СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ Российский патент 2005 года по МПК C07C227/12 C07C229/22 C07C229/06 

Описание патента на изобретение RU2260585C1

Предлагаемое изобретение касается способа получения синтетического гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты, HCl.NH2CH2COCH2COOH (5-АЛК), являющейся эндогенным веществом - биологическим предшественником порфиринов в живых организмах и растениях. 5-АЛК способна накапливаться в клетках опухоли, превращаясь в них в протопорфирин IX - фотосенсибилизатор, генерирующий синглетный кислород при облучении видимым светом, что позволило ее применять в медицине для фотодиагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей различной локализации, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы [Q.Peng, К.Berg, J.Moan et al. Photochem. Photobiol. 1997, 65, 235-251]. Представляет интерес также использование 5-АЛК в качестве иммуностимулятора (Патент РФ 2160587, А 61 К 31/195, 2000).

Кроме того, 5-АЛК применяют в качестве стимулятора роста растений и гербицидов и др. (Европейский патент ЕР 514776, A 01 N 37/44, 1992). Широкий спектр использования 5-АЛК вызывает большой интерес к ее производству во многих странах мира.

Известен ряд методов получения 5-АЛК. Так, наиболее часто применяемым исходным полупродуктом для нее является эфир 5-бромлевулиновой кислоты, в котором замену брома на аминогруппу проводят либо действием фталимида с последующим гидролизом фталимидопроизводного, либо через стадию получения соответствующего азида [Н.Е.Morton, М.Е.Leanna. Tetrahedron Lett. 1993, 34(28), 4481-4484]. В последние годы появились публикации, касающиеся синтеза 5-АЛК из производных пиридина, пиперидина, фурана, тетрагидрофурана (Европейский патент 718405, С 12 Р 13/00, 1996). Однако все эти методы либо нетехнологичны и трудоемки, либо требуют применения труднодоступных исходных веществ, а при этом выходы 5-АЛК в них низкие, что затрудняет освоение этих способов получения 5-АЛК в промышленности.

Известен способ получения 5-АЛК гидрированием разбавленных (0.18-1.5%) растворов 5-нитро-4-оксопентановой кислоты или ее соли в среде 2М соляной кислоты на катализаторе 10% Pd/C при температуре (-20)-(+110)°С и давлении водорода 1-3 ат (JP 09316041, С 07 С 229/22, 19.12.97). Этот способ также сложен технологически, и использование его в промышленном производстве затруднено.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения 5-АЛК гидрированием метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты, NO2CH2COCH2CH2COOH (МЭ-5-НЛК), на катализаторе 5% Pd/C в кислой метанольной среде при температуре 5-30°С и давлении 10-20 ат (Патент РФ 2146667, С 07 С 229/22, 2000). Недостатками описанного способа являются сложное и дорогое аппаратурное оформление процесса, использование дорогостоящего катализатора, необходимость дополнительной стадии гидролиза метилового эфира 5-АЛК и стадии фильтрации раствора от катализатора, технологическая сложность и экологическая опасность процесса из-за использования взрывоопасного водорода, высоких давлений и ядовитого метилового спирта.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и исключение экологической опасности процесса получения 5-АЛК.

Для решения этой задачи предложен способ, в котором восстановление МЭ-5-НЛК осуществляют электрохимически в кислом водном растворе на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм2.

При температуре ниже 60°С уменьшение выхода 5-АЛК по веществу и по току, вероятно, обусловлено снижением растворимости исходного МЭ-5-НЛК. Кроме того, при этих температурах селективность процесса снижается из-за более электроотрицательных потенциалов, реализуемых в этих условиях, что приводит к восстановлению кетогруппы. При температуре выше 75°С возможно ускорение побочных химических реакций, приводящих к снижению целевого продукта.

Повышение плотности тока выше 10 А/дм2 нецелесообразно, так как это приводит к снижению выхода по току и, следовательно, к увеличению расхода электроэнергии, а также к возрастанию потенциала электрода, что вызывает протекание побочных реакций. Так, с возрастанием плотности тока до 15 А/дм2 выход по току снижается до 31.0%. При плотности тока менее 2.0 А/дм2 снижается производительность электролизера.

Выбор катодного материала определялся наибольшей селективностью процесса восстановления, высокой коррозионной стойкостью в условиях электролиза и низкой стоимостью материала. Из исследованных катодных материалов (медь, никель, титан, платина, платинированный титан, графит) в большей степени всем этим требованиям удовлетворяет графит.

По предлагаемому способу процесс электрохимического восстановления МЭ-5-НЛК осуществляют в мембранном электролизере в кислой водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2.0-10.0 А/дм2. Выделение 5-АЛК проводят упариванием раствора под вакуумом и последующей обработкой полученного маслообразного продукта ацетоном. Получают техническую 5-АЛК в виде гидрохлорида с общим выходом 60.0-72.0%.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1. В термостатируемую емкость загружают 125 мл дистиллированной воды, 5.5 мл концентрированной соляной кислоты и 3.7 г метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты. Полученную суспензию нагревают до температуры 65°С и подают насосом на восстановление в электролизер фильтр-прессного типа с разделенным катионо-обменной мембраной МК-40 катодным и анодным пространствами. В качестве катода и анода используют пластины из графита с рабочей поверхностью 1 дм2. В отдельную промежуточную термостатируемую емкость заливают 150 мл 10% раствора серной кислоты и подают этот раствор в анодное пространство электролизера.

После обеспечения циркуляции растворов через электродные камеры на электролизер при температуре 65°С подают постоянный ток силой, обеспечивающей катодную плотность тока 5.0 А/дм2. Электролиз прекращают при полной конверсии метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты. Католит нагревают в вакууме и полученный маслообразный продукт размешивают с ацетоном, выпавший при этом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 2.42 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 72%. Т.пл. 147-149°С (разл.). Лит.т.пл. 149-151°С (разл.). При этом выход гидрохлорида 5-АЛК по стадии восстановления составляет 84.5% по веществу и 62.0% по току.

Пример 2. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 2.0 А/дм. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 74.4% и по току 52.0%. После выделения из раствора получают 1.98 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 59.0%.

Пример 3. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 10.0 А/дм2 и температуре 75°С. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 70% и по току 49%. После выделения из раствора получают 1.85 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 58.0%.

Пример 4. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 5.0 А/дм2 и температуре 60°С. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 74.5% и по току 54.0%. После выделения из раствора получают 2.02 г продукта, общий выход 60.0%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить технологию получения 5-АЛК за счет исключения операций фильтрации от катализатора и гидролиза метилового эфира 5-АЛК, сделать процесс более экономичным благодаря исключению дорогостоящего оборудования и катализатора, а также технологически простым и экологически безопасным благодаря исключению использования метанола, водорода и высоких давлений.

Похожие патенты RU2260585C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ 2005
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Конарев Александр Андреевич
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Негримовский Владимир Михайлович
RU2295516C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ 1998
  • Беляков Н.Г.
  • Ворожцов Г.Н.
  • Золина Н.В.
  • Космынина Г.В.
  • Лужков Ю.М.
  • Лукьянец Е.А.
  • Немцова Е.Р.
  • Самойлова Г.Е.
  • Соколов В.В.
  • Ткач И.И.
  • Чиссов В.И.
  • Якубовская Р.И.
RU2146667C1
СПОСОБ ПОЛЯРОГРАФИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 5-НИТРОЛЕВУЛИНОВОЙ(5-НИТРО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ И ПРОДУКТОВ ЕГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ 2006
  • Конарев Александр Андреевич
  • Конарева Вера Васильевна
RU2300100C1
АЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 5-НИТРО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ (5-НИТРОЛЕВУЛИНОВОЙ) КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Золина Н.В.
  • Лукьянец Е.А.
  • Самойлова Г.Е.
  • Ткач И.И.
RU2141472C1
СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ И ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 2011
  • Конарев Александр Андреевич
  • Игошева Марина Александровна
RU2442979C1
СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ 2010
  • Конарев Александр Андреевич
  • Конарева Вера Васильевна
RU2413209C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2004
  • Негримовский Владимир Михайлович
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Гладышева Тамара Хаимовна
  • Горелик Михаил Викторович
  • Кузьмин Сергей Георгиевич
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Самойлова Галина Ефимовна
RU2270189C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2016
  • Каприн Андрей Дмитриевич
  • Филоненко Елена Вячеславовна
RU2611441C2
СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ 2005
  • Браенден Йон Эрик
  • Годаль Аслак
  • Нильсен Нильс Олав
  • Клавенесс Йо
RU2392266C2
ЭФИРЫ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК ФОТОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ АГЕНТЫ В ФОТОХИМИОТЕРАПИИ 2001
  • Клавенесс Йо
  • Нильсен Нильс Олаф
  • Бренден Йон Эрик
  • Годаль Аслак
RU2246483C2

Реферат патента 2005 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ

Предлагаемое изобретение касается способа получения синтетического гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты (5-АЛК), являющегося эндогенным веществом, что позволило его применять в медицине для фотодиагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей различной локализации, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы. Способ получения 5-АЛК предусматривает электрохимическое восстановление метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты в кислой водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм2, что упрощает технологию ее получения и делает процесс восстановления экономичным и экологически безопасным.

Формула изобретения RU 2 260 585 C1

Способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты из метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты восстановлением в кислой среде, отличающийся тем, что восстановление осуществляют электрохимически в водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм2.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2260585C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ 1998
  • Беляков Н.Г.
  • Ворожцов Г.Н.
  • Золина Н.В.
  • Космынина Г.В.
  • Лужков Ю.М.
  • Лукьянец Е.А.
  • Немцова Е.Р.
  • Самойлова Г.Е.
  • Соколов В.В.
  • Ткач И.И.
  • Чиссов В.И.
  • Якубовская Р.И.
RU2146667C1

RU 2 260 585 C1

Авторы

Ворожцов Г.Н.

Конарев А.А.

Лукьянец Е.А.

Негримовский В.М.

Даты

2005-09-20Публикация

2004-06-02Подача