СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ Российский патент 2005 года по МПК C07C227/12 C07C229/22 C07C229/06 

Предлагаемое изобретение касается способа получения синтетического гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты, HCl.NH₂CH₂COCH₂COOH (5-АЛК), являющейся эндогенным веществом - биологическим предшественником порфиринов в живых организмах и растениях. 5-АЛК способна накапливаться в клетках опухоли, превращаясь в них в протопорфирин IX - фотосенсибилизатор, генерирующий синглетный кислород при облучении видимым светом, что позволило ее применять в медицине для фотодиагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей различной локализации, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы [Q.Peng, К.Berg, J.Moan et al. Photochem. Photobiol. 1997, 65, 235-251]. Представляет интерес также использование 5-АЛК в качестве иммуностимулятора (Патент РФ 2160587, А 61 К 31/195, 2000).

Кроме того, 5-АЛК применяют в качестве стимулятора роста растений и гербицидов и др. (Европейский патент ЕР 514776, A 01 N 37/44, 1992). Широкий спектр использования 5-АЛК вызывает большой интерес к ее производству во многих странах мира.

Известен ряд методов получения 5-АЛК. Так, наиболее часто применяемым исходным полупродуктом для нее является эфир 5-бромлевулиновой кислоты, в котором замену брома на аминогруппу проводят либо действием фталимида с последующим гидролизом фталимидопроизводного, либо через стадию получения соответствующего азида [Н.Е.Morton, М.Е.Leanna. Tetrahedron Lett. 1993, 34(28), 4481-4484]. В последние годы появились публикации, касающиеся синтеза 5-АЛК из производных пиридина, пиперидина, фурана, тетрагидрофурана (Европейский патент 718405, С 12 Р 13/00, 1996). Однако все эти методы либо нетехнологичны и трудоемки, либо требуют применения труднодоступных исходных веществ, а при этом выходы 5-АЛК в них низкие, что затрудняет освоение этих способов получения 5-АЛК в промышленности.

Известен способ получения 5-АЛК гидрированием разбавленных (0.18-1.5%) растворов 5-нитро-4-оксопентановой кислоты или ее соли в среде 2М соляной кислоты на катализаторе 10% Pd/C при температуре (-20)-(+110)°С и давлении водорода 1-3 ат (JP 09316041, С 07 С 229/22, 19.12.97). Этот способ также сложен технологически, и использование его в промышленном производстве затруднено.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения 5-АЛК гидрированием метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты, NO₂CH₂COCH₂CH₂COOH (МЭ-5-НЛК), на катализаторе 5% Pd/C в кислой метанольной среде при температуре 5-30°С и давлении 10-20 ат (Патент РФ 2146667, С 07 С 229/22, 2000). Недостатками описанного способа являются сложное и дорогое аппаратурное оформление процесса, использование дорогостоящего катализатора, необходимость дополнительной стадии гидролиза метилового эфира 5-АЛК и стадии фильтрации раствора от катализатора, технологическая сложность и экологическая опасность процесса из-за использования взрывоопасного водорода, высоких давлений и ядовитого метилового спирта.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и исключение экологической опасности процесса получения 5-АЛК.

Для решения этой задачи предложен способ, в котором восстановление МЭ-5-НЛК осуществляют электрохимически в кислом водном растворе на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм².

При температуре ниже 60°С уменьшение выхода 5-АЛК по веществу и по току, вероятно, обусловлено снижением растворимости исходного МЭ-5-НЛК. Кроме того, при этих температурах селективность процесса снижается из-за более электроотрицательных потенциалов, реализуемых в этих условиях, что приводит к восстановлению кетогруппы. При температуре выше 75°С возможно ускорение побочных химических реакций, приводящих к снижению целевого продукта.

Повышение плотности тока выше 10 А/дм² нецелесообразно, так как это приводит к снижению выхода по току и, следовательно, к увеличению расхода электроэнергии, а также к возрастанию потенциала электрода, что вызывает протекание побочных реакций. Так, с возрастанием плотности тока до 15 А/дм² выход по току снижается до 31.0%. При плотности тока менее 2.0 А/дм² снижается производительность электролизера.

Выбор катодного материала определялся наибольшей селективностью процесса восстановления, высокой коррозионной стойкостью в условиях электролиза и низкой стоимостью материала. Из исследованных катодных материалов (медь, никель, титан, платина, платинированный титан, графит) в большей степени всем этим требованиям удовлетворяет графит.

По предлагаемому способу процесс электрохимического восстановления МЭ-5-НЛК осуществляют в мембранном электролизере в кислой водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2.0-10.0 А/дм². Выделение 5-АЛК проводят упариванием раствора под вакуумом и последующей обработкой полученного маслообразного продукта ацетоном. Получают техническую 5-АЛК в виде гидрохлорида с общим выходом 60.0-72.0%.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1. В термостатируемую емкость загружают 125 мл дистиллированной воды, 5.5 мл концентрированной соляной кислоты и 3.7 г метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты. Полученную суспензию нагревают до температуры 65°С и подают насосом на восстановление в электролизер фильтр-прессного типа с разделенным катионо-обменной мембраной МК-40 катодным и анодным пространствами. В качестве катода и анода используют пластины из графита с рабочей поверхностью 1 дм². В отдельную промежуточную термостатируемую емкость заливают 150 мл 10% раствора серной кислоты и подают этот раствор в анодное пространство электролизера.

После обеспечения циркуляции растворов через электродные камеры на электролизер при температуре 65°С подают постоянный ток силой, обеспечивающей катодную плотность тока 5.0 А/дм². Электролиз прекращают при полной конверсии метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты. Католит нагревают в вакууме и полученный маслообразный продукт размешивают с ацетоном, выпавший при этом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 2.42 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 72%. Т.пл. 147-149°С (разл.). Лит.т.пл. 149-151°С (разл.). При этом выход гидрохлорида 5-АЛК по стадии восстановления составляет 84.5% по веществу и 62.0% по току.

Пример 2. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 2.0 А/дм. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 74.4% и по току 52.0%. После выделения из раствора получают 1.98 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 59.0%.

Пример 3. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 10.0 А/дм² и температуре 75°С. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 70% и по току 49%. После выделения из раствора получают 1.85 г продукта, общий выход по стадиям восстановления и выделения 58.0%.

Пример 4. Процесс восстановления и выделения целевого продукта проводят аналогично примеру 1 при плотности тока 5.0 А/дм² и температуре 60°С. Выход гидрохлорида 5-АЛК по веществу 74.5% и по току 54.0%. После выделения из раствора получают 2.02 г продукта, общий выход 60.0%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить технологию получения 5-АЛК за счет исключения операций фильтрации от катализатора и гидролиза метилового эфира 5-АЛК, сделать процесс более экономичным благодаря исключению дорогостоящего оборудования и катализатора, а также технологически простым и экологически безопасным благодаря исключению использования метанола, водорода и высоких давлений.

Предлагаемое изобретение касается способа получения синтетического гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты (5-АЛК), являющегося эндогенным веществом, что позволило его применять в медицине для фотодиагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей различной локализации, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы. Способ получения 5-АЛК предусматривает электрохимическое восстановление метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты в кислой водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм², что упрощает технологию ее получения и делает процесс восстановления экономичным и экологически безопасным.

Способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты из метилового эфира 5-нитролевулиновой кислоты восстановлением в кислой среде, отличающийся тем, что восстановление осуществляют электрохимически в водной среде на графитовом катоде при температуре 60-75°С и плотности тока 2-10 А/дм².