АЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 5-НИТРО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ (5-НИТРОЛЕВУЛИНОВОЙ) КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C205/45 C07C201/10 

Изобретение касается алкиловых эфиров 5-нитро-4-оксопентановой (5-нитролевулиновой) кислоты, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза биологически активных веществ, в частности, синтетических предшественников гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и ее эфиров, являющихся биологически активными веществами широкого спектра действия и используемых, например, для фотодиагностики и фотодинамической терапии ряда онкологических заболеваний (1). (J. Kloek, G.M.J. Beijersbergen van Henegonwen Photocgem, Photobio, 1996, 64(6), 994). Указанные эфиры являются полифункциональными соединениями и могут быть также использованы в качестве реагентов для органического синтеза.

5-Нитро-4-оксопентановая кислота и ее эфиры в литературе не описаны.

Задачей предлагаемого изобретения является синтез такого соединения, которое бы позволило получать гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты и ее алкиловые эфиры по простой и доступной технологии.

Для решения этой задачи были предложены алкиловые эфиры 5-нитро-4-оксопентановой кислоты общей формулы: O₂NCH₂COCH₂CH₂COOR, где R = алкил C₁-C₄, которые получают ацилированием нитрометана фенилалкиловыми эфирами янтарной кислоты в диметилсульфоксиде в присутствии гидроксида или алкоголята щелочного металла.

Способ C-алкилирования нитрометана фениловыми эфирами органических кислот в присутствии трет-бутилата калия известен [2] (Jeorge F. Fiebd, William I. Zaily, Synhesis, 1979, 1-320, 1 - 4, стр. 295). Однако синтез алкиловых эфиров 5-нитро-4-оксопентановой кислоты, исходя из фенилалкиловых эфиров янтарной кислоты не описан. получение целевых эфиров этим методом не является очевидным ввиду склонности эфиров янтарной кислоты к самоконденсации в щелочных условиях с образованием производных 1,4-циклогександиона [A. T. Nielsen, W.R. Garpenter, Org. Synth., 1965; 45, 25].

Предлагаемый способ иллюстрируется примерами получения метилового эфира 5-нитро-4-оксопентановой кислоты. Эфиры с R=алкил C₂-C₄ получают аналогично. Исходные фенилалкиловые эфиры янтарной кислоты получают по аналогии с патентом США 1899919.

Пример 1. К суспензии 11,2 г (0,2 моль) гидроксида калия в диметилсульфоксиде при интенсивном перемешивании прибавляют 10,7 мл (0,2 моль) нитрометана, затем 20,8 г (0,1 моль) фенилметилового эфира янтарной кислоты. По окончании выдержки в реакционную массу вносят лед, водный раствор лимонной кислоты и мочевины, затем раствор соляной кислоты. Выпавший при охлаждении светло-желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 10,5 г (выход 60%) метилового эфира 5-нитро-4-оксопентановой кислоты, т.пл. 42 - 44^oC.

Найдено, %: C-41,35; H-5,46; N-7,95; C₆H₉NO₅
Вычислено, %: C-41,14; H-5,14; N-8,00.

Масс-спектр (m/z): 175 (M⁺).

Спектр ПМР (CDCl₃) (m, м.д.): 2,71 - 2,76 (m, 2H, -CH₂-CH₂-); 2,80 - 2,85 (m, 2H, -CH₂-CH₂-); 3,70 (S, 3H, OCH₃); 5,38 (S, 2H, O₂NCH₂).

Спектр ИК (max, см^-1): 1735 (с=0), 1550 и 1370 (NO₂).

Пример 2. К суспензии 22,4 г (0,2 моль) трет-бутилата калия в диметилсульфоксиде при интенсивном перемешивании прибавляют 10,7 мл (0,2 моль) нитрометана, затем 20,8 г (0,1 моль) фенилметилового эфира янтарной кислоты. По окончании выдержки реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 11,0 г (выход 63%) целевого продукта, т.пл. 42 - 44^oC.

Алкиловые эфиры 5-нитро-4-оксопентановой кислоты могут быть превращены в гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты или ее эфиры путем каталитического гидрирования водородом.

Изобретение касается алкиловых эфиров 5-нитро-4-оксопентановой кислоты формулы O₂NCH₂COCH₂CH₂COOR₁, где R - алкил С₁-С₄ и способа их получения. Алкиловые эфиры предлагаемой структуры могут быть использованы для синтеза биологически активных веществ широкого спектра, в частности 5-аминолевулиновой кислоты и ее алкиловых эфиров, используемых для фотодиагностики и фотодинамической терапии онкологических заболеваний. 2 с.п. ф-лы.

1. Алкиловые эфиры 5-нитро-4-оксопентановой (5-нитролевулиновой) кислоты общей формулы
О₂NCH₂COCH₂CH₂COOR,
где R = алкил С₁-С₄. 2. Способ получения алкиловых эфиров 5-нитро-4-оксопентановой кислоты по п. 1, заключающийся в том, что нитрометан ацилируют фенилалкиловыми эфирами янтарной кислоты в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида или алкоголята щелочного металла.