СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2006 года по МПК C07C227/12 C07C229/22 

Изобретение относится к способу получения алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты в виде их гидрохлоридов общей формулы HCl×H₂NCH₂COCH₂CH₂CO₂R, где R - первичный или вторичный алкильный радикал C₁-С₆.

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК), являющиеся, как и гидрохлорид самой АЛК, источником биосинтеза порфиринов, в том числе и флуоресцентного протопорфирина IX (Рр IX), в последнее время все больше используются во флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии злокачественных опухолей и некоторых неопухолевых заболеваний кожи (К. Berg. Comprehensive Series in Photosciences, 2002, 2 (Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology), 115-162). Кроме того, эфиры АЛК могут применяться как стимуляторы роста растений, гербициды и т.д. [H.Takeya, JP 0409360 (1992); Chem.Abstr., 1992, v. 116, 189633 m].

Метиловый эфир АЛК получен с выходом 81% этерификацией АЛК метиловым спиртом в присутствии избытка хлористого тионила в работе [Завьялов С.И., Завозин А.Г. Изв. АН СССР, Сер. Химическая, 1987, №8, стр.1796-1798], выбранной в качестве прототипа. Этим же способом получены также с выходами 60-70% линейные алкиловые эфиры (от этилового до октилового) АЛК [Kloek J., Beijersbergen van Henegouwen G.M., Photochem. Photobiol., 1996, 64, 994-1000]. Несмотря на эффективность этого метода, применение значительных количеств токсичного хлористого тионила является существенным его недостатком.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного, безвредного и экономичного способа получения эфиров АЛК. Поставленная задача решается тем, что этерификацию проводят в присутствии гетерогенных кислотных катализаторов, в качестве которых были выбраны катионообменные смолы Amberlyst-15 или КУ-2/8 чс, представляющие собой сульфированные сополимеры стирола и дивинилбензола, в Н⁺-форме. Поставленная задача решается также тем, что использованные катионообменные смолы были подвергнуты дополнительно обезвоживанию высушиванием при 100-120°С в вакууме или азеотропной отгонкой воды в толуоле. Применение классической этерификации спиртами в присутствии сильных неорганических или органических кислот в качестве катализаторов в случае АЛК неприемлемо вследствие возможной замены хлорид-аниона на остаток другой кислоты.

Для этерификации были выбраны как линейные первичные спирты (метанол, этанол, гексанол), так и разветвленный вторичный спирт (изопропанол). Этерификацию проводили при нагревании в избытке соответствующего спирта, по окончании реакции катализатор отфильтровывали, растворитель отгоняли, остаток обрабатывали ацетоном, осадок эфира отфильтровывали и высушивали.

Нами показано, что нагревание гидрохлорида АЛК и вышеперечисленных спиртов со смолой Amberlyst-15 или КУ-2/8 чс, приводит к образованию соответствующих эфиров АЛК с выходами от очень высоких до умеренных.

Этерификация метанолом в присутствии обезвоженной катионообменной смолы Amberlyst-15 или КУ-2/8 чс приводит к получению гидрохлорида метилового эфира АЛК с выходом 91% и 89% соответственно. Примесь исходной неэтерифицированной АЛК в продукте, определявшаяся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляет 0.1-0.2%. Метиловый эфир, полученный для сравнения с применением хлористого тионила по методу-прототипу, содержал такое же количество примеси АЛК.

При использовании катионообменной смолы, высушенной на воздухе обычным образом без обезвоживания, содержание примеси АЛК в метиловом эфире возрастало до 1-2%, вследствие обратимости реакции этерификации в присутствии воды.

Катионообменные смолы возможно использовать многократно без заметного уменьшения выхода продуктов этерификации.

Предложенный способ иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Смесь 7 г смолы Amberlyst-15 (или смолы КУ-2/8 чс) и 50 мл 15% соляной кислоты перемешивали 5 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем ацетоном и высушивали на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса, после чего нагревали 8 часов при 110-120°С и остаточном давлении 100-150 мм ртутного столба, охлаждали и хранили над пятиокисью фосфора.

В раствор 16.76 г (0.1 моль) гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в 160 мл метанола вносили 3 г смолы Amberlyst 15, обработанной термически как указано выше, и нагревали при перемешивании в течение 2 часов при 60°С. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, фильтраты объединяли, растворитель упаривали на роторном испарителе, остаток обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получили 16.56 г (91%) гидрохлорида метилового эфира АЛК, т. пл. 119-121°С. Проба смешения с образцом, полученным по методу-прототипу (пример 4), не дает депрессии температуры плавления; их хроматограммы и ИК спектры идентичны. Найдено, %: С 39.60, Н 6.57, N 7.78, C1 19.46. С₆Н₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, C1 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 0.1% исходного гидрохлорида АЛК.

Пример 2. Метиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но в качестве катализатора использовали смолу КУ-2/8 чс, обработанную термически как указано в примере 1. Получили 16.11 г (89%) гидрохлорида метилового эфира АЛК, т. пл. 120-121°С. Найдено, %: С 39.64, Н 6.71, N 7.79, C1 19.56. С₆Н₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, C1 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 0.2% исходного АЛК.

Пример 3. Образец смолы Amberlyst-15 (или смолы КУ-2/8 чс), высушенный на воздухе, кипятили в толуоле с насадкой Дина-Старка до полного прекращения отделения влаги, отфильтровывали, высушивали при 70°С и остаточном давлении 100-150 мм ртутного столба, после чего охлаждали и хранили над пятиокисью фосфора.

Метиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но в качестве катализатора использовали смолу Amberlyst 15, обработанную азеотропной отгонкой как указано выше. Получили 16.25 г (90%) гидрохлорида метилового эфира АЛК, т. пл. 120-121°С. Найдено, %: С 39.64, Н 6.63, N 7.65, Cl 19.58. С₆Н₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, Cl 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 0.1% исходного АЛК.

Пример 4. Получение гидрохлорида метилового эфира АЛК по методу-прототипу К 120 мл метанола медленно прикалывали при перемешивании 40 мл хлористого тионила, вносили 16.76 г (0.1 моль) гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и нагревали 5 часов при 50°С. Затем растворитель и избыточный хлористый тионил упаривали на роторном испарителе, остаток обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получили 14.89 г (82%) гидрохлорида метилового эфира АЛК, т. пл. 120-121°С. Найдено, %: С 39.75, Н 6.62, N 7.65, Cl 19.39. С₆Н₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, Cl 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 0.1% исходного неэтерифицированного АЛК.

Пример 5. Метиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1 с использованием в качестве катализатора образца смолы Amberlyst-15 (или смолы КУ-2/8 чс), обработанного и высушенного на воздухе, но без дополнительного обезвоживания. Получили 16.03 г (88%) гидрохлорида метилового эфира АЛК, т. пл. 119-121°С. Найдено, %: С 39.60, Н 6.57, N 7.78, Cl 19.46. С₆Н₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, Cl 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 1.7% исходного АЛК.

Пример 6. Метиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но с использованием в качестве катализатора образца смолы КУ-2/8 чс), обработанного и высушенного на воздухе, но без дополнительного обезвоживания. Получили 15.62 г (86%) метилового эфира АЛК, т. пл. 119-121°С. Найдено, %: С 39.65, Н 6.52, N 7.81, Cl 19.55. C₆H₁₂ClNO₃. Вычислено, %: С 39.68, Н 6.66, N 7.71, Cl 19.52. По данным ВЭЖХ, в образце содержится 2.0% исходного АЛК.

Пример 7. Этиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но в качестве растворителя использовали безводный этанол и нагревали в течение 5 часов. Получили 14.34 г (73%) этилового эфира АЛК, т. пл. 110-112°С. Найдено, %: С 42.68, Н 7.15, N 7.29, Cl 18.35. С₇Н₁₄ClNO₃. Вычислено, %: С 42.97, Н 7.21, N 7.16, Cl 18.12.

Пример 8. Гексиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но в качестве растворителя использовали безводный гексанол, загружали 6 г катализатора и нагревали в течение 12 часов. Получили 15.48 г (62%) гексилового эфира АЛК, т. пл. 98-100°С. Найдено, %: С 52.08. Н 8,35, N 5.69, C1 14.43. C₁₁C₂₂ClNO₃. Вычислено, %: С 52.48, Н 8.81, N 5.56, Cl 14.08.

Пример 9. Изопропиловый эфир АЛК получали аналогично примеру 1, но в качестве растворителя использовали безводный изопропанол и нагревали в течение 7 часов. Получили 10.06 г (48%) изопропилового эфира АЛК, т. пл. 115-119°С. Спектр ЯМР - ¹Н (м.д.): 1.98 (6Н, 2СН₃), 4.42 (2Н, СН₂), 6.0 (3Н, NH₃ ⁺), 6.21 (2Н, CH₂), 6.32 (2Н, CH₂), 7.35 (1Н, СН). Найдено, %: С 52.08, Н 8,35, N 5.69, Cl 14.43. C₈H₁₆ClNO₃. Вычислено, %: С 45.83, Н 7.69, N 6.68, Cl 16.91.

Таким образом, нами предложен технологичный и экономичный способ получения гидрохлоридов алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой кислоты, не использующий токсичных реагентов.

Предложен способ получения алкиловых эфиров 5-минолевулиновой кислоты в виде их гидрохлоридов (АЛК). Алкиловые эфиры АЛК находят применение во флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии злокачественных опухолей различной локализации, а также для лечения кожных заболеваний неопухолевой природы. По предлагаемому способу гидрохлориды алкиловых эфиров АЛК получают этерификацией гидрохлорида АЛК первичными или вторичными спиртами C₁-C₆ в присутствии гетерогенного кислотного катализатора, в качестве которого могут служить катионообменные смолы в Н⁺-форме, предварительно подвергшиеся обезвоживанию путем термической обработки или азеотропной отгонки. Достижение технического результата осуществляется за счет разработки метода, являющегося экологически безопасным, технологичным и экономичным. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ получения гидрохлоридов алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты первичными или вторичными спиртами, отличающийся тем, что этерификацию проводят в присутствии катионообменных смол в Н⁺-форме.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катионообменные смолы предварительно подвергают обезвоживанию путем термической или азеотропной обработки.