КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОБРАБОТКИ И ХРАНЕНИЯ МЯГКИХ КОНТАКТНЫХ ЛИНЗ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/79 A61L2/16 A61L2/18 

Изобретение относится к области разработки дезинфицирующих составов, применяемых для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз.

В настоящее время для коррекции зрения человека широко используются мягкие контактные линзы (МКЛ), которые по сравнению с обычными очками имеют ряд преимуществ медицинского, профессионального и эстетического характера. Вместе с тем при ношении и хранении линзы могут подвергаться заражению микроорганизмами, загрязнению продуктами слезы и внешней среды, что вызывает необходимость применения специальных систем дезинфекции и очистки МКЛ.

Общеизвестно негативное воздействие на клетки тканей глаза загрязнений на поверхности линзы: они сначала вызывают у пациентов чувство дискомфорта, а со временем делают линзу полностью непригодной к ношению. Однако и компоненты растворов, предназначенных для ухода за МКЛ, могут вызвать токсико-аллергические реакции со стороны глаза. Так, известны случаи появления серьезных осложнений в виде конъюнктивитов и кератитов в результате применения некоторых средств ухода (например, растворов с тиомерсалом или перекисью водорода).

Поэтому основными требованиями, предъявляемыми к композициям для обработки и хранения контактных линз, являются эффективность и безопасность их использования. Композиции должны эффективно удалять загрязнения разного типа и происхождения, должны быть максимально токсичными для патогенных микроорганизмов и в то же время оставаться нетоксичными для клеток человека.

Под термином "токсическое воздействие растворов на клетки тканей глаза" следует понимать появление в результате применения раствора раздражения, чувства жжения, слезотечения, гиперемии, а при продолжительном воздействии и более серьезных последствий. Общая токсичность раствора зависит от токсичности исходных компонентов, в частности, дезинфицирующих агентов, и от их концентрации. Кроме того, дезинфицирующие агенты, в зависимости от их химической природы, могут взаимодействовать с материалом линзы, сорбироваться на ее поверхности, увеличивая риск аллергических реакций.

Таким образом, перед авторами изобретения стояла задача снижения токсичности композиций для обработки и хранения мягких контактных линз путем подбора оптимальной рецептуры композиции, которая позволила бы снизить концентрации и число исходных компонентов, устранить сорбцию компонентов композиции, в том числе и дезинфицирующего агента на поверхности линзы, сохранить при этом эффективные дезинфицирующие и очищающие свойства, создать глазу комфортные условия при ношении линзы.

В настоящее время известен ряд композиций для ухода за МКЛ, которые в качестве дезинфицирующего компонента содержат четвертичные аммониевые соединения (ЧАС).

Преимущества этого класса соединений заключаются в их высокой дезинфицирующей активности в отношении широкого спектра микроорганизмов. При этом ЧАС используются в чрезвычайно низких концентрациях, что определяет низкий уровень токсичности композиций.

Так, известна композиция для очистки и дезинфекции контактных линз (патент Венгрии №200279, А 61 L 2/18, 1987 г.) следующего состава, мас.%:

Данная композиция обладает высокими очищающими и дезинфицирующими свойствами.

Однако было показано, что алкилдиметилбензиламмоний хлорид (бензалконийхлорид), обладая эффективным антимикробным действием, токсичен и отрицательно воздействует на клетки тканей глаза. (Приложение к журналу "Глаз" №4, 1999 г.). Отрицательно заряженная "поверхность" МКЛ сильно притягивает положительно заряженные и относительно небольшие молекулы бензалконийхлорида. Он связывается с полимером НЕМА (гидроксиэтилметакрилатом), часто используемым для изготовления МКЛ. Не удаленные с линзы остатки бензалконийхлорида вызывают токсическую реакцию клеток эпителия и эндотелия; кроме того, бензалконийхлорид замедляет заживление дефектов роговицы. Поэтому в последнее время в уходе за МКЛ это соединение практически не применяется.

Исходя из структуры ЧАС, нельзя заранее спрогнозировать, будет ли данное соединение токсичным для глаза и будет ли оно взаимодействовать с материалом линзы. Поэтому разработчики при создании растворов для обработки и дезинфекции линз вынуждены на практике проверять свойства исходных компонентов и готовой композиции, искать пути снижения токсичности растворов.

Известна композиция для дезинфекции контактных линз (патент Англии №1472084, А 61 L 13/00, 1977 г.), содержащая, мас.%:

Раствор приведенного состава эффективно удаляет липопротеиновые отложения, проявляет антимикробную активность по отношению к следующим микроорганизмам: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans.

Алкилтриэтаноламмоний хлорид является очень мощным дезинфектантом. К сожалению, он легко проникает внутрь мягкой линзы, вследствие этого его остаточные следы на линзе вызывают раздражения глаз. Поэтому он применяется только в связанной форме, с добавлением полимера, например полигидроксиэтилметакрилата, карбоксиметилцеллюлозы и др., с которым алкилтриэтаноламмоний хлорид образует комплекс. В связанном состоянии его способность проникать внутрь мягкой линзы значительно снижается, уменьшается и раздражение глаза. Этот прием и использовали авторы данного изобретения для снижения токсичности своего раствора. Однако одновременно возникает необходимость увеличения концентрации биоцидного компонента для сохранения требуемого уровня дезинфицирующих свойств. По-видимому, с этой же целью в рецептуре используется дополнительный биоцидный агент тиомерсал, являющийся органическим соединением ртути с повышенной токсичностью. Хотя тиомерсал легко смывается с поверхности линзы и не поглощается ее материалом, все же его применение вызывает реакции гиперчувствительности у пациентов. Все это значительно ограничивает использование вышеописанного состава.

Прототипом предлагаемого изобретения является композиция для обработки контактных линз (патент РФ №2139094, А 61 L 2/16, опубл. 10.10.1999 г.), содержащая, мас.%:

Композиция представляет собой прозрачную жидкость, без цвета и запаха; предназначена для промывки, хранения и дезинфекции контактных линз в клинических, амбулаторных и бытовых условиях. Она эффективно очищает поверхность линзы от белковых отложений, что убедительно доказано авторами этого изобретения результатами спектрофотометрических исследований.

Данное средство ухода за контактными линзами обладает широким спектром антимикробного действия: оно активно в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, ряда простейших и грибов, вирусов гепатита, СПИДа. В описании к патенту отсутствуют сведения о времени, в течение которого происходит дезинфекция контактных линз. Согласно Приложению к журналу "Глаз" №4, 1999 г., минимальное время дезинфекции для этих растворов - 4 часа.

Авторы используют метод снижения токсичности ЧАС путем их модификации полимерами и применяют в качестве полимера, снижающего токсичность мирамистина при сохранении антимикробной активности последнего, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).

В прототипе отсутствуют какие-либо количественные данные о токсичности разработанной композиции; авторы оценивают этот показатель лишь качественно, используя результаты клинических и токсикологических испытаний.

Между тем общеизвестно, что чем больше компонентов входит в состав композиции для обработки и хранения МКЛ, тем больше токсичность такой композиции, поскольку больше риск возникновения у пациентов аллергических реакций на тот или иной компонент композиции. Поэтому важным является снижение числа исходных компонентов композиции при сохранении эффективности обработки линз. Предлагаемый по прототипу раствор является многокомпонентным, явно "перегруженным". Кроме того, испытание композиции по прототипу по методике, описанной ниже, установило склонность компонентов этой композиции сорбироваться на поверхности линзы.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что снижение токсичности композиции для обработки и хранения МКЛ по прототипу является недостаточным.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является снижение токсичности при повышении дезинфицирующих и очищающих свойств композиции для обработки и хранения мягких контактных линз.

Для достижения указанного технического результата предлагается композиция для обработки и хранения мягких контактных линз, содержащая, мас.%:

цетилпиридинии хлорид0,0005-0,001полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000,5-1,0динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты0,03-0,1натрия гидрофосфат 12-водный0,19-0,21натрия дигидрофосфат 2-водный0,015-0,01натрия хлорид0,8-0,9водадо 100

Предложенная композиция отличается от прототипа тем, что в качестве четвертичной соли аммония она содержит цетилпиридинии хлорид, а также тем, что из состава исключаются два компонента: натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и полисорбит и значительно уменьшается содержание дезинфицирующего агента (от 0,001-0,05 до 0,0005-0,001 мас.%).

Использование предлагаемой композиции позволяет значительно снизить токсичность при повышении дезинфицирующих и очищающих свойств композиций для обработки и хранения мягких контактных линз.

Ниже приводим примеры получения предлагаемой композиции для обработки и хранения мягких контактных линз.

Пример

В мерную колбу емкостью 1 л помещают 2,1 г (0,21 мас.%) гидрофосфата натрия 12-водного, 0,1 г (0,01 мас.%) дигидрофосфата натрия 2-водного, 9,0 г (0,9 мас.%) хлорида натрия, 0,5 г (0,05 мас.%) динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 10 г (1,0 мас.%) полиэтиленоксида-400 и 500 мл теплой (30-40°С) дистиллированной воды. Содержимое колбы перемешивают встряхиванием в течение 10 мин, получают прозрачный раствор.

В химический стакан емкостью 1 л помещают 0,01 г (0,001 мас.%) цетилпиридиний хлорида и 400-450 мл теплой (30-40°С) дистиллированной воды. Перемешиванием содержимого стакана стеклянной палочкой в течение 30 мин получают бесцветный прозрачный раствор.

Приготовленный раствор ЦПХ доливают к раствору в мерную колбу, перемешивают встряхиванием в течение 5 мин. Доводят содержимое мерной колбы теплой дистиллированной водой до метки.

Получают прозрачную композицию без цвета и запаха, без посторонних включений, рН раствора 7,11 (интервал рН, обеспечивающий глазу комфортные условия, 6,5-8,5).

Пример 2

Композицию получают по примеру 1, только берут 1,0 г (0,1 мас.%) динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5,0 г (0,5 мас.%) ПЭО-400 и 0,005 г (0,0005 мас.%) ЦПХ. рН композиции 6,82.

Пример 3

Композицию получают по примеру 1, только берут 1,9 г (0,19 мас.%) гидрофосфата натрия 12-водного, 0,15 г (0,015 мас.%) дигидрофосфата натрия 2-водного, 8 г (0,8 мас.%) хлорида натрия, 0,3 г (0,03 мас.%) динатриевой соли ЭДТА. рН композиции 6,77.

Составы композиции, подтверждающие объем предложенной формулы изобретения, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Составы композиции для обработки и дезинфекции контактных линзНомер Концентрация компонентов, мае. %рН примераЦПХЭДТА динатрийПЭО-400Na₂PO₄·12Н₂ОNaH₂PO₄·2Н₂ONaClраствора1.0,0010,051,00,210,010,97,112.0,00050,10,50,210,010,96,823.0,0010,031,00,190,0150,86,77

Изучение дезинфицирующего действия полученной по примерам №№1-3 композиции проводились в Отделе микробиологии ЦНИЛ, при кафедре эпидемиологии Нижегородской государственной медицинской академии (лицензия №003099 от 18.12.2001 г.) по методике Государственного научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии (ГНИИЭМ) (Усачева С.Ю., Оригинальная методика изучения резистенции культур к дезинфектантам, 1988 г.).

Испытания проводились при экспозиции 15 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа, 6 часов в отношении следующих тест-культур микроорганизмов:

- Е.coli (представителя семейства энтеробактерий, грамотрицательной палочки);

- S.aureus (представителя семейства микрококков, грамположительных кокков);

- Ps.aeruginosa (представителя неферментирующих микроорганизмов);

- Вас.Subtilis (спорообразующей грамположительной палочки).

Данные испытания приведены в таблице 2.

По результатам проведенных испытаний сделаны следующие выводы: композиция обладает бактерицидным действием в отношении всех испытуемых тест-культур и вызывает 100%-ную гибель Е.coli, S.aureus, Вас.Subtilis через 2 часа и более, Ps.aeruginosa - через 1 час и более.

Изучение дезинфицирующих свойств композиции по отношению к микроскопическим грибам (фунгицидной активности) проводилось в Отделе биологических исследований Научно-исследовательского института химии при Нижегородском государственном университете. В качестве тест-культур использовались следующие виды микромицентов:

- Aspergillus niger,

- Aspergillus terreus,

- Aspergillus oryzae,

- Chaetomium globosum,

- Paecilomyces variotii,

- Penicillium funiculosum,

- Penicillium chrysogenum,

- Penicillium cyclopium,

- Trichoderma viride.

В работе использовалась суспензия спор семисуточных культур микроскопических грибов (исходная концентрация 27 млн.спор в 1 мл) в 0,85%-ном растворе хлорида натрия.

В 20 мл композиции для обработки линз вводили 0,1 мл суспензии спор микромицетов. После экспозиции 5, 15, 30 и 60 минут препарат, зараженный суспензией спор грибов, в объеме 0,1 мл наносили на поверхность агаризированной среды Чапека-Докса в чашки Петри и растирали шпателем. Контролем служили чашки Петри, на которые наносили тот же объем (0,1 мл) суспензии спор, не подвергшихся действию дезинфицирующей композиции. Зараженные и контрольные чашки Петри помещались в термостат (t=28°+2°С и влажность ≥90%) на 6 суток, после чего исследовались фунгицидные свойства.

Анализ результатов показал, что композиция проявляет дезинфицирующий эффект при воздействии на споры грибов в течение всех контрольных периодов времени (5, 15, 30 и 60 мин). Инактивирующее действие композиции составляло от 99,87 до 99,99%, т.е. изначальная концентрация спор грибов в 1 мл снизилась приблизительно на 4 порядка (см. таблицу 2).

Таблица 2Дезинфицирующие свойства предлагаемой композиции для обработки и хранения мягких контактных линзНомер Биоцидные свойстваФунгицидные*Время примераЕ.coliS.aureusPs.aeruginosaсвойствадезинфекции, час.По примеру 1100%100%100%99,99%2,0По примеру 2100%100%100%99,87%2,0По примеру 3100%100%100%99,9%2,0По прототипу100100100-4,0* Смесь спор микромицетов: Aspergillus nigerPenicillium funiculosumAspergillus terreusPenicillium chrusogenumAspergillus oryzaePenicillium cyclopiumChaetomium globozumTrichoderma viridePaecilomyces variotii 

Таким образом, доказана высокая дезинфицирующая активность предлагаемой композиции в отношении широкого спектра микроорганизмов и спор грибов при использовании чрезвычайно низких концентраций биоцидного агента. Задача повышения уровня дезинфицирующих свойств решена путем сокращения времени дезинфекции: гарантированно достигается 100%-ная гибель микроорганизмов при обработке линз в течение 2 часов.

Очищающую способность композиции, полученной по примерам №№1-3, испытывали на линзах, загрязненных в естественных условиях (при ношении пациентами), и на линзах, прошедших искусственное загрязнение (белково-вазелиновая смесь). Линзы просматривали под электронным сканирующим микроскопом "Hitachi S 2500" с ускоряющим напряжением 30 кВ, а результаты испытаний фиксировали на фотографиях. Для сравнения и контроля использовали чистые МКЛ, полученные с завода-изготовителя и никогда ранее не использовавшиеся. Наблюдения в ходе исследований позволили выявить, что очищение МКЛ должно проводиться в три этапа:

- механическое удаление протеинов,

- промывка,

- дезинфекция.

Поэтому загрязненные линзы очищались следующим образом:

1) линзу помещали на ладонь, на нее капали 3-4 капли композиции и осторожно терли указательным пальцем;

2) линзу споласкивали свежей порцией раствора;

3) линзу погружали в новую порцию раствора для дезинфекции и дальнейшего хранения.

Анализ результатов исследований показал, что композиция эффективно удаляет как естественные, так и искусственно созданные загрязнения.

Таким образом, подобрана рецептура композиции для обработки мягких контактных линз, в которой используется меньшее число и концентрация ингредиентов, что позволяет снизить уровень общей токсичности раствора. При этом достигнуты аналогичные прототипу очищающие свойства и улучшенные по сравнению с прототипом дезинфицирующие свойства.

Однако полученные результаты не предопределяют очевидную возможность использования композиции в целях ухода за контактными линзами, поскольку неизвестна способность ее ингредиентов взаимодействовать с материалом линзы. Между тем, как было показано выше, такая способность в основном определяет токсические свойства раствора.

Для проверки способности ингредиентов композиции, особенно дезинфицирующего агента цетилпиридиний хлорида, сорбироваться на поверхности линзы использовали методику Испытательной лаборатории биологической безопасности медицинских изделий при Государственном центре по исследованиям биоматериалов (г. Москва).

Чистые, ранее не использовавшиеся линзы по 4 штуки в каждой группе помещали в композицию, предлагаемую в данном изобретении, в композицию, предложенную по прототипу, и, для сравнения, в дистиллированную воду. Количество раствора берется из расчета 1 единица объема раствора к 1 единице площади линзы. Линзы выдерживали при обычных условиях (t° 20-25°C) в течение 7 дней. Затем линзы вынимали, споласкивали дистиллированной водой, помещали каждую группу линз в свежий порции дистиллированной воды (количество воды - как указано выше) и выдерживали в термостате при t° 37±1°С в течение 3-х суток.

Для дальнейшего исследования водные экстракты заливали в кварцевые кюветы с толщиной слоя (l) 1 см и фотометрировали в области 200-350 нм на спектрофотометре Beckman DV 7 по отношению к дистиллированной воде.

В результате проведенной работы было установлено:

1) УФ-спектры водных вытяжек линз после обработки предлагаемой нами композицией не отличаются от УФ-спектров водных вытяжек линз, не подвергавшихся обработке (контрольных образцов).

2) В УФ-спектрах водных вытяжек линз после обработки композицией, предложенной по прототипу, наблюдалось поглощение в области 200-210 нм. Интенсивность его более чем в 3 раза выше интенсивности поглощения в аналогичной области в УФ-спектрах водных вытяжек линз без обработки дезинфицирующими композициями (контрольных образцов) или после обработки композицией, предлагаемой в нашем изобретении.

Таким образом, в данных условиях эксперимента установлена склонность ингредиентов предложенной по прототипу композиции сорбироваться на поверхности линзы. Предлагаемый нами состав отличается отсутствием взаимодействия его компонентов с материалом линзы, что является одним из основных условий снижения общей токсичности раствора и снижения риска возникновения токсико-аллергических реакций со стороны глаза при длительном использовании данного средства ухода за МКЛ.

Следовательно, задача создания композиции для обработки и дезинфекции контактных линз с низким уровнем токсичности решена за счет снижения числа ингредиентов и их концентраций и за счет исключения взаимодействия композиции с материалом линзы. При этом сохранена высокая очищающая способность и улучшены дезинфицирующие свойства в результате снижения времени дезинфекции.

Были выполнены токсиколого-гигиенические испытания композиции (ВНИИИМТ, г. Москва). В подостром токсикологическом эксперименте на кроликах при многократной инстилляции растворов в конъюнктивальный мешок раздражающего действия на слизистую оболочку не выявлено. Клинических симптомов интоксикации у животных не отмечено.

Клинические испытания раствора для обработки и дезинфекции контактных линз проводились в НИИ глазных болезней РАМН, в клинике глазных болезней РГМУ (кафедра глазных болезней лечебного факультета), в Московской офтальмологической клинической больнице, во Всероссийском центре контактной коррекции зрения (МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца). Исследования проводились в соответствии с Программой и методикой испытаний.

Раствор применяли для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз отечественного и импортного производства различной степени гидрофильности от 38 до 70%. Офтальмологическое наблюдение за 60 пациентами, пользующимися данной системой очистки и дезинфекции, не выявило аллергических реакций, симптомов раздражения глаз и изменения состояния роговицы. Раствор не вызывает изменений геометрических и оптических параметров линз, улучшает смачиваемость их поверхности, эффективно очищает и удаляет загрязнения, не требует дополнительной отмывки другими растворами после дезинфекции МКЛ. Результаты испытаний подтверждены протоколами.

Заявляемая композиция для обработки и хранения мягких контактных линз в научно-технической и патентной литературе не описана, как специально полученная и исследованная. Она привела к результату снижения токсичности, который не мог быть предсказан исходя из известных данных. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Изобретение относится к области медицины. Композиция для обработки и хранения мягких контактных линз содержит цетилпиридиний хлорид, полиэтиленоксид с молекулярной массой 400, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натрия гидрофосфат 12-водный, натрия дигидрофосфат 2-водный, натрия хлорид, воду, при определенных соотношениях в мас.%. Изобретение обеспечивает снижение токсичности при повышении дезинфицирующих и очищающих свойств композиции для обработки и хранения мягких контактных линз. 2 табл.

Композиция для обработки и хранения мягких контактных линз, содержащая четвертичную соль аммония, полиэтиленоксид, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натрия хлорид, натрия гидрофосфат 12-водный, дигидрофосфат щелочного металла и воду, отличающаяся тем, что она содержит в качестве четвертичной соли аммония - цетилпиридиний хлорид, а в качестве дигидрофосфата щелочного металла - натрия дигидрофосфат 2-водный, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Цетилпиридиний хлорид0,0005-0,001Полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000,5-1,0Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты0,03-0,1Натрия гидрофосфат 12-водный0,19-0,21Натрия дигидрофосфат 2-водный0,015-0,19Натрия хлорид0,8-0,9Водадо 100.