ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ MGLUR2 II Российский патент 2005 года по МПК C07D243/12 C07D401/04 C07D403/10 C07D403/14 C07D413/10 C07D417/10 A61K31/5513 A61P25/18 A61P25/28 

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I

где Х означает простую связь или этиндиильную группу, где в случае, когда Х означает простую связь,

R¹ означает циангруппу, галоген, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкил или означает пиррол-1-ил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циангруппы, -(СН₂)_1-4-гидроксильной группы, фтор(низш.)алкила, низшего алкила, -(СН₂)n- (низш.)алкоксила, -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_1-4-NR'R", гидрокси(низш.)алкоксила и -(CH₂)_n-CONR'R", или означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (низш.)алкоксила, фтор(низш.)алкоксила и циангруппы;

в случае, когда Х является этиндиильной группой,

R¹ означает фенил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями,

выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (низш.)алкоксила и фтор(низш.)алкоксила;

R² означает -NR'R", фтор(низш.)алкоксил или 3-оксопиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, кольца которых необязательно замещены R";

R' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил или 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил;

R" означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил, 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил, -(СН₂)_2-4-ди(низш.)алкиламиногруппу, -(СН₂)_2-4-морфолинил, -(СН₂)_2-4-пирролидинил, -(СН₂)_2-4-пиперидинил или 3-гидрокси(низш.)алкил;

Y означает -СН= или =N-;

R³ означает галоген, низший алкил, фтор(низш.)алкил, (низш.)алкоксил, циангруппу, -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R" или означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_nNR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов происходит при взаимодействии нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Глутамат-зависимые рецепторы раздражителей делятся на две основные группы. Первая основная группа образует регулируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) составляют вторую основную группу и, кроме того, относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белком.

В настоящее время известны восемь различных членов таких mGluR и из них некоторые даже имеют подтипы. На основе структурных параметров, различного влияния на синтез вторичных метаболитов и различного сродства к низкомолекулярным химическим соединениям эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к группе II, могут быть применены для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и нарушение памяти.

Другими поддающимися лечению показаниями в этой связи являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями по шунтированию или по пересадке, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются хроническая и острая боль, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, повреждения глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата проявлениям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиатам, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли сами по себе и в виде фармацевтически активных веществ, их получение, лекарственные препараты на основе соединения согласно изобретению и их получение, а также применение соединений по изобретению для регуляции или предупреждения заболеваний вышеупомянутого типа и, соответственно, для приготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения формулы I могут также быть использованы в виде их пролекарств. Примерами являются сложные эфиры, N-окиси, сложные эфиры с фосфорной кислотой, сложные эфиры гликамида, конъюгаты глицеридов и им подобные соединения. Пролекарства могут добавить к эффективности данных соединений преимущества в поглощении, фармакокинетике, распределении и в транспорте к мозгу.

Все таутомерные формы соединений по изобретению также охватываются изобретением.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где Х означает простую связь. Примерами предпочтительных соединений являются соединения, где R¹ означает трифторметил, и особенно те, где R³ является циангруппой, например, следующие соединения:

4-(4-оксо-8-пирролидин-1-ил-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,

4-[8-(циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил,

4-[8-(циклопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил,

4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил и

4-[8-(изопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4](диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где Х означает простую связь, R¹ означает трифторметил и R³ означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор (низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой. Примерами таких соединений являются следующие:

7-диметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3 -дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(метилпропиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Также предпочтительными являются соединения, где Х означает простую связь и R¹ означает хлор, например, следующие соединения:

8-хлор-7-изобутиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пиперидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-{5-[(изобутилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-изопропиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Другими предпочтительными соединениями являются такие, где Х означает простую связь и R¹ является циангруппой.

Примерами таких соединений являются следующие:

8-диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил и

2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил.

Далее предпочтительными являются те соединения формулы I, где R³ означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой.

Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R³ является необязательно замещенным 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, изоксазолила, имидазолила, 2Н-пиразолила,[1,2,3]триазолила, [1,2,4]триазолила, [1,3,4]тиадиазолила и [1,3,4]оксадиазолила. Примерами таких соединений являются следующие:

7-диметиламино-8-фенилэтинил-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фторфенил)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(этилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

4-(3-{5-[(циклопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изобутил-метиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Предпочтительными являются и другие соединения, где R² означает -N(СН₃)₂ или пирролидин. Также предпочтительны соединения, где R² является изопропиламино-, изопропилметиламино-, изобутиламино- или изобутилметиламиногруппой.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются, кроме того, и такие, где R³ означает циангруппу или необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен -СН₂ОН или -CH₂N(CH₃)₂.

Термин "низший алкил", используемый в настоящем описании, означает остатки насыщенных углеводородов с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-7 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил и им подобные.

Термин "(низш.)алкоксил" означает остаток низшего алкила, подразумевая приведенное выше определение, связанный через атом кислорода. Примеры остатков "(низш.)алкоксила" включают метокси-, этокси-, изопропоксигруппу и им подобные.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "фтор(низш.)алкил" означает остаток низшего алкила, в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены фтором.

Термин "фтор(низш.)алкоксил" означает остаток (низш.)алкоксила, имея в виду приведенное выше определение, в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены фтором.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "(низш.)алкилтиогруппа" означает остаток низшего алкила, имея в виду приведенное выше определение, связанный через атом серы, например метилсульфанил.

Выражение "пятичленный ароматический гетероцикл" охватывает фуран, тиофен, тиазол, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол и тетразол. Предпочтительными гетероциклами являются 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, изоксазол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, 1,3,4-оксадиазол или имидазол.

"Необязательно замещенный(ая)" означает, что группа может быть или может не быть замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из конкретной группы.

Термин "фармацевтически приемлемая аддитивная соль" относится к любой соли, производной от неорганической или органической кислоты или основания.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно способам, которые включают а) взаимодействие соединения формулы II

с соединением формулы IV или IVa

или

где R означает алкил, предпочтительно этил или бутил,

для получения соединения формулы III

которое затем подвергают снятию защиты с аминогруппы и циклизации для получения соединения формулы

где R¹, R², R³, Х и Y являются такими, как описано выше,

и, если желательно, полученное соединение превращают в фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

Согласно схеме А соединения общей формулы I, в которых X, Y, R¹, R² и R³ являются такими, как указано выше, могут быть получены из соединений общей формулы II, применяя реакционную последовательность ацилирование-снятие защиты-циклизация.

Например, взаимодействие соединений общей формулы II с диоксиноном IV, в котором Y и R³ являются такими, как указано выше, в инертном растворителе, например толуоле или ксилоле, при повышенной температуре, предпочтительно между 80 и 160°С, приводит к соединениям общей формулы III.

Альтернативно, соединения общей формулы III могут также быть получены, например, при реакции соединения общей формулы II с сложным β-кетоэфиром (общей формулы IVa), в котором Y и R³ являются такими, как описано выше, с использованием таких же условий, как описано для реакции с диоксинонами.

Затем расщепление трет-бутоксикарбонильной (Boc) защитной группы в соединениях формулы III и сопутствующая циклизация полученного после снятия защиты соединения приводят к желаемым соединениям общей формулы I. Любая другая подходящая защитная группа для аминогруппы, например Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или бензилоксикарбонил (Z), может быть альтернативно использована вместо трет-бутоксикарбонила.

Стадия снятие защиты-циклизация может быть осуществлена путем обработки соединений общей формулы III с помощью, например, кислоты Брëнстеда, такой, как трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, как, например, дихлорметан (DCM). Реакцию предпочтительно проводят при температуре между 0 и 50°С. Может быть выгодным применять также анизол или 1,3-диметоксибензол в качестве акцептора карбкатионов в реакционной смеси.

Согласно схеме Б соединения общей формулы II, в которых R¹ означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше для соединений, где Х означает простую связь, и R² является таким, как описано выше, могут быть получены различными способами в зависимости от природы R¹ из иодпроизводных общей формулы V, в которых R² является таким, как описано выше. Как показано на схеме Б, ключевой стадией является реакция сочетания по Судзуки для получения соединений общей формулы VIa.

Соединения общей формулы II, в которых R¹, R² и Х являются такими, как описано выше, могут быть получены согласно схеме Б при восстановлении нитрогруппы в соединениях общей формулы VIa в аминогруппу. Восстановление может быть, например, осуществлено с помощью газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора, подобного, например, никелевому катализатору Ренея или палладию на угле. Другой возможный способ восстановления использует двухлористое олово (SnCl₂·Н₂O) в этаноле при температуре между 70 и 80°С (как описано в Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839), или альтернативно в полярных апротонных растворителях, подобных диметилформамиду (DMF), диметилацетамиду (DMA) или N-метилпирролидону (NMP) и им подобным, необязательно в присутствии оснований, как, например, пиридин или триэтиламин и им подобные, при температурах между 0 и 80°С. Другой подходящий способ предполагает использование порошкообразного цинка в присутствии хлористого аммония в протонных растворителях, как, например, вода или этанол, при температурах между 20 и 80°С. Конкретные условия для получения соответствующих соединений общей формулы II могут быть найдены в экспериментальной части.

Соединения общей формулы V, в которых R² является таким, как описано выше, могут быть получены различными способами в зависимости от отдельного остатка R²:

Как показано на схеме В, соединение В1 может быть получено из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитроанилина путем иодирования, при этом получают синтетическое промежуточное производное А1, которое затем может быть защищено для получения соединения В1.

Стадия иодирования может быть проведена, например, при использовании однохлористого иода в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Реакция может быть, например, проведена при температурах между 20 и 80°С.

Защита аминной функции может быть применена к ряду коммерчески доступных исходных веществ или соединений, синтезированных любым специалистом в данной области, для получения соответствующих 2-нитроанилинов общей формулы VII, в которых Х означает простую связь и R¹ является таким, как описано выше. Такое превращение приводит к ключевым промежуточным соединениям общей формулы VIb, конкретные условия получения соответствующих соединений, используемых в данном изобретении, могут быть найдены в экспериментальной части.

Одной из возможностей защиты аминной функции является, например, реакция соединений общей формулы VII с ди(трет-бутил)карбонатом в присутствии основания, например карбоната цезия. Реакция может быть осуществлена в полярных растворителях, как, например, ацетон или бутанон и им подобные, при температурах между 20 и 60°С.

Альтернативно защита аминогруппы может быть достигнута при получении промежуточного изоцианата путем обработки соединений общей формулы VII дифосгеном, предпочтительно в апротонных растворителях, как, например, этилацетат или 1,4-диоксан, при температурах от 0 до 100°С и последующей обработки изоцианата трет-бутанолом в таких растворителях, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан и им подобные, при температурах между 20 и 85°С для получения желаемых соединений общей формулы VIb.

Другим подходящим способом осуществления этой стадии защиты является промежуточное образование ди(трет-бутокси)карбонильного производного путем обработки соединений общей формулы VII ди(трет-бутил)карбонатом в присутствии диметиламинопиридина (DMAP) в апротонном растворителе, как, например, тетрагидрофуран и ему подобные, сопровождаемое селективным удалением одной трет-бутоксикарбонильной группы при обработке кислотой Брëнстеда, как, например, трифторуксусная кислота, в апротонных растворителях, как, например, дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, при температурах между 0 и 20°С, в результате получают желаемые соединения общей формулы VIb.

Согласно схеме Г соединения общей формулы VII, в которых R¹ означает пиррол-1-ил, необязательно замещенный, как описано выше, Х означает простую связь и R является хлором, могут быть получены из известного 5-хлор-2-нитро-1,4-фенилендиамина[регистрационный номер по Chemical Abstracts CAS-No. 26196-45-2] путем селективной конденсации аминогруппы в положении 4 с подходящим замещенным 2,5-диметокситетрагидрофураном общей формулы VIII, как описано в J.Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.

Реакция предпочтительно проводится в кислой среде, например в уксусной кислоте или пропионовой кислоте и им подобных, при температурах между 40 и 100°С. Конкретные условия для соответствующих соединений могут быть найдены в экспериментальной части.

Соответствующие замещенные 2,5-диметокситетрагидрофураны общей формулы VIII, в которых R^a, R^b и R^c являются такими, как описано выше в общем требовании для производных пиррол-1-ила, являются либо коммерчески доступными, либо их синтезируют из подходящим образом замещенного фурана, как показано на схеме Д. Соответствующие заместители могут необязательно быть защищены подходящими защитными группами, известными специалисту в данной области, или альтернативно могут быть введены после синтеза пиррольного кольца. Двустадийная последовательность состоит из реакции фурана с бромом в метаноле при низкой температуре, например -35°С, сопровождаемой обработкой основанием, как, например, триэтиламин и ему подобные или карбонат калия, или бикарбонат натрия и им подобные. Полученный в результате 2,5-диметоксидигидрофуран общей формулы VIII, где R^a, R^b и R^c являются такими, как описано выше, может быть восстановлен путем каталитического гидрирования предпочтительно в метаноле с помощью катализаторов, как, например, палладий на угле или никелевый катализатор Ренея и им подобные, в желаемый 2,5-диметокситетрагидрофуран общей формулы VIII. Пример этой реакционной последовательности может быть найден в Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996.

Конкретные условия синтеза отдельных соединений могут быть найдены в экспериментальной части.

Как показано на схеме Е, соединения формулы VIc, в которых R² присоединен через атом азота и является таким, как описано выше, могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы VIb, синтез которых может быть найден в экспериментальной части, при реакции нуклеофильного замещения с соответствующими аминами в присутствии подходящего основания.

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, как, например, диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид и им подобные. Основание может быть выбрано из пространственно-затрудненных аминов, как, например, триэтиламин или основание Хюнига, алкоголяты, как, например, метилат и трет-бутилат натрия, или гидриды, например, гидрид натрия. Реакция может быть проведена при температурах между 20 и 110°С в зависимости от отдельных синтезируемых соединений.

Согласно схеме Ж соединения общей формулы II, где R¹ является таким, как описано выше для соединений, где Х является этиндиильной группой, могут быть получены различными способами из иодсодержащих соединений формулы V в зависимости от природы R¹ и R². Как показано на схеме Ж, превращение может быть, например, проведено

а) путем прямого присоединения R¹-алкиндиильного заместителя к соединению общей формулы V при сочетании типа Соногэшира для получения соединений общей формулы VId с последующим восстановлением нитрогруппы или

б) путем двух ступенчатых сочетаний типа Соногэшира, когда первый триметилсилилацетилен подвергается сочетанию с соединением общей формулы V для получения после десилилирования с помощью гидроокиси натрия в метаноле промежуточного соединения X, которое затем может быть превращено при втором сочетании типа Соногэшира с подходящим реагентом R¹-I, R¹-Br или R¹-OSO₂CF₃ в соединения общей формулы VId, восстановление нитрогруппы приводит к желаемым соединениям общей формулы II.

Точные условия для получения соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Согласно схеме З диоксиноновые и β-кето-сложноэфирные структурные блоки общей формулы IV и IVa могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, из соответствующих производных карбоновых кислот R³-COR, то-есть свободных кислот, сложных метиловых или этиловых эфиров и хлорангидридов кислот. Точные условия получения соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены согласно способам, которые сами по себе известны, принимая во внимание природу соединения, превращаемого в соль. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и нарушение памяти. Другими поддающимися лечению показаниями являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями по шунтированию или по пересадке, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются острая и хроническая боль, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, повреждения глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата проявлениям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к опиатам, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения формулы I и их фармацевтически примлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические прпараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться через прямую кишку, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для приготовления фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные вещества могут быть применены, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные вещества; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные, могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, в них нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные вещества.

Дополнительно фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает смешение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/день, доза 0, 1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех из описанных показаний. Дневная доза для взрослого человека весом 70 кг составляет, соответственно, 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных препаратов, в частности, для регуляции или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеупомянутого типа.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов mGlu группы II.

В представленной ниже таблице приводятся некоторые характерные значения констант ингибирования (K_i) предпочтительных соединений.

СоединениеK_i mGlu2 (мкМ)3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил0,0308-(2,3-Дифторфенил)-7-диметиламино-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,070

СоединениеK_i mGlu2 (мкМ)8-Хлор-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0258-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0238-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0308-(2-Фторфенил)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,038-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0398-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0308-Хлор-7-(диэтиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0448-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0198-Хлор-7-(циклопропилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0, 168-Хлор-7-диметиламино-4-(3-пиразол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0, 117-Диметиламино-4-[3-(3-морфолин-4-илметил-изоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0, 1257-Диметиламино-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0194-[8-(Циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил0,0054-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0494-[4-Оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил0,0043-[7-Метил-8-(метилпропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил0,0258-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,028-Диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил0,009

СоединениеK_i mGlu2 (мкМ)4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-8-хлор-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0158-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[ 1,2,4]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0897-(Метилпропиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0277-(Изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0128-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0038-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-этиламинотиазол-4-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,487-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0177-Диметиламино-4-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)-фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,0464-[3-(5-Гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он0,008

Связывание [³H]-LY354740 на mGlu2 подвергнутых трансфекции мембран клеток яичника китайского хомячка (СНО)

Трансфекция и клеточная культура

кДНК, кодирующую белок крысиного рецептора mGlu2 в pBluescript II, получали от проф. S. Nakanishi (Киото, Япония) и субклонировали в эукариотный экспрессирующий вектор pcDNA I-amp от фирмы Invitrogen (NV Leek, Нидерланды). Эта векторная конструкция (pcD1mGR2) подвергалась совместной трансфекции с плазмидой psvNeo, кодирующей ген резистентности к неомицину, в клетках СНО с помощью модифицированного способа с фосфатом кальция, описанного Chen & Okayma (1988). Клетки выдерживали в модифицированной Дюльбекко среде Игла с пониженным количеством L-глутамина (конечная концентрация 2 мМ) и 10% диализованной околоплодной сывороткой теленка от фирмы Gibco BRL (Базель, Швейцария). Селекцию проводили в присутствии G-418 (конечная концентрация 1000 мкг/мл). Клоны идентифицировали с помощью обратной транскрипции 5 мкг общей РНК, затем осуществляли полимеразную цепную реакцию, применяя специфические праймеры рецептора mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' and 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' в 60 мл трис-HCl (рН10), 15 мМ (NH₄)₂SO₄, 2 мМ MgCl₂, 25 единиц/мл Taq-полимеразы, с помощью 30 циклов отжига при 60°С в течение 1 минуты, растяжения при 72°С в течение 30 секунд и денатурации 1 мин при 95°С.

Приготовление мембраны

Клетки, культивированные, как описано выше, собирали и трижды промывали холодным забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и замораживали при -80°С. Осадок повторно суспендировали в холодном 20 мМ буфере HEPES-NaOH, содержащем 10 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) (рН 7,4), и гомогенизировали с помощью политрона (Kinematica, AG, Littau, Швейцария) в течение 10 секунд при 10000 об/мин. После центрифугирования в течение 30 минут при 4°С осадок промывали один раз тем же буфером и один раз холодным 20 мМ буфером HEPES-NaOH, содержащим 0, 1 мл EDTA (рН 7,4). Содержание белка измеряли, применяя метод Пирса (Socochim, Лозанна, Швейцария), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.

Связывание [³H]-LY354740

После оттаивания мембраны повторно суспендировали в холодном 50 мМ буфере трис-HCl, содержащем 2 мМ MgCl₂ и 2 мМ CaCl₂ (рН 7) (буфер для связывания). Конечная концентрация мембран в опытах составляла 25 мкг белка/мл. Эксперименты по ингибированию проводили с мембранами, инкубированными с 10 нМ [³H]-LY354740 при комнатной температуре в течение 1 часа в присутствии различных концентраций исследуемого соединения. После инкубирования мембраны фильтровали на стекловолоконных фильтрах Whatmann GF/C и промывали 5 раз холодным буфером для связывания. Не измеряли никакого специфического связывания в присутствии 10 мкМ DCG IV. После переноса фильтров в пластиковые пробирки, содержащие 10 мл сцинтилляционной жидкости Ультима-золотая (фирма Packard. Цюрих, Швейцария), измеряли радиоактивность при жидкостной сцинтилляции в счетчике Tri-Carb 2500 TR (фирма Packard. Цюрих, Швейцария).

Результаты анализа.

Кривые ингибирования аппроксимировали с помощью четырехпараметрического логистического уравнения, дающего значения K_i, и коэффициентов Хилла.

ПРИМЕРЫ

Стандартная методика А

Получение 4-иод-2-нитроанилинов путем иодирования 2-нитроанилинов [согласно Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick С. Aust. J.Chem.1983, 36, 2317-25]

К перемешиваемому раствору 2-нитроанилина (1,0 моль) в уксусной кислоте (500 мл), содержащей безводный ацетат натрия (93-103 г, 1,125-1,25 моля), прибавляли в течение 60 минут однохлористый иод (59-66 мл, 1,125-1,25 моля) в уксусной кислоте (300 мл). Реакционную смесь нагревали до заданной температуры до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ) не указывала на полное превращение исходного вещества, перемешивали еще 30 минут при 23°С, затем медленно разбавляли водой (1000 мл), что приводило к отделению кристаллического продукта. Перемешивание продолжали 1 час и продукт отфильтровывали, промывали от уксусной кислоты и сушили в вакууме при 60°С.

Пример А1

5-Хлор-4-иод-2-нитрофениламин

Указанное в заглавии соединение получали из 5-хлор-2-нитроанилина при иодировании с помощью однохлористого иода в уксусной кислоте/ацетате натрия в соответствии со стандартной методикой А (80°С). Продукт получали в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Масс-спектрометрия (МС) с ионизацией электронным ударом (EI) 298 (М⁺) и 300 [(М+2)⁺]; t_пл 202-203°С (разл.).

Стандартная методика В

Получение трет-бутиловых эфиров (2-нитрофенил)карбаминовых кислот из 2-нитроанилинов

Способ а (из 2-нитроанилинов). К раствору дифосгена (4,1 мл, 34,1 ммоля) в этилацетате (40 мл) при 0°С прибавляли раствор 2-нитроанилина (45,5 ммоля) в этилацетате (200-500 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получали твердое вещество коричневого цвета, которое растирали с горячим гексаном (200 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получали чистый 2-нитрофенилизоцианат в виде твердого вещества желтого цвета. Это вещество в смеси избытка трет-бутанола в хлористом метилене кипятили с обратным холодильником 2,5 часа. После удаления растворителя оставалось твердое вещество оранжевого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом, получали трет-бутиловый эфир (2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета.

Способ б (из 2-нитроанилинов). К смеси 2-нитроанилина (142 ммоля) и карбоната цезия (55,5 г, 170 ммолей) в 2-бутаноне (740 мл) прибавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (Вос₂О) (37,8 г, 173 ммоля) в 2-бутаноне (170 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 50-80°С до тех пор, пока по данным ТСХ не обнаруживали полного превращения. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали смесью воды (240 мл) и метанола (240 мл) и экстрагировали гексаном (3×500 мл). Объединенные гексановые слои промывали соляным раствором (200 мл) и все водные слои повторно экстрагировали гексаном (300 мл). Все объединенные гексановые слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получали твердое вещество оранжевого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/этилацетат, получали трет-бутиловый эфир (2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета.

Способ в (из 2-нитроанилинов). К раствору 2-нитроанилина (550 ммолей) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (1,22 г, 10 ммолей) в тетрагидрофуране (1000 мл) при 23°С прибавляли по каплям в течение 70 минут раствор Вос₂О (246 г, 1128 ммолей) в тетрагидрофуране (500 мл) и перемешивание продолжали при 23°С в течение 75 минут. Всю смесь упаривали досуха и сушили в высоком вакууме, получали твердое вещество темно-коричневого цвета. Это вещество растворяли в дихлорметане (1100 мл), охлаждали до 0°С и прибавляли по каплям трифторуксусную кислоту (84 мл, 1100 ммолей). Смесь перемешивали 2 часа при 0°С, выливали в охлажденный до температуры льда насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, промывали соляным раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получали твердое вещество темно-коричневого цвета, которое наносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя гексаном/этилацетатом, получали трет-бутиловый эфир (2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета.

Способ г (из 2-нитроацетанилидов). К раствору 2-нитроацетанилида (100 ммолей) и ДМАП (122 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 23°С прибавляли по каплям в течение 15 минут раствор Вос₂О (22,92 г, 105 ммолей) в тетрагидрофуране (100 мл) и перемешивание продолжали при 23°С до тех пор, пока ТСХ не указывала на полное превращение исходного вещества. Всю смесь упаривали досуха и сушили в высоком вакууме, получали твердый остаток цвета от желтого до темно-коричневого. Это вещество растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и прибавляли по каплям 25%-ную гидроокись аммония (77 мл, 500 ммолей). Смесь перемешивали при 23°С до тех пор, пока ТСХ не указывала на полное превращение, выливали в 1 н. раствор соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме оставалось твердое вещество цвета от желтого до коричневого, которое обычно было достаточно чистым для дальнейшего превращения, или при необходимости его наносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюента гексан/этилацетат, получали трет-бутиловый эфир (2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример В1

трет-Бутиловый эфир (5-хлор-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через изоцианат из 5-хлор-4-иод-2-нитрофениламина (пример А1) (7,0 г, 23,45 ммоля) при реакции с дифосгеном (2,12 мл, 17,6 ммоля) в этилацетате (30 мл) и последующей обработке трет-бутанолом (100 мл) в дихлорметане (100 мл) согласно стандартной методике В (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (7,1 г, 76%).

МС (EI) 398 (М⁺) и 400 [(М+2)⁺]; t_пл 82-84°C.

Пример В2

трет-Бутиловый эфир (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из коммерчески доступного 4,5-дихлор-2-нитроанилина (15 г, 72,5 ммоля) и Вос₂О (32,4 г, 148,5 ммоля) с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). Продукт получали в виде твердого вещества коричневого цвета (21,63 г, 97%).

МС при ионизации распылением с образованием отрицательных ионов (ISN) 305 [(М-Н)^-]; t_пл 68-73°С.

Пример В3

трет-Бутиловый эфир (5-фтор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из 5-фтор-2-нитро-4-трифторметилфениламина, полученного из коммерчески доступного 4-амино-2-фторбензотрифторида при ацетилировании уксусным ангидридом в толуоле при 23°С, нитровании100% азотной кислотой при температуре от 10 до 23°С и дезацетилировании 2 н. гидроокисью натрия в тетрагидрофуране при 50°С (5,21 г, 23,2 ммоля) и Вос₂O (10,63 г, 48,7 ммоля), затем проводили обработку 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). Продукт получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (6,33 г, 84%).

МС (ISN) 323 [(М-Н)^-]; t_пл104°C.

Пример В4

трет-Бутиловый эфир [4-иод-2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из 4-иод-2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фениламина [полученного при перемешивании 5-хлор-4-иод-2-нитрофениламина (пример А1) (8,95 г, 30 ммолей), 2,2,2-трифторэтанола (30 мл) и гидроокиси калия (4,36 г, 66 ммолей) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (60 мл) при 23°С в течение 35 дней] (10, 41 г, 29 ммолей) и Вос₂O (12,87 г, 59 ммолей) с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (13,34 г, 100%).

MC (ISN) 461 [(M-H)^-].

Пример В5

трет-Бутиловый эфир (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфениламина [CAS-No. 35375-74-7](22,61 г, 94 ммоля) и Вос₂О (42,06 г, 193 ммоля) с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (31,82 г, 99%).

МС (ISN) 339, 1 [(M-H)^-] и 341 [(М+2-Н)^-]; t_пл 113-115°С.

Пример В 6

трет-Бутиловый эфир (5-хлор-4-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из коммерчески доступного 3'-хлор-4'-фтор-6'-нитроацетанилида [CAS-No. 81962-58-5] (59 г, 254 ммоля) и Вос₂О (58,13 г, 266 ммолей) с последующей обработкой гидроокисью аммония (25%, 77,5 мл, 507 ммолей) согласно стандартной методике В (способ г). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (73,53 г, 100%).

МС (ISN) 289 [(M-H)^-] и 291 [(М+2-Н)^-]; t_пл 73-74°C.

Пример В 7

трет-Бутиловый эфир [2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из 4-иод-2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фениламина [полученного при перемешивании 5-хлор-4-иод-2-нитрофениламина (пример А1), 2,2,2-трифторэтанола и гидроокиси калия в диметилсульфоксиде при 23°С в течение 32,5 дней] и Вос₂О, с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (18,955 г).

МС (ISN) 403[(М-Н)^-].

Пример В8

трет-Бутиловый эфир (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из коммерчески доступного 5-хлор-4-метил-2-нитроанилина (10,0 г, 53,6 ммоля) и Boc₂O (23,9 г, 109 ммолей) с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). После колоночной хроматографии (толуол/этилацетат 19:1) получали твердое вещество желтого цвета (14,6 г, 95%).

МС (ISN) 285,1 [(М-Н)^-].

Пример В9

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали через ди(трет-бутоксикарбонильное) производное из 4-циан-5-фтор-2-нитроанилина (24,9 г, 137 ммолей) [Ohmori и др. J.Med. Chem.1994, 37, 467-475] и Вос₂O (61,5 г, 282 ммоля) с последующей обработкой 2 экв. трифторуксусной кислоты в дихлорметане согласно стандартной методике В (способ в). После колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 4:1) получали твердое вещество светло-желтого цвета (14,5 г, 39%).

МС (ISN) 280,1 [(М-Н)^-].

Стандартная методика С

Получение трет-бутиловых эфиров 5-N-замещенных-(2-нитрофенил)карбаминовых кислот

трет-Бутиловый эфир (5-хлор- или -фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты перемешивали с желаемым амином необязательно с диметилсульфоксидом, диметилформамидом, диметилацетамидом, N-метилпирролидоном или тетрагидрофураном и/или диизопропилэтиламином или триэтиламином при температуре от 23 до 130°С до тех пор, пока по данным ТСХ не обнаруживали полное отсутствие исходного хлорида или фторида. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, выливали в воду со льдом, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. В тех случаях, когда продукт не выпадал в осадок, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя в вакууме получали технический продукт, который при необходимости очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/этилацетат. Получали очищенный указанный в заглавии продукт.

Пример С1

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,0 г, 9,77 ммоля) и диметиламина (5,6 н. в этаноле, 8,7 мл, 48,8 ммоля) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (2,81 г).

МС при ионизации распылением с образованием положительных ионов (ISP) 316 [(М+Н)⁺] и 318 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 136-138°C.

Пример С2

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В1) (399 мг, 1 ммоль) и диметиламина (5,6 н. в этаноле, 0,36 мл, 2 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) при 65°С в течение 18 часов в запаянной трубке согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (386 мг).

МС (EI) 407 (М⁺); t_пл 120-122°С.

Пример С3

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,07 г, 10 ммолей), N-(2-метоксиэтил)метиламина (2,43 мл, 23 ммоля) и триэтиламина (4,2 мл, 30 ммолей) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде масла коричневого цвета (3,57 г).

МС (ISP) 360 [(М+Н)⁺] и 362 [(М+2+Н)⁺].

Пример С4

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-фтор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В3) (1,62 г, 5,0 ммолей) и диметиламина (5,6 н. в этаноле, 4,47 мл, 25,0 ммолей) в диметилсульфоксиде (10 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,48 г).

МС (ISN) 348 [(М-Н)^-]; t_пл 110°C.

Пример С5

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(этилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,0 г, 9,77 ммоля) и N-этилметиламина (2,89 г, 48,8 ммоля) в диметилсульфоксиде (35 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (3,21 г).

МС (ISP) 330,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 94°C.

Пример С6

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,0 г, 9,77 ммоля) и N-метилпропиламина (2,50 г, 34,2 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (3,58 г).

МС (ISP) 344,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 68°C.

Пример С7

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(диэтиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,0 г, 9,77 ммоля) и диэтиламина (3,57 г, 48,8 ммоля) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 60°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (2,63 г).

МС (ISP) 344,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 95°C.

Пример С8

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) и пирролидина в диметилсульфоксиде при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (6,65 г).

МС (ISP) 342 [(М+Н)⁺] и 344 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 157-158°С.

Пример С9

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(циклопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,07 г, 10 ммолей), хлоргидрата циклопропилметиламина (3,22 г, 30 ммолей) и триэтиламина (6,97 мл, 50 ммолей) в диметилсульфоксиде (30 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,25 г).

МС (ISP) 342,2 [(М+Н)⁺] и 344 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 104-106°С.

Пример С10

трет-Бутиловый эфир (2-нитро-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (6,81 г, 20 ммолей) и пирролидина (8,27 г, 100 ммолей) в диметилсульфоксиде (70 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (7,35 г).

МС (ISN) 374 [(М-Н)^-]; t_пл 138-141°С.

Пример С11

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-4-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В6) (4,94 г, 17 ммолей) и диметиламина (40% в воде, 7,9 М, 10,9 мл, 86 ммолей) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,93 г).

МС (ISP) 303 [(М+Н)⁺]; t_пл 144-148°С.

Пример С12

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-2-нитро-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) и пиперидина в диметилсульфоксиде при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,173 г).

МС (ISP) 356 [(М+Н)⁺]и 358 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 132-133°С.

Пример С13

трет-Бутиловый эфир (4-фтор-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В6) (5,81 г, 20 ммолей) и пирролидина (8,27 мл, 100 ммолей) в диметилсульфоксиде (40 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (6,42 г).

МС (ISP) 326 [(М+Н)⁺]; t_пл 188-193°C.

Пример С14

трет-Бутиловый эфир (5-азетидин-1-ил-4-хлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (6,14 г, 20 ммолей), азетидина (2,33 мл, 34 ммоля) и триэтиламина (8,4 мл, 60 ммолей) в диметилсульфоксиде (40 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (5,85 г).

MC (EI) 327 (М⁺) и 329 [(М+2)⁺].

Пример С15

трет-Бутиловый эфир (5-азетидин-1-ил-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5), азетидина и триэтиламина в диметилсульфоксиде при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (6,925 г).

МС (ISN) 360 [(М-Н)^-].

Пример С16

трет-Бутиловый эфир [5-(циклопропилметилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (5,11 г, 15 ммолей), гидрохлорида циклопропилметилметиламина (5,47 г, 45 ммолей) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммолей) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (5,73 г).

МС (ISN) 388 [(М-Н)^-]; t_пл 51°С.

Пример С17

трет-Бутиловый эфир [5-(циклопропилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (3,40 г, 10 ммолей), гидрохлорида циклопропилметиламина (3,22 г, 30 ммолей) и триэтиламина (6,97 мл, 50 ммолей) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,74 г).

МС (ISP) 374,2 [(М+Н)⁺].

Пример С18

трет-Бутиловый эфир (2-диметиламино-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-хлор-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример D3) (9,568 г, примерно 26 ммолей) и диметиламина (60% в воде, 12 мл) в диметилсульфоксиде (87 мл) при 23°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,54 г).

МС (ISP) 376,3 [(М+Н)⁺].

Пример С19

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В8) (3,5 г, 12,2 ммоля) и диметиламина (11 мл, 33% в этаноле, 61,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 50°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,50 г, 97%).

МС (ISP) 296,3 [(М+Н)⁺].

Пример С20

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-диметиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (2,0 г, 7, 11 ммоля) и диметиламина (6,3 мл, 33% в этаноле, 35,0 ммолей) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,87 г, 86%).

МС (ISP) 307,3 [(М+Н)⁺].

Пример С21

трет-Бутиловый эфир [4-метил-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В8) (3,5 г, 12,2 ммоля) и N-метилпропиламина (6,5 мл, 61,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде масла желтого цвета (3,89 г, 98%).

MC (ISP) 324,4[(M+H)⁺].

Пример С22

трет-Бутиловый эфир [5-(этилметиламино)-4-метил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В8) (3,5 г, 12,2 ммоля) и N-этилметиламина (5,5 мл, 61,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,58 г, 95%).

МС (ISP) 310,3 [(М+Н)⁺].

Пример С23

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(изопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (5,0 г, 16,3 ммоля) и N-изопропилметиламина (5,95 г, 81,4 ммоля) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 75°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,07 г, 73%).

МС (ISP) 344,3 [(М+Н)⁺].

Пример С24

трет-Бутиловый эфир [4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (5,0 г, 16,3 ммоля) и N-изобутилметиламина (7,09 г, 81,4 ммоля) в диметилсульфоксиде (50 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде масла коричневого цвета (5,79 г, 99%).

МС (ISP) 358,2 [(М+Н)⁺].

Пример С25

трет-Бутиловый эфир (4-циан-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (2,0 г, 7, 11 ммоля) и пирролидина (2,94 мл, 35,6 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,97 г, 83%).

MC (ISN) 331,2 [(M-H)^-].

Пример С26

трет-Бутиловый эфир [4-циан-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (1,95 г, 6,93 ммоля) и N-метил-пропиламина (3,72 мл, 34,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,75 г, 75%).

МС (ISN) 333,3 [(М-Н)^-].

Пример С27

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-диэтиламино-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (1,95 г, 6,93 ммоля) и N,N-диэтиламина (3,60 мл, 34,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,78 г, 77%).

МС (ISN) 333,2 [(М-Н)^-].

Пример С28

трет-Бутиловый эфир [4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (1,95 г, 6,93 ммоля) и N-изопропил-N-метиламина (3,60 мл, 34,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,84 г, 79%).

МС (ISN) 333,3 [(М-Н)^-].

Пример С29

трет-Бутиловый эфир [4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (1,95 г, 6,93 ммоля) и N-изобутил-N-метиламина (3,02 г, 34,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,87 г, 77%).

МС (ISN) 347,4 [(М-Н)^-].

Пример С30

трет-Бутиловый эфир (4-циан-2-нитро-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В9) (2,0 г, 7, 11 ммоля) и пиперидина (3,51 мл, 35,6 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,94 г, 79%).

МС (ISN) 345,3 [(М-Н)^-].

Пример С31

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-изобутиламино-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (3,0 г, 9,7 ммоля) и изобутиламина (3,57 г, 48,8 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества коричневого цвета (2,26 г, 67%).

МС (ISP) 344,2 [(М+Н)⁺].

Пример С32

трет-Бутиловый эфир [5-(метилпропиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (4,00 г, 11,7 ммоля), N-метилпропиламина (1,89 мл, 17,6 ммоля) и триэтиламина (5,73 мл, 41, 1 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,04 г, 91%).

МС (ISP) 378,3 [(М+Н)⁺].

Пример С33

трет-Бутиловый эфир [5-(изобутилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (4,00 г, 11,7 ммоля), N-изобутилметиламина (1,54 г, 17,6 ммоля) и триэтиламина (5,73 мл, 41,1 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,18 г, 91%).

МС (ISN) 390,3 [(М-Н)⁺].

Пример С34

трет-Бутиловый эфир [5-(изопропилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (4,00 г, 11,7 ммоля), N-изопропилметиламина (3,67 мл, 35,2 ммоля) и триэтиламина (5,73 мл, 41,1 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при 50°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,27 г, 74%).

МС (ISN) 376,3 [(М-Н)^-].

Пример С35

трет-Бутиловый эфир [5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В8) (3,01 г, 10,5 ммоля) и N-изобутилметиламина (4,56 г, 52,3 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде масла желтого цвета (1,84 г, 52%).

МС (ISN) 336,3 [(М-Н)^-].

Пример С36

трет-Бутиловый эфир (4-метил-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В8) (3,01 г, 10,5 ммоля) и пирролидина (4,33 мл, 52,3 ммоля) в диметилсульфоксиде (30 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,27 г, 97%).

МС (ISN) 320,3 [(М-Н)^-]; t_пл 145°С.

Пример С37

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-изопропиламино-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4,5-дихлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (5,0 г, 16,3 ммоля) и изопропиламина (7,0 мл, 81,4 ммоля) в диметилсульфоксиде (35 мл) при 55°С согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества коричневого цвета (3,95 г, 73%).

МС (ISP) 330,2 [(М+Н)⁺].

Пример С38

трет-Бутиловый эфир (5-изобутиламино-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример В5) (5,00 г, 14,7 ммоля), изобутиламина (7,36 мл, 73,4 ммоля) в диметилсульфоксиде (35 мл) при комнатной температуре согласно стандартной методике С. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (5,39 г, 97%).

МС (ISN) 376,3 [(М-Н)^-].

Стандартная методика D

Получение трет-бутиловых эфиров (4-арил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем прямого сочетания по Сузуки трет-бутиловых эфиров (4-иод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с арилборными кислотами

Смесь трет-бутилового эфира (4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (3,0 ммоля), арилборной кислоты (4,5 ммоля) и PdCl₂(PPh₃) (2 мол.%) кипятили с обратным холодильником в1,4-диоксане (25 мл) и с 2 М раствором карбоната натрия (7,5 мл) [или, альтернативно, с 1 М раствором бикарбоната натрия (7,5 мл), хлористым литием (6,0 ммолей) и (Ph₃Р)₄Pd (3 мол.%) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл); также возможно с триэтиламином (9,0 ммолей), Pd(OAc)₂ (3 мол.%), PPh₃ (6 мол.%) в диметилформамиде (10 мл) при 100°С] до тех пор, пока по данным ТСХ не обнаруживали полное превращение иодида. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли воду (25 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром или этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои затем промывали соляным раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя оставался остаток коричневого цвета, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном/диэтиловым эфиром или циклогексаном/ этилацетатом, получали указанное в заглавии соединение.

Пример D1

трет-Бутиловый эфир (2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С2) и 2,3-дифторфенилборной кислоты согласно стандартной методике D. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (3,096 г).

МС (ISN) 392 [(М-Н)^-].

Пример D2

трет-Бутиловый эфир [2'-фтор-5-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-иод-2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбаминовой кислоты (пример В4) и 2-фторфенилборной кислоты согласно стандартной методике D. Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,39 г).

МС (ISP) 491 [(М+Н)⁺]; t_пл 73-75°C.

Пример D3

трет-Бутиловый эфир (2-хлор-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-хлор-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В1) (30 г, 75,3 ммоля) и 2-фторфенилборной кислоты (13,82 г, 98,8 ммоля) согласно стандартной методике D. Продукт получали в виде смолообразного вещества желтого цвета (1,39 г).

МС (ISN) 365 [(М-Н)^-].

Стандартная методика Е

Получение трет-бутиловых эфиров (4-арил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем сочетания по Сузуки трет-бутиловых эфиров (4-иод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с бис(пинаколят)дибором и последующей реакции с галоидарилами

Смесь трет-бутилового эфира (4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (2,0 ммоля), бис(пинаколят)дибора (2,2 ммоля), ацетата калия (6,0 ммолей) и PdCl₂(PPh₃)₂ (3 мол.%) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали при 100°С до полного превращения иодида по данным ТСХ [ср. Tetr. Lett.1997, 38, 3841-3844]. После прибавления галоидарила (4,0 ммоля), PdCl₂ (PPh₃)₂ (3 мол.%) и 2 М раствора карбоната натрия (7,5 мл) смесь перемешивали при 100°С до тех пор, пока ТСХ не указывала на полное превращение промежуточного сложного эфира борной кислоты. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли воду (30 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром или этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя получали коричневый остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном/диэтиловым эфиром или циклогексаном/этилацетатом, получали указанное в заглавии соединение.

Стандартная методика F

Получение 5-хлор-2-нитро-4-пиррол-1-илфениламинов путем конденсации 5-хлор-2-нитро-1,4-фенилендиамина с 2,5-диметокситетрагидрофуранами [cf. J.Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]

Смесь 5-хлор-2-нитро-1,4-фенилендиамина (4,69 г, 25 ммолей), 2,5-диметокси-тетрагидрофурана (26-32,5 ммоля) в уксусной кислоте (150 мл) перемешивали при 60-120°С до тех пор, пока ТСХ не указывала на полное превращение фенилендиамина. После охлаждения до 23°С смесь выливали в соляной раствор (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (300 мл) и сушили над MgSO₄. Удаление растворителя приводило к остатку коричневого цвета, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном/этилацетатом, получали указанное в заглавии соединение.

Стандартная методика G

Получение 2,5-диметоксидигидрофуранов путем бромирования фуранов в метаноле [ср. Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996]

К раствору фурана (177,5 ммоля) в смеси безводного диэтилового эфира (54 мл) и абсолютного метанола (79 мл) при -35°С прибавляли постепенно при перемешивании бром (10,0 мл, 195 ммолей) в метаноле (105 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 минут, насыщали газообразным NH₃ до рН 8 и давали смеси нагреться до 23°С. Выливали в смесь льда и воды, экстрагировали диэтиловым эфиром (3×400 мл), промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя оставалась жидкость желтого цвета, которую очищали путем перегонки под вакуумом, получали указанное в заглавии соединение.

Стандартная методика Н

Получение трет-бутиловых эфиров (4-алкинил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем сочетания по Соногэшира трет-бутиловых эфиров (4-иод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с производными ацетилена, также путем сочетания по Соногэшира трет-бутиловых эфиров (4-этинил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с галоидарилами

Смесь галоидного соединения (3,0-4,5 ммоля), ацетиленового производного (3,0-4,5 ммоля), триэтиламина (13,5 ммолей), PdCl₂(PPh₃)₂ (5 мол.%) и PPh₃ (2,5 мол.%) в тетрагидрофуране (12 мл) [в случае малорастворимого вещества мог быть добавлен диметилформамид (до 12 мл)] перемешивали 20 минут при 23°С при продувании аргоном. Прибавляли Cul (1,2 мол.%) и продолжали перемешивание при 60°С в атмосфере аргона до тех пор, пока ТСХ не указывала на полное превращение менее существенного компонента [ср. J.Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли 5% лимонную кислоту (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и соляным раствором (50 мл), затем сушили над MgSO₄. Удаление растворителя приводило к остатку желтого цвета, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/этилацетатом, и/или растирали с гексаном или водным этанолом, получали указанное в заглавии соединение.

Пример H1

трет-Бутиловый эфир (5-гидроксиметил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-иод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С2) (386 мг, 0,97 ммоля) и фенилацетилена (149 мг, 1,46 ммоля) согласно стандартной методике Н. Продукт получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (370 мг).

МС (EI) 381 (М⁺); t_пл 141-149°C.

Стандартная методика J

Получение трет-бутиловых эфиров (2-аминофенил)карбаминовых кислот путем восстановления трет-бутиловых эфиров (2-нитрофенил)карбаминовых кислот

Способ а. Каталитическое гидрирование

Смесь нитросоединения (1,0 ммоль) в метаноле или этаноле и тетрагидрофуране (1:1, примерно 20 мл) [или только в этилацетате для хлорпроизводных ароматических соединений] и 10%-ного палладия на угле (20 мг), никелевого катализатора Ренея (20 мг) или 5%-ной платины на угле интенсивно перемешивали при 23°С в атмосфере водорода до тех пор, пока по данным ТСХ не наблюдали полного химического превращения. Катализатор отфильтровывали, тщательно промывали метанолом или этанолом и тетрагидрофураном (1:1) [или этилацетатом], растворитель удаляли в вакууме, получали указанное в заглавии соединение, которое обычно было достаточно чистым для использования в дальнейших превращениях, но при необходимости могло быть перекристаллизовано из горячего гексана.

Способ б. Восстановление с применением SnCl₂·2H₂O

Смесь нитросоединения (1,0 ммоль) и SnCl₂·2Н₂О (5,0 ммолей) перемешивали либо в этаноле (30 мл) при 70-80°С, либо альтернативно в пиридине (3 мл) и диметилформамиде (12 мл) при 23°С в атмосфере аргона до тех пор, пока по данным ТСХ не наблюдали полного химического превращения [ср. Tetr. Lett.1984, 25, 839]. Устанавливали в реакционной смеси рН 8 путем прибавления насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к твердому веществу желтого цвета, которое при необходимости может быть очищено с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Способ в. Восстановление с применением цинка и хлористого аммония

К смеси нитросоединения (1,0 ммоль) в этаноле/тетрагидрофуране/насыщенном растворе хлористого аммония (1:1:1, 30 мл) прибавляли цинковую пыль (3,0 ммоля) и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона до тех пор, пока по данным ТСХ не обнаруживали полного химического превращения. Водную обработку проводили, как описано в способе б.

Пример J1

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С1) (2,76 г, 8,74 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (2,3 г).

МС (ISP) 286 [(М+Н)⁺] и 288 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 96-101°С.

Пример J2

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-диметиламино-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример H1) при восстановлении SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (1,927 г).

МС (ISP) 352 [(М+Н)⁺].

Пример J3

трет-Бутиловый эфир (5-амино-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример D1) при восстановлении SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (2,206 г).

МС (ISP) 364 [(М+Н)⁺].

Пример J4

трет-Бутиловый эфир {2-амино-4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}-карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты (пример С3) (3,46 г, 9,62 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (2,25 г).

МС (ISP) 330 [(М+Н)⁺] и 332 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 112°С.

Пример J5

трет-Бутиловый эфир [5-амино-2'-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]-карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2'-фтор-5-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример D2) при гидрировании в присутствии10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества серого цвета (1,17 г).

MC (ISP) 401 [(M+H)⁺].

Пример J6

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример С4) при гидрировании в присутствии10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (1,34 г).

МС (ISP) 320 [(М+Н)⁺].

Пример J7

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(этилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(этилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С5) (3,0 г, 9,09 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (2,64 г).

МС (ISP) 300,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 81°С.

Пример J8

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С6) (3,15 г, 9,16 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (2,58 г).

МС (ISP) 314,3 [(M+H)⁺]; t_пл 92°C.

Пример J9

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(диэтиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(диэтиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С7) (2,25 г, 6,54 ммоля) при восстановлении SnCl₂·H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,55 г).

МС (ISP) 314,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 110°С.

Пример J10

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-хлор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С8) при восстановлении SnCl₂·2Н₂О согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества красного цвета (4,80 г).

МС (ISP) 312 [(М+Н)⁺] и 314 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 136-138°С.

Пример J11

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(циклопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(циклопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С9) (3,2 г, 9,36 ммоля) при восстановлении SnCl₂·H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (2,00 г).

МС (ISP) 312 [(М+Н)⁺] и 314 [(М+2+Н)⁺].

Пример J12

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-нитро-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример С10) (7,35 г, 19,75 ммоля) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (6,75 г).

МС (ISP) 346 [(М+Н)⁺]; t_пл 101-103°C.

Пример J13

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-диметиламино-4-фторфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-фтор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С11) (4,88 г, 16 ммолей) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества зеленого цвета (4,55 г).

МС (ISP) 270 [(М+Н)⁺]; t_пл 120-123°C.

Пример J14

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-хлор-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-2-нитро-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С12) при восстановлении SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (747 мг).

МС (ISP) 326 [(М+Н)⁺] и 328 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 149-151°С.

Пример J15

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-фтор-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С13) (6,37 г, 20 ммолей) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества серого цвета (5,92 г).

МС (ISP) 296 [(М+Н)⁺]; t_пл 75-76°C.

Пример J16

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-хлорфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-азетидин-1-ил-4-хлор-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С14) при гидрировании с 5% Pt/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (3,664 г).

МС (ISP) 298 [(М+Н)⁺] и 300 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 176-179°C.

Пример J17

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-азетидин-1-ил-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример С15) при гидрировании с 5% Pt/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (5,173 г).

МС (ISP) 332 [(М+Н)⁺]; t_пл 166-167°С.

Пример J18

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(циклопропилметилметиламино-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(циклопропилметилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример С16) (5,66 г, 14,5 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (4,7 г).

МС (ISP) 360 [(М+Н)⁺]; t_пл 56°C.

Пример J19

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(циклопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(циклопропилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример С17) (3,74 г, 9,96 ммоля) при восстановлении SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде полутвердого вещества оранжевого цвета (2,00 г).

MC (ISP) 346,4 [(M+H)⁺].

Пример J20

трет-Бутиловый эфир (5-амино-2-диметиламино-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-диметиламино-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример С18) (4,54 г, 12,1 ммоля) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (3,324 г).

MC (ISP) 346,4 [(М+Н)⁺].

Пример J21

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-нитро-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример В7) при гидрировании с 5% Pt/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (17,374 г).

MC (ISP) 375 [(М+Н)⁺].

Пример J22

трет-Бутиловый эфир (2-амино-5-диметиламино-4-метилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С19) (3,22 г, 10,9 ммоля) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества серого цвета (2,05 г, 58%).

MC (ISP) 266,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 78°C.

Пример J23

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-циан-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-диметиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С20) (3,9 г, 12,7 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (2,05 г, 58%).

МС (ISP) 277,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 120°С.

Пример J24

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-метил-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С21) (3,59 г, 11,1 ммоля) при гидрировании с 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества пурпурного цвета (3,23 г, 99%).

МС (ISP) 294,4 [(М+Н)⁺].

Пример J25

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(этилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(этилметиламино)-4-метил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С22) (3,28 г, 10,6 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества пурпурного цвета (2,94 г, 99%).

МС (ISP) 280,3 [(М+Н)⁺].

Пример J26

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(изопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С23) (4,07 г, 11,8 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (3,08 г, 83%).

МС (ISP) 314,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 116°C.

Пример J27

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С24) (5,55 г, 15,5 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (3,98 г, 78%).

МС (ISP) 328,3 [(М+Н)⁺].

Пример J28

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-циан-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С25) (1,82 г, 5,48 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (1,27 г, 77%).

МС (ISP) 303,2 [(М+Н)⁺].

Пример J29

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-циан-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-циан-5-(метилпропиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С26) (1,64 г, 4,90 ммоля) при восстановлении с применение SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде масла темно-красного цвета (1,24 г, 83%).

МС (ISP) 305,3 [(М+Н)⁺].

Пример J30

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-циан-5-диэтиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-диэтиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С27) (1,66 г, 4,96 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2Н₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества (1,38 г, 91%).

МС (ISP) 305,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 151°С.

Пример J31

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-циан-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С28) (1,73 г, 5,17 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества (1,56 г, 99%).

МС (ISP) 305,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 77°С.

Пример J32

трет-Бутиловый эфир [2-амино-4-циан-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С29) (1,76 г, 5,05 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1,55 г, 96%).

МС (ISP) 319,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 88°С.

Пример J33

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-циан-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-2-нитро-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С30) (2,08 г, 5,71 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (1,67 г, 99%).

МС (ISP) 317,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 86°С.

Пример J34

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-хлор-5-изобутиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-изобутиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С31) (1,93 г, 5,61 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·2H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (1,30 г, 74%).

MC (ISP) 314,3 [(M+H)⁺].

Пример J35

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(метилпропиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример С32) (3,78 г, 10,0 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде масла красного цвета (3,40 г, 98%).

МС (ISP) 248,4 [(М+Н)⁺].

Пример J36

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(изобутилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример С33) (3,88 г, 9,91 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде масла оранжевого цвета (2,70 г, 75%).

МС (ISP) 362,3 [(М+Н)⁺].

Пример J37

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(изопропилметиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример С34) (2,98 г, 7,90 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде масла оранжевого цвета (2,42 г, 88%).

МС (ISP) 348,5 [(М+Н)⁺].

Пример J38

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример С35) (1,48 г, 4,39 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (1,08 г, 80%).

МС (ISP) 308,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 71°C.

Пример J39

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-метил-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-метил-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример С36) (3,27 г, 10,2 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (2,48 г, 83%).

МС (ISP) 292,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 115°C.

Пример J40

трет-Бутиловый эфир (2-амино-4-хлор-5-изопропиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-изопропиламино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример С37) (3,75 г, 11,3 ммоля) при восстановлении с применением SnCl₂·H₂O согласно стандартной методике J (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (2,90 г, 86%).

МС (ISP) 303,3 [(М+Н)⁺].

Пример J41

трет-Бутиловый эфир [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-(изобутиламино)-2-нитро-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример С38) (5,28 г, 13,99 ммоля) при гидрировании c 10% Pd/C согласно стандартной методике J (способ а). Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,69 г, 76%).

МС (ISP) 348,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 141°C.

Следующие далее примеры касаются получения этиловых или трет-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот (общей формулы IVa), которые служат структурными элементами для синтеза целевых соединений (схема синтеза З):

Стандартная методика К

Способ а). Получение этиловых или трет-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот

Этиловые или трет-бутиловые эфиры 3-арил-3-оксопропионовых кислот получали из хлорангидридов арилкарбоновых кислот и калиевой соли этилового или трет-бутилового эфира малоновой кислоты [CAS-No. 6148-64-7 и 75486-33-8] при реакции с триэтиламином и хлористым магнием в ацетонитриле при температуре от 0 до 23°С согласно описанному в Synthesis 1993, 290. Если в этой реакции была использована свободная арилкарбоновая кислота, то ее до реакции с солью малоновой кислоты активировали путем обработки этилхлорформиатом и триэтиламином в тетрагидрофуране/ацетонитриле при 0°С.

Способ б). Получение трет-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот

Альтернативно трет-бутиловые эфиры 3-арил-3-оксопропионовых кислот были получены из сложных метиловых или этилариловых эфиров при обработке литиевым производным трет-бутилацетата [полученным при обработке трет-бутилацетата диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране при -78°С] в присутствии трет-бутилата лития согласно Synthesis 1985, 45. Если продукт содержал после обработки остаточное исходное вещество, то оно могло быть удалено при селективном омылении гидроокисью лития в тетрагидрофуране/метаноле/воде при 23°С.

Способ в). Получение 3-арил-3-оксопропионовых кислот

3-Арил-3-оксопропионовые кислоты получали из хлорангидридов арилкарбоновых кислот и бис(триметилсилил)малоната при реакции с триэтиламином и бромистым литием в ацетонитриле при 0°С согласно Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (способ в1) или с н-BuLi в диэтиловом эфире при температуре от -60°С до 0°С согласно Synthesis 1979, 787 (способ в2).

Пример К1

Этиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из 3-[1,2,3]триазол-1-илбензойной кислоты, полученной при кипячении с обратным холодильником метилового эфира 3-азидобензойной кислоты [CAS-No. 93066-93-4] в триметилсилилацетилене с последующим омылением водной гидроокисью натрия в кипящем спирте, при активировании этилхлорформиатом/триэтиламином и реакции с калиевой солью этилмалоната в присутствии триэтиламина и хлористого магния в ацетонитриле согласно стандартной методике К (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (2,22 г).

МС (EI) 259 (М⁺); t_пл 72-74°C.

Пример К2

трет-Бутиловый эфир 3-(3-цианфенил)-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-цианбензойной кислоты [CAS-No. 13531-48-1] при обработке литиевым производным трет-бутилацета согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде полутвердого маслообразного вещества светло-коричневого цвета.

МС (EI) 245 (M⁺).

Пример К3

трет-Бутиловый эфир 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из этилового эфира 2-цианизоникотиновой кислоты [CAS-No. 58481-14-4] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (7,70 г).

МС (ISN) 245 [(М-Н)^-].

Пример К4

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из этилового эфира 3-(3-метилизоксазол-5-ил)бензойной кислоты [полученного при реакции этилового эфира 3-этинилбензойной кислоты [CAS-No.178742-95-5] со смесью N-хлорсукцинимида, ацетальдоксима, триэтиламина и каталитического количества пиридина в хлороформе при 50°С согласно Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (2,54 г).

МС (ISP) 302 [(М+Н)⁺]; t_пл 50-56°C.

Пример К5

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Метиловый эфир 3-азидобензойной кислоты [CAS-No. 93066-93-4] (15,55 г, 88 ммолей) и (RS)-трет-бутилдиметил-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)проп-1-инил]силан [CAS-No. 135294-85-8] (33,50 г, 132 ммоля) нагревали при 60°С в течение 10 дней. ii) Полученное вещество (48,2 г, около 88 ммолей) перемешивали в тетрабутиламмонийфториде (300 мл, 1 М в тетрагидрофуране) при 70°С в течение 6 дней и затем кипятили с обратным холодильником в 1 н. соляной кислоте (400 мл) в течение 2 часов. iii) Полученное вещество (16,15 г, 74 ммоля) перемешивали в метаноле (400 мл) и концентрированной серной кислоте (30 мл) при 23°С в течение 11 дней. iv) Часть полученного вещества (4,60 г, 19,7 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (2,67 мл, 29,5 ммоля) и каталитическим количеством п-TsOH·H₂O в дихлорметане (38 мл) при 23°С в течение 20 часов] (6,20 г, 19,5 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде масла желтого цвета (8,47 г).

МС (ISP) 402 [(М+Н)⁺].

Пример К6

трет-Бутиловый эфир 3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 2-(3-метилизоксазол-5-ил)изоникотиновой кислоты [полученного при i) реакции метилового эфира 2-иодизоникотиновой кислоты [CAS-No. 134579-47-8] с триметилсилилацетиленом согласно стандартной методике Н; ii) десилилировании при реакции с каталитическим количеством карбоната калия в метаноле при 0°С в течение 4 часов; iii) циклоприсоединении с использованием смеси N-хлорсукцинимида, ацетальдоксима, триэтиламина и каталитического количества пиридина в хлороформе при 50°С согласно Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (5,17 г).

МС (EI) 302 (М⁺); t_пл 59-67°С.

Пример К7

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты [полученного при i) реакции 1-(3-бромфенил)-3-диметиламинопропенона [CAS-No. 163852-04-8] с метилгидразином в этаноле при 23°С в течение 2,5 дней; ii) хроматографическом разделении полученных изомеров; iii) обработке чистого изомера н-BuLi в тетрагидрофуране при -78°С в течение 1 часа и затем смешении с потоком углекислого газа и последующей этерификации с помощью метанола и концентрированной серной кислоты при 23°С в течение 48 часов] путем обработки литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла желтого цвета (5,96 г).

МС (EI) 300 (М⁺).

Пример К8

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)бензойной кислоты [получен из метилового эфира 3-азидобензойной кислоты согласно стадиям синтеза i)-iii), как описано при получении вещества из примера К5, и при реакции полученного продукта с тионилхлоридом в тетрагидрофуране при температуре 0-23°С в течение 1 часа и последующем прибавлении диметиламина (7,9 М в воде) и перемешивании при 23-70°С в течение 1 часа] (2, 14 г, 8,22 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла желтого цвета (2,90 г).

МС (ISP) 345 [(М+Н)⁺].

Пример К9

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)бензойной кислоты [получен при реакции этилового эфира 3-этинилбензойной кислоты [CAS-No. 178742-95-5] со смесью N-хлорсукцинимида, 2-метоксиацетальдоксима [CAS-No. 71494-93-4], триэтиламина и каталитического количества пиридина в хлороформе при 50°С согласно Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде жидкости желтого цвета (1,548 г).

МС (EI) 331 (М⁺).

Пример К10

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты [получен с помощью следующей последовательности реакций: i) смесь метилового эфира 3-тиакарбамоилбензойной кислоты [CAS-No. 106748-27-0] (7,8 г), 1,3-дихлор-2-пропанона (8,4 г) и бикарбоната натрия (8,4 г) в 1,4-диоксане (180 мл) нагревали при 60°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и прибавляли к перемешиваемому раствору метилата натрия (5,4 г) в метаноле (200 мл). Перемешивание продолжали 0,5 часа. Смесь выливали в охлажденную до температуры льда 2 н. соляную кислоту (200 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из дихлорметана/гексана, получали метиловый эфир 3-(гидроксиметилтиазол-2-ил)бензойной кислоты (7,5 г) в виде кристаллов светло-коричневого цвета, t_пл 115-117°С; ii) смесь полученного вещества (7,5 г), дигидропирана (4,1 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,19 г) в этилацетате (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Оставшееся маслообразное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:2) в качестве элюента, получали метиловый эфир (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты (9,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета] (3,5 г, 11 ммолей) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета (3,8 г).

МС (ISP) 418,2 [(М+Н)⁺].

Пример К11

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций: i) смесь метилового эфира 3-карбамоилбензойной кислоты [CAS-No. 106748-24-7] (17,9 г) и 1,3-дихлор-2-пропанона (14,0 г) нагревали при 140°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до 20°С и осторожно прибавляли концентрированную серную кислоту (12 мл). Смесь перемешивали 10 минут и затем выливали в смесь воды со льдом. Продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:1), получали метиловый эфир 3-(4-хлорметилоксазол-2-ил)бензойной кислоты (11,8 г) в виде масла бледно-желтого цвета. МС (ISP) 252,2 [(М+Н)⁺]. ii) Раствор полученного выше вещества (7,6 г) и моногидрата гидроокиси лития (5,0 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) нагревали при 60°С в течение 7 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 1 при прибавлении 6 н. соляной кислоты и образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и кристаллизовали из дихлорметана/гексана. Бледно-желтые кристаллы (5,5 г) растворяли в диметилсульфоксиде (25 мл) и после прибавления N,N,N',N'-тетраметилгуанидина (4,4 мл) и иодистого метила (2,2 мл) смесь перемешивали 1 час при 20°С. Прибавляли этилацетат и смесь последовательно промывали водой, 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:1), и очищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана, получали метиловый эфир 3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)бензойной кислоты (2,1 г) в виде кристаллов белого цвета, t_пл 118-119°С. iii) Смесь полученного вещества (2,1 г), дигидропирана (1,2 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,1 г) в этилацетате (15 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]бензойной кислоты (3,5 г) в виде масла бледно-желтого цвета] (3,5 г, 11 ммолей) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получено в виде масла бледно-желтого цвета (3,8 г).

МС (ISP) 402,5 [(М+Н)⁺].

Пример К12

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Этиловый эфир 4-(3-бромфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты [CAS-No. 151646-31-0] (7,55 г, 23 ммоля) и гидрохлорид гидроксиламина (4,74 г, 68 ммолей) кипятили с обратным холодильником в этиловом спирте в течение 1 часа. ii) Полученный сложный эфир (5,94 г, 20 ммолей) восстанавливали алюмогидридом лития (761 мг, 20 ммолей) в тетрагидрофуране при -10°С в течение 1 часа. iii) Полученный спирт (4,90 г, 19 ммолей) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 20 часов. iv) Полученный простой тетрагидропираниловый эфир (5,24 г, 15 ммолей) обрабатывали н-бутиллитием при 78°С в течение 45 минут, а затем потоком углекислого газа. v) Полученную техническую кислоту перемешивали в метиловом спирте (90 мл) и концентрированной серной кислоте (6,5 мл) при 50°С в течение 12 часов. vi) Полученное вещество (2,01 г, 8,62 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (1,17 мл, 12,9 ммоля) и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (17 мл) при 23°С в течение 5 часов] (2,44 г, 7,7 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла желтого цвета (3,06 г).

МС (ISP) 402 [(М+Н)⁺].

Пример К13

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Этиловый эфир (3-бромфенил)-3-оксопропионовой кислоты [CAS-No. 21575-91-7], пирролидин и триметилсилилтрифлат в бензоле кипятили с обратным холодильником 16 часов (Org.Synth. 53, 59). ii) Полученный этиловый эфир 3-(3-бромфенил)-3-пирролидин-1-илакриловой кислоты подвергали реакции с нитроэтаном, хлорокисью фосфора и триэтиламином при 23°С. iii) Полученный этиловый эфир 5-(3-бромфенил)-3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты восстанавливали алюмогидридом лития в тетрагидрофуране при -10°С в течение 1 часа. iv) Полученный [5-(3-бромфенил)-3-метилизоксазол-4-ил]метанол подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 20 часов. v) Полученный простой тетрагидропираниловый эфир обрабатывали н-бутиллитием при -78°С в течение 45 минут, а затем потоком углекислого газа. vi) Полученную техническую кислоту перемешивали в метиловом спирте и концентрированной серной кислоте при 50°С в течение 18 часов. vii) Полученный метиловый эфир 3-(гидроксиметил-3-метилизоксазол-5-ил)бензойной кислоты подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 1 часа] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде масла светло-желтого цвета (972 мг).

МС (EI) 416 [(M+H)⁺].

Пример К14

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-{3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил)-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Этиловый эфир 4-(3-бромфенил)-2,4-диоксомасляной кислоты [CAS-No. 151646-31-0] (6,135 г, 21 ммоль), метилгидразин (1,296 мл, 25 ммолей) и HCl (4 М в диоксане, 6,25 мл, 25 молей) в этиловом спирте (35 мл) кипятили с обратным холодильником 1,5 часа. ii) Полученный этиловый эфир 5-(3-бромфенил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (7,02 г, 22,7 ммоля) восстанавливали алюмогидридом лития (862 мг, 22,7 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл) при -10°С в течение 1 часа. iii) Полученный [5-(3-бромфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанол (6,34 г, 24 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (3,25 мл, 36 ммолей) и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (50 мл) при 23°С в течение 23 часов. iv) Полученный (RS)-[5-(3-бромфенил)-1-метил-3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1Н-пиразол (8,64 г, 25 ммолей) обрабатывали н-бутиллитием при -78°С в течение 45 минут, затем потоком углекислого газа. v) Полученную техническую кислоту перемешивали в метаноле (90 мл) и концентрированной серной кислоте (6,5 мл) при 50°С в течение 5 часов. vi) Полученный метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (3,41 г, 13,85 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (1,75 мл, 20,77 ммоля) и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (28 мл) при 23°С в течение 18 часов] (3,93 г, 11,9 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Вещество получали в виде масла желтого цвета (4,90 г).

MC (ISP) 415 [(M+H)⁺].

Пример К15

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]бензойной кислоты[полученного из метилового эфира (Z)-3-(гидроксииминометил)бензойной кислоты [CAS-No. 91186-80-0] при обработке N-хлорсукцинимидом, каталитическим количеством пиридина в хлороформе и последующем прибавлении (RS)-тетрагидро-2-(2-пропинилокси)-2Н-пирана и медленном прибавлении триэтиламина в хлороформе при 23°С] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Вещество получали в виде масла желтого цвета (3,00 г).

МС (ISN) 400,5 [(М-Н)^-].

Пример К16

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-пиразол-1-ил-бензойной кислоты [CAS-No. 168618-35-7] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла желтого цвета (5,00 г).

МС (EI) 286 (М⁺).

Пример К17

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Смесь гидрохлорида метилового эфира 3-гидразинбензойной кислоты [CAS-No. 167626-26-8] (15,14 г, 75 ммолей), бензилового эфира 2-циан-3- этоксиакриловой кислоты [CAS-No. 32016-27-6] (17,36 г, 75 ммолей) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммолей) в изопропаноле (115 мл) кипятили с обратным холодильником 1,5 часа. ii) Полученный бензиловый эфир 5-амино-1-(3-метоксикарбонилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (26,0 г, 74 ммоля) кипятили с изопентилнитритом (30 мл, 225 ммолей; 10 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) в течение 22 часов. iv) Полученный бензиловый эфир 1-(3-метоксикарбонилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (18,98 г, 56 ммолей) гидрировали в присутствии Pd/C (10% Pd/C, 600 мг, 1 мол.%) в этилацетате (350 мл) и тетрагидрофуране (250 мл) при 23°С в течение 16 часов. iv) Полученную 1-(3-метоксикарбонилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (13,70 г, 55,6 ммоля) восстанавливали с помощью BH₃·SMe₂ (28,46 мл, 278,2 ммоля) в тетрагидрофуране (364 мл) при 5-23°С в течение 16 часов. v) Полученный метиловый эфир 3-(4-гидроксиметилпиразол-1-ил)бензойной кислоты (10,66 г, 45,9 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (6,24 мл, 68,9 ммоля) и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (91 мл) при 23°С в течение 22 часов] (14,18 г, 44,8 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Вещество получали в виде масла желтого цвета (15,87 г).

МС (ISN) 399 [(М-Н)^-].

Пример К18

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Метиловый эфир (Z)-3-(гидроксииминометил)бензойной кислоты [CAS-No. 91186-80-0] обрабатывали N-хлорсукцинимидом, каталитическим количеством пиридина в хлороформе с последующим прибавлением трет-бутилового эфира (Е)-3-пирролидин-1-илакриловой кислоты [CAS-No. 340257-76-3] и медленным прибавлением триэтиламина в хлороформе при 23°С. ii) Полученный трет-бутиловый эфир 3-(3-метоксикарбонилфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты перемешивали в муравьиной кислоте при 50°С в течение 18 часов. iii) Полученную 3-(3-метоксикарбонилфенил)изоксазол-4-карбоновую кислоту восстанавливали с помощью BH₃·SMe₂ в тетрагидрофуране при 5-23°С в течение 16 часов. iv) Полученный метиловый эфир 3-(4-гидроксиметилизоксазол-3-ил)бензойной кислоты подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 1 часа] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде масла желтого цвета (1,817 г).

МС (ISN) 400 [(М-Н)^-].

Пример К19

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-{3-[2-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[2-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) 3-Бромбензоилхлорид и метиловый эфир 3-изопропиламиноакриловой кислоты [CAS-No. 89895-40-9] подвергали реакции в толуоле и триэтиламине согласно Synthesis 1982, 318. ii) Полученный метиловый эфир 2-(3-бромбензоил)-3-изопропиламиноакриловой кислоты реагировал с метилгидразином в диэтиловом эфире при 23°С согласно Synthesis 1982, 318. iii) Полученный метиловый эфир 5-(3-бромфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты восстанавливали алюмогидридом лития в тетрагидрофуране при -10°С в течение 1 часа. iv) Полученный [5-(3-бромфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством гидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 20 часов. v) Полученный (RS)-5-(3-бромфенил)-1-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-1H-пиразол обрабатывали н-бутиллитием при -78°С в течение 45 минут, затем потоком углекислого газа. vi) Полученную техническую кислоту перемешивали в метиловом спирте и концентрированной серной кислоте при 50°С в течение 18 часов. vii) Полученный метиловый эфир 3-(4-метоксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты подвергали реакции с 1 М раствором трехбромистого бора в дихлорметане при температуре от -78 до 23°С в течение 1 часа. viii) Полученный технический бромид подвергали реакции с ацетатом калия в диметилформамиде при 60°С в течение 30 минут. ix) Полученный технический ацетат подвергали реакции с раствором метилата натрия в метиловом спирте при 23°С в течение 20 минут. х) Полученный метиловый эфир 3-(4-гидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 1 часа] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (11,106 г).

MC (ISN) 413 [(M-H)^-].

Пример К20

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-(3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}бензойной кислоты [полученного с помощью следующих реакций. i) Проводили реакцию 1-(3-бромфенил)-3-диметиламинопропенона [CAS-No. 163852-04-8] с 2-гидроксиэтилгидразином в этиловом спирте при 23°С в течение 2,5 дней. ii) Полученную смесь пиразолов (12,36 г, 35,19 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (4,79 мл, 52,8 ммоля) и каталитическим количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (70 мл) при 23°С в течение 20 часов. iii) Проводили хроматографическое разделение полученных изомеров. iv) Чистый изомер (7,35 г, 73,7 ммоля) обрабатывали н-бутиллитием (13,08 мл, 20,9 ммоля) в тетрагидрофуране (42 мл) при -78°С в течение 45 минут, затем потоком углекислого газа. v) Полученную (RS)-3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}бензойную кислоту (4,56 г, 14,1 ммоля) подвергали реакции с бикарбонатом калия (2,89 г, 28,8 ммоля) и иодистым метилом (0,99 мл, 15,9 ммоля) в диметилформамиде (29 мл) при 23°С в течение 2 часов] (2,96 г, 8,96 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде масла желтого цвета (3,00 г).

MC (ISP) 415 [(M+H)⁺].

Пример К21

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Метиловый эфир 3-азидобензойной кислоты [CAS-No. 93066-93-4] и (RS)-трет-бутилдиметил-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)-бут-1-инил]силан [CAS-No. 198411-20-0] нагревали при 60°С в течение 10 дней. ii) Полученное вещество перемешивали в тетрабутиламмонийфториде (1М в тетрагидрофуране) при 70°С в течение 6 дней и затем кипятили с обратным холодильником в 1 н. соляной кислоте 2 часа. iii) Полученную 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойную кислоту перемешивали в метиловом спирте и концентрированной серной кислоте при 23°С в течение 11 дней. iv) Полученный метиловый эфир 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]бензойной кислоты подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном и каталитическим количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане при 23°С в течение 20 часов] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Продукт получали в виде масла желтого цвета (6,748 г).

МС (ISP) 416 [(M+H)⁺].

Пример К22

Этиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из (RS)-3-[5-(тетрагидропиран-2-ил-оксиметил)пиразол-1-ил]бензойной кислоты [полученной с помощью следующей последовательности реакций. i) Смесь 3-гидразинбензойной кислоты [CAS-No. 38235-71-1], этилового эфира 4-диметиламино-2-оксобут-3-еновой кислоты [CAS-No. 67751-14-8] в уксусной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 15,5 часов. ii) Полученный этиловый эфир 2-(3-карбоксифенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты перемешивали с ди-трет-бутилацеталем диметилформамида в толуоле при 80°С в течение 45 часов iii) Полученный этиловый эфир 2-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты омыляли с помощью 3 н. гидроокиси натрия в тетрагидрофуране при 0-23°С в течение 16 часов. iv) Полученную 2-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту восстанавливали с помощью ВН₃·SMe₂ в тетрагидрофуране при 5-23°С в течение 18 часов. v) Полученный трет-бутиловый эфир 3-(5-гидроксиметилпиразол-1-ил)бензойной кислоты (3,188 г, 11,62 ммоля) перемешивали в муравьиной кислоте (22 мл) при 50°С в течение 5 часов. vi) Полученную техническую кислоту перемешивали в метаноле (50 мл) с тионилхлоридом (1,54 мл, 21,25 ммоля) при 23°С в течение 6,5 часов. vii) Полученный метиловый эфир 3-(5-гидроксиметилпиразол-1-ил)бензойной кислоты (2,84 г, 12,2 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (1,66 мл, 18,3 ммоля) и каталитическим количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (25 мл) при 23°С в течение 3 дней. viii) Полученный метиловый эфир (RS)-3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]бензойной кислоты (2,926 г, 9,25 ммоля) омыляли 6 н. гидроокисью натрия (5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при 23°С в течение 3 часов] (1,90 г, 6,3 ммоля) при активировании с помощью этилового эфира хлормуравьиной кислоты (0,63 мл, 6,6 ммоля) и триэтиламина (1 мл, 7,0 ммолей) в тетрагидрофуране (9 мл)/ацетонитриле (7 мл) при 0°С в течение 2 часов и последующей реакции с калиевой солью моноэтилового эфира малоновой кислоты (2,15 г, 12,6 ммоля), хлоридом магния (1,5 г, 15,8 ммоля) и триэтиламином (2,9 мл, 20,8 ммоля) при 0-23°С в течение 2 дней согласно стандартной методике К (способ а). Соединение получали в виде масла светло-желтого цвета (1,124 г).

МС (ISP) 373,4 [(М+Н)⁺].

Пример К23

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из 3-[1,2,3]триазол-1-илбензойной кислоты[полученной при кипячении с обратным холодильником метилового эфира 3-азидобензойной кислоты [CAS-No. 93066-93-4] в триметилсилилацетилене и последующем омылении водной гидроокисью натрия в кипящем этиловом спирте] (10,0 г, 52,86 ммоля) при активировании этилхлорформиатом/триэтиламином и реакции с калиевой солью моно-трет-бутилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и хлористого магния в ацетонитриле согласно стандартной методике К (способ а). Соединение получали в виде масла оранжевого цвета (11,55 г).

МС (ISP) 288 [(М+Н)⁺].

Пример К24

трет-Бутиловый эфир (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира (RS)-3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты [полученного с помощью следующей последовательности реакций. i) Метиловый эфир 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты [CAS-No. 167626-27-9] (39,4 г, 194 ммоля) нагревали в 36% формальдегиде-воде (250 мл) в автоклаве в течение 41 часа при 150°С. Кристаллизация из воды и этилацетата/гексана (1:1) приводила к твердому веществу светло-коричневого цвета (24,3 г, 54%) с t_пл 164°С. ii) Полученное вещество (24,3 г, 104 ммоля) подвергали реакции с 3,4-дигидро-2Н-пираном (29,3 мл, 320 ммолей) и каталитическим количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в дихлорметане (360 мл)/тетрагидрофуране (300 мл) при 23°С в течение 20 часов. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (толуол/этилацетат 1:1) получали масло светло-коричневого цвета] (16,6 г, 52,3 ммоля) при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла светло-желтого цвета (14,3 г, 68%).

МС (ISN) 400,4 [(М-Н)^-].

Пример К25

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-[1,2,4]триазол-1-илбензойной кислоты [CAS-No. 167626-27-9] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде жидкости оранжевого цвета (2,41 г).

МС (EI) 287 (М⁺].

Пример К26

трет-Бутиловый эфир 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из метилового эфира 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензойной кислоты [полученного из 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (J.Med. Chem. 1987, 30, 1342) CAS-No. [108035-47-8] при кипячении с обратным холодильником в концентрированной серной кислоте/метаноле] при обработке литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б). Соединение получали в виде масла оранжево-коричневого цвета.

МС (ISP) 287 [(М+Н)⁺].

Пример К27

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-тиокарбамоилбензойной кислоты (7,8 г), 1,3-дихлор-2-пропанона (8,4 г) и бикарбоната натрия (8,4 г) в 1,4-диоксане (180 мл) нагревали при 60°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и прибавляли к перемешиваемому раствору метилата натрия (5,4 г) в метаноле (200 мл). Перемешивание продолжали 0,5 часа. Смесь выливали в охлажденную до температуры льда 2 н. соляную кислоту (200 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили и упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из дихлорметана/гексана, получали метиловый эфир 3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)бензойной кислоты (7,5 г) в виде кристаллов светло-коричневого цвета, t_пл 115-117°С.

б) Метиловый эфир 3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты

Смесь вещества, полученного в разделе а) (7,5 г), дигидропирана (4, 1 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0, 19 г) в этилацетате (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный маслообразный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты (9,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты

Образец вещества, полученного в разделе б) (3,3 г), обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (3,25 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

МС (ISP) 418,2 [(М+Н)⁺].

Пример К28

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)фенил]пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)бензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты [CAS-No. 62423-73-8] (2,43 г), гидрата 4-толуолсульфокислоты (0,38 г) и триметилового эфира ортомуравьиной кислоты (5,5 мл) в метиловом спирте (40 мл) кипятили с обратном холодильником в течение 20 часов. Охлажденный раствор разбавляли этилацетатом (0,15 л), промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали в вакууме, получали метиловый эфир 3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)бензойной кислоты (3,0 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

б) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)бензойной кислоты (3,9 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)фенил]пропионовой кислоты (2,8 г) в виде масла желтого цвета.

Пример К29

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

а) 3-(2-Метилоксазол-4-ил)бензойная кислота

Смесь 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (2,43 г) и ацетамида (1,77 г) нагревали при перемешивании при 130°С в течение 40 минут. Смесь охлаждали и разбавляли водой (30 мл) и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрации, получали 3-(2-метилоксазол-4-ил)бензойную кислоту (1,51 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

б) Метиловый эфир 3-(2-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты

Раствор 3-(2-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (1,42 г) в смеси метилового спирта (30 мл) и 4 н. HCl/Et₂O (6 мл) нагревали при 40°С в течение 4 часов. Раствор упаривали в вакууме и оставшееся масло перемешивали с водой (30 мл), устанавливали рН смеси около 6 путем прибавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Осадок выделяли при фильтрации, получали метиловый эфир 3-(2-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (1,18 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

МС (ISP) 218,2 [(М+Н)⁺].

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-(2-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (1,02 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (1,50 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К30

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(N'-трет-бутоксикарбонилгидразинкарботиоил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(N'-трет-бутоксикарбонилгидразинкарбонил)бензойной кислоты (1,47 г) и реагента Лавессона (1,62 г) в толуоле (30 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и затем подвергали хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-(N'-трет-бутоксикарбонилгидразинкарботиоил)бензойной кислоты (1,31 г) в виде твердого вещества желтого цвета, МС (ISP) 328,3 [(M+NH₄)⁺].

б) Трифторацетат метилового эфира 3-гидразинтиокарбонилбензойной кислоты

Раствор метилового эфира 3-(N'-трет-бутоксикарбонилгидразинкарботиоил)бензойной кислоты (0,93 г) в трифторуксусной кислоте (9 мл)/анизоле (2 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Растворители выпаривали в вакууме, получали технический трифторацетат метилового эфира 3-гидразинтиокарбонилбензойной кислоты (0,98 г) в виде кристаллизующегося масла.

в) Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты

Смесь трифторацетата метилового эфира 3-гидразинтиокарбонилбензойной кислоты (0,49 г) и гидрохлорида этилового эфира 2-хлорацетимидокислоты (0,47 г) в этиловом спирте (6 мл) нагревали при 80°С в течение 2,5 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали. Остаток в виде масла (0,8 г) растворяли в метиловом спирте (5 мл), прибавляли метилат натрия (0,08 г) и раствор нагревали полчаса при 65°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана, получали метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты (0,15 г) в виде твердого вещества белого цвета, МС (ISP) 251,2 [(М+Н)⁺].

г) Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты (7,8 г), дигидропирана (5,6 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,59 г) в этилацетате (80 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали в вакууме. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты (5,85 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

д) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты (5,85 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты (8,9 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К31

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты

Смесь трифторацетата метилового эфира 3-гидразинтиокарбонилбензойной кислоты (0,45 г) и гидрохлорида этилового эфира 3-гидроксипропионимидокислоты (0,35 г) в пиридине (5 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:1), получали метиловый эфир 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты (0,37 г) в виде твердого вещества белого цвета, МС (ISP) 265,3 [(М+Н)⁺].

б) Метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты (1,86 г), дигидропирана (0,95 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,13 г) в этилацетате (25 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали в вакууме. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}бензойной кислоты (1,60 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}бензойной кислоты (1,60 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты (2,1 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К32

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-гидразинкарбонилбензойной кислоты (0,97 г) и гидрохлорида этилового эфира 2-хлорацетимидокислоты (0,95 г) в этиловом спирте (20 мл) нагревали при 80°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, остаток в виде масла (1,1 г) растворяли в диметилформамиде (4 мл). После прибавления ацетата калия (0,59 г) и иодистого калия (0,07 г) смесь перемешивали 0,5 часа при 100°С. После охлаждения до 20°С прибавляли метанол (10 мл) и метилат натрия (0,14 г) и перемешивание продолжали 0,5 часа при 65°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана, получали метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (0,72 г) в виде твердого вещества белого цвета, МС (ISP) 235,3 [(М+Н)⁺].

б) Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (9,8 г), дигидропирана (7,7 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,8 г) в этилацетате (100 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты (12,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил} пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты (12,6 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил} пропионовой кислоты (17,0 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К33

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты

Смесь технического метилового эфира 3-гидразинкарбонилбензойной кислоты (2,90 г) и гидрохлорида этилового эфира 3-гидроксипропионимидокислоты (2,76 г) в пиридине (10 мл) нагревали 2 часа при 100°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, остаток в виде масла кристаллизовали из диэтилового эфира, получали метиловый эфир 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты (2,5 г) в виде твердого вещества белого цвета, МС (ISP) 249,1[(М+Н)⁺].

б) Метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1.3.4]оксадиазол-2-ил}-бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензойной кислоты (7,45 г), дигидропирана (4,1 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,57 г) в этилацетате (80 мл) перемешивали 2 часа при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали в вакууме. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:2), получали метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (8,2 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензойной кислоты (8,2 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-фенил)пропионовой кислоты (11,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К34

трет-Бутиловый эфир 3-(3-оксазол-4-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-оксазол-4-илбензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (1,94 г) и формамида (1,08 г) нагревали при перемешивании 3 часа при 130°С. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, органический слой сушили и упаривали, остаток в виде масла растворяли в смеси метанола (30 мл) и 4 н. HCl/Et₂O (8 мл).

После выдержки при 20°С в течение 18 часов раствор концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир З-оксазол-4-илбензойной кислоты (0,85 г) в виде не совсем белого твердого вещества, МС (ISP) 204,1 [(М+Н)⁺].

б) трет-Бутиловый эфир 3-(3-оксазол-4-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-оксазол-4-илбензойной кислоты (0,85 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-(3-оксазол-4-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты (1,46 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К35

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-тиазол-4-илфенил)пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир З-тиазол-4-илбензойной кислоты

Раствор 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (1,22 г) и тиоформамида (0,46 г) в этиловом спирте (5 мл) нагревали при 80°С в течение 1 часа. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором и органический слой сушили и упаривали. Остаток в виде масла растворяли в смеси метилового спирта (20 мл) и 4 н. HCl/Et₂O (5 мл). После выдержки при 20°С в течение 18 часов раствор концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-тиазол-4-илбензойной кислоты (0,98 г) в виде не совсем белого твердого вещества, МС (ISP) 220,2 [(М+Н)⁺].

б) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-тиазол-4-илфенил)пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-тиазол-4-илбензойной кислоты (0,91 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-тиазол-4-илфенил)пропионовой кислоты (1,54 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К36

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(5-метилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонилацетилбензойной кислоты

Диметилизофталат (67,9 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбонилацетилбензойной кислоты (74,5 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

б) Метиловый эфир 3-пропионилбензойной кислоты

К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонилацетилбензойной кислоты (11,1 г) и иодистого метила (2,2 мл) в диметилформамиде (40 мл) прибавляли при 0°С порциями гидрид натрия (55%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,4 г). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 15 минут и при 20°С в течение 30 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, устанавливали рН 7, прибавляя 3 н. соляную кислоту. Органический слой сушили и упаривали. Остаток перемешивали в смеси дихлорметана (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) в течение 40 минут при 20°С. После выпаривания растворителей раствор остатка в этилацетате экстрагировали охлажденным до температуры льда насыщенным раствором карбоната натрия и водные экстракты немедленно подкисляли 3 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель этого экстракта выпаривали и остаток нагревали в смеси толуола (40 мл) и 3 н. соляной кислоты (3 мл) при 100°С в течение 1 часа. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали, получали метиловый эфир 3-пропионилбензойной кислоты (3,87 г) в виде твердого вещества белого цвета, МС (ISP) 193,2 [(М+Н)⁺].

в) Метиловый эфир рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-пропионилбензойной кислоты (3,6 г) и бромистой меди(2) (7,45 г) в этилацетате (45 мл) кипятили с обратным холодильником 2 часа. Нерастворившееся вещество отфильтровывали от охлажденной смеси и прозрачный раствор промывали соляным раствором, сушили и упаривали, получали технический метиловый эфир рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты (5,0 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

г) Метиловый эфир 3-(5-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты

Метиловый эфир рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты (5,42 г) и формамид (3,6 мл) нагревали вместе при 130°С в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, органический слой сушили и упаривали и остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:4), получали метиловый эфир 3-(5-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (2,52 г) в виде твердого вещества белого цвета.

д) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(5-метилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-(5-метилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (0,87 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-[3-(5-метилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (1,46 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К37

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-пент-4-еноилбензойной кислоты

К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-трет-бутоксикарбонилацетилбензойной кислоты (11,1 г) и аллилбромида (3,0 мл) в диметилформамиде (40 мл) прибавляли порциями при 0°С гидрид натрия (55%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,44 г). Перемешивание продолжали 20 минут при 0°С и 30 минут при 20°С. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, устанавливали рН 7 прибавлением 3 н. соляной кислоты. Органический слой сушили и упаривали. Остаток в виде масла перемешивали в смеси дихлорметана (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) в течение 40 минут при 20°С. Растворители выпаривали. Раствор остатка в этилацетате экстрагировали охлажденным до температуры льда насыщенным раствором карбоната натрия и водные экстракты сразу подкисляли 3 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель из этого экстракта выпаривали и остаток нагревали в смеси толуола (40 мл) и 3 н. соляной кислоты (2 мл) при 100°С в течение 1 часа. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали, получали метиловый эфир З-пент-4-еноилбензойной кислоты (5,11 г) в виде масла бледно-желтого цвета, МС (ISP) 236,2 [(M+NH₄)⁺].

б) Метиловый эфир рацемич. 3-(2-бромпентаноил)бензойной кислоты

Образец метилового эфира 3-пент-4-еноилбензойной кислоты (3,93 г) гидрировали в этилацетате (50 мл) в присутствии 5% Pd-C (190 мг) 30 минут при 20°С. Катализатор отфильтровывали, к раствору прибавляли бромид меди(2) (4,44 г) и смесь кипятили с обратным холодильником 1 час. Нерастворимое вещество отфильтровывали от охлажденной смеси и прозрачный раствор промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором, сушили и упаривали, получали технический метиловый эфир рацемич. 3-(2-бромпентаноил)бензойной кислоты (3,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) Метиловый эфир 3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)бензойной кислоты

Образец метилового эфира рацемич. 3-(2-бромпентаноил)бензойной кислоты (1,50 г) и ацетамид (0,89 г) нагревали вместе при 130°С в течение 15 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, органический слой сушили и упаривали и остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (0,47 г) в виде масла светло-желтого цвета.

г) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)бензойной кислоты (0,47 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,58 г) в виде масла светло-коричневого цвета.

Пример К38

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(5-метилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Раствор технического метилового эфира рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты (2,71 г) и тиоформамида (1,83 г) в этиловом спирте (20 мл) кипятили с обратным холодильником 1 час. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором, органический слой сушили и упаривали и остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:4) в качестве элюента, получали метиловый эфир 3-(5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (2,41 г) в виде твердого вещества белого цвета.

б) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(5-метилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Образец метилового эфира 3-(5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (1,05 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-[3-(5-метилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (1,9 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К39

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты (6,78 г) и тиоацетамида (5,63 г) нагревали при 130°С в течение 20 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили и упаривали и остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:4), получали метиловый эфир 3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (4,97 г) в виде масла желтого цвета.

б) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Образец метилового эфира 3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (0,99 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали трет-бутиловый эфир 3-[3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (1,12 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К40

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Раствор метилового эфира рацемич. 3-(2-бромпропионил)бензойной кислоты (2,71 г) и 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамида (2,1 г) в этиловом спирте (20 мл) кипятили с обратным холодильником 6 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором и органический слой сушили и упаривали. Раствор маслообразного остатка и метилата натрия (0,54 г) в метиловом спирте (20 мл) перемешивали 1 час при 60°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором, сушили и упаривали, получали метиловый эфир 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (1,17 г) в виде кристаллов белого цвета, МС (ISP) 264,1 [(М+Н)⁺].

б) Метиловый эфир 3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]-бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (1,05 г), дигидропирана (0,73 мл) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,07 г) в этилацетате (10 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты (1,45 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты (1,45 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты (2,13 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К41

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Образец метилового эфира рацемич. 3-(2-бромпентаноил)бензойной кислоты (0,60 г) и 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамида (0,36 г) в этиловом спирте (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором бикарбоната натрия, органический слой промывали соляным раствором, сушили и упаривали. Раствор маслообразного остатка и метилата натрия (0,13 г) в метиловом спирте (10 мл) перемешивали 30 минут при 60°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором, сушили и упаривали, получали метиловый эфир 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (0,44 г) в виде масла.

б) Метиловый эфир 3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты

Метиловый эфир 3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (0,38 г), дигидропиран (0,73 мл) и гидрат п-толуолсульфокислоты (0,07 г) в этилацетате (10 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты (0,36 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]бензойной кислоты (0,34 г) обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,42 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К42

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(5-бромметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (3,96 г), N-бромсукцинимида (3,13 г) и α,α'-бис(изобутиронитрила) (0,02 г) в четыреххлористом углероде (60 мл) кипятили с обратным холодильником 30 минут. Охлажденную смесь фильтровали и растворитель выпаривали, получали технический метиловый эфир 3-(5-бромметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (6,2 г) в виде масла.

б) Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Метиловый эфир 3-(5-бромметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты перемешивали в диметилформамиде (16 мл) вместе с ацетатом калия (2,35 г) 20 минут при 20°С. Прибавляли метиловый спирт (32 мл) и метилат натрия (0,86 г) и перемешивание продолжали 30 минут при 50°С. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором и органический слой сушили и упаривали. Остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента, получали метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (2,93 г) в виде твердого вещества белого цвета.

в) Метиловый эфир 3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты

Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-2-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (0,38 г), дигидропиран (2,01 мл) и гидрат п-толуолсульфокислоты (0,21 г) в этилацетате (25 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты (3,8 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

г) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-[3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты (5,45 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К43

трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-(5-бромметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Смесь метилового эфира 3-(5-метилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (2,40 г), N-бромсукцинимида (2,01 г) и α,α'-бис(изобутиронитрила) (0,02 г) в четыреххлористом углероде (40 мл) кипятили с обратным холодильником 30 минут. Охлажденную смесь фильтровали и растворитель выпаривали, получали технический метиловый эфир 3-(5-бромметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (3,36 г) в виде масла.

б) Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты

Метиловый эфир 3-(5-бромметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты перемешивали в диметилформамиде (10 мл) вместе с ацетатом калия (1,52 г) 30 минут при 20°С. Прибавляли метиловый спирт (20 мл) и метилат натрия (0,84 г) и перемешивание продолжали 30 минут при 50°С. Смесь распределяли между этилацетатом и соляным раствором и органический слой сушили и упаривали. Остаток в виде масла хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан (1:2) в качестве элюента, получали метиловый эфир 3-(5-гидроксиметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (1,43 г) в виде твердого вещества белого цвета.

в) Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты

Метиловый эфир 3-(5-гидроксиметилтиазол-4-ил)бензойной кислоты (1,25 г), дигидропиран (0,84 мл) и гидрат п-толуолсульфокислоты (0,10 г) в этилацетате (12 мл) перемешивали 3 часа при 20°С. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3), получали метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты (1,60 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

г) трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3-{[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил)пропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]бензойной кислоты обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-{[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты (2,3 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Пример К44

трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

а) Метиловый эфир 3-дигидроксиацетилбензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (2,43 г), диметилсульфоксида (17 мл) и 48%-ной бромистоводородной кислоты (3,4 мл) нагревали 30 минут при 55°С. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали соляным раствором и упаривали, получали метиловый эфир 3-дигидроксиацетилбензойной кислоты (1,06 г) в виде твердого вещества белого цвета.

б) Метиловый эфир 3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)бензойной кислоты

Раствор метилового эфира 3-дигидроксиацетилбензойной кислоты (0,36 г) и 2-метилпропионового альдегида (0,24 мл) в 5%-ном водном аммиаке (6 мл) нагревали 1 час при 100°С. Смесь упаривали в вакууме и раствор остатка в смеси метанола (10 мл) и 4 н. HCl/Et₂O (2 мл) нагревали 18 часов при 40°С. Раствор концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором карбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, получали метиловый эфир 3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)бензойной кислоты (0,37 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

в) трет-Бутиловый эфир 3-[3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Метиловый эфир 3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)бензойной кислоты обрабатывали литиевым производным трет-бутилацетата согласно стандартной методике К (способ б), получали технический трет-бутиловый эфир 3-[3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,25 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

Следующие примеры относятся к получению 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-онов (общей формулы IV), которые служат структурными блоками для синтеза целевых соединений (синтетическая схема З).

Стандартная методика L

Получение 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-онов

Способ а)

6-Арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-оны получали из 3-арил-3-оксопропионовых кислот и каталитического количества концентрированной серной кислоты или трифторуксусной кислоты (TFA) в изопропенилацетате при 23°С согласно Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896. Конечные продукты очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/этилацетат в качестве элюента.

Способ б)

6-Арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-оны получали из трет-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот при обработке ангидридом трифторуксусной кислоты (TFAA) в смеси трифторуксусной кислоты и ацетона при 23°С согласно Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Конечные продукты очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/этилацетат в качестве элюента.

Пример L1

3-(2,2-Диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрил

3-(3-Цианфенил)-3-оксопропионовую кислоту получали из 3-цианбензоилхлорида (828 мг, 5 ммолей) и бис(триметилсилил)малоната (2,56 мл, 10 ммолей) с н-бутиллитием (1,6 М в гексане, 6,25 мл) в диэтиловом эфире при температуре от -60 до 0°С согласно стандартной методике М (способ в2). Технический продукт (1,04 г) превращали в указанное в заглавии соединение при перемешивании в изопропенилацетате и трифторуксусной кислоте согласно стандартной методике L (способ а). Продукт получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,8 г).

MC (EI) 229 (M⁺); t_пл 138°C (разл.).

Пример L2

4-(2,2-Диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример М10) при перемешивании в трифторуксусной кислоте/ацетоне с трифторуксусным ангидридом согласно стандартной методике L (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (3,30 г).

МС (EI) 230 (М⁺); t_пл 132°С (разл.).

Пример L3

6-(3-Имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он

3-(3-Имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовую кислоту получали из хлоргидрата 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензоилхлорида [полученного при обработке 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (J.Med. Chem. 1987, 30, 1342); CAS-No. [108035-47-8] тионилхлоридом] и бис(триметилсилил)малоната с триэтиламином и бромистым литием в ацетонитриле при 0°С согласно стандартной методике К (способ в1). Технический продукт превращали в указанное в заглавии соединение при перемешивании в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте согласно стандартной методике L (способ а). Соединение получали в виде полутвердого вещества оранжевого цвета (617 мг).

МС (EI) 270 (М⁺).

Пример L4

2,2-Диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-[1,3]диоксин-4-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) при перемешивании в трифторуксусной кислоте/ацетоне с трифторуксусным ангидридом согласно стандартной методике L (способ б). Соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (7,80 г).

МС (EI) 271 (М⁺); t_пл 144-147°С (разл.).

Стандартная методика М

Получение трет-бутилового эфира {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]фенил}-карбаминовой кислоты при реакции трет-бутиловых эфиров (2-аминофенил)карбаминовых кислот с этиловыми или трет-бутиловыми эфирами 3-арил-3-оксопропионовых кислот или с 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-онами

Смесь трет-бутилового эфира (2-аминофенил)карбаминовой кислоты и (1,0-1,2 ммоля) или (1,0-1,5 ммоля) этилового или трет-бутилового эфира 3-арил-3-оксопропионовой кислоты или 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-она нагревали в толуоле (4-8 мл) при 80-120°С до тех пор, пока данные ТСХ не указывали на полный расход меньшего по количеству компонента. Раствору давали охладиться до 23°С, после чего продукт обычно кристаллизовался (в случаях, когда кристаллизация не происходила, ее вызывали прибавлением гексана или диэтилового эфира, альтернативно реакционную смесь непосредственно подвергали колоночной хроматографии на силикагеле). Твердый осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром или смесями из диэтилового эфира/гексана и сушили в вакууме, получали трет-бутиловые эфиры {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовых кислот, которые использовали непосредственно на следующей стадии или, при необходимости, очищали с помощью перекристаллизации или с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Пример M1

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламинофенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (0,5 ммоля) и этилового эфира 3-(3-цианфенил)-3-оксопропионовой кислоты [CAS-No. 62088-13-5; получен из 3-цианбензоилхлорида согласно стандартной методике К, способ а] (0,55 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (160 мг).

МС (ISP) 457 [(М+Н)⁺]; t_пл 159-163°C.

Пример М2

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример K1) (150 мг, 0,58 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (160 мг).

МС (ISP) 499 [(М+Н)⁺] и 501 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 136-137°С.

Пример М3

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (250 мг, 0,62 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла желтого цвета (257 мг).

МС (ISP) 613 [(М+Н)⁺] и 615 [(М+2+Н)⁺].

Пример М4

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J2) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример L1) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (108 мг).

МС (ISP) 523[(М+Н)⁺].

Пример М5

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)пропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J2) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример K1) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (148 мг).

МС (ISP) 565 [(М+Н)⁺].

Пример М6

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (450 мг, 0,75 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (136 мг).

МС (ISP) 513 [(М+Н)⁺] и 515 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 109-114°С.

Пример М7

трет-Бутиловый эфир (RS)-[2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил} пропиониламино)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-амино-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример J3) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (253 мг).

МС (ISP) 691 [(М+Н)⁺].

Пример М8

трет-Бутиловый эфир {2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-амино-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример J3) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К1) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (253 мг).

МС (ISP) 577 [(М+Н)⁺].

Пример М9

трет-Бутиловый эфир {5-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-амино-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример J3) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример L1) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (145 мг).

МС (ISP) 535 [(М+Н)⁺].

Пример M10

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К6) (170 мг, 0,56 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (206 мг).

МС (ISP) 514 [(М+Н)⁺] и 516 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 181-183°С.

Пример M11

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-амино-4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример J4) (165 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (165 мг, 0,55 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (207 мг).

МС (ISP) 557 [(М+Н)⁺] и 559 [(М+2+Н)⁺].

Пример M12

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-{3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-амино-4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример J4) (165 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К6) (151 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (190 мг).

МС (ISP) 558 [(М+Н)⁺] и 560 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 148°C.

Пример М13

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-амино-4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример J4) (165 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (200 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (160 мг).

МС (ISP) 657 [(М+Н)⁺] и 659 [(М+2+Н)⁺].

Пример M14

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-амино-4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример J4) (165 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К1) (165 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (167 мг).

МС (ISP) 543 [(М+Н)⁺] и 545 [(М+2+Н)⁺].

Пример M15

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламинофенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (123 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (155 мг).

МС (ISP) 458 [(М+Н)⁺] и 460 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 110°C.

Пример M16

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К7) (180 мг, 0,6 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (160 мг).

МС (ISP) 512 [(М+Н)⁺] и 514 [(М+2+Н)⁺].

Пример M17

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1.2.3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (160 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (201 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (247 мг).

МС (ISP) 647 [(М+Н)⁺].

Пример M18

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (160 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (151 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (94 мг).

МС (ISP) 547 [(М+Н)⁺].

Пример M19

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино } фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К8) (172 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (176 мг).

МС (ISP) 556 [(М+Н)⁺] и 558 [(М+2+Н)⁺].

Пример М20

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К9) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (205 мг).

МС (ISP) 543 [(М+Н)⁺] и 545 [(М+2+Н)⁺].

Пример М21

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (319 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (297 мг).

МС (ISP) 492 [(М+Н)⁺].

Пример М22

трет-Бутиловый эфир [2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример J5) (200 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-она (пример L3) (160 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества коричневого цвета (167 мг).

МС (ISP) 492 [(М+Н)⁺].

Пример М23

трет-Бутиловый эфир [2'-фтор-5-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример J5) (200 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (160 мг, 0,53 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (40 мг).

МС (ISN) 626 [(М-Н)^-]; t_пл 121-123°С.

Пример М24

трет-Бутиловый эфир [2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример J5) (200 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К1) (150 мг, 0,57 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (110 мг).

МС (ISP) 614 [(М+Н)⁺]; t_пл 54-56°C.

Пример М25

трет-Бутиловый эфир (RS)-[2'-фтор-5-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример J5) (200 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (220 мг, 0,55 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла желтого цвета (100 мг).

Пример М26

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(этилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3 ]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(этилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J7) (300 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (500 мг).

МС (ISP) 627,1 [(М+Н)⁺].

Пример М27

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J8) (310 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (410 мг).

MC (ISP) 641,3 [(M+H)⁺].

Пример М28

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(диэтиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(диэтиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J9) (310 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (530 мг).

МС (ISP) 641,3 [(М+Н)⁺].

Пример М29

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (143 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил)пропионовой кислоты (пример К12) (201 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (530 мг).

МС (ISP) 613,1 [(М+Н)⁺] и 615 [(М+2+Н)⁺].

Пример М30

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J10) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (228 мг).

МС (ISP) 639 [(М+Н)⁺] и 641 [(М+2+Н)⁺].

Пример М31

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (160 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К7) (150 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (90 мг).

МС (ISP) 546,2 [(М+Н)⁺].

Пример М32

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) и трет-бутилового эфира (RS)-3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты (пример К13) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (187 мг).

МС (ISN) 626 [(М-Н)^-] и 628 [(М+2-Н)^-].

Пример М33

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(циклопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(циклопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J11) (156 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (250 мг, 0,62 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (215 мг).

МС (ISN) 637,1 [(М-Н)^-] и 639 [(М+2-Н)^-]; t_пл 47-49°С.

Пример М34

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (160 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К8) (172 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (195 мг).

МС (ISN) 588 [(М-Н)^-].

Пример М35

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (200 мг, 0,7 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-{3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты (пример К14) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (329 мг).

МС (ISN) 624,0 [(М-Н)^-] и 626 [(М+2-Н)^-].

Пример M36

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J12) (173 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (150 мг, 0,61 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (140 мг).

MC (ISP) 518 [(M+H)⁺].

Пример M37

трет-Бутиловый эфир (RS)-[2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J12) (173 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (250 мг, 0,62 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества оранжевого цвета (168 мг).

МС (ISP) 673 [(М+Н)⁺].

Пример М38

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-фторфенил)карбаминовой кислоты (пример J13) (269 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (417 мг).

МС (ISN) 595 [(М-Н)^-].

Пример М39

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-фторфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-фторфенил)карбаминовой кислоты (пример J13) (269 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К8) (344 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (211 мг).

MC (ISN) 538 [(M-H)^-].

Пример М40

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-фторфенил)карбаминовой кислоты (пример J13) (269 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К12) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (360 мг).

МС (ISN) 595 [(M-H)^-].

Пример М41

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (565 мг, 1,77 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К12) (710 мг, 1,77 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (721 мг).

МС (ISN) 645 [(M-H)^-].

Пример М42

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-фторфенил)карбаминовой кислоты (пример J13) (269 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (273 мг).

МС (ISP) 497 [(М+Н)⁺].

Пример М43

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К15) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (232 мг).

МС (ISN) 611,1 [(М-Н)^-] и 613 [(М+2-Н)^-].

Пример М44

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пиперидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J14) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}пропионовой кислоты (пример К5) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества оранжевого цвета (257 мг).

МС (ISP) 653,2 [(М+Н)⁺] и 655 [(М+2+Н)⁺].

Пример М45

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К15) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразногоо вещества светло-желтого цвета (224 мг).

МС (ISP) 647,2 [(М+Н)⁺].

Пример М46

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К16) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (135 мг).

МС (ISP) 498 [(М+Н)⁺] и 500 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 148-149°C.

Пример М47

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J15) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (196 мг).

МС (ISP) 518 [(М+Н)⁺]; t_пл 231°C (разл.).

Пример М48

трет-Бутиловый эфир (4-фтор-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J15) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (126 мг).

МС (ISP) 468 [(М+Н)⁺]; t_пл 186°C.

Пример М49

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J15) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде вязкого масла оранжевого цвета (268 мг).

МС (ISP) 623 [(М+Н)⁺].

Пример М50

трет-Бутиловый эфир {5-азетидин-1-ил-4-хлор-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-хлорфенил)карбаминовой кислоты (пример J16) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример КЗ) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (142 мг).

МС (ISP) 470 [(М+Н)⁺] и 472 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 168°C (разл.).

Пример М51

трет-Бутиловый эфир (RS)-[2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-ил-оксиметил)изоксазол-3-ил]фенил} пропиониламино)-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J12) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К15) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (522 мг).

МС (ISN) 671,2 [(М-Н)^-].

Пример М52

трет-Бутиловый эфир {5-азетидин-1-ил-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J17) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (131 мг).

МС (ISP) 470 [(М+Н)⁺]; t_пл 166-167°C.

Пример М53

трет-Бутиловый эфир (5-азетидин-1-ил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J17) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (218 мг).

МС (ISN) 557,2 [(М-Н)^-]; t_пл 83-84°C.

Пример М54

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-азетидин-1-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J17) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (450 мг).

МС (ISN) 657,1 [(М-Н)^-]; t_пл 76-77°С.

Пример М55

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (319 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К16) (286 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (485 мг).

МС (ISN) 530 [(М-Н)^- ].

Пример М56

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (383 мг, 1,2 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропионовой кислоты [CAS-No. 335255-97-5] (259 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (290 мг).

МС (ISP) 533,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 58-62°C.

Пример М57

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-она (пример L3) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла оранжевого цвета (238 мг).

МС (ISP) 432 [(М+Н)⁺].

Пример М58

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (429 мг, 1,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К17) (601 мг, 1,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (710 мг).

МС (ISN) 610 [(М-Н)^-] и 612 [(М+2-Н)^-].

Пример М59

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (479 мг, 1,5 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К17) (601 мг, 1,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества розового цвета (641 мг).

МС (ISN) 644 [(М-Н)^-].

Пример М60

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира (RS)-3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты (пример К13) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла красного цвета (424 мг).

МС (ISN) 626 [(М-Н)^-].

Пример М61

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К18) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (145 мг).

МС (ISP) 647 [(М+Н)⁺].

Пример М62

трет-Бутиловый эфир (RS)-(5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3 -оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (319 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты [CAS-No. 335256-01-4] (432 мг, 1,3 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества светло-коричневого цвета (493 мг).

МС (ISP) 333,2 [(М+Н)⁺].

Пример М63

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира (RS)-3-{3-[2-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропионовой кислоты (пример К19) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-красного цвета (576 мг).

МС (ISN) 658 [(М-Н)^-].

Пример М64

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты [CAS-No. 335255-88-4] согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (427 мг).

МС (ISN) 497 [(М-Н)^-] и 499 [(М+2-Н)^-].

Пример М65

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты [CAS-No. 335255-88-4]согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-красного цвета (502 мг).

МС (ISN) 531 [(М-Н)^-].

Пример М66

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (320 мг, 1,0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример L1) (275 мг, 1,2 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде вязкого масла красного цвета (196 мг).

МС (ISN) 489,1 [(М-Н)^-].

Пример М67

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(циклопропилметилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(циклопропилметилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J18) (719 мг, 2,0 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (803 мг, 2,0 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (985 мг).

МС (ISP) 687 [(М+Н)⁺].

Пример М68

трет-Бутиловый эфир [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(циклопропилметилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(циклопропилметилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J18) (180 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (123 мг, 0,5 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества желтого цвета (206 мг).

МС (ISP) 532 [(М+Н)⁺].

Пример М69

трет-Бутиловый эфир (RS)-{5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}фенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (639 мг, 2,0 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-(3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}фенил)пропионовой кислоты (пример К20) (829 мг, 2,0 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде аморфного вещества розового цвета (272 мг).

МС (ISN) 658 [(М-Н)^-].

Пример М70

трет-Бутиловый эфир [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(циклопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(циклопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J19) (259 мг, 0,75 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (192 мг, 0,78 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (228 мг).

МС (ISN) 516,2 [(М-Н)^-]; t_пл 114-116°С.

Пример М71

трет-Бутиловый эфир {2-диметиламино-2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-амино-2-диметиламино-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример J20) (691 мг, 2,0 ммоля) и 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-[1,3]диоксин-4-она (пример L4) (543 г, 2,0 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (820 мг).

T_пл 125-135°С.

Пример М72

трет-Бутиловый эфир (RS)-{5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметилметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)пропионовой кислоты (пример К21) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-красного цвета (527 мг).

МС (ISP) 577 [(М+Н)⁺].

Пример М73

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) и этилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К22) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла коричневого цвета (179 мг).

МС (ISP) 646 [(М+Н)⁺].

Пример М74

трет-Бутиловый эфир {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2.3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил) карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (639 мг, 2,0 ммоля) и 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-[1,3]диоксин-4-она (пример L4) (543 мг, 2,0 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества красного цвета (915 мг).

МС (ISP) 533,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 79-81°С.

Пример М75

трет-Бутиловый эфир [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J21) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (262 мг).

МС (ISN) 545,0 [(М-Н)^-]; t_пл 158°С (разл.).

Пример М76

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-4-диметиламино-5-метилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (пример J22) (300 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(3-цианфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К2) (245 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (250 мг, 57%).

МС (ISP) 437,4 [(М+Н)⁺].

Пример М77

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-диметиламино-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметилметиламино-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (пример J22) (265 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (420 мг, 71%).

МС (ISP) 593,5 [(М+Н)⁺].

Пример М78

трет-Бутиловый эфир {5-циан-2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-4-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J23) (276 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(3-цианфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К2) (245 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества коричневого цвета (290 мг, 65%).

МС (ISP) 448,3 [(М+Н)⁺].

Пример М79

трет-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-метил-4-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J24) (293 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(3-цианфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К2) (245 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-коричневого цвета (170 мг, 37%).

МС (ISN) 463,3 [(М-Н)^-].

Пример М80

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-метил-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J24) (293 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (350 мг, 56%).

МС (ISP) 621,2 [(М+Н)⁺].

Пример М81

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(этилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(этилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты (пример J25) (279 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (400 мг, 66%).

MC (ISP) 607,1 [(М+Н)⁺].

Пример М82

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-циан-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J23) (276 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (402 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (360 мг, 59%).

MC (ISN) 602,1 [(М-Н)^-].

Пример М83

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил} пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J26) (300 мг, 0,96 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (383 мг, 0,96 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-желтого цвета (530 мг, 86%).

MC (ISN) 639,2 [(M-H)^-].

Пример М84

трет-Бутиловый эфир [4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J24) (293 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (340 мг, 65%).

MC (ISN) 519,3 [(M-H)^-].

Пример М85

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J23) (276 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (320 мг, 64%).

MC (ISP) 504,3 [(М+Н)⁺].

Пример М86

трет-Бутиловый эфир (5-(этилметиламино)-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(этилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты (пример J25) (279 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества коричневого цвета (390 мг, 77%).

MC (ISN) 505,3 [(M-H)^-].

Пример М87

трет-Бутиловый эфир (5-диметиламино-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-метилфенил)карбаминовой кислоты (пример J22) (265 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества коричневого цвета (330 мг, 67%).

МС (ISN) 491,3 [(M-H)^-].

Пример М88

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J27) (328 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (330 мг, 50%).

МС (ISP) 655,1 [(М+Н)⁺].

Пример М89

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J27) (328 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (360 мг, 65%).

МС (ISP) 555,1 [(М+Н)⁺].

Пример М90

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-циан-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J28) (302 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-оранжевого цвета (380 мг, 60%).

МС (ISP) 630,1 [(М+Н)⁺].

Пример М91

трет-Бутиловый эфир (4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J28) (302 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (420 мг, 79%).

МС (ISP) 530,2 [(М+Н)⁺].

Пример М92

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-циан-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J29) (304 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-красного цвета (440 мг, 70%).

MC (ISP) 630,1 [(M+H)⁺].

Пример М93

трет-Бутиловый эфир [4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J29) (304 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (370 мг, 70%).

МС (ISP) 532,3[(М+Н)⁺].

Пример М94

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-диэтиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-диэтиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J30) (304 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (360 мг, 68%).

МС (ISP) 530,2 [(М+Н)⁺].

Пример М95

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J31) (304 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (380 мг, 71%).

МС (ISN) 530,2[(М-Н)^-].

Пример М96

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J31) (304 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (460 мг, 73%).

MC (ISN) 630,1 [(М-Н)^-].

Пример М97

трет-Бутиловый эфир (4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J32) (318 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (400 мг, 73%).

МС (ISN) 544,3 [(М-Н)^-].

Пример М98

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-циан-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J32) (318 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (470 мг, 73%).

MC (ISN) 644,2 [(M-H)^-].

Пример М99

трет-Бутиловый эфир (4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-циан-5-пиперидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J33) (316 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (420 мг, 77%).

МС (ISP) 544,2 [(М+Н)⁺].

Пример M100

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-изобутиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-изобутиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J34) (314 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде не совсем белого пенообразного вещества (340 мг, 63%).

МС (ISP) 542,2 [(М+Н)⁺].

Пример M101

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-изобутиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-изобутиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J34) (314 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла красного цвета (180 мг, 28%).

МС (ISN) 640,2 [(M-H)^-].

Пример M102

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J35) (380 мг, 1,09 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (439 мг, 1,09 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества красного цвета (150 мг, 20%).

МС (ISN) 675,4 [(М-Н)^-].

Пример M103

трет-Бутиловый эфир [2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J35) (360 мг, 1,04 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (312 мг, 1,04 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-красного цвета (270 мг, 45%).

МС (ISN) 573,2 [(М-Н)^-].

Пример M104

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J36) (370 мг, 1,02 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (411 мг, 1,02 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (520 мг, 74%).

МС (ISN) 687,2 [(М-Н)^-].

Пример M105

трет-Бутиловый эфир (5-(изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J36) (360 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (302 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (430 мг, 73%).

МС (ISN) 587,3 [(М-Н)^-].

Пример M106

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J37) (340 мг, 0,98 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (393 мг, 0,98 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (510 мг, 77%).

МС (ISN) 673,3 [(М-Н)^-].

Пример M107

трет-Бутиловый эфир (5-(изопропилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J37) (350 мг, 1,01 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (304 мг, 1,01 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (380 мг, 66%).

МС (ISN) 573,2 [(М-Н)^-].

Пример M108

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты (пример J38) (307 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (330 мг, 52%).

MC (ISP) 635,2 [(M+H)⁺].

Пример M109

трет-Бутиловый эфир (5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты (пример J38) (307 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (330 мг, 62%).

MC (ISP) 535,4 [(M+H)⁺].

Пример М110

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-метил-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J39) (292 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (410 мг,66%).

МС (ISP) 619,3 [(М+Н)⁺].

Пример M111

трет-Бутиловый эфир (4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-метил-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример J39) (291 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (330 мг, 64%).

MC (ISN) 517,3 [(M-H)^-].

Пример M112

трет-Бутиловый эфир (4-хлор-5-изопропиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-изопропиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J40) (300 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (301 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (169 мг, 32%).

МС (ISN) 525,2 [(M-H)^-].

Пример M113

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-изопропиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-изопропиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J40) (300 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К5) (401 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (375 мг, 60%).

MC (ISN) 625,1 [(М-Н)^-].

Пример M114

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил} пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J8) (1,0 г, 3,19 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К24) (1,28 г, 3,19 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (1,48 г).

МС (ISP) 641,3 [(М+Н)⁺].

Пример M115

трет-Бутиловый эфир (RS)-[4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J24) (1,0 г, 3,05 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К24) (1,22 г, 3,05 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (620 мг, 31%).

МС (ISP) 655,1 [(М+Н)⁺].

Пример M116

трет-Бутиловый эфир (RS)-[5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-метилфенил]карбаминовой кислоты (пример J38) (1,0 г, 3,25 ммоля) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К24) (1,31 г, 3,25 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (970 мг,47%).

МС (ISP) 635,2 [(М+Н)⁺].

Пример M117

трет-Бутиловый эфир {5-(метилпропиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J35) (347 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К25) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (320 мг, 57%).

МС (ISP) 561,4 [(М+Н)⁺].

Пример M118

трет-Бутиловый эфир {5-(метилпропиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2.3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J35) (347 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-коричневого цвета (340 мг, 61%).

МС (ISP) 561,3 [(М+Н)⁺].

Пример М119

трет-Бутиловый эфир {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил} карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J40) (361 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К16) (286 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-коричневого цвета (500 мг, 87%).

МС (ISP) 574,2 [(М+Н)⁺].

Пример M120

трет-Бутиловый эфир [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J37) (500 мг, 1,44 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (355 мг, 1,44 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-оранжевого цвета (670 мг, 90%).

MC (ISN) 518,1 [(М-Н)^-].

Пример M121

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J27) (500 мг, 1,53 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К25) (438 мг, 1,53 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-оранжевого цвета (700 мг, 85%).

МС (ISN) 539,2 [(M-H)^-].

Пример M122

трет-Бутиловый эфир {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J36) (361 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К25) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-красного цвета (490 мг, 85%).

МС (ISP) 575,2 [(М+Н)⁺].

Пример M123

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J27) (328 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла оранжевого цвета (250 мг, 46%).

МС (ISN) 539,2 [(М-Н)^-].

Пример M124

трет-Бутиловый эфир {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J41) (460 мг, 1,27 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) (364 мг, 1,27 ммоля) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде масла светло-коричневого цвета (480 мг, 69%).

MC (ISN) 573,1 [(М-Н)^-].

Пример M125

трет-Бутиловый эфир {2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-изобутиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J41) (347 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К26) (286 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (430 мг, 77%).

МС (ISN) 558,2 [(М-Н)^-].

Пример M126

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-изобутиламинофенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-изобутиламинофенил]карбаминовой кислоты (пример J34) (313 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К26) (286 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (330 мг, 63%).

МС (ISN) 524,1 [(М-Н)^-].

Пример M127

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J34) (313 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества бледно-коричневого цвета (220 мг, 42%).

МС (ISN) 525,1 [(М-Н)^-].

Пример М128

трет-Бутиловый эфир {5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J41) (347 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К23) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (340 мг, 60%).

МС (ISN) 559,2 [(М-Н)^-].

Пример M129

трет-Бутиловый эфир {4-хлор-5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J34) (313 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К25) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (390 мг, 74%).

MC (ISN) 525,1 [(М-Н)^-].

Пример M130

трет-Бутиловый эфир {5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример J41) (347 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример К25) (287 мг, 1,0 ммоль) согласно стандартной методике М. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-желтого цвета (430 мг, 77%).

МС (ISP) 559,2 [(М+Н)⁺].

Стандартная методика N

Получение 4-арил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов

Раствор или суспензию трет-бутилового эфира {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (1,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) [при необходимости может быть добавлен анизол или 1,3-диметоксибензол (5-15 ммолей)] обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5-5,0 мл) при 0°С и перемешивание продолжали при 23°С до тех пор, пока по данным ТСХ не наблюдали полное превращение исходного вещества. Обработка по методике а). Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали небольшим количеством диэтилового эфира, в результате чего остаток кристаллизовался. Твердое вещество перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия или 1 М раствором карбоната натрия, фильтровали, промывали водой и диэтиловым эфиром или смесями диэтилового эфира/тетрагидрофурана/метанола и сушили, получали указанное в заглавии соединение, которое при необходимости может быть очищено путем кристаллизации из 1,4-диоксана или при колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента циклогексана/этилацетата или этилацетата/этанола.

Обработка по методике б). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном или этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия или 1 М раствором карбоната натрия, соляным раствором и сушили над сульфатом магния или сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получали вещество, которое можно было растереть с диэтиловым эфиром или смесями диэтилового эфира/тетрагидрофурана/метанола для получения указанного в заглавии соединения, которое при необходимости может быть очищено путем кристаллизации из 1,4-диоксана или при колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента циклогексана/этилацетата или этилацетата/этанола.

Пример 1

3-(7-Хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламинофенил}карбаминовой кислоты (пример M1) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (85 мг).

МС (ISP) 339 [(М+Н)⁺] и 341 [(М+2+Н)⁺]; t_пл>250°С.

Пример 2

8-Хлор-7-диметиламино-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М2) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (87 мг).

MC (ISP) 381 [(M+H)⁺] и 383 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 222-225°C.

Пример 3

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример МЗ) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (60 мг).

МС (ISP) 411 [(М+Н)⁺] и 413 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 210-214°C.

Пример 4

3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример М4) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (65 мг).

МС (ISP) 405 [(М+Н)⁺]; t_пл 215-216°C.

Пример 5

7-Диметиламино-8-фенилэтинил-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример М5) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (76 мг).

МС (ISP) 447 [(М+Н)⁺]; t_пл 185-186°C.

Пример 6

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М6) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (68 мг).

МС (EI) 394 (М⁺) и 396 [(М+2)⁺]; t_пл 212-215°C.

Пример 7

8-(2,3-Дифторфенил)-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М7) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (26 мг).

МС (ISP) 489 [(М+Н)⁺].

Пример 8

8-(2,3-Дифторфенил)-7-диметиламино-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-диметиламино-2',3'-дифтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример М8) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (47 мг).

МС (ISP) 459 [(М+Н)⁺]; t_пл 197-199°C.

Пример 9

3-[7-(2,3-Дифторфенил)-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-2-диметиламино-2',3'-дифторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример М9) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (75 мг).

МС (ISP) 417 [(М+Н)⁺]; t_пл 228-229°С.

Пример 10

8-Хлор-7-диметиламино-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропиониламино}-фенил)карбаминовой кислоты (пример М10) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (111 мг).

МС (ISP) 396 [(М+Н)⁺] и 398 [(М+Н+2)⁺]; t_пл >250°C.

Пример 11

8-Хлор-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М11) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (115 мг).

МС (EI) 438 (М⁺) и 440 [(М+2)⁺]; t_пл 182°C.

Пример 12

8-Хлор-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-{3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-4-ил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример M12) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (106 мг).

MC (ISP) 440 [(M+H)⁺] и 442 [(М+Н+2)⁺]; t_пл 213°С.

Пример 13

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М13) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (50 мг).

МС (ISP) 455 [(М+Н)⁺] и 457 [(М+Н+2)⁺]; t_пл 185°C.

Пример 14

8-Хлор-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М14) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (69 мг).

МС (ISP) 425 [(М+Н)⁺] и 427 [(М+Н+2)⁺]; t_пл 156°C.

Пример 15

4-(7-Хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламинофенил}карбаминовой кислоты (пример M15) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг).

МС (ISP) 340 [(М+Н)⁺] и 342 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 216°С.

Пример 16

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример M16) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (67 мг).

МС (ISP) 394 [(М+Н)⁺] и 396 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 225°C.

Пример 17

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b|[1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример M17) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (62 мг).

МС (ISP) 489 [(М+Н)⁺]; t_пл 210°С.

Пример 18

7-Диметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример M18) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (28 мг).

МС (ISP) 429 [(М+Н)⁺]; t_пл 223°С.

Пример 19

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 3-(7-хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)тиобензамида {полученного из 3-(7-хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрила (пример 1) следующим образом: к раствору гексаметилдисилтиана (0,55 мл, 2,6 ммоля) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (2,6 мл) прибавляли при 20°С метилат натрия (0,13 г, 2,5 ммоля). Смесь перемешивали 15 минут и полученный раствор синего цвета затем прибавляли к раствору 3-(7-хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрила (пример 1) (0,34 г, 1,0 ммоль) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (2 мл). Смесь перемешивали 3 часа при 20°С и затем выливали в воду. Осадок выделяли при фильтрации и растирали с ацетоном, получали 3-(7-хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)тиобензамид (0,35 г) в виде твердого вещества желтого цвета, t_пл 234°С (разл.), МС (ISP) 373,2 [(М+Н)⁺]} (0,71 г, 1,9 ммоля), 1,3-дихлор-2-пропанона (0,36 г, 2,85 ммоля) и бикарбоната натрия (0,24 г, 2,85 ммоля) в 1,4-диоксане (15 мл), все нагревали 48 часов при 60°С. Прозрачный раствор упаривали в вакууме. К раствору остатка в 1,4-диоксане (5 мл) прибавляли 2 н. гидроокись калия (3,8 мл) и смесь перемешивали 1 час при 20°С. Прибавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали 0,5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали и кристаллизовали из дихлорметана, получали указанное в заглавии соединение (0,69 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

МС (ISP) 427,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 134°C (разл.).

Пример 20

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример M19) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (34 мг).

МС (ISP) 438 [(М+Н)⁺] и 440 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 145-160°C.

Пример 21

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М20) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (157 мг).

МС (ISP) 425 [(М+Н)⁺] и 427 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 191°C.

Пример 22

4-(8-Диметиламино-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М21) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (158 мг).

МС (ISP) 374 [(М+Н)⁺]; t_пл 248°C.

Пример 23

8-(2-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М22) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (50 мг).

МС (EI) 494 (М⁺); t_пл 208-210°C.

Пример 24

8-(2-Фторфенил)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2'-фтор-5-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М23) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (21 мг).

МС (EI) 509 (М⁺); t_пл 218-220°C.

Пример 25

8-(2-Фторфенил)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М24) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (45 мг).

МС (EI) 495 (М⁺).

Пример 26

8-(2-Фторфенил)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[2'-фтор-5-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М25) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг).

МС (ISP) 526 [(М+Н)⁺]; t_пл 232-234°C.

Пример 27

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J2) (170 мг) и трет-бутилового эфира (RS)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты (пример К11) (270 мг) согласно стандартной методике М. Полученное соединение подвергали снятию защиты и затем циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (110 мг).

МС (ISP) 411,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 193-195°С.

Пример 28

8-Хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(этилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М26) (0,5 г, 0,8 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг).

МС (ISP) 425,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 206°C (разл.).

Пример 29

8-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М27) (0,41 г, 0,64 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (110 мг).

МС (ISP) 439,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 178°C (разл.).

Пример 30

8-Хлор-7-(диэтиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(диэтиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М28) (0,53 г, 0,827 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (210 мг).

МС (ISP) 439,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 208°С (разл.).

Пример 31

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М29) (81 мг, 0,13 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (38 мг).

МС (ISP) 411 [(М+Н)⁺] и 413 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 132°C.

Пример 32

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3 -дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты (пример М30) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (58 мг).

МС (ISP) 437 [(М+Н)⁺] и 439 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 193-197°C.

Пример 33

7-Диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример М31) (78 мг, 0, 14 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (48 мг).

МС (ISP) 428 [(М+Н)⁺]; t_пл 225°С.

Пример 34

4-[7-Хлор-8-(циклопропилметиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(циклопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J11) (150 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример К3) (150 мг, 0,61 ммоля) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (69 мг).

МС (ISN) 340 [(М-Н)^-] и 366 [(М+2-Н)^-]; t_пл 199-201°С.

Пример 35

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметил-3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М32) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (60 мг).

МС (ISP) 425 [(М+Н)⁺] и 427 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 232-233°C.

Пример 36

8-Хлор-7-(циклопропилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(циклопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример J11) (156 мг, 0,5 ммоля) и трет-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример К4) (170 мг, 0,56 ммоля) согласно стандартной методике М. Полученное соединение подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (49 мг).

МС (ISP) 421,3 [(М+Н)⁺] и 423 [(М+2+Н)⁺]; t_пл195-197°С.

Пример 37

8-Хлор-7-(циклопропилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(циклопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М33) (200 мг, 0,313 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (54 мг).

МС (ISP) 437,3 [(М+Н)⁺] и 439 [(М+2+Н)⁺].

Пример 38

7-Диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример М34) (126 мг, 0,214 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (23 мг).

МС (ISP) 472 [(М+Н)⁺]; t_пл 200°C.

Пример 39

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М35) (278 мг, 0,44 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (129 мг).

МС (ISP) 424 [(М+Н)⁺] и 426 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 184°С.

Пример 40

4-(4-Оксо-8-пирролидин-1-ил-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М36) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (65 мг).

МС (ISP) 400,4 [(M+H)⁺]; t_пл 188°C (разл.).

Пример 41

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М37) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (33 мг).

МС (ISP) 471,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 134°C.

Пример 42

7-Диметиламино-8-фтор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М38) (375 мг, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (115 мг).

МС (ISP) 395 [(М+Н)⁺]; t_пл 75°C.

Пример 43

7-Диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-фтор-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-фторфенил)карбаминовой кислоты (пример М39) (170 мг, 0,32 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (34 мг).

МС (ISP) 422 [(М+Н)⁺]; t_пл 181°C.

Пример 44

7-Диметиламино-8-фтор-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М40) (314 мг, 0,53 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (95 мг).

МС (ISP) 395 [(М+Н)⁺]; t_пл 187°C.

Пример 45

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 3) (123 мг, 0,3 ммоля) при обработке тионилхлоридом (0,044 мл, 0,6 ммоля) в дихлорметане (2 мл) при температуре от 23°С до температуры кипения и кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут, затем упаривали досуха. Технический хлорид растворяли в диметилформамиде (2 мл) и перемешивали с каталитическим количеством иодида натрия и пирролидином (0,248 мл, 3,0 ммоля) при 23°С до тех пор, пока данные ТСХ не указывали на полное превращение хлорида. Реакционную смесь смешивали с этилацетатом, промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме оставалось полутвердое вещество желтого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (101 мг).

МС (ISP) 464 [(М+Н)⁺] и 466 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 180-182°С.

Пример 46

7-Диметиламино-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М41) (680 мг, 1,05 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (294 мг).

МС (ISP) 455 [(М+Н)⁺]; t_пл 219°C.

Пример 47

7-Диметиламино-8-фтор-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-фтор-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М42) (233 мг, 0,47 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (59 мг).

МС (ISP) 379 [(М+Н)⁺]; t_пл 124°C.

Пример 48

4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 3) (123 мг, 0,3 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и триметиленимином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (17 мг).

МС (ISP) 450 [(М+Н)⁺]; t_пл 153°C.

Пример 49

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М43) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (113 мг).

МС (ISP) 411,3 [(М+Н)⁺] и 413 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 211°С (разл.).

Пример 50

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-пиперидин-1-ил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пиперидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты (пример М44) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (99 мг).

МС (ISP) 451,3 [(М+Н)⁺] и 453 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 246°C (разл.).

Пример 51

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М45) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (103 мг).

МС (ISP) 445,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 211°С (разл.).

Пример 52

8-Хлор-7-диметиламино-4-(3-пиразол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-(5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М46) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (75 мг).

МС (ISP) 380 [(М+Н)⁺] и 382 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 231-234°C.

Пример 53

7-Диметиламино-4-[3-(3-пирролидин-1-илметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 46) (111 мг, 0,25 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и пирролидином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (28 мг).

МС (ISP) 498 [(М+Н)⁺]; t_пл 160°С.

Пример 54

7-Диметиламино-4-[3-(3-морфолин-4-илметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример М46) (53 мг, 0, 12 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и морфолином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (33 мг).

МС (ISP) 514 [(М+Н)⁺]; t_пл 165°C.

Пример 55

7-Диметиламино-4-[3-(3-диметиламинометилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 46) (53 мг, 0, 12 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и 40%-ным водным раствором диметиламина (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (21 мг).

МС (ISP) 472 [(М+Н)⁺]; t_пл 160°С.

Пример 56

4-(7-Фтор-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4-фтор-5-пирролидин-1-илфенил}карбаминовой кислоты (пример М47) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (54 мг).

МС (ISP) 350 [(М+Н)⁺]; t_пл 278-279°C.

Пример 57

8-Фтор-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-фтор-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример М48) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества коричневого цвета (86 мг).

МС (ISP) 405 [(М+Н)⁺]; t_пл 236°C.

Пример 58

8-Фтор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-фтор-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты (пример М49) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (72 мг).

МС (ISP) 421 [(М+Н)⁺]; t_пл 184-185°С.

Пример 59

4-(8-Азетидин-1-ил-7-хлор-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-азетидин-1-ил-4-хлор-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М50) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (66 мг).

МС (ISP) 352 [(М+Н)⁺] и 354 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 276°С.

Пример 60

4-[3-(5-Гидроксиметилизоксазол-3-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-ил-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М51) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (224 мг).

МС (ISP) 471,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 206-208°C.

Пример 61

4-(8-Азетидин-1-ил-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-азетидин-1-ил-2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М52) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (51 мг).

МС (ISN) 384,2 [(М-Н)^-]; t_пл 241°C.

Пример 62

7-Азетидин-1-ил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-азетидин-1-ил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример М53) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (94 мг).

МС (ISP) 441,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 239°C (разл.).

Пример 63

7-Азетидин-1-ил-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-азетидин-1-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М54) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (182 мг).

МС (ISP) 457,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 202°C (разл.).

Пример 64

7-Диметиламино-4-(3-пиразол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М55) (438 мг, 0,82 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (238 мг).

МС (ISP) 414 [(М+Н)⁺]; t_пл 176°C.

Пример 65

7-Диметиламино-4-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М56) (280 мг, 0,526 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (121 мг).

МС (ISP) 415,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 247-250°C.

Пример 66

7-Диметиламино-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М57) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (132 мг).

MC (ISP) 414 [(М+Н)⁺]; t_пл 203-205°C.

Пример 67

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилпиразол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М58) (642 мг, 1,05 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (365 мг).

МС (ISP) 410 [(М+Н)⁺]; t_пл 211°С.

Пример 68

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилпиразол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]-фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М58) (590 мг, 0,91 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (299 мг).

МС (ISP) 444 [(М+Н)⁺]; t_пл 175°C.

Пример 69

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметил-3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-{3-[3-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М60) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (64 мг).

МС (ISP) 459 [(М+Н)⁺]; t_пл 207-208°С.

Пример 70

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилизоксазол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М61) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (50 мг).

МС (ISP) 445 [(М+Н)⁺]; t_пл 217-219°C.

Пример 71

7-Диметиламино-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-2-{3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример М62) (450 мг, 0,78 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (253 мг).

МС (ISP) 460 [(М+Н)⁺]; t_пл 192°C.

Пример 72

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-оксопропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М63) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (272 мг).

МС (ISP) 458 [(М+Н)⁺]; t_пл 243-244°C.

Пример 73

8-Хлор-7-диметиламино-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М64) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (316 мг).

МС (ISP) 381 [(М+Н)⁺] и 383 [(М+2+Н)⁺]; t_пл 239-241°С.

Пример 74

7-Диметиламино-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М65) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (269 мг).

МС (ISP) 415 [(М+Н)⁺]; t_пл 228-230°С.

Пример 75

3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М66) (180 мг, 1,0 ммоль) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (41 мг).

МС (ISN) 371 [(М-Н)^-]; t_пл 224-227°С.

Пример 76

7-Диметиламино-4-(3-{5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 17) (133 мг, 0,3 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и 2,2,2-трифторэтиламином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (19 мг).

МС (ISP) 526 [(М+Н)⁺]; t_пл 168-170°C.

Пример 77

7-(Циклопропилметилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(циклопропилметилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М67) (939 мг, 1,37 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (544 мг).

МС (ISN) 483 [(М-Н)^-]; t_пл 212°C.

Пример 78

4-[8-(Циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(циклопропилметилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М68) (173 мг, 0,33 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (81 мг).

МС (ISN) 412 [(М-Н)^-]; t_пл 155°C.

Пример 79

4-[3-(4-Циклопропиламинометилпиразол-1-ил)фенил]-7-диметидамино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилпиразол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 68) (133 мг, 0,3 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и циклопропиламином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (45 мг).

МС (ISP) 483 [(М+Н)⁺]; t_пл 135°C.

Пример 80

4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(циклопропилметилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-(циклопропилметилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 78) (145 мг, 0,3 ммоля) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и циклопропиламином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (97 мг).

МС (ISP) 524 [(М+Н)⁺]; t_пл 35-46°С.

Пример 81

7-Диметиламино-4-{3-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-{5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-{2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-2Н-пиразол-3-ил}фенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М69) (237 мг, 0,36 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (48 мг).

МС (ISP) 458 [(М+Н)⁺]; t_пл 138°С.

Пример 82

4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 17) (444 мг, 1,0 ммоль) при обработке тионилхлоридом (3 экв.) и циклопропиламином (10 экв.), как описано в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (248 мг).

Т_пл 145-148°С.

Пример 83

4-[8-(Циклопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4.5-дигидро-3H-бензо[b][1.4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(циклопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М70) (215 мг, 0,42 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (87 мг).

МС (ISP) 400,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 200-205°C.

Пример 84

7-Диметиламино-8-(2-фторфенил)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-диметиламино-2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример М70) (810 мг, 1,45 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (61 мг).

МС (ISP) 400,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 225-230°C.

Пример 85

7-Диметиламино-4-{3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-{5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М72) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (179 мг).

МС (ISP) 459 [(М+Н)⁺]; t_пл 172-175°C.

Пример 86

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметилпиразол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М73) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (109 мг).

МС (ISP) 444 [(М+Н)⁺]; t_пл 228-229°C.

Пример 87

7-Диметиламино-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М74) (905 мг, 1,7 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (566 мг).

МС (ISN) 413,2 [(М-Н)^-]; t_пл 210-212°C.

Пример 88

4-[4-Оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М75) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (100 мг).

МС (EI) 428,2 (М⁺); t_пл 252-255°C.

Пример 89

3-(8-Диметиламино)-7-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-4-диметиламино-5-метилфенил}карбаминовой кислоты (пример М76) (0,24 г, 0,55 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (114 мг, 59%).

МС (ISP) 319,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 257°C.

Пример 90

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-диметиламино-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М77) (0,42 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (200 мг, 72%).

МС (ISP) 391,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 190°C.

Пример 91

2-(3-Цианфенил)-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-циан-2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-4-диметиламинофенил}карбаминовой кислоты (пример М78) (0,28 г, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (36 мг, 59%).

МС (ISN) 328,3 [(М-Н)^-]; t_пл 251°С.

Пример 92

3-[7-Метил-8-(метилпропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-[3-(3-цианфенил)-3-оксопропиониламино]-5-метил-4-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М79) (0,17 г, 0,37 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (74 мг, 58%).

МС (ISP) 347,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 195°C.

Пример 93

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-метил-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-метил-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М80) (0,42 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (200 мг, 72%).

МС (ISP) 419,4[(М+Н)⁺]; t_пл186°C.

Пример 94

7-(Этилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2.3]триазол-1-ил)фенил]-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(этилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М81) (0,39 г, 0,64 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (159 мг, 61%).

МС (ISP) 405,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 207°C.

Пример 95

8-Диметиламино-2-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-циан-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М82) (0,35 г, 0,58 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (149 мг, 64%).

МС (ISP) 402,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 234°C.

Пример 96

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М83) (0,53 г, 0,83 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (120 мг, 33%).

МС (ISP) 439,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 207°C.

Пример 97

8-Метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М84) (0,33 г, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (163 мг, 64%).

МС (ISP) 403,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 194°С.

Пример 98

8-Диметиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-фенил)карбаминовой кислоты (пример М85) (0,31 г, 0,62 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (171 мг, 72%).

МС (ISP) 386,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 248°C.

Пример 99

7-(Этилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-(этилметиламино)-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-фенил)карбаминовой кислоты (пример М86) (0,38 г, 0,75 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (160 мг, 55%).

МС (ISP) 389,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 198°С.

Пример 100

7-Диметиламино-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-диметиламино-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М87) (0,32 г, 0,65 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (140 мг, 57%).

МС (ISP) 375,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 204°C.

Пример 101

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М88) (0,32 г, 0,49 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (107 мг, 48%).

МС (ISP) 453,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 201°C.

Пример 102

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М89) (0,35 г, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (114 мг, 41%).

МС (ISP) 437,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 194°C.

Пример 103

2-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-циан-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты (пример М90) (0,37 г, 0,59 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (140 мг, 56%).

МС (ISP) 428,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 241°C.

Пример 104

2-[3-(3-Метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-8-пирролидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Получали из трет-бутилового эфира (4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты (пример М91) (0,41 г, 0,77 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (90 мг, 28%).

МС (ISP) 412,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 267°С.

Пример 105

2-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-(метилпропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-циан-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М92) (0,43 г, 0,68 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, 34%).

МС (ISP) 430,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 221°С.

Пример 106

2-[3-(3-Метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-(метилпропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М93) (0,36 г, 0,68 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (94 мг, 34%).

МС (ISP) 414,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 133°C.

Пример 107

8-Диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-диэтиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М94) (0,35 г, 0,66 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (209 мг, 77%).

МС (ISP) 414,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 191°С.

Пример 108

8-(Изопропилметиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М95) (0,37 г, 0,70 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (219 мг, 76%).

МС (ISP) 414,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 197°С.

Пример 109

2-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-(изопропилметиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-циан-5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М96) (0,45 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (236 мг, 77%).

МС (ISP) 430,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 206°С.

Пример 110

8-(Изобутилметиламино)-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М97) (0,39 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (230 мг, 75%).

МС (ISP) 428,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 170°С.

Пример 111

2-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-(изобутилметиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-циан-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М98) (0,46 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (180 мг, 57%).

МС (ISP) 444,4 [(M+H)⁺]; t_пл 199°C.

Пример 112

2-[3-(3-Метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-циан-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пиперидин-1-ил-фенил)карбаминовой кислоты (пример М99) (0,41 г, 0,75 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (226 мг, 70%).

МС (ISP) 426,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 246°C.

Пример 113

8-Хлор-7-изобутиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-изобутиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М100) (0,34 г, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (216 мг, 81%).

МС (ISP) 423,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 249°С.

Пример 114

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-изобутиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-изобутиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример М101) (0, 17 г, 0,27 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (41 мг, 35%).

МС (ISP) 439,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 214°C.

Пример 115

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М102) (0,15 г, 0,22 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (31 мг, 30%).

МС (ISP) 473,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 230°C.

Пример 116

4-[3-(3-Метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример M103) (0,26 г, 0,45 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (127 мг, 61%).

МС (ISP) 457,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 193°С.

Пример 117

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М104) (0,51 г, 0,74 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (169 мг, 47%).

МС (ISP) 487,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 230°C.

Пример 118

7-(Изобутилметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-изобутилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример M105) (0,42 г, 0,71 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (161 мг, 48%).

МС (ISP) 471,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 195°С.

Пример 119

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(изопропилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М106) (0,50 г, 0,74 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (156 мг, 45%).

МС (ISP) 473,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 234°C.

Пример 120

7-(Изопропилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-(изопропилметиламино)-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример M107) (0,37 г, 0,64 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (74 мг, 25%).

МС (ISP) 457,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 199°C.

Пример 121

8-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 29) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде пенообразного вещества желтого цвета (63 мг, 26%).

МС (ISP) 492,3 [(М+Н)⁺].

Пример 122

4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 29) (118 мг, 0,27 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида триметиленимином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (65 мг, 50%).

МС (ISP) 478,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 169°С.

Пример 123

8-Хлор-4-[3-(5-диэтиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 29) (219 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диэтиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (123 мг, 50%).

МС (ISP) 494,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 151°С.

Пример 124

8-Хлор-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 29) (219 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изопропилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (129 мг, 52%).

МС (ISP) 494,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 148°C.

Пример 125

8-Хлор-7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (219 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (157 мг, 64%).

МС (ISP) 492,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 172°C.

Пример 126

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 101) (226 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (163 мг, 64%).

МС (ISP) 506,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 190°С.

Пример 127

8-Хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3 -дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 99) (219 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (143 мг, 61%).

МС (ISP) 566,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 225°C.

Пример 128

8-Хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 101) (226 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (134 мг, 56%).

МС (ISP) 480,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 199°С.

Пример 129

4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 99) (219 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида триметиленимином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (102 мг, 43%).

МС (ISP) 478,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 177°С.

Пример 130

4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 101) (220 мг, 0,49 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида триметиленимином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (125 мг, 52%).

МС (ISP) 492,3 [(M+H)⁺]; t_пл 191°С.

Пример 131

8-Хлор-4-[3-(5-метиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 29) (230 мг, 0,52 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида метиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (122 мг, 52%).

МС (ISP) 452,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 185°C.

Пример 132

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример M108) (0,33 г, 0,52 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (188 мг, 79%).

МС (ISN) 431,4 [(М-Н)^-]; t_пл 198°C.

Пример 133

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-метил-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}-пропиониламино)-5-пирролидин-1-илфенил]карбаминовой кислоты (пример M110) (0,41 г, 0,66 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (239 мг, 86%).

МС (ISP) 417,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 202°C.

Пример 134

7-(Изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксо-пропиониламино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М109) (0,33 г, 0,62 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (136 мг, 53%).

МС (ISP) 417,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 187°C.

Пример 135

8-Метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пирролидин-1-ил-фенил)карбаминовой кислоты (пример M111) (0,33 г, 0,64 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (223 мг, 87%).

МС (ISP) 401,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 211°С.

Пример 136

4-[3-(5-Диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 117) (300 мг, 0,62 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (110 мг, 35%).

МС (ISP) 514,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 182°C.

Пример 137

8-(Изобутилметиламино)-4-оксо-2-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из 2-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-(изобутилметиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрила (пример 111) (200 мг, 0,45 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (140 мг, 63%).

МС (ISP) 497,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 174°C.

Пример 138

7-(Изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 117) (300 мг, 0,62 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде пенообразного вещества светло-оранжевого цвета (80 мг, 24%).

МС (ISP) 540,5 [(М+Н)⁺].

Пример 139

7-(Изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 132) (200 мг, 0,46 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (50 мг, 22%).

МС (ISP) 486,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 177°C.

Пример 140

8-(Изобутилметиламино)-2-(3-{5-[(изобутилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из 2-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-(изобутилметиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрила (пример 111) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изобутилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (100 мг, 39%).

МС (ISP) 513,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 169°С.

Пример 141

7-(Изобутилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 117) (260 мг, 0,53 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изопропилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (70 мг, 24%).

МС (ISP) 542,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 157°C.

Пример 142

8-Хлор-4-[3-(5-циклопентиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопентиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (170 мг, 67%).

МС (ISP) 506,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 174°С.

Пример 143

4-(3-{5-[(Циклопропилметиламинометил]-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил)-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 132) (250 мг, 0,58 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопропилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (50 мг, 18%).

МС (ISP) 486,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 184°C.

Пример 144

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пиперидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 101) (220 мг, 0,49 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пиперидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (250 мг, 99%).

МС (ISP) 520,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 169°C.

Пример 145

8-Хлор-4-{3-[5-(изопропиламинометил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида изопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (160 мг, 67%).

МС (ISP) 480,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 208°C.

Пример 146

8-Хлор-7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-(2-метоксиэтил)метиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (120 мг, 47%).

МС (ISP) 510,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 119°C.

Пример 147

8-Хлор-4-(3-{5-[(циклопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида аминометилциклопропаном в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (150 мг, 61%).

МС (ISP) 592,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 151°С.

Пример 148

8-Хлор-7-(изопропилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изопропилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (120 мг, 49%).

МС (ISP) 494,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 180°C.

Пример 149

8-Хлор-4-(3-{5-[(изобутилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изобутилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (190 мг, 75%).

МС (ISP) 508,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 182°C.

Пример 150

4-[3-(5-Диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (200 мг, 0,42 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (80 мг, 38%).

МС (ISP) 500,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 197°C.

Пример 151

7-(Изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил}-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (200 мг, 0,42 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (140 мг, 63%).

МС (ISP) 526,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 175°C.

Пример 152

7-(Изопропилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (220 мг, 0,47 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида N-изопропилметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (110 мг, 45%).

МС (ISP) 528,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 182°C.

Пример 153

4-(3-{5-[(Циклопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (210 мг, 0,44 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида аминометилциклопропаном в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (110 мг, 47%).

МС (ISP) 526,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 152°C.

Пример 154

8-Хлор-4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (40 мг, 17%).

МС (ISP) 478,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 144°C.

Пример 155

4-{3-[5-(Изопропиламинометил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (236 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида изопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (100 мг, 39%).

МС (ISP) 514,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 191°С.

Пример 156

8-Хлор-4-{3-[5-(изобутиламинометил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 96) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида изобутиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (160 мг, 65%).

МС (ISP) 494,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 182°C.

Пример 157

4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 119) (236 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (70 мг, 27%).

МС (ISP) 512,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 178°C.

Пример 158

7-(Изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 132) (180 мг, 0,42 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (106 мг, 52%).

МС (ISP) 486,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 164°C.

Пример 159

4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример132) (180 мг, 0,42 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (108 мг, 55%).

МС (ISP) 472,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 114°C.

Пример 160

8-Хлор-7-изопропиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (4-хлор-5-изопропиламино-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)-фенил)карбаминовой кислоты (пример M112) (0,16 г, 0,31 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (120 мг, 93%).

МС (ISP) 409,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 225°С.

Пример 161

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-изопропиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-изопропиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример M113) (0,37 г, 0,60 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (209 мг, 82%).

МС (ISP) 425,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 250°C.

Пример 162

8-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(метилпропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример M114) (1,47 г, 2,29 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,0 г, 99%).

МС (ISP) 439,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 192°C.

Пример 163

8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример M115) (0,61 г, 0,93 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (290 мг, 69%).

МС (ISP) 453,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 195°C.

Пример 164

8-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 162) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (114 мг, 46%).

МС (ISP) 492,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 183°C.

Пример 165

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 163) (200 мг, 0,44 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида пирролидином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (99 мг, 44%).

МС (ISP) 506,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 164°C.

Пример 166

8-Хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,4]триазол-1-ил}фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 162) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида диметиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (93 мг, 54%).

МС (ISP) 466,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 170°С.

Пример 167

8-Хлор-4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из 8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 162) (220 мг, 0,50 ммоля) при реакции с тионилхлоридом в дихлорметане и последующей обработке соответствующего хлорида циклопропиламином в диметилформамиде согласно способу, описанному в примере 45. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (95 мг, 40%).

МС (ISP) 478,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 123°C.

Пример 168

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Соединение получали из трет-бутилового эфира (RS)-[5-(изобутилметиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}пропиониламино)фенил]карбаминовой кислоты (пример M116) (0,96 г, 1,51 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (480 мг, 73%).

МС (ISP) 433,6 [(М+Н)⁺]; t_пл 191°С.

Пример 169

7-(Метилпропиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(метилпропиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример M117) (0,31 г, 0,55 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (192 мг, 78%).

МС (ISP) 443,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 185°C.

Пример 170

7-(Метилпропиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(метилпропиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример M118) (0,33 г, 0,59 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (115 мг, 44%).

МС (ISP) 443,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 147°C.

Пример 171

7-(Изобутилметиламино)-4-(3-пиразол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример M119) (0,49 г, 0,85 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (324 мг, 83%).

МС (ISN) 454,4 [(М-Н)^-]; t_пл 182°C.

Пример 172

4-[8-(Изопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-[3-(2-цианпиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(изопропилметиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример М120) (0,67 г, 1,29 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (210 мг, 41%).

МС (ISN) 400,3 [(М-Н)^-]; t_пл 189°C.

Пример 173

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример M121) (0,76 г, 1,41 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (530 мг, 89%).

МС (ISP) 423,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 213°C.

Пример 174

7-(Изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М122) (0,50 г, 0,87 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (350 мг, 88%).

МС (ISP) 457,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 198°C.

Пример 175

8-Хлор-7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М123) (0,17 г, 0,31 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (100 мг, 75%).

МС (ISP) 423,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 85°C.

Пример 176

7-(Изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(изобутилметиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример M124) (0,44 г, 0,77 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (170 мг, 49%).

МС (ISP) 457,5 [(М+Н)⁺]; t_пл 202°С.

Пример 177

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-изобутиламино-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М125) (0,43 г, 0,77 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (260 мг, 76%).

МС (ISP) 442,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 221°C.

Пример 178

8-Хлор-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-изобутиламинофенил}карбаминовой кислоты (пример М126) (0,33 г, 0,63 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (240 мг, 94%).

МС (ISP) 408,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 212°C.

Пример 179

8-Хлор-7-(изобутиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М127) (0,22 г, 0,42 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (90 мг, 53%).

МС (ISN) 407,3 [(М-Н)^-]; t_пл 249°C.

Пример 180

7-(Изобутиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример М128) (0,34 г, 0,61 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (150 мг, 56%).

МС (ISP) 443,4 [(М+Н)⁺]; t_пл 212°C.

Пример 181

8-Хлор-7-(изобутиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {4-хлор-5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример М129) (0,39 г, 0,74 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета (270 мг, 89%).

МС (ISN) 407,3 [(М-Н)^-]; t_пл 222°C.

Пример 182

7-(Изобутиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира {5-(изобутиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропиониламино]-4-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример M130) (0,43 г, 0,77 ммоля) при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (270 мг, 61%).

МС (ISN) 441,3 [(М-Н)^-]; t_пл 191°С.

Пример 183

8-Хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(этилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,15 г) (пример J7) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,23 г) (пример К27) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,14 г).

МС (ISN) 439,2 [(М-Н)^-]; t_пл 136-137°C.

Пример184

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J8) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,23 г) (пример К27) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,10 г).

МС (ISN) 453,2 [(М-Н)^-]; t_пл 211-213°С.

Пример 185

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,17 г) (пример J26) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (пример К27) (0,23 г) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,05 г).

МС (ISP) 455,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 193-195°С.

Пример 186

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,23 г) (пример J27) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,32 г) (пример К27) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,06 г).

МС (ISP) 469,1 [(М+Н)⁺]; t_пл 135-136°C.

Пример 187

8-Хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(этилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,15 г) (пример J7) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,22 г) (пример К11) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,10 г).

МС (ISN) 423,1 [(М-Н)^-]; t_пл 165-166°C.

Пример 188

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J8) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,22 г) (пример К11) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,10 г).

МС (ISN) 437,2 [(М-Н)^-]; t_пл 166-167°C.

Пример 189

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изопропилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,17 г) (пример J26) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,22 г) (пример К11) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,05 г).

МС (ISP) 439,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 143-145°С.

Пример 190

8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(изобутилметиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,23 г) (пример J27) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,31 г) (пример К11) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0, 18 г).

МС (ISP) 453,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 166-167°C.

Пример 191

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-метиламинометилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

а) 8-Хлор-4-[3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)фенил]-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 8-хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (0,38 г) (пример 19) и тионилхлорида (0, 1 мл) в дихлорметане нагревали 2 часа при 40°С. Гетерогенную смесь упаривали в вакууме и остаток растирали с этилацетатом, получали указанное в заглавии соединение (0,44 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС (ISP) 445,1 [(М+Н)⁺].

б) 8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-метиламинометилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 8-хлор-4-[3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)фенил]-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (89 мг) и иодистого калия (3 мг) в 8 М растворе метиламина в этаноле (1 мл) перемешивали 20 часов при 20°С. Прибавляли воду (25 мл) и устанавливали в смеси рН11 путем прибавления 2 н. гидроокиси натрия. Осадок собирали при фильтрации и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента метиловый спирт. Продукт перемешивали с 20%-ным водным метанолом (10 мл) и твердое вещество выделяли при фильтрации, получали указанное в заглавии соединение (49 мг) в виде порошка желтого цвета.

МС (ISP) 440,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 129-130°C.

Пример 192

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-морфолин-4-илметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 8-хлор-4-[3-(4-хлорметилтиазол-2-ил)фенил]-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (89 мг) (пример 191а), морфолина (0,17 мл) и иодистого калия (3 мг) в этиловом спирте (0,5 мл) перемешивали 3 часа при 60°С. К охлажденному раствору прибавляли воду (25 мл) и осадок собирали с помощью фильтрации, очищали путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/ацетон (1:1). Продукт перемешивали с 20%-ным водным метанолом (20 мл). Устанавливали в смеси рН11 путем прибавления 1 н. гидроокиси натрия и твердое вещество затем выделяли с помощью фильтрации, получали указанное в заглавии соединение (55 мг) в виде порошка желтого цвета.

МС (ISP) 496,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 138-143°С.

Пример 193

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

а) 4-(3-Бромацетилфенил]-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)фенил]пропионовой кислоты (2,34 г) (пример К28) и трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J2) (1,57 г) в толуоле (16 мл) нагревали 5 часов при 100°C. Растворитель выпаривали в вакууме и технический продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан/этилацетат (1:20). Раствор очищенного вещества (2,4 г) в дихлорметане/трифторуксусной кислоте (1:1, 30 мл) перемешивали при 20°С в течение 15 минут и затем упаривали. Маслообразный остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата/диэтилового эфира, получали 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

б) 8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (0,22 г) и 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамида (0,11 г) в этиловом спирте (3 мл) нагревали при 80°С в течение 0,5 часа. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток перемешивали в смеси метанола (8 мл) и 1,5 н. гидроокиси калия (8 мл) при 20°С в течение 20 минут. Прибавляли воду (30 мл) и выпавший в осадок продукт собирали при фильтрации, получали указанное в заглавии соединение (0,9 г) в виде порошка желтого цвета.

МС (ISP) 427,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 176-178°C.

Пример 194

4-[3-(2-Аминотиазол-4-ил)фенил]-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (0,73 г) (пример 193а) и тиомочевины (0,13 г) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали 15 минут при 60°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали и остаток перемешивали с дихлорметаном, получали указанное в заглавии соединение (0,14 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС (ISN) 410,2 [(М-Н)^-]; t_пл 247-248°C.

Пример 195

8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-этиламинотиазол-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (130 мг) (пример 193а) и N-этилтиомочевины (31 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали 15 минут при 60°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:1). Очищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром, получали указанное в заглавии соединение (24 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС (ISP) 440,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 122-123°C.

Пример 196

N-{4-[3-(7-Хлор-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)фенил]тиазол-2-ил}гуанидин

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (130 мг) (пример 193а) и N-амидиномочевины (35 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали 1 час при 60°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/метанол (20:1). Очищенный продукт кристаллизовали из ацетона, получали указанное в заглавии соединение (22 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС (ISP) 454,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 221°С (разл.).

Пример 197

8-Хлор-7-диметиламино-4-{3-[2-(пиридин-4-иламино)тиазол-4-ил]фенил}-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-8-хлор-7-диметиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (130 мг) (пример 193а) и 1-(4-пиридил)-2-тиомочевины (46 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали 45 минут при 60°С. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой сушили и упаривали, и остаток растирали с диэтиловым эфиром, получали указанное в заглавии соединение (55 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

МС (ISP) 489,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 231-234°C.

Пример 198

8-Хлор-4-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-хлор-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J8) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-(2-метилоксазол-4-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,17 г) (пример К29) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,07 г).

МС (ISP) 423,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 163-164°C.

Пример 199

4-[3-(4-Гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-8-метил-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,21 г) (пример J24) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (пример К27) (0,31 г) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,09 г).

МС (ISP) 435,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 222-224°C.

Пример 200

4-[3-(4-Гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-8-метил-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-4-метил-5-(метилпропиламино)фенил]карбаминовой кислоты (0,21 г) (пример J24) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (пример К11) (0,31 г) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,16 г).

МС (ISP) 419,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 200-202°C.

Пример 201

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (пример К27) (0,23 г) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,12 г).

МС (ISP) 461,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 198-199°C.

Пример 202

7-Диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)оксазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (0,22 г) (пример К11) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,11 г).

МС (ISP) 445,0 [(M+H)⁺]; t_пл197-198°C.

Пример 203

4-[3-(4-Гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (0,71 г) (пример J35) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-2-ил]фенил]пропионовой кислоты (пример К27) (0,23 г) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,06 г).

МС (ISP) 489,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 177-180°С.

Пример 204

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты (0,23 г) (пример К30) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,06 г).

МС (ISP) 462,1 [(М+Н)⁺]; t_пл 242-246°C.

Пример 205

7-Диметиламино-4-{3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты (0,24 г) (пример К31) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,06 г).

МС (ISN) 474,2 [(М-Н)^-]; t_пл 234-237°C.

Пример 206

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (1,44 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты (2,17 г) (пример К32) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,88 г).

МС (ISP) 463,2 [(M+NH₄)⁺].

Пример 207

7-Диметиламино-4-{3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты (0,23 г) (пример К33) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,88 г).

МС (ISP) 460,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 237°С (разл.).

Пример 208

7-Диметиламино-4-(3-оксазол-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (96 мг) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-(3-оксазол-4-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты (103 мг) (пример К34) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг).

МС (ISP) 415,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 218-219°C.

Пример 209

7-Диметиламино-4-(3-тиазол-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (96 мг) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-тиазол-4-илфенил)пропионовой кислоты (109 мг) (пример К35) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (61 мг).

МС (ISP) 431,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 200°C (разл.).

Пример 210

7-Диметиламино-4-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-метилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,18 г) (пример К29) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,04 г).

МС (ISP) 429,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 192-193°C.

Пример 211

7-Диметиламино-4-[3-(5-метилоксазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(5-метилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,18 г) (пример К36) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,13 г).

МС (ISP) 429,3 [(M+H)⁺]; t_пл 238-239°C.

Пример 212

7-Диметиламино-4-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (80 мг) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-метил-5-пропилоксазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (103 мг) (пример К37) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (20 мг).

МС (ISP) 471,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 211-212°С.

Пример 213

7-Диметиламино-4-[3-(5-метилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(5-метилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,19 г) (пример К38) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,06 г).

МС (ISP) 445,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 214-215°С.

Пример 214

7-Диметиламино-4-[3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (48 мг) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (50 мг) (пример КЗ 9) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (38 мг).

МС (ISP) 459,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 208-209°C.

Пример 215

7-Диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

а) 4-(3-Бромацетилфенил)-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Раствор трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (пример J6) (0,32 г) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-[3-(2-бром-1,1-диметоксиэтил)фенил]пропионовой кислоты (0,43 г) (пример К28) в толуоле (3 мл) нагревали 2 часа при 100°С. Растворитель выпаривали в вакууме и технический продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан (1:3). Раствор очищенного вещества (0,57 г) в дихлорметане/трифторуксусной кислоте (1:1, 7 мл) перемешивали при 20°С в течение 15 минут и затем упаривали. Маслообразный остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали 1 н. соляной кислотой и соляным раствором, сушили и упаривали, получали технический 4-(3-бромацетилфенил)-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он (0,22 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

б) 7-Диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 4-(3-бромацетилфенил)-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (0,40 г) и 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамида (0,21 г) в этиловом спирте (5 мл) нагревали при 80°С в течение 0,5 часа. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили и упаривали. Остаток перемешивали в смеси метанола (5 мл) и 1,5 н. гидроокиси калия (5 мл) при 20°С в течение 20 минут. Прибавляли воду и выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрации и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, получали указанное в заглавии соединение (0,01 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

MC (ISP) 461,1 [(М+Н)⁺].

Пример 216

7-Диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметил-5-метилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[5-метил-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты (0,26 г) (пример К40) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,11 г).

МС (ISP) 475,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 190-193°C.

Пример 217

7-Диметиламино-4-[3-(2-гидроксиметил-5-пропилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (79 мг) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[5-пропил-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты (138 мг) (пример К41) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (45 мг).

МС (ISP) 503,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 112-114°C.

Пример 218

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-2-метилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[2-метил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты (0,26 г) (пример К42) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,11 г).

МС (ISN) 473,0 [(М-Н)^-]; t_пл 226-227°С.

Пример 219

7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,16 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тиазол-4-ил]фенил}пропионовой кислоты (0,25 г) (пример К43) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,08 г).

МС (ISN) 459,3 [(М-Н)^-].

Пример 220

4-(3-{5-[(Циклопропилметиламино)метил]тиазол-4-ил}фенил)-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Смесь 7-диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметилтиазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 219) (65 мг) и тионилхлорида (0,015 мл) в дихлорметане (0,3 мл) перемешивали 1 час при 20°С. Гетерогенную смесь упаривали в вакууме и остаток суспендировали в этиловом спирте (0,5 мл). Прибавляли аминометилциклопропан (0,12 мл) и иодистый калий (3 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Смесь упаривали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/метанол (50:1). Полученный в результате продукт перемешивали с 20%-ным водным метанолом (10 мл), устанавливали рН 11 путем прибавления 1 н. гидроокиси натрия и твердое вещество выделяли при фильтрации, получали указанное в заглавии соединение (44 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

МС (ISP) 514,3 [(М+Н)⁺]; t_пл 157-158°C.

Пример 221

7-Диметиламино-4-[3-(2-изопропил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-5-диметиламино-4-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (0,13 г) (пример J6) и трет-бутилового эфира 3-[3-(2-изопропил-3H-имидазол-4-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (0,20 г) (пример К44) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (0,10 г).

МС (ISP) 456,4 [(M+H)⁺]; t_пл 150°C (разл.).

Пример 222

4-[3-(5-Гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира [2-амино-5-(метилпропиламино)-4-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (0,17 г) (пример J35) и трет-бутилового эфира 3-оксо-3-{3-[5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}пропионовой кислоты (0,23 г) (пример К30) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,02 г).

МС (ISP) 490,2 [(М+Н)⁺]; t_пл 193-194°C.

Пример 223

8-Хлор-7-диметиламино-4-{3-[5-(2-гидроксиэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (2-амино-4-хлор-5-диметиламинофенил)карбаминовой кислоты (пример J1) (0,15 г) и технического трет-бутилового эфира 3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты (0,24 г) (пример К30) согласно стандартной методике М. Полученное вещество подвергали снятию защиты и циклизации при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане согласно стандартной методике N. Соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,10 г).

МС (ISN) 440,2 [(М-Н)^-]; t_пл 198-200°C.

Пример I
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом: мг/таблеткаАктивный ингредиент100Порошкообразная лактоза95Белый кукурузный крахмал35Поливинилпирролидон8Натрийкарбоксиметилкрахмал10Стеарат магния2Масса таблетки250

Пример II
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом: мг/таблеткаАктивный ингредиент200Порошкообразная лактоза100Белый кукурузный крахмал64Поливинилпирролидон12Натрийкарбоксиметилкрахмал20Стеарат магния4Масса таблетки400

Пример III
Капсулы следующего состава производят: мг/капсулаАктивный ингредиент50Кристаллическая лактоза60Микрокристаллическая целлюлоза34Тальк5Стеарат магния1Масса содержимого капсулы150

Смешивают друг с другом до гомогенного состояния активный ингредиент с частицами подходящего размера, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, просеивают и после этого примешивают тальк и стеарат магния. Конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Изобретение относится к новым биологически активньм производным дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она. Описываются производные дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она общей формулы

где Х означает простую связь или этиндиильную группу, где в случае, когда Х означает простую связь, R¹ означает циангруппу, галоген, низший алкил, (С₁-С₃)циклоалкил, (низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкил или означает пиррол-1-ил, который является незамещенным или замещен 1-3-заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циангруппы, -(СН₂)_1-4-гидроксильной группы, фтор(низш.)алкила, низшего алкила, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксила, -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_1-4-NR'R'', гидрокси(низш.)алкоксила и -(CH₂)_n-COR'R'', или означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (низш.)алкоксила, фтор(низш.)алкоксила и циангруппы; в случае, когда Х является этиндиильной группой, R¹ означает фенил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (низш.)алкоксила и фтор(низш.)алкоксила; R² означает -NR'R'', фтор(низш.)алкоксил или 3-оксопиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, кольца которых необязательно замещены R''; R' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил или 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил; R'' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил, 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил, -(СН₂)_2-4-ди(низш.)алкиламиногруппу, -(СН₂)_2-4-морфолинил, -(СН₂)_2-4-пирролидинил, -(СН₂)_2-4-пиперидинил или 3-гидрокси(низш.)алкил; Y означает -СН= или =N-; R³ галоген, низший алкил, фтор(низш.)алкил, (низш.)алкоксил, циангруппу, -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_1-4-NR'R" или означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R'', -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_n-C(O)NR'R'', -(CH₂)_n-SO₂NR'R'', -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR'', гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой; n означает 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли. Также описывается лекарственное средство, являющееся антагонистом рецепторов mGlu группы II на основе соединений формулы I. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезньми биологическими свойствами. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она общей формулы

где Х означает простую связь или этиндиильную группу;

где в случае, когда Х означает простую связь,

R¹ означает циангруппу, галоген, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкил или означает пиррол-1-ил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циангруппы,-(СН₂)_1-4-гидроксильной группы, фтор(низш.)алкила, низшего алкила, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксила, -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_1-4-NR'R'', гидрокси(низш.)алкоксила и -(CH₂)_n-CONR'R'', или означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (низш.)алкоксила, фтор(низш.)алкоксила и циангруппы;

в случае, когда Х является этиндиильной группой,

R¹ означает фенил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (низш.)алкоксила и фтор(низш.)алкоксила;

R² означает -NR'R'', фтор(низш.)алкоксил или 3-оксопиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, кольца которых необязательно замещены R'';

R' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил или 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил;

R'' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил, 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил, -(СН₂)_2-4-ди(низш.)алкиламиногруппу, -(СН₂)_2-4-морфолинил, -(СН₂)_2-4-пирролидинил, -(CH₂)_2-4-пиперидинил или 3-гидрокси-(низш.)алкил;

Y означает -СН= или =N-;

R³ означает галоген, низший алкил, фтор(низш.)алкил, (низш.)алкоксил, циангруппу, -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_n-C(O)NR'R'' или означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R'', -(CH₂)_n-C(O)OR'', -(CH₂)_n-C(O)NR'R'', -(CH₂)_n-SO₂NR'R'', -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR'', гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

4-[8-(циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила,

4-[8-(циклопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила,

4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила и

4-[8-(изопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила.

7-диметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-диметиламино-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изобутилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(метилпропиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она и

4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.

8-хлор-7-изобутиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b] [1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметил-амино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изопропилметил-амино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изобутилметил-амино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пиперидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-(3-{5-[(изобутилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-изопропиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она и

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.

8-диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрила и

2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрила.

7-диметиламино-8-фенилэтинил-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

8-(2-фторфенил)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(этилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-диметиламино-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она и

4-(3-{5-[(циклопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изобутил-метиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.