4 (4)%, СОЭ - 2 мм/час (6 мм/час).

Биохимический анализ крови: общий белок - 79 г/л. Альбумины - 57,5%, Глобулины: α1 - 3,6, α2 - 8,0, β - 10,1, γ - 20,6%, Мочевина - 4,7 мкмоль/л, креатинин - 0,09 мкмоль/л, билирубин - 10,8 мкмоль/л, ACT - 0,10 ед/л, АЛТ - 0,20 ед/л, тимоловая проба - 5,9, сывороточное железо - 3,6 мкмоль/л. (16,6 мкмоль/л.), ферритин - 6,3 нг/мл. (8,8 нг/мл.)

Иммунограмма: лейкоциты - 8,21·10⁹/л (6,1·10⁹/л), лимфоциты - 2,2·10⁹/л (3,07·10⁹/л), лимфоциты - 27% (38), жизнеспособность - 3% (4%), Т-Л - 65% (52%), Т-Л - 1,43·10⁹/л (1,6·10⁹/л), Т-активные - 13% (11%), В-л - 0,13·10⁹/л (0,18·10⁹/л), В-л - 6 (8), Ig G - 13,2 (14,7), Ig A - 1.4 (1,3), Ig M - 1,2 (0.99), ЦИК - 65 (61), фагоцитоз 43% (42%), фагоцитарное число - 4,1 (3,8), Комп.Акт. - 83(63).

Фенотипирование: CD3 - 59, CD4 - 32(30), CD8 - 21 (21), CD16 - 5 (7), CD25 - 9 (9), CD34 - 0 (0), CD71 - 3 (2), CD95 - 55 (53), HLA-DR - 43 (21).

Цитокины (пг/мл): IL1 - 512 (303), IL6 - 540 (271), IL8 - 1743 (891), FNOα - 462 (209) INFα 21 (74), INFγ - 108 (97, соответственно).

Общий анализ мочи: цвет - соломенно-желтый, прозрачная, реакция -кислая, белок - отрицательный, в осадке - клетки эпителия 0-1-2. УВ - 1013. Анализ по Нечипоренко - лейкоцитов 500 в 1 мл, эритроцитов 250 в 1 мл.

Реакция Грегерсена и анализ кала на присутствие яиц глист - отрицательные.

Заключение фиброгастроскопии: атрофический гастрит.

Рентгенография органов грудной клетки: - органы грудной клетки без патологии.

Электрокардиограмма: ритм синусовый, частота сердцебиений 81 в минуту, выраженные дистрофические изменения миокарда.

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза: размеры печени в пределах нормы, эхогенность - диффузно-неоднородная, патологических изменений со стороны остальных органов брюшной полости и малого таза не выявлено.

Консультация гинеколога: гинекологических заболеваний нет. Эндокринолог: эндемический зоб 2 ст., без нарушения функции.

Кардиолог: вегетососудистая дистония с тахикардиальным синдромом.

С целью коррекции дефицита железа назначен Сорбифер Дурулес по 2 таблетки 2 раза на 3 месяца, с последующим приемом поддерживающих доз в течение 10 дней ежемесячно - 3 месяцев.

При динамическом наблюдении больной состояние улучшилось, через 1, 3, 6 месяцев уровень гемоглобина составил - 105 - 118 - 126 г/л, сывороточное железо - 18-20-21 мкмоль/л, ферритин - 9,8-11-12,6 нг/мл, случаев инфекционной заболеваемости не отмечалось.

Таким образом, имеет место длительное, запущенное течение заболевания, обусловленное хроническими маточными кровопотерями, многократными беременностями, родами, абортами, длительной лактацией, недостаточным уровнем осведомленности пациентки, а также неадекватно проводимой терапией, отсутствием контроля за течением заболевания, восполнением депо железа, развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, вторичной иммунной недостаточности, снижением активации иммунной системы и нарушений со стороны цитокинового профиля. Назначение патогенетического лечения привело уже на ранних этапах к значимому улучшению показателей исследуемых цитокинов, гуморального, клеточного иммунитета и неспецифической резистентности, обмена железа, анализов крови и общего состояния на фоне поддерживающего лечения и динамического наблюдения. Результаты клинического и лабораторного мониторинга пациентов показали высокую эффективность адекватного и длительного назначения препарата Сорбифер-Дурулес в патогенетическом лечении не только ЖДА, но и развивающихся при ней нарушений уровня продукции противовоспалительных цитокинов и показателей маркеров активации иммунной системы, что не требовало применения дополнительных лекарственных средств.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о коррегирующем действии Сорбифера Дурулес на показатели маркеров активации клеток иммунной системы и уровень продукции ключевых цитокинов, оказывающих также регулирующее влияние на гемопоэз у больных хронической ЖДА.

Таблица 1Уровень продукции цитокинов в сыворотке крови больных железодефицитной анемией и в динамике лечения их препаратом Сорбифер ДурулесПоказателиИсследуемые группыКонтроль n=40Больные до лечения n=40Больные после лечения n=31IL_1449,95±18,64632,95±31,21^***468,13±24,09^###IL_6265,00±18,81409,18±19,34^***302,68±22,13^###IL_81188,93±48,561176,79±67,43871,23±34,10^###FNO-α291,50±10,38403,05±19,75^***352,03±22,61^#INF-α51,69±2,9827,78±1,71^***41,59±3,00^###INF-γ130,26±7,66144,19±7,36111,38±6,08^###Примечание: статистическая значимость различий с данными контрольной группы обозначена: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; до и после лечения обозначена: ^# - р<0,05; ^## - р<0,01; ^### - р<0,001.

Таблица 2Показатели маркеров активации клеток иммунной системы у больных железодефицитной анемией и в динамике лечения их препаратом Сорбифер ДурулесПоказателиИсследуемые группыКонтроль n=30Больные n=102После лечения n=60CD25 - абс.0,49±0,050,32±0,03^**0,48±0,03CD25 - %8,48±0,447,06±0,37^*7,74±0,58CD71 - абс.0,12±0,010,07±0,006^*0,14±0,02CD71 - %2,28±0,221,85±0,09^*2,21±0,18CD34 - абс.0,04±0,0010,05±0,004^**0,05±0,01CD34 - %0,93±0,141,22±0,07^*1,13±0,24Примечание: статистическая значимость различий с данными контрольной группы обозначена: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001;
до и после лечения обозначена: ^# - р<0,05; ^## - р<0,01; ^### - р<0,001.

Предложено средство для коррекции нарушений продукции цитокинов и показателей маркеров активации клеток иммунной системы при хронической железодефицитной анемии. Средство представляет собой Сорбифер Дурулес, ранее известный как препарат для лечения железодефицитной анемии. Изобретение обеспечивает восстановление уровня противовоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, FNO-α, INF-α, INF-γ) и нормализацию клеточного иммунитета по показателям маркеров CD-25, CD-71, CD-34. 2 табл.

Применение Сорбифера Дурулес в качестве средства для коррекции нарушений продукции цитокинов и показателей маркеров активации клеток иммунной системы при хронической железодефицитной анемии.