ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИХ СОДЕРЖАЩЕЕ Российский патент 2005 года по МПК C07D243/12 C07D401/04 C07D403/10 C07D405/06 C07D409/04 C07D413/04 C07D413/10 C07D417/04 A61K31/5513 A61P25/18 A61P25/28 

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I

где

Х означает одинарную связь или этиндиильную группу, в которой в случае, когда Х означает одинарную связь,

R¹ означает галоид или фенил, который необязательно замещен галоидом, С₁-С₇алкилом;

в случае, когда Х означает этиндиильную группу,

R¹ означает фенил, необязательно замещенный галоидом,

R² означает галоид, гидрокси, низший алкил, низш. алкокси,

гидроксиметил, гидроксиэтокси, низший алкокси(этокси)_n (n=1-4), цианометокси, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 4-низшийалкоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксиэтоксипиперидин-1-ил, 4-(низш.)алкилпиперазин-1-ил, низший алкоксикарбонил, 2-ди(низш.)алкиламиноэтилсульфанил, N,N-бис(низш.)алкиламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, (низш.)алкилкарбокси(низш.)алкил, низший алкоксикарбонилметилсульфанил, карбоксиметилсульфанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, карбокси(низш.)алкокси, циано(низш.)алкил, 2-оксо[1,3]диоксолан-4-ил(низш.)алкокси, (2-гидрокси(низш.)алкил)-(низш.)алкиламино, гидроксикарбамоил(низш.)алкокси, 2,2-диметилтетрагидро [1,3]диоксоло[4,5-с] пиррол-5-ил, низший алкоксикарбамоил(низш.)алкокси, (3R)-гидроксипирролидин-1-ил, 3,4-дигидроксипирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил, низший алкилкарбамоилметокси, карбамоилметокси, карбамоилметил, карбокси(низш.)алкил;

R³ означает фенил, тиофенил или пиридинил, которые замещены галогеном, цианогруппой или карбамоилом, имидазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом или изоксазолилом, где группы 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила или изаксозолила необязательно замещены С₁-С₇алкилом или С₁-С₇алкилсульфанилом

и их фармацевтически приемлемые соли.

Неожиданно оказалось, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных рецепторов глутамата. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимула происходит путем взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет важную роль во многих физиологических процессах. Глутамат-зависимые рецепторы стимулов делятся на две основные группы. Первая основная группа образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR) образуют вторую основную группу и, более того, принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком.

В настоящее время известны восемь различных членов этих mGluR, и некоторые из них даже имеют подтипы. На основании структурных параметров, различного влияния на синтез вторичных метаболитов и разного сродства к низкомолекулярным химическим соединениям эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы: к группе I принадлежат mGluR1 и mGluR5, к группе II принадлежат mGluR2 и mGluR3 и к группе III принадлежат mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluRS.

Лиганды метаботропных рецепторов глутамата, принадлежащие к группе II, могут применяться для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности и поражения памяти.

В этой связи другими показаниями для лечения являются ограниченные функции мозга, вызванные операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, травмы позвоночника, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются хроническая и острая боль, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная СПИД, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, которые приводят к глутамат-дефицитным функциям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, наркотическая зависимость, чувство тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Целями по настоящему изобретению являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, их получение, препараты, основанные на соединении по изобретению, и их получение, а также применение соединений по изобретению для контроля или предупреждения заболеваний вышеупомянутого типа и соответственно для получения соответствующих препаратов.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются те, в которых R³ означает фенил, замещенный в мета-положении циано, галоидом; или имидазолилом, который необязательно замещен (низш.)алкилом или метилсульфанилом; 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом или изоксазолилом, который необязательно замещен (низш.)алкилом.

Примерами таких соединений являются следующие.

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

3-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо [b][1,4]диазепин-2-ил] бензонитрил;

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

Метиловый эфир [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илсульфанил]уксусной кислоты;

2-[4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]диазепин-7-ил]ацетамид;

3-(8-Метокси-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4] диазепин-2-ил] бензонитрил;

3-(8-Цианометил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

4-(3-Йодфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

[RS]-3-[4-Оксо-8-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

7-Гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

[4-(3-Имидазол-1-илфенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетонитрил;

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

7-(2-Гидроксиэтокси)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(4-Фторфенил)-7-[4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-ил]-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-метокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо [b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2,5-Дифторфенил)-7-метокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо [b][1,4]диазепин-2-он;

3-[7-(2,5-Дифторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Предпочтительными являются также соединения формулы I, где R³ означает тиофенил, предпочтительно тиофен-2-ил, который необязательно замещен циано или галоидом; или R³ означает пиридинил, предпочтительно пиридин-4-ил, который необязательно замещен по положению 2 циано или галоидом, или где R³ означает тиазолил, который необязательно замещен по положению 2 имидазолилом или 4-метилимидазолилом.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения.

5-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-2-карбонитрил;

2-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-1H-бензо[b] [1,4]диазепин-2-ил]тиофен-3-карбонитрил;

4-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил;

4-[7-(4-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил;

4-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил;

Все таутомерные формы соединений по изобретению также включены в него.

Термин «(низш.)алкил», использованный в настоящем описании, означает линейные или разветвленные углеводородные остатки с 1-7 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, такие, как метил, этил, н- пропил, изопропил и тому подобное.

Термин «(низш.)циклоалкил», использованный в настоящем описании, означает циклические насыщенные углеводородные остатки с 3-5 атомами углерода, предпочтительно с 3 атомами углерода, такие, как циклопропил.

Термин «(низш.)алкокси» означает (низш.)алкильный остаток в смысле вышеупомянутого определения, связанный через атом кислорода.

Термин «галоид» охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «5- или 6-членный арил или гетероарил» включает фенил, тиофенил, пиридин, частично гидратированный пиридин.

Выражение «пятичленный ароматический гетероцикл» включает фуран, тиазол, имидазол, пиразол, 1,3-тиазол, 1,3-оксазол, 1,2-оксазол, 1,2-тиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,3-тиадиазол и тетразол.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со следующими способами.

В соответствии со схемой А соединения общей формулы I, в которой X, R¹, R² и R³ имеют значения, описанные выше, могут быть получены из соединений общей формулы II с помощью последовательности реакций ацилирование-удаление защиты-циклизация.

Например, взаимодействие соединений общей формулы II с диоксиноном IV, в котором R³ имеет описанное выше значение, в инертном растворителе, таком, как толуол или ксилол, при повышенной температуре, предпочтительно между 80°С и 160°С приводит к соединениям общей формулы III.

Альтернативно соединения общей формулы III могут быть получены, например, реакцией соединения общей формулы II с β-кетоэфиром (общей формулы IVa), в которой R³ обозначено выше, используя те же самые условия, которые описаны для реакции с диоксинонами.

Впоследствии отщепление Вос(трет-бутилоксикарбонильной)-защитной группы в соединениях общей формулы III и сопутствующая циклизация деблокированного соединения дает требуемые соединения общей формулы I. В качестве альтернативы вместо Вос-группы может быть использована любая соответствующая аминозащитная группа, такая, как Fmoc (флуоренилметоксикарбонильная) или бензилоксикарбонильная (Z).

Этап деблокирование-циклизация может быть осуществлен обработкой соединений общей формулы III, например, кислотой Бренстеда, такой, как трифторуксусная кислота (ТФК), в инертном растворителе, таком, как дихлорметан (ДХМ). Предпочтительно реакцию проводят при температурах 0-50°С. Преимуществом может служить также применение анизола или 1,3-диметоксибензола в качестве ловушки карбокатиона в реакционной смеси.

ОС - общий способ

В соответствии со схемой Б соединения общей формулы II, в которой R¹ имеет описанные выше значения для соединения, где Х означает одинарную связь, и R² имеет описанные выше значения, могут быть получены различными путями, зависящими от природы R¹ в йодсодержащих соединениях общей формулы V, в которой значения R² описаны выше. Как показано на схеме Б, ключевыми этапами являются конденсации по типу реакций Сузуки и Штилле в присутствии или в отсутствие оксида углерода.

Точные условия для соответствующих соединений общей формулы II можно найти в экспериментальной части.

Соединения общей формулы V, в которой значения R² такие, как описанные выше, могут быть получены различными способами, зависящими от индивидуального остатка R².

Схема В

ОС Б, метод а: дифосген, этилацетат; затем трет.-бутанол

ОС Б, метод б: Вос₂O, Cs₂CO₃, 2-бутанон, 52°С

ОС Б, метод в: i) Вос₂О, ДМАП (диметиламинопиридин), ТГФ; ii) ДХМ, 0°C.

Как показано на схеме В, соединения общей формулы Va, в которых R² означает (низш.)алкил, галоид или алкоксикарбонил, могут быть получены из известных соединений общей формулы XI йодированием и последующей защитой синтезированных промежуточных соединений общей формулы XII.

Этап йодирования может быть осуществлен, например, с использованием хлористого йода в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Реакция может быть проведена, например, при температурах 20-80°С.

Защита аминогруппы может быть достигнута, например, взаимодействием соединений общей формулы XII с ди-трет.-бутилкарбонатом в присутствии такого основания, как карбонат цезия. Реакцию можно проводить в полярных растворителях, таких, как ацетон или бутанон и тому подобное, при температурах 20-60°С.

Как показано на схеме Г, соединения общей формулы Vб и Vв, в которых R² присоединен через атом серы или азота (например, R² означает морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, диалкиламино, карбоксиметилсульфанил и т.д.), соответственно, могут быть получены из промежуточного производного XIII по реакции нуклеофильного замещения с соответствующими аминами или меркаптанами в присутствии подходящего основания.

ДИПЭА - диизопропилэтиламин

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком, как диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид и тому подобное. Основание может быть выбрано из стерически затрудненных аминов, таких, как основание Хюнига, алкоксидов, таких, как метилат натрия и трет.-бутилат, или гидридов, таких, как гидрид натрия. Реакцию можно проводить при температурах 20-110°С, в зависимости от индивидуального соединения, которое должно быть синтезировано.

Соединения общей формулы Vг, в которой R² присоединен через атом кислорода (например, R² означает (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, (низш.)циклоалкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси и т.д.), могут быть получены, как показано, например на схеме Д, по реакции нуклеофильного ароматического замещения с соответствующим спиртом в присутствии подходящего основания и с последующей защитой аминогруппы.

ОС Б, метод а: дифосген, этилацетат, 77°С, затем трет.-бутанол

ОС Б, метод б: i) Вос₂О, ДМАП, ТГФ, ii) ТФК, ДХМ, 0°C

ДАБЦО - диазабицикло[2.2.2]октан

Основание может быть выбрано из класса оснований Бренстеда, таких, как гидроксид калия и тому подобное. Реакцию проводят предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком, как диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид и тому подобное, при температурах 20-100°С.

Защита аминогруппы может быть осуществлена, например, взаимодействием соединений общей формулы XV с ди-трет.-бутоксикарбонатом в присутствии основания, такого, как карбонат цезия. Реакцию можно проводить в полярных растворителях, таких, как ацетон или бутанон и тому подобное, при температурах 20-60°С.

Другой способ осуществить этот этап защиты состоит в том, чтобы сначала превратить аминогруппу соединения общей формулы XV в изоцианат по реакции с фосгеном или эквивалентом фосгена в присутствии подходящего основания, который затем обрабатывают трет-бутиловым спиртом, получая требуемые соединения общей формулы Vг.

Другой подходящий способ для осуществления этого этапа защиты состоит в том, чтобы сначала превратить аминогруппу соединения общей формулы XV в соответствующее ди-Вос-производное по реакции с избытком ди-трет.-бутоксикарбоната в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП), которое затем обрабатывают 2 экв. ТФК в дихлорметане (ДХМ), получая требуемые соединения общей формулы Vг.

Данный обратный порядок этапов, а именно, осуществление сначала нуклеофильного ароматического замещения в ключевом промежуточном соединении XIV и затем защиты аминогруппы, как показано на схеме синтеза Д, может быть также применен к соединениям общей формулы Vб и Vв (схема синтеза Г).

Еще один способ получения соединений общей формулы Vг состоит в использовании О-аллильного производного XIX и осуществления последовательности реакций дезаллилирование-алкилирование, как показано на схеме Д. Дезаллилирование осуществляют предпочтительно изомеризацией, катализируемой переходным металлом, например, в присутствии солей родия(I), подобных, например, катализатору Вилкинсона [(PPh₃)₃RhCl], или солей палладия(II), таких, как [(PPh₃)₂PdCl₂), сопровождающейся гидролизом образующегося простого винилового эфира водной кислотой. Пример этого способа можно найти в J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Алкилирование фенола XX в требуемое соединение общей формулы Vг можно осуществить с помощью электрофильных реагентов общей формулы R-X, в которой R имеет значение (низш.)алкила, (низш.)алкенила, алкилацетата или бензила, и Х означает уходящую группу, например, анион йода, брома, метансульфонат или толилсульфонат, в соответствующем растворителе в присутствии основания. Предпочтительно реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, например, в хлорированных растворителях, таких, как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, или в амидах, например, диметилформамиде, диметилацетамиде и N-метилпирролидоне, или в сульфоксидах, например, диметилсульфоксиде. Основание может быть выбрано из стерически затрудненных аминов, таких, как основание Хюнига, алкоксидов, таких, как метилат натрия и трет.-бутилат, гидридов, таких, как гидрид натрия, гидроксидов, таких, как гидроксид калия, карбонатов, таких, как карбонат калия, или кислых карбонатов, таких, как бикарбонат калия. Реакцию можно проводить при температурах -20-80°С, зависящих от отдельных соединений, которые должны быть синтезированы. Для синтеза О-трет.-бутилпроизводных общей формулы Vг фенол XX может быть обработан ди-трет.-бутилацеталем ДМФА в толуоле или бензоле при 80°С, как описано в Synthesis, 1983, 135.

В соответствии со схемой синтеза Е

ОС - общий способ

ОТГП - О-тетрагидропиранил

соединения общей формулы Vд и Ve, в которых R² присоединен через атом углерода (R² означает, например, (низш.)алкилоксикарбонилметил, цианометил и т.д.), могут быть получены из соединения XIII или XIV, например, реакцией с эфиром или полуэфиром малоновой кислоты в присутствии основания с последующим удалением одной из алкилкарбоксилатных групп путем декарбоксилирования. Точные условия реакции изменяются в зависимости от природы отдельных соединений и описаны в примерах.

Ключевые промежуточные производные XIII и XIV могут быть получены, как уже описано на схеме В.

Для соединений, содержащих одноуглеродный заместитель, общей формулы Vз-Vм синтез начинают из известного метилового эфира 3-амино-4-нитробензойной кислоты. Стандартное йодирование, как описано на схеме синтеза В, приводит к йодиду XXI, который, в свою очередь, может быть защищен с помощью Вос-группы. Восстановление метилового эфира может, например, быть осуществлено обработкой боргидридом лития, боргидридом натрия или гидридом диизобутилалюминия в апротонном растворителе, например, ТГФ, эфире или толуоле. Присутствие спирта, такого, как метанол, этанол или изопропанол, может быть полезным. Предпочтительно восстановление осуществляют при температурах между -20°С и 0°С. Дальнейшие преобразования функциональных групп, как, например, превращение образующегося производного бензилового спирта Vз в хлорид (Vл), происходят стандартными способами, известными специалистам. Точные условия реакции изменяются в зависимости от природы отдельных соединений и описаны в примерах.

В соответствии со схемой Ж соединения общей формулы II, в которой R¹ имеет описанные выше значения для соединений, где Х означает этиндиильную группу, могут быть получены различными способами из йодпроизводного V, зависящими от природы заместителей R¹ и R². Как показано на схеме Ж, превращение может осуществляться, например,

(а) непосредственным присоединением алкиндиильного заместителя R₁ к соединению общей формулы V путем конденсации по типу реакции Соногашира с последующим восстановлением нитрогруппы или

(б) двухстадийными конденсациями по типу реакции Соногашира, в которых сначала триметилсилилацетилен конденсируют с соединением общей формулы V с образованием после удаления защиты с гидроксидом натрия в метаноле промежуточного производного XVIII, которое затем может быть превращено с помощью второй конденсации по типу реакции Соногашира с соответствующим реагентом R¹-I, R¹-Br или R¹-OSO₂CF₃ и восстановления нитрогруппы в требуемое соединение общей формулы II.

Точные условия для соответственных соединений можно найти в экспериментальной части.

ЛДА - диизопропиламид лития

ТФА - трифторуксусный ангидрид

В соответствии со схемой 3 диоксиноновые и β-кетоэфирные строительные блоки общей формулы IV и Va могут быть получены способами, известными специалистам, из соответствующих производных карбоновых кислот R³-COR, т.е., свободных кислот, метиловых или этиловых эфиров и хлорангидридов. Точные условия для соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Другой синтетический способ для получения соединений общей формулы I, в которой R¹, R² и Х имеют значения, описанные выше, и R³ означает карбамид общей формулы C(O)NR⁴R⁵, в которой R⁴ и R⁵ означают водород, (низш.)алкил, или R⁴ и R⁵ вместе образуют остаток морфолина или

N-метилпиперазин, приведен на схеме И:

дффп - дифенилфосфинополистирол

Точные условия для соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Фармацевтически приемлемые соли также могут быть легко получены в соответствии со способами, по сути известными, принимая во внимание природу соединения, которое должно быть превращено в соль. Пригодными для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I являются неорганические или органические кислоты, такие, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропных рецепторов глутамата и могут применяться для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности и поражения памяти. Другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, повреждения спинного мозга, повреждения головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другие показания для лечения составляют острые и хронические боли, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная СПИД, повреждения глаза, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, которые приводят к глутамат-дефицитным функциям, таким, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, психозы, наркотическая зависимость, чувство тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть подвергнуты обработке с фармацевтически инертным неорганическим или органическим носителями. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и тому подобное могут применяться, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Соответствующими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы активного вещества обычно не требуются никакие носители. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и тому подобное. Для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I могут использоваться вспомогательные вещества, такие, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, но, как правило, это не является необходимостью. Соответствующими носителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевшие масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, также являются целью настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или нескольких ценных веществ в лекарственной дозированной форме вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозированная форма может меняться в широких пределах и, безусловно, будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом отдельном случае. В общем, эффективная доза для перорального или парентерального введения находится между 0,01-20 мг/кг/день, причем доза 0,1-10 мг/кг/день предпочтительна для всех описанных показаний. Дневная доза для взрослого человека с массой 70 кг находится между 0,7-1400 мг/день, предпочтительно между 7-700 мг/день.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, особенно для контроля или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеупомянутого типа.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами группы II рецепторов mGlu. Соединения проявляют активность, измеренную в описанных ниже опытах, при концентрации 50 мкМ или менее, типично 3 мкМ или менее и идеально 0,5 мкМ или менее. Ниже в таблице приведены некоторые специфические значения pK_i предпочтительных соединений.

Связывание [³H]-LY354740 на трансфицированных mGlu2 мембранах клеток СНО (яичника китайского хомячка)

Трансфекция и клеточная культура

Получали от профессора S. Nakanishi (Kyoto, Japan) кДНК, кодирующую белок крысиного рецептора mGlu2, в векторе pBluescript II и субклонировали в эукариотический экспрессионный вектор pcDNA I-amp от фирмы Invitrogen (NV Leek, The Netherlands). Эту векторную конструкцию (pcDlmGR2) трансфицировали вместе с плазмидой psvNeo, кодирующей ген устойчивости к неомицину, в клетки СНО с помощью модифицированного кальций-фосфатного метода, описанного Chen и Okayama (1988). Клетки поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с восстановленным L-глутамином (конечная концентрация 2 мМ) и 10% диализованной эмбриональной телячьей сывороткой от фирмы Gibco BRL (Base, Switzerland). Селекцию проводили в присутствии G-418 (конечная концентрация 1000 мкг/мл). Клоны идентифицировали обратной транскрипцией 5 мкг общей РНК, сопровождаемой ПЦР (полимеразной цепной реакцией) с использованием специфических праймеров рецептора mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' и 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' в 60 мМ трис-HCl (рН 10), 15 мМ (NH₄)₂SO₄, 2 мМ MgCl₂, 25 ед./мл полимеразы Taq с 30 циклами отжига при 60°С в течение 1 мин, растяжения при 72°С в течение 30 сек и денатурации в течение 1 мин при 95°С.

Мембранный препарат

Клетки, культивированные, как описано выше, собирали и трижды промывали холодным ЗФР (забуференным фосфатом физиологическим раствором) и замораживали при -80°С. Осадок вновь суспендировали в холодном 20 мМ буфере HEPES-NaOH (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N'-[4-бутансульфоновая кислота]-NaOH), содержащем 10 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту) (рН 7,4), и гомогенизировали с помощью политрона (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) в течение 10 сек при 10000 об/мин. После центрифугирования в течение 30 мин при 4°С осадок промывали один раз тем же самым буфером и один раз 20 мМ буфером HEPES-NaOH, содержащим 0,1 мМ EDTA (рН 7,4). Содержание белка измеряли, используя метод Пирса (Socochim, Lausanna, Switzerland) и бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта.

Связывание [³H]LY354740

После оттаивания мембраны снова суспендировали в холодном 50 мМ буфере трис-HCl, содержащем 2 мМ MgCl₂ и 2 мМ CaCl₂ (рН 7) (буфер связывания). Конечная концентрация мембран в анализах составила 25 мкг/мл. Эксперименты по ингибированию проводили с мембранами, инкубированными с 10 нМ [³H]-LY354740 при комнатной температуре в течение 1 ч в присутствии различных концентраций исследуемого соединения. После инкубации мембраны отделяли на стекловолоконных фильтрах Whatmann GF/C и промывали 5 раз холодным буфером связывания. В присутствии 10 мкМ DCG IV не отмечено никакого специфического связывания. После переноса фильтров в пластиковые флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционной жидкости Ultima-gold (Packard, Zürich, Switzerland), радиоактивность измеряли с помощью жидкостной сцинтилляции в счетчике Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Switzerland).

Анализ данных

Кривые ингибирования соответствовали четырехпараметровому логистическому уравнению, дающему значения IC₅₀ и коэффициенты Хилла.

Примеры

Следующие примеры относятся к получению трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (схема синтеза В).

Общий способ А

Получение 4-йод-2-нитроанилинов йодированием 2-нитроанилинов (в соответствии с Wilson J. Gerald. Hunt Frederick C. Austr. J. Chem. 1983, 36, 2317-25).

К перемешиваемому раствору 2-нитроанилина (1,0 моль) в уксусной кислоте (500 мл), содержащему безводный ацетат натрия (93-103 г, 1,125-1,25 моля), прибавляли монохлорид йода (59-66 мл, 1,125-1,25 моля) в уксусной кислоте (300 мл) в течение 60 мин. Реакционную смесь нагревали до определенной температуры, пока тонкослойная хроматография (ТСХ) не показала полного превращения исходного материала, перемешивали еще 30 мин при 23°С, затем медленно разбавляли водой (1000 мл), что вызвало отделение кристаллического продукта. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, продукт отфильтровывали, промывали от уксусной кислоты и сушили в вакууме при 60°С.

Пример А1

5-Хлор-4-йод-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-2-нитроанилина йодированием с монохлоридом йода в смеси уксусная кислота-ацетат натрия в соответствии с общим способом А (80°С). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества.

МС (масс-спектр) (ИЭ) (ионизация с электрораспылением): 298 (М⁺) и 300 [(М+2)⁺]; t_пл. 202-203°C (разл.).

Пример А2

4-Йод-5-метил-2-нитрофениламин

Получали из 5-метил-2-нитроанилина йодированием с монохлоридом йода в смеси уксусная кислота-ацетат натрия в соответствии с общим способом А (80°С). Получали продукт в виде красного твердого вещества.

МС (ИЭ): 278 (М⁺); t_пл 154°C (разл.).

Пример A3

Метиловый эфир 5-амино-2-йод-4-нитробензойной кислоты

Получали из метилового эфира 3-амино-4-нитробензойной кислоты (22,25 г) {CAS-№ [99512-09-1], полученного в две стадии следующим образом: 3-гидрокси-4-нитробензойную кислоту (30 г, 164 ммоля), хлористого аммония (21,91 г, 410 ммолей) в 25% водном аммиаке (180 мл) нагревали в стальном автоклаве при 160°С в течение 7 ч (внутреннее давление 2,3 МПа). Охлаждали до 23°С и упаривали досуха. Растворяли в воде (200 мл), доводили значение рН до 1 с концентрированной серной кислотой, насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (6×750 мл), объединенные органические слои сушили над MgSO₄. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме дали достаточно чистую З-амино-4-нитробензойную кислоту (22,26 г, 75%) в виде оранжевого твердого вещества. Данный материал суспендировали в метаноле (500 мл), прибавляли концентрированную серную кислоту (3 мл), смесь нагревали до 65°С в течение 2,5 дней. Растворитель удаляли в вакууме, твердый остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенными растворами бикарбоната натрия и соли, затем сушили над MgSO₄. Удаление растворителя дало достаточно чистый метиловый эфир З-амино-4-нитробензойной кислоты (22,25 г, 93%) в виде оранжевого твердого вещества йодированием с монохлоридом йода в смеси уксусная кислота-ацетат натрия в соответствии с общим способом А (35°С). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (29,38 г, 80%).

МС (ИЭ): 322 (М⁺); t_пл. 168°С (разл.).

Общий способ Б

Получение трет.-бутиловых эфиров (2-нитрофенил)карбаминовых кислот из 2-нитроанилинов

Метод а: к раствору дифосгена (4,1 мл, 34,1 ммоля) в этилацетате (40 мл) при 0°С прибавляли раствор 4-йод-2-нитроанилина (45,5 ммоля) в этилацетате (200-500 мл), смесь нагревали при кипении в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая коричневое твердое вещество, которое обрабатывали горячим гексаном (200 мл). Твердый материал отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая чистый 4-йод-2-нитрофенилизоцианат в виде желтого твердого вещества. Данный материал нагревали при кипении в смеси избытка трет.-бутанола в метиленхлориде в течение 2,5 ч. Удаление растворителя дало оранжевое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая трет.-бутиловый эфир (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества.

Метод б: к смеси 4-йод-2-нитроанилина (142 ммоля) и карбоната цезия (55,5 г, 170 ммолей) в 2-бутаноне (740 мл) прибавляли по каплям раствор Вос₂О (37,8 г, 173 ммоля) в 2-бутаноне (170 мл), полученную смесь перемешивали при 52°С в течение 26 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали смесью воды (240 мл) и метанола (240 мл) и экстрагировали гексаном (3×500 мл). Объединенный гексановый слой промывали насыщенным раствором соли (200 мл), все водные слои вновь экстрагировали гексаном (300 мл). Все объединенные гексановые слои сушили над MgSO₄, фильтровали, растворитель упаривали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая трет.-бутиловый эфир (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества.

Метод в: к раствору 4-йод-2-нитроанилина (550 ммолей) и ДМАП (1,22 г, 10 ммолей) в ТГФ (1000 мл) при 23°С прибавляли по каплям в течение 70 мин раствор Вос₂О (246 г, 1128 ммолей) в ТГФ (500 мл) и продолжали перемешивание при 23°С в течение 75 мин. Всю смесь упаривали досуха и сушили в высоком вакууме, получая темно-коричневое твердое вещество (253,59 г). Данный материал растворяли в ДХМ (1100 мл), охлаждали до 0°С и прибавляли по каплям ТФК (84 мл, 1100 ммолей). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, выливали в охлажденный льдом насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с ДХМ, промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO₄. Удаление растворителя в вакууме привело к темно-коричневому твердому веществу (199,71 г), которое наносили на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая трет.-бутиловый эфир (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества.

Пример Б1

трет.-Бутиловый эфир (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (7,0 г, 23,45 ммоля) с дифосгеном (2,12 мл, 17,6 ммоля) в этилацетате (30 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (100 мл) в дихлорметане (100 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (7,1 г, 76%).

МС (ИЭ): 398 (М⁺) и 400 [(М+2)⁺]; t_пл. 82-84°C.

Пример Б2

трет.-Бутиловый эфир (4-йод-5-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 4-йод-5-метил-2-нитрофениламина (пример А2) (13,51 г, 48,6 ммоля) с дифосгеном (4,4 мл, 36,4 ммоля) в этилацетате (50 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (150 мл) в дихлорметане (150 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (14,1 г, 77%).

МС (ИЭ): 378 (М⁺); t_пл. 99-100°C.

Пример Б3

Метиловый эфир 5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитробензойной кислоты

Получали изоцианат из метилового эфира 5-амино-2-йод-4-нитробензойной кислоты (пример A3) (5,5 г, 17 ммолей) с дифосгеном (1,55 мл, 13 ммолей) в этилацетате (135 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (20 мл) в дихлорметане (70 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (5,2 г, 72%).

МС (ИЭП) (ионизация с электрораспылением с образованием положительных ионов): 440 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 126°С.

Пример Б4

трет.-Бутиловый эфир (5-аллилокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 5-аллилокси-4-йод-2-нитрофениламина (пример Д1) (9,0 г, 28,2 ммоля) с дифосгеном (2,6 мл, 21,2 ммоля) в этилацетате (150 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (80 мл) в дихлорметане (80 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (9,16 г, 77%).

МС (ИЭП): 421 [(М+Н)⁺] и 438 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 93-95°С.

Пример Б5

трет.-Бутиловый эфир (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 4-йод-5-метокси-2-нитрофениламина (пример Д2) (2,85 г, 9,69 ммоля) с дифосгеном (0,88 мл, 7,27 ммоля) в этилацетате (52 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (25 мл) в дихлорметане (25 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (3,0 г, 79%).

МС (ИЭ): 394 (М⁺); t_пл. 171°С.

Пример Б6

трет.-Бутиловый эфир [4-йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 4-йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламина (пример ДЗ) (2,73 г, 8,08 ммоля) с дифосгеном (0,8 мл, 6,06 ммоля) в этилацетате (50 мл), затем обрабатывали трет. -бутанолом (25 мл) в дихлорметане (25 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (3,0 г, 86%).

МС (ИЭП): 439 [(М+Н)⁺], 456 [(М+NH₄)⁺] и 461 [(М+Na)⁺]; t_пл. 109-111°С.

Пример Б7

трет.-Бутиловый эфир [4-йод-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из 4-йод-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитрофениламина (пример Д4) (8.0 г, 17 ммолей) с дифосгеном (1,54 мл, 13 ммолей) в этилацетате (100 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (25 мл) в дихлорметане (25 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого масла (8,6 г, 89%).

МС (ИЭП): 588 [(M+NH₄)⁺].

Пример Б8

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[5-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из (RS)-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфениламина (пример Л14) (2,678 г, 5,7 ммоля), Cs₂СО₃ (2,23 г, 6,8 ммоля) и Вос₂О (1,52 г, 7,0 ммолей) в 2-бутаноне (36,5 мл) при 52°С в соответствии с общим способом Б (метод б). Получали продукт в виде желтой пены (2,0 г, 75%).

МС (ИЭП): 469 [(М+Н)⁺] и 486 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 32°C.

Пример Б9 [Vд (R=CN, R''=Boc)]

трет.-Бутиловый эфир (5-цианометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали изоцианат из (5-амино-2-йод-4-нитрофенил)ацетонитрила (пример Ve (R=CN, R''=H)) (5,15 г, 17 ммолей) с дифосгеном (2,05 мл, 17 ммолей) в этилацетате (150 мл), затем обрабатывали трет.-бутанолом (25 мл) в дихлорметане (25 мл) в соответствии с общим способом Б (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 58%).

МС (ИЭО) (ионизация с электрораспылением с образованием отрицательных ионов): 402 [(М-Н)^-]; t_пл. 124-126°С.

Пример Б10

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали ди-Вос-производное из 5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-йод-2-нитрофениламина (пример Д6) (13,9 г, 36,6 ммоля) и Вос₂О (16,35 г, 75 ммолей), затем обрабатывали 2 экв. ТФК в дихлорметане в соответствии с общим способом Б (метод в). Получали в виде желтого твердого вещества (14,96 г, 85%).

МС (ИЭП): 481 [(М+Н)⁺]; t_пл. 113-116°С.

Пример Б11

трет.-Бутиловый эфир [4-йод-5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали ди-Вос-производное из 4-йод-5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофениламина (пример Д7) (2,88 г, 7,20 ммолей) и Вос₂О (3,30 г, 15,12 ммолей), затем обрабатывали 2 экв. ТФК в дихлорметане в соответствии с общим способом Б (метод в). Получали в виде воскообразного желтого твердого вещества (1,74 г).

МС (ИЭО): 499 [(М-Н)^-].

Следующие способы относятся к получению тех трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот, которые имеют азотсодержащие заместители в положении 5 (схема Г).

Общий способ В

Получение трет.-бутиловых эфиров 5-N-замещенных-(4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот

Метод а: из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Перемешивали трет.-бутиловый эфир (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) с требуемым амином, необязательно в толуоле или ДМСО и/или ДИПЭА (диизопропилэтиламине) при температуре от 23°С до 100-130°С до тех пор, пока ТСХ не показала полное исчезновение хлорпроизводного. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, выливали в смесь льда и воды, осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. В тех случаях, когда продукт не выпадал в осадок, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтрация и удаление растворителя в вакууме давали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая чистое соединение, указанное в заголовке.

Метод б: из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина

Смесь 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (1,49 г, 5,0 ммолей), требуемого амина (6-25 ммолей) и соответствующего основания, как, например, бикарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или ДИПЭА (10-15 ммолей) перемешивали в ДМСО, ДМФА или толуоле (20-50 мл) при 60-130°С до тех пор, пока ТСХ не показала полное исчезновение хлорпроизводного. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, выливали в смесь льда и воды, нейтрализовали с 1 н. соляной кислотой, осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. В тех случаях, когда продукт не выпадал в осадок, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтрация и удаление растворителя в вакууме давали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая чистое соединение, указанное в заголовке. Защиту аминогруппы осуществляли, следуя общему способу Б.

Пример В1

трет.-Бутиловый эфир [4-йод-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (2,39 г, 6,0 ммолей) и 1-метилпиперазина (1,60 мл, 15 ммолей) в толуоле (4,5 мл) при 110°С в течение 18 ч в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2,2 г).

МС (ИЭП): 463 [(М+Н)⁺]; t_пл. 134-136°C.

Пример В2

трет.-Бутиловый эфир (4-йод-2-нитро-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (2,0 г, 5,0 ммолей) и тиоморфолина (2,6 мл) в толуоле (3,8 мл) и ДИПЭА (1,7 мл) при 115°С в течение 48 ч в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,1 г).

МС (ИЭП): 466 [(M+H)⁺]; t_пл. 132-134°C.

Пример В3

трет.-Бутиловый эфир (4-йод-5-морфолин-4-ил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (2,0 г, 5,0 ммолей) и морфолина (10 мл) при кипении в течение 3 ч в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (0,805 г).

МС (ИЭП): 450 [(М+Н)⁺]; t_пл. 43-44°С.

Пример В4

трет.-Бутиловый эфир [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (3,0 г, 7,53 ммоля), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (4,82 мл, 37,63 ммоля) и ДИПЭА (2,58 мл, 15,0 ммолей) в толуоле (4 мл) при кипении в течение 6 ч в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (4,0 г).

МС (ИЭП): 506 [(М+Н)⁺]; t_пл. 132-134°С.

Пример В5

трет.-Бутиловый эфир [4-йод-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (6,91 г, 15 ммолей), 4-метоксипиперидина (4,0 г, 34,73 ммоля) и бикарбоната натрия (5,83 г, 69,45 ммоля) в ДМСО (230 мл) при 100°С в соответствии с общим способом В (метод б). Полученное коричневое твердое вещество (7,95 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, в соответствии с общим способом В (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (6,55 г).

МС (ИЭП): 478 [(М+Н)⁺]; t_пл. 133-135°C.

Пример В6

трет.-Бутиловый эфир {5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-йод-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (1,99 г, 5,0 ммолей) и 2-метиламиноэтанола (2,00 мл, 25,0 ммолей) в ДМСО (2,5 мл) при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого смолообразного вещества (1,88 г).

МС (ИЭП): 438 [(М+Н)⁺].

Пример В 7

трет.-Бутиловый эфир [5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (1,99 г, 5,0 ммолей) и 4-гидроксипиперидина (2,53 г, 25 ммолей) в ДМСО (2,5 мл) при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,88 г).

МС (ИЭ): 463 (М⁺); t_пл. 58-60°C.

Пример В8

трет.-Бутиловый эфир {5-[4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-ил]-4-йод-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (2,2 г, 5,5 ммолей), 4-(2-гидроксиэтокси)пиперидина {САS-№ [40256-14-2]} (800 мг, 5,5 ммолей) и триэтиламина (2,3 мл, 16,5 ммоля) в ДМСО (2,3 мл) при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,65 г).

МС (ИЭ): 507 (M⁺); t_пл. 64-65°C.

Пример В9

трет.-Бутиловый эфир [5-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали в два этапа следующим образом: трет.-бутиловый эфир (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (8,73 г, 21,9 ммоля) вводили в реакцию с 3-пирролином (2,0 мл, 26,3 ммоля, чистота 70%, содержал 30% пирролидина), триэтиламином (9,12 мл, 65,7 ммоля) в ДМСО (14 мл) и этаноле (5 мл) при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а), получая смесь в соотношении 7:3 трет. -бутилового эфира [5-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты и трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитро-5-пирролидин-1-илфенил)карбаминовой кислоты. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (8,57 г). Часть (4,31 г) данного материала дигидроксилировали по реакции с 4-метилморфолин-4-оксидом (NMO) (1,28 г, 11,0 ммолей), 2,5% OsO₄ в трет.-бутаноле (1 мл, 0,1 ммоля) и K₂OsO₄ (40 мг, 0,1 ммоля) в ацетоне (250 мл) и воде (100 мл) при 23°С в течение 6 дней. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного желтого вещества (2,50 г).

МС (ИЭП): 466 [(М+Н)⁺].

Пример В10

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-гидроксиэтиламино)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (3,99 г, 10 ммолей) и этаноламина (3,01 мл, 50 ммолей) в ДМСО (20 мл) при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (4,53 г).

МС (ИЭП): 424 [(M+H)⁺]; t_пл. 130-148°C.

Пример В11

трет.-Бутиловый эфир [5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1), гидрохлорида (R)-3-гидроксипирролидина и триэтиламина в ДМСО при 23°С в соответствии с общим способом В (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (3,153 г).

МС (ИЭП): 45.0 [(М+Н)⁺]; t_пл. 158°C (разл.).

Следующие методики относятся к получению тех трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот, которые имеют в положении 5 серусодержащие заместители (схема синтеза Г).

Общий способ Г

Получение трет.-бутиловых эфиров 5-S-замещенных-(4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

К раствору тиола (2,2 ммоля) в ДМФА прибавляли раствор метилата натрия (5,4 М в метаноле, 0,41 мл, 2,2 ммоля), затем трет.-бутиловый эфир (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (797 мг, 2,0 ммоля) и продолжали перемешивание при 23°С до полного исчезновения хлорпроизводного по данным ТСХ. Выливали в охлажденную льдом 5% лимонную кислоту, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя дало оранжевое масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая чистое соединение, указанное в заголовке.

Пример Г1

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (399 мг, 1,0 ммоль), гидрохлорида 2-диметиламиноэтантиола (312 мг, 2,2 ммоля) и 5,4 М раствора метилата натрия в метаноле (0,8 мл, 8,8 ммоля) в ДМФА (2 мл) в соответствии с общим способом Г. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (306 мг).

МС (ИЭП): 468 [(М+Н)⁺]; t_пл. 144°C.

Пример Г2

Метиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенилсульфанил)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (797 мг, 2.0 ммоля), метилового эфира тиогликолевой кислоты (0,2 мл, 2,2 ммоля) и 5,4 М раствора метилата натрия в метаноле (0,41 мл, 2,2 ммоля) в ДМФА (2 мл) в соответствии с общим способом Г. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (847 мг).

МС (ИЭ): 468 (М⁺); t_пл. 110-112°С.

Следующие способы относятся к получению тех трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот, которые имеют в положении 5 кислородсодержащий заместитель (схема Д).

Общий способ Д

Получение 5-О-замещенных-4-йод-2-нитрофениламинов из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина

К суспензии гидроксида калия (85%, 3,62-7,96 г, 55-121 ммоль) в ДМСО (50 мл) прибавляли спирт (125-500 мл), смесь перемешивали при 23°С до полного растворения гидроксида калия. Небольшими порциями прибавляли 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламин (пример А1) (15,0 г, 50 ммолей), образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при 23-60°С до полного исчезновения по данным ТСХ хлорпроизводного. Смесь выливали в охлажденную льдом 1 н. соляную кислоту или охлажденный льдом насыщенный раствор хлористого аммония, экстрагировали этилацетатом или хлороформом, промывали 1 н. соляной кислотой или насыщенным раствором хлористого аммония и соли, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя дало темно-красное твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение, указанное в заголовке.

Пример Д1

5-Аллилокси-4-йод-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (15,0 г, 50 ммолей), аллилового спирта (50 мл) и гидроксида калия (7,96 г, 121 ммоль) в ДМСО (50 мл) в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (9,38 г).

МС (ИЭ): 320 (М⁺); t_пл. 74°С.

Пример Д2

4-Йод-5-метокси-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (2,98 г, 10 ммолей), метанола (10 мл) и гидроксида калия (1,45 г, 22 ммоля) в ДМСО (10 мл) в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (2,9 г).

МС (ИЭП): 295 [(М+Н)⁺] и 312 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 189°С.

Пример Д3

4-Йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (2,98 г, 10 ммолей), метоксиэтанола (7,9 мл, 100 ммолей) и гидроксида калия (1,45 г, 22 ммоля) в ДМСО (8 мл) в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (2,8 г).

МС (ИЭО): 337 [(М-Н)^-]; t_пл. 121-122°С.

Пример Д4

4-Йод-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (9,48 г, 32 ммоля), монометилового эфира тетраэтиленгликоля (19 г, 91 ммоль) и гидроксида калия (2,31 г, 35 ммолей) в ДМСО (25 мл) при 60°С в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде красного масла (8,4 г).

МС (ИЭП): 471 [(М+Н)⁺].

Пример Д5

(RS)-5-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-йод-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (4,48 г, 15 ммолей), DL-α,β-изопропилиденглицерина (10 мл, 81 ммоль) и гидроксида калия (1,01 г, 18 ммолей) в ДМСО (10 мл) при 23°С в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (4,9 г).

МС (ИЭО): 393 [(М-Н)^-]; t_пл. 151°C.

Пример Д6

5-(2-трет.-Бутоксиэтокси)-4-йод-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (14,9 г, 50 ммолей), 2-трет.-бутоксиэтанола (29,5 г, 250 мл) и гидроксида калия (3,99 г, 60 ммолей) в ДМСО (25 мл) при 23°С в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (14,3 г).

МС (ИЭП): 381 [(М+Н)⁺]; t_пл. 144-146°C.

Пример Д7

4-Йод-5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофениламин

Получали из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (5,97 г, 20 ммолей), 4-метоксибензилового спирта (4,98 мл, 40 ммолей) и гидроксида калия (1,58 г, 24 ммоля) в ДМСО (30 мл) при 23°С в соответствии с общим способом Д. Получали продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (2,94 г).

МС (ИЭО): 399 [(М-Н)^-]; t_пл. 183°C.

Следующие примеры относятся к получению метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенил)уксусной кислоты и трет.-бутилового эфира (5-цианометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (схема синтеза Е).

Пример XVI (R=CO₂Ме, R'=Me, R''=Boc)

Диметиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенил)малоновой кислоты

К раствору трет.-бутилата калия (0,56 г, 5,02 ммоля) в ДМСО (3 мл) прибавляли диметиловый эфир малоновой кислоты (0,58 мл, 5,02 ммоля), затем трет.-бутиловый эфир (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (1,00 г, 2,51 ммоля), образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при 100°С до полного исчезновения по данным ТСХ хлорпроизводного. Смесь выливали в охлажденную льдом 5% лимонную кислоту (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя привело к желтому маслу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат (4:1), получая указанное в заголовке чистое соединение в виде желтого смолообразного вещества (1,13 г, 91%).

МС (ИЭП): 512 [(M+NH₄)⁺] и 517 [(M+Na)⁺].

Пример XVII (R=CN, R'=Et, R''=H)

Этиловый эфир (RS)-(5-амино-2-йод-4-нитрофенил)циануксусной кислоты

Получали, как описано для примера XVI, из 5-хлор-4-йод-2-нитрофениламина (пример А1) (14,9 г, 50 ммолей), этилового эфира циануксусной кислоты (14,7 мл, 100 ммолей) и трет.-бутилата калия (11,2 г, 100 ммолей) в ДМСО (60 мл) при 100°С в течение 2 ч. Получали продукт в виде темно-коричневого смолообразного вещества.

МС (ИЭ): 375 (М⁺).

Пример Vд (R=CO₂Me, R''=Boc)

Метиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенил)уксусной кислоты

Смесь диметилового эфира 2-(5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенил)малоновой кислоты (пример XVI (R=CO₂Me, R'=Me, R''=Boc) (3,34 г, 6,76 ммоля), хлорида лития (573 мг, 13,52 ммоля) и воды (0,122 мл, 6,76 ммоля) в ДМСО (46 мл) перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя привело к желтому маслу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат (9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,37 г, 47%).

МС (ИЭ): 436 (М⁺); t_пл. 93°C.

Пример Ve (R=CN, R''=H)

(5-Амино-2-йод-4-нитрофенил)ацетонитрил

Получали, как описано в примере Vд, из этилового эфира (RS)-(5-амино-2-йод-4-нитрофенил)циануксусной кислоты (пример XVII (R=CN, R'=Et, R''=H)) (20,62 г, 55 ммолей) и хлорида лития (9,33 г, 220 ммолей) в ДМСО (370 мл) и воде (4,4 мл) при 120°С в течение 2,5 ч. Продукт получали в виде зелено-коричневого твердого вещества.

МС (ИЭ): 303 (М⁺); t_пл. 145-183°C.

Следующие примеры относятся к получению трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты, соответствующего простого ТГП-эфира, а также трет.-бутилового эфира (5-диметиламинометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты через промежуточное хлорпроизводное (схема синтеза Е).

Пример Vз

трет.-Бутиловый эфир (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Прибавляли LiBH₄ (0,32 г, 14,78 ммолей) к раствору метилового эфира 5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитробензойной кислоты (пример БЗ) (3,12 г, 7,39 ммоля) и метанола (0,6 мл, 14,78 ммоля) в ТГФ (44 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Выливали в 5% лимонную кислоту, дважды экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соли, сушили над MgSO₄.

Удаление растворителя привело к желтому маслу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью циклогексан/этилацетат (4:1), получая чистое соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (2,64 г, 91%).

МС (ИЭП): 412 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. >250°C.

Пример Vи

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[4-йод-2-нитро-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты

К смеси трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Vз) (394 мг, 1,0 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (0,11 мл, 1,2 ммоля) в ДХМ (5 мл) при 0°С прибавляли гидрат n-толуолсульфокислоты (примерно 5 мг), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соли, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя в вакууме привело к желтому маслу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат (9:1), получая чистое соединение, указанное в заголовке, в виде желтого смолообразного вещества (470 мг, 98%).

МС (ИЭО): 477 [(М-Н)^-].

Пример VI

трет.-Бутиловый эфир (5-диметиламинометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

К смеси трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Vз), хлорида лития (3 экв.) и пиридина (2 экв.) в ДМФА при 0°С прибавляли метансульфонилхлорид (1,5 экв.), реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 24 ч. Прибавляли диметиламин в этаноле (10 экв.) и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соли, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя в вакууме привело к желтому маслу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью циклогексан/этилацетат (3:1), получая чистое соединение, указанное в заголовке, в виде желтого масла (421 мг).

МС (ИЭП): 422 [(М+Н)⁺].

Следующие примеры относятся к получению трет.-бутиловых эфиров(2-амино-4-арилфенил)карбаминовых кислот, трет.-бутиловых эфиров [2-амино-4-(1-алкенил)фенил]карбаминовых кислот и трет.-бутиловых эфиров (2-амино-4-ароилфенил)карбаминовых кислот в форме чистых региоизомеров (схема синтеза Б).

Общий способ Е

Получение трет.-бутиловых эфиров (4-арил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем прямой конденсации Сузуки mpem.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с арилборными кислотами

Смесь трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (3,0 ммоля), арилборной кислоты (4,5 ммоля) и PdCl₂(PPh₃)₂ (2% мол.) нагревали при кипении в 1,4-диоксане (25 мл) и 2 М растворе карбоната натрия (7,5 мл) [или альтернативно с 1 М раствором бикарбоната натрия (7,5 мл), хлоридом лития (6,0 ммолей) и (Ph₃P)₄Pd (3% мол.) в ДМЭ (диметоксиэтане) (30 мл); можно также с триэтиламином (9,0 ммолей), диацетатом палладия (3% мол.), трифенилфосфином (6% мол.) в ДМФА (10 мл) при 100°С] до полного превращения йодпроизводного по данным ТСХ. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли воду (25 мл), продукт экстрагировали эфиром или этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над Na₂SO₄. Удаление растворителя привело к коричневому остатку, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью циклогексан/эфир или циклогексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение.

Пример Е1

трет.-Бутиловый эфир (2-хлор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты.

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (1,20 г, 3,00 ммоля) и фенилборной кислоты (0,62 г, 3,30 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого масла (843 мг).

МС (ИЭ): 348 (М⁺) и 350 [(М+2)⁺].

Пример Е2

трет.-Бутиловый эфир (2-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б2) (1,135 г, 3 ммоля) и фенилборной кислоты (630 мг, 3,3 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого масла (971 мг).

МС (ИЭ): 328 (М⁺).

Пример Е3

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{4'-фтор-5-нитро-2-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4-йод-2-нитро-5-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]фенил}карбаминовой кислоты [RO-69-4319/000, получен из трет.-бутилового эфира [5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В7) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и в качестве катализатора гидратом n-толуолсульфокислоты в ДХМ при 0°С] (1,09 г, 2,0 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (894 мг).

МС (ИЭП): 516 [(М+Н)⁺]; t_пл. 144-146°C.

Пример Е4

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(4'-фтор-5-нитро-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4-йод-2-нитро-5-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}фенил)карбаминовой кислоты [RO-69-43559/000, получен из трет.-бутилового эфира {5-[4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-ил]-4-йод-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты (пример В8) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и в качестве катализатора гидратом п-толуолсульфокислоты в ДХМ при 0°С] (950 мг, 1,87 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (314 мг, 2,25 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде вязкого оранжевого масла (930 мг).

МС (ИЭП): 560 [(М+Н)⁺]; t_пл. 144-146°C.

Пример Е5

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[4'-фтор-5-нитро-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил) бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4-йод-2-нитро-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример Vи) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде оранжевого масла (1,24 г).

Пример Е6

трет.-Бутиловый эфир (2-цианометокси-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-цианометокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У2) (838 мг, 2,0 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (392 мг, 2,8 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (333 мг).

МС (ИЭП): 405 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 148°C.

Пример Е7

трет.-Бутиловый эфир (2-диметиламинометил-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-диметиламинометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример УI) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,01 г).

Пример Е8

трет.-Бутиловый эфир [2-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(цис-2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты [RO-69-4741/000, получен из трет.-бутилового эфира [5-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В9) обработкой с 2,2-диметоксипропаном и в качестве катализатора гидратом n-толуолсульфокислоты в ДМФА при 23°С] (845 мг, 1,67 ммоля) и 4-

фторфенилборной кислоты (327 мг, 2,34 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (643 мг).

МС (ИЭП): 474 [(М+Н)⁺]; t_пл. 119°C.

Пример Е9

трет.-Бутиловый эфир (4'-фтор-2-метокси-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б5) (3,68 г, 9,34 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (3,61 г, 25,8 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2,69 г).

МС (ИЭО): 361 [(М-Н)^-]; t_пл. 250°C.

Пример Е10

трет.-Бутиловый эфир [2-(1.4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В4) (4,0 г, 7,02 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (1,33 г, 9,5 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2,43 г).

t_пл. 213°С (разл.).

Пример Е11

трет.-Бутиловый эфир (4'-фтор-2-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б2) (756 мг, 2,0 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (420 мг, 3,0 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (611 мг).

МС (ИЭО): 345 [(М-Н)^-].

Пример Е12

трет.-Бутиловый эфир (4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фтор-5-нитробифенил-2-илокси)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенокси)уксусной кислоты (пример У1) (2,14 г, 4,33 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (728 мг, 5,2 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,80 г).

МС (ИЭО): 461 [(М-Н)^-]; t_пл. 92-93°С.

Пример Е 13

трет.-Бутиловый эфир (2-хлор-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (625 мг).

МС (ИЭ): 366 (М⁺).

Пример 14

трет.-Бутиловый эфир [4'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б6) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,833 г).

МС (ИЭ): 406 (М⁺).

Пример Е15

трет.-Бутиловый эфир [2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б10) и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (735 мг).

МС (ИЭП): 449 [(М+Н)⁺].

Пример Е16

трет.-Бутиловый эфир [4'-фтор-5-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-2-нитро-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты [RO-69-6758/000, получен из трет.-бутилового эфира [5-(2-гидроксиэтиламино)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В10) обработкой с 1,1'-карбонилдиимидазолом в диоксане и затем в пиридине с ДМАП в качестве катализатора, каждый раз при 100°С] (503 мг, 1,12 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (235 мг, 1,68 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (310 мг).

МС (ИЭО): 416 [(М-Н)^-]; t_пл. 201°C.

Пример Е17

трет.-Бутиловый эфир (4'-фтор-2-метокси-2'-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б5) и 4-фтор-2-метилфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (699 мг).

МС (ИЭ): 376 (М⁺).

Пример Е18

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У4) (1,4 г, 3,21 ммоля) и 4-фторфенилборной кислоты (0,67 г, 4,83 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (1,2 г).

МС (ИЭ): 404 (М⁺).

Пример Е19

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У4) (1,4 г, 3,21 ммоля) и 2-фторфенилборной кислоты (0,67 г, 4,83 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (960 мг).

МС (ИЭ): 404 (М⁺).

Пример Е20

трет.-Бутиловый эфир(RS)-{4'-фтор-5-нитро-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4-йод-2-нитро-5-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1 -ил] фенил} карбаминовой кислоты [RO-69-6376/000, получен из трет.-бутилового эфира [5-((R)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В11) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и в качестве катализатора гидратом n-толуолсульфокислоты в ДХМ при 0°С] и 4-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,053 г).

МС (ИЭП): 502 [(М+Н)⁺].

Пример Е21

трет.-Бутиловый эфир (2'-фтор-2-метокси-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б5) (1,00 г, 2,54 ммоля) и 2-фторфенилборной кислоты (0,60 г, 4,32 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (687 мг).

МС (ИЭ): 362 (М⁺).

Пример Е22

трет.-Бутиловый эфир [2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутипового эфира [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В4) (1,89 г, 3,47 ммоля) и 2-фторфенилборной кислоты (0,63 г, 4,49 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1.46 г).

МС (ИЭП): 474 [(М+Н)⁺]; t_пл. 164°С.

Пример Е23

трет.-Бутиловый эфир (2',5'-дифтор-2-метокси-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б5) (3,94 г, 10 ммолей) и 2,5-дифторфенилборной кислоты (2,21 г, 14 ммолей) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (1,05 г).

МС (ИЭО): 379 [(М-Н)^-].

Пример Е24

трет.-Бутиловый эфир [2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б6) и 2-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (3,63 г).

МС (ИЭО): 405 [(М-Н)^-].

Пример Е25

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2'-фтор-5-нитро-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4-йод-2-нитро-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример Vи) и 2-фторфенилборной кислоты в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтой жидкости (2,606 г).

МС (ИЭО): 445 [(М-Н)^-].

Пример Е26

трет.-Бутиловый эфир [2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б11) (1,69 г, 3,38 ммоля) и 2-фторфенилборной кислоты (0,61 г, 4,39 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде желтой пены (940 мг).

МС (ИЭП): 469 [(М+Н)⁺].

Пример Е27

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-2,'5'-дифтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У4) (3,00 г, 6,88 ммоля) и 2,5-дифторфенилборной кислоты (2,23 г, 14,1 ммоля) в соответствии с общим способом Е. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (2,30 г).

МС (ИЭО): 421 [(М-Н)^-].

Общий способ Ж

Получение трет.-бутиловых эфиров (4-арил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем конденсации Сузуки трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с бис(пинаколато)дибором и последующей реакции с арилгалоидами

Смесь трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (2,0 ммоля), бис(пинаколато)дибора (2,2 ммоля), ацетата калия (6,0 ммолей) и PdCl₂(PPh₃)₂ (3% мол.) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали при 100°С до полного исчезновения йодпроизводного по данным ТСХ (см. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844). После прибавления арилгалоида (4,0 ммоля), PdCl₂(PPh₃)₂ (3% мол.) и 2 М раствора карбоната натрия (7,5 мл) смесь перемешивали при 100°С до полного превращения по данным ТСХ промежуточного эфира борной кислоты. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли воду (30 мл), продукт экстрагировали эфиром или этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄. Удаление растворителя привело к образованию коричневого осадка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью циклогексан/эфир или циклогексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Общий способ З

Получение трет.-бутиловых эфиров (4-ароил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем карбонильной конденсации Сузуки трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с арилборными кислотами.

Смесь трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (1,0 ммоль), арилборной кислоты (1,1 ммоля), карбоната калия (3,0 ммоля) и PdCl₂(PPh₃)₂ (3% мол.) в анизоле (6 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере оксида углерода до полного превращения йодпроизводного по данным ТСХ (см. Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598). Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли воду (30 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над Na₂SO₄. Удаление растворителя привело к образованию желтого осадка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Общий способ И

Получение трет.-бутиловых эфиров (4-арил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот или трет.-бутиловых эфиров (4-{алкенил-, циклоалкенил- или гетероциклоалкенил}-2-нитрофенил)карбаминовых кислот конденсацией Штилле трет.-бутилового эфира (2-нитро-4-трибутилстаннанилфенил)карбаминовой кислоты с арилгалоидами либо винилтрифлатами или конденсацией Штилле трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты с триалкиларилстаннанами

Смесь трет.-бутилового эфира (2-нитро-4-бутилстаннанилфенил) карбаминовой кислоты (525 мг, 1,0 ммоль) [полученного из соответствующего трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитрофенил) карбаминовой кислоты (примеры Б) (10 ммолей) взаимодействием с гексабутилдистаннаном 97,5 мл, 15 ммолей) и Pd(PPh₃)₄ (116 мг, 0,1 ммоля) в толуоле (20 мл) при 60°С в течение 5 дней в соответствии с Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856], арилгалоида или винилтрифлата (0,95-6,0 ммолей), безводного хлорида лития (126 мг, 3,0 ммоля) и Pd(PPh₃)₄ в ДМЭ (3 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере аргона до полного исчезновения станнана по данным ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, перемешивали с насыщенным водным раствором фтористого калия (5 мл) в течение 45 мин, фильтровали через целит, промывали эфиром, фильтрат сушили над MgSO₄. Удаление растворителя в вакууме привело к образованию коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Следующие примеры относятся к получению трет.-бутиловых эфиров (2-амино-4-арилэтинилфенил)карбаминовых кислот в виде чистых региоизомеров (схема синтеза Ж).

Общий способ Л

Получение трет.-бутиловых эфиров (4-алкинил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот конденсацией Соногашира трет.-бутиловых эфиров (4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с производными ацетилена: также конденсацией Соногашира трет.-бутиловых эфиров (4-этинил-2-нитрофенил)карбаминовых кислот с арилгалоидами и конденсацией Соногашира 8-йод-4-арил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов с производными ацетилена

Смесь галоида (3,0-4,5 ммоля), производного ацетилена (3,0-4,5 ммоля), триэтиламина (13,5 ммолей), PdCl₂(PPh₃)₂ (5% мол.) и PPh₃ (2,5% мол.) в ТГФ (12 мл) [в случае плохо растворимого материала мог быть добавлен ДМФА (до 12 мл)] перемешивали в течение 20 мин при 23°С в токе аргона. Прибавляли CuI (1,2% мол.) и продолжали перемешивание при 60°С в атмосфере азота до полного превращения по данным ТСХ меньшего компонента [см. J. Org. Chem.1998, 63, 8551]. Смесь переносили в делительную воронку, прибавляли 5% лимонную кислоту (50 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушили над MgSO₄. Удаление растворителя привело к образованию желтого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат и/или обрабатывали гексаном или водным этанолом, получая соединение, указанное в заголовке.

Пример Л1

трет.-Бутиловый эфир (5-хлор-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б1) (1,2 г, 3,0 ммоля) и фенилацетилена (0,5 мл, 4,5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (944 мг).

МС (ИЭО): 371 [(М-Н)^-] и 373 [(М-Н+2)^-]; t_пл. 166-167°С.

Пример Л2

трет.-Бутиловый эфир (5-метил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б2) (1,13 г, 3,0 ммоля) и фенилацетилена (0,5 мл, 4.5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде зелено-желтого твердого вещества (794 мг).

МС (ИЭ): 352 (M⁺); t_пл. 161-164°С.

Пример Л3

трет.-Бутиловый эфир [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В1) (1,34 г, 3,0 ммоля) и фенилацетилена (0,5 мл, 4.5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде зелено-желтого твердого вещества (1,1 г).

МС (ИЭП): 437 [(М+Н)⁺]; t_пл. 170°С.

Пример Л4

трет.-Бутиловый эфир (5-морфолин-4-ил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-морфолин-4-ил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В3) (890 мг, 2,0 ммоля) и фенилацетилена (0,33 мл, 3,0 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (580 мг).

МС (ИЭП): 424 [(М+Н)⁺]; t_пл. 190-191°C.

Пример Л5

трет.-Бутиловый эфир (2-нитро-4-фенилэтинил-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитро-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (1.0 г, 2,15 ммолей) и фенилацетилена (0,36 мл, 3,22 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (620 мг).

МС (ИЭП): 440 [(М+Н)⁺] и 462 [(M+Na)⁺]; t_пл. 201°C (разл.).

Пример Л6

трет.-Бутиловый эфир [5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали в два этапа следующим образом.

К раствору трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитро-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (465 мг, 1 ммоль) в ацетоне (25 мл) и воде (1 мл) прибавляли 0,3 М раствор молибдата аммония (0,3 мл) и 33% перекись водорода (2,3 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 23°С. Получали трет.-бутиловый эфир [5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (497 мг, 1,0 ммоль) в виде аморфного желтого вещества, которое вводили в реакцию с фенилацетиленом (0,17 мл, 1,5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (245 мг).

МС (ИЭП): 472 [(М+Н)⁺]; t_пл. 217-221°C.

Пример Л7

трет.-Бутиловый эфир [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В4) (3,80 г, 7,53 ммоля) и фенилацетилена (1,24 мл, 11,3 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,8 г).

МС (ИЭО): 478 [(М-Н)^-]; t_пл. 179-180°С.

Пример Л8

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Г1) (721 мг, 1,54 ммоля) и фенилацетилена (0,25 мл, 2,31ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (595 мг).

МС (ИЭП): 442 [(М+Н)⁺]; t_пл. 179-180°C.

Пример Л9

Метиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенилсульфанил)уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенилсульфанил)уксусной кислоты (пример Г2) (780 мг, 1,67 ммоля) и фенилацетилена (0,27 мл, 2,5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (700 мг).

МС (ИЭП): 460 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 125-127°C.

Пример Л10

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-метоксиэтокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(2-метоксиэтокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б6) (876 мг, 2 ммоля) и фенилацетилена (0,33 мл, 3 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (569 мг).

МС (ИЭП): 413 [(М+Н)⁺] и 430 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 118-119°С.

Пример Л11

трет.-Бутиловый эфир (5-метокси-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-метокси-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б5) (1,18 г, 3,00 ммоля) и фенилацетилена (0,58 мл, 4,5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,1 г).

МС (ИЭ): 368 (М⁺); t_пл. 129°C.

Пример Л12

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4-йод-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б7) (5,7 г, 10,0 ммолей) и фенилацетилена (1,65 мл, 15 ммолей) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого масла (5,2 г).

МС (ИЭО): 543 [(М-Н)^-].

Пример Л13

трет.-Бутиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенокси)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенокси)уксусной кислоты (пример У1) (1,46 г, 2,99 ммоля) и фенилацетилена (0,49 мл, 4,49 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,4 г).

МС (ИЭП): 486 [(М+NH₄)⁺]; t_пл. 130°C.

Пример Л14

(RS)-5-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфениламин

Получали из (RS)-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-йод-2-нитрофениламина (пример Д5) (4,5 г, 11,4 ммоля) и фенилацетилена (1,88 мл, 17,1 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (5,4 г).

МС (ИЭО): 367 [(М-Н)^-]; t_пл. 147-149°C.

Пример Л15

Метиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинил)бензойной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитро)бензойной кислоты (пример Б3) (1,22 г, 2,89 ммоля) и фенилацетилена (0,48 мл, 4,34 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (793 мг).

МС (ИЭП): 397 [(М+Н)⁺] и 414 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 173°С.

Пример Л16

Метиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенил)уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенил)уксусной кислоты (пример Vд (R=CO₂Me, R''=Boc)) (1,32 г, 3,03 ммоля) и фенилацетилена (0,5 мл, 4,55 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,1 г).

МС (ИЭП): 411 [(М+Н)⁺], 428 [(M+NH₄)⁺] и 433 [(M+Na)⁺]; t_пл. 134°C.

Пример Л17

трет.-Бутиловый эфир (5-цианометил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-цианометил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б9 [Vд (R=CN, R''=Boc)]) (3,97 г, 9,85 ммоля) и фенилацетилена (3,24 мл, 29,56 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде твердого вещества оливкового цвета (1,6 г).

МС (ИЭП): 395 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 166°C.

Пример Л18

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (RO-68-5451/000 (3,23 г, 7,11 ммолей), получен из трет.-бутилового эфира (5-аллилокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б4) (4,20 г, 10,0 ммолей) взаимодействием с 4-метилморфолин-4-оксидом (1,28 г, 11,0 ммолей), 2,5% раствором OsO₄ в трет.-бутаноле (1 мл, 0,1 ммоля) и K₂OsO₄ (40 мг, 0,1 ммоля) в ацетоне (250 мл) и воде (100 мл) при 23°С в течение 6 дней) и фенилацетилена (1,17 мл, 10,67 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2,74 г).

МС (ИЭП): 429 [(М+Н)⁺]; t_пл. 157°C (разл.).

Пример Л19

трет.-Бутиловый эфир (5-гидроксиметил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Vз) (2,61 г, 6,62 ммоля) и фенилацетилена (1,10 мл, 9,93 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,76 г).

МС (ИЭП): 386 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 177°С (разл.).

Пример Л20

трет.-Бутиловый эфир [5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет. -бутилового эфира [4-йод-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример В5) (1,0 г, 2,1 ммоля) и фенилацетилена (0,35 мл, 3,15 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (799 мг).

t_пл. 147-150°C.

Пример Л21

трет.-Бутиловый эфир (5-цианометокси-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-цианометокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У2) (605 мг, 1,44 ммоля) и фенилацетилена (0,24 мл, 2,16 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (508 мг).

МС (ИЭ) 393 (М⁺); t_пл. 170°C.

Пример Л22

трет.-Бутиловый эфир [4-(4-фторфенилэтинил)-5-гидроксиметил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Vз) (2,00 г, 5,07 ммоля) и 4-фторфенилацетилена (0,91 г,7,61 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,55 г).

МС (ИЭО) 385 [(М-Н)^-]; t_пл. 198°C.

Пример Л23

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(4-(4-фторфенилэтинил)-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4-йод-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты [RO-69-3820/000, получен из трет.-бутилового эфира {5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-йод-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты (пример В6) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и гидратом n-толуолсульфокислоты в качестве катализатора в ДХМ при 0°С] (2,09 г, 4,01 ммоля) и 4-фторфенилацетилена (0,72 г, 6,02 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (1,84 г).

МС (ИЭП) 514 [(М+Н)⁺]; t_пл. 134°C.

Пример Л24

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{2-нитро-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4-йод-2-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты (пример У3) (743 мг, 1,46 ммоля) и фенилацетилена (0,24 мл, 2,19 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желто-коричневого вязкого масла (429 мг).

МС (ИЭ) 393 (М⁺).

Пример Л25

трет.-Бутиловый эфир [5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-йод-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Б10) (1,44 г, 3,0 ммоля) и 4-фторфенилацетилена (541 мг, 4,5 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (777 мг).

МС (ИЭ) 472 (М⁺); t_пл. 96-98°C.

Пример Л26

трет.-Бутиловый эфир [5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример У4) (1,40 г, 3,21 ммоля) и 4-фторфенилацетилена (0,66 г, 5,46 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (520 мг).

МС (ИЭ) 428 (М⁺); t_пл. 201°C.

Общий способ М

Получение трет.-бутиловых эфиров (2-аминофенил)карбаминовых кислот восстановлением трет.-бутиловых эфиров (2-нитрофенил)карбаминовых кислот; получение также 4-арил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов восстановлением сопутствующей циклизацией 3-арил-N-(2-нитрофенил)-3-оксопропионамидов

Метод а: каталитическое гидрирование

Смесь нитропроизводного (1,0 ммоль) в метаноле или этаноле и ТГФ (1:1, примерно 20 мл) и 10% Pd/C (20 мг) или Ni-Ренея (20 мг) интенсивно перемешивали при 23°С в атмосфере водорода до полного превращения по данным ТСХ. Катализатор отделяли фильтрованием, тщательно промывали метанолом или этанолом и ТГФ (1:1), растворитель удаляли в вакууме, получая соединение, указанное в заголовке, которое, как правило, было достаточно чистым для дальнейших превращений.

Метод б: восстановление с SnCl₂·2Н₂O

Смесь нитропроизводного (1,0 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (5,0 ммолей) или перемешивали в этаноле (30 мл) при 70-80°С, или альтернативно в пиридине (3 мл) и ДМФА (12 мл) при 23°С в атмосфере аргона до полного превращения по данным ТСХ [см. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. В реакционной смеси устанавливали рН 8 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Удаление растворителя привело к образованию желтого твердого вещества, которое при необходимости может быть очищено колоночной хроматографией на силикагеле.

Метод в: восстановление с Zn и хлористым аммонием

К смеси нитропроизводного (1,0 ммоль) в этаноле/ТГФ/насыщенном растворе хлористого аммония (1:1:1, 30 мл) прибавляли цинковую пыль (3,0 ммоля), смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона до полного превращения по данным ТСХ. Водную обработку проводили, как описано в методе б.

Метод г: Восстановление с Fe и уксусной кислотой

К смеси нитропроизводного (1,0 ммоль) и ТГФ/воды (4:1, 10-50 мл) прибавляли порошок железа (6,0 ммолей), смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона до полного превращения по данным ТСХ. Водную обработку проводили, как описано в методе б.

Пример M1

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-4-йод-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-2-нитро-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты (пример В2) (1,05 г, 2,25 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (2,54 г, 11,3 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (993 мг).

МС (ИЭП): 436 [(М+Н)⁺]; t_пл. 125-127°C.

Пример М2

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-4-йод-5-морфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-йод-5-морфолин-4-ил-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример В3) (753 мг, 1,65 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (1,9 г, 8,27 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (696 мг).

МС (ИЭП): 420 [(М+Н)⁺]; t_пл. 139-143°C.

Пример М3

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-хлор-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-хлор-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л1) (742 мг, 2,0 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (2,245 г, 10 ммолей) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (483 мг).

МС (ИЭП): 343 [(М+Н)⁺] и 345 [(М+2+Н)⁺].

Пример М4

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-метил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-метил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л2) (741 мг, 2,1 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (2,37 г, 10,3 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (419 мг).

МС (ИЭП): 323 [(М+Н)⁺]; t_пл. 172-173°C.

Пример М5

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л3) (1,08 г, 2,48 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (2,8 г, 12,4 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,0 г).

МС (ИЭП): 407 [(М+Н)⁺]; t_пл. 81-85°C.

Пример М6

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-хлорбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-хлор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е1) (783 мг, 2,24 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (2,53 г, 11,2 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (684 мг).

МС (ИЭ): 318 (М⁺) и 320 [(М+2)⁺]; t_пл. 109-111°С.

Пример М7

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е2) (921 мг, 2,8 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде белого твердого вещества (796 мг).

МС (ИЭ): 298 (М⁺); t_пл. 122°C.

Пример М8

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л8) (551 мг, 1,25 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (1,41 г, 6,25 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевой пены (510 мг).

МС (ИЭП): 412 [(М+Н)⁺]; t_пл. 115-117°С.

Пример М9

Метиловый эфир (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенилсульфанил)уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенилсульфанил)уксусной кислоты (пример Л9) (634 мг, 1,43 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (1,62 г, 7,16 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевого смолообразного вещества (590 мг).

МС (ИЭП): 413 [(М+Н)⁺], 435 [(M+Na)⁺] и 451 [(М+К)⁺].

Пример M10

Метиловый эфир (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенил)уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенил)уксусной кислоты (пример Л16) (1,09 г, 2,66 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (3,00 г, 13,28 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (900 мг).

МС (ИЭП): 381 [(М+Н)⁺] и 403 [(М+Na)⁺]; t_пл. 130°C.

Пример M11

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-метоксиэтокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л10) (1,417 г, 3,44 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (3,88 г, 17,2 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (1,04 г).

МС (ИЭ): 382 (М⁺); t_пл. 105-107°C.

Пример M12

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-морфолин-4-ил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-морфолин-4-ил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л4) (563 мг, 1,329 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (1,5 г, 6,65 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде красно-коричневого твердого вещества (488 мг).

МС (ИЭП): 394 [(М+Н)⁺]; t_пл. 174-176°C.

Пример М13

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-метокси-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-метокси-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л11) (1,00 г, 2,71 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (3,06 г, 13,57 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (870 мг).

МС (ИЭ): 338 (М⁺); t_пл. 158°C.

Пример M14

Метиловый эфир (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинил)бензойной кислоты

Получали из метилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинил)бензойной кислоты (пример Л15) (754 мг, 1,90 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (2,15 г, 9,51 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде розового твердого вещества (431 мг).

МС (ИЭ): 366 (М⁺); t_пл. 164°С.

Пример M15

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л12) (3,0 г, 5,51 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (6,2 г, 27,54 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде коричневого масла (2,9 г).

МС (ИЭП): 515 [(М+Н)⁺].

Пример M16

трет.-Бутиловый эфир (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенокси)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилфенокси)уксусной кислоты (пример Л13) (1,32 г, 2,82 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (3,18 г, 14,10 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного оранжевого вещества (1,2 г).

МС (ИЭП): 439 [(М+Н)⁺] и 461 [(М+Na)⁺].

Пример M17

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-цианометил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-цианометил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л17) (377 мг, 1,0 ммоль) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (1,13 г, 5,0 ммолей) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (338 мг).

МС (ИЭП): 348 [(М+Н)⁺] и 370 [(M+Na)⁺]; t_пл. 143°C.

Пример M18

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты и трет.-бутиловый эфир [2-амино-5-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л7) (1,73 г, 3,6 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (4,0 г, 18,0 ммолей) в этаноле в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (418 мг) и в виде темно-коричневого твердого вещества (379 мг), соответственно.

МС (ИЭП): 450 [(М+Н)⁺]; t_пл. 79-82°С; МС (ИЭП): 480 [(М+Н)⁺]

Пример M19

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л6) (235 мг, 0,5 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О (564 мг, 2,5 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (418 мг, неочищенный материал, использованный непосредственно в примере 6 без очистки и характеристики).

Пример М20

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты.

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Б8) (1,90 г, 4,06 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (4,6 г, 20,32 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). В неочищенный продукт вновь вводили защитную группу, перемешивая с 2,2-диметоксипропаном (5 мл) и гидратом n-толуолсульфокислоты (1,1 экв.) в ДМФА (5 мл) при 23°С в течение 4 ч. Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (1,1 г).

МС (ИЭП): 439 [(М+Н)⁺], 461 [(М+Na)⁺] и 477 [(М+К)⁺].

Пример М21

Метиловый эфир 4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йодбензойной кислоты

Получали из 5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитробензойной кислоты (пример Б3) (3,00 г, 7,11 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O (8,02 г, 35,55 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-красной пены (1,9 г).

МС (ИЭП): 393 [(М+Н)⁺]; t_пл. 60-78°С.

Пример М22

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2-амино-5-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-нитро-5-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты [RO-68-8108/000 (411 мг, 0,9 ммоля), получен из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л18) обработкой с 1,1'-карбонилдиимидазолом в ТГФ при 0-23°С] восстановлением с SnCl₂·2H₂O (1,02 г, 4,5 ммоля) в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде твердого вещества абрикосового цвета (370 мг).

МС (ИЭП): 425 [(M+H)⁺]; t_пл. 140°C.

Пример М23

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-этоксиметил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из метилового эфира 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилбензилового эфира угольной кислоты [RO-68-8481/000, полученного из трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л19) обработкой с метилхлорформиатом и триэтиламином в ТГФ при 0°С] восстановлением с SnCl₂·2H₂О в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного вещества коричневого цвета (139 мг).

МС (ИЭП): 367 [(М+Н)⁺].

Пример М24

4-Амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилбензиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Получали из 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-нитро-2-фенилэтинилбензилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты [RO-68-9779/000, получен из трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л19) обработкой с пивалоилхлоридом и ДМАП в качестве катализатора в пиридине при 0-23°С] восстановлением с SnCl₂·2H₂О в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (182 мг).

МС (ИЭО): 421 [(М-Н)^-].

Пример М25

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2-амино-4-фенилэтинил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-нитро-4-фенилэтинил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты [RO-69-2829/000, получен из трет.-бутилового эфира (5-гидроксиметил-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л19) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и в качестве катализатора гидратом n-толуолсульфокислоты в ДХМ при 0°С] восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,78 г).

МС (ИЭО): 421 [(М-Н)^-]; t_пл. 158°С.

Пример М26

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитро-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример Л20) (727 мг, 1,61 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (489 мг).

МС (ИЭП): 422 [(М+Н)⁺]; t_пл. 173-176°C.

Пример М27

трет.-Бутиловый эфир (2-амино-5-цианометокси-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-цианометокси-2-нитро-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример Л21) (395 мг, 0,91 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂О в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (219 мг).

МС (ИЭП): 364 [(М+Н)⁺].

Пример М28

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2-амино-4-(4-фторфенилэтинил)-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4-(4-фторфенилэтинил)-2-нитро-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты [RO-69-3877/000, получен из трет.-бутилового эфира [4-(4-фторфенилэтинил)-5-гидроксиметил-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Л22) обработкой с 3,4-дигидро-2H-пираном и в качестве катализатора гидратом п-толуолсульфокислоты в ДХМ при 0°С] восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного светло-коричневого вещества (990 мг).

МС (ИЭП): 441 [(М+Н)⁺].

Пример М29

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(2-амино-4-(4-фторфенилэтинил)-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}фенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4-(4-фторфенилэтинил)-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Л23) (1,79 г, 3,49 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде аморфного светло-коричневого вещества (1,20 г).

МС (ИЭП): 484 [(М+Н)⁺].

Пример М30

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{2-амино-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{2-нитро-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты (пример Л24) (420 мг, 0,87 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (346 мг).

МС (ИЭП): 453 [(М+Н)⁺].

Пример М31

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{5-амино-4'-фтор-2-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4'-фтор-5-нитро-2-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример Е3) (845 мг, 1,64 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-зеленого твердого вещества (758 мг).

МС (ИЭП): 486 [(М+Н)⁺]; t_пл. 157-161°С.

Пример М32

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Л25) (744 мг, 1,57 ммоля) восстановлением c SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (575 мг).

МС (ИЭП): 443 [(М+Н)⁺]; t_пл. 149-150°C.

Пример М33

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(5-амино-4'-фтор-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты.

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4'-фтор-5-нитро-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е4) (900 мг, 1,61 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-коричневой пены (779 мг).

МС (ИЭП): 530 [(М+Н)⁺]; t_пл. 56-58°С.

Пример М34

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[5-амино-4'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4'-фтор-5-нитро-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е5) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,15 г).

t_пл. 139-142°C.

Пример М35

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-цианометокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-цианометокси-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е6) (310 мг, 0,8 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (220 мг).

МС (ИЭО): 356 [(М-Н)^-]; t_пл. 118-119°C.

Пример М36

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-диметиламинометил-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-диметиламинометил-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е7) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (908 мг).

t_пл. 97-125°С.

Пример М37

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е8) (610 мг, 1,29 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде не совсем белой пены (578 мг).

МС (ИЭП): 444 [(М+Н)⁺].

Пример М38

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-4'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил) карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4'-фтор-2-метокси-5-нитро-бифенил-4-ил) карбаминовой кислоты (пример Е9) (2,64 г, 7,29 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (2,36 г).

МС (ИЭП): 333 [(М+Н)⁺]; t_пл. 155°С (разл.).

Пример М39

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е10) (2,4 г, 5,0 ммолей) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде зеленого твердого вещества (2,37 г).

МС (ИЭП): 444 [(М+Н)⁺].

Пример М40

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4'-фтор-2-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е11) (560 мг, 1,62 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (512 мг).

МС (ИЭП): 317 [(М+Н)⁺]; t_пл. 112°С.

Пример М41

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фторбифенил-2-илокси)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фтор-5-нитробифенил-2-илокси)уксусной кислоты (пример Е12) (2,29 г, 4,95 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде темно-синего твердого вещества (2,14 г).

МС (ИЭП): 433 [(М+Н)⁺]; t_пл. 30-33°C.

Пример М42

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-хлор-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е13) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-красного твердого вещества (544 мг).

МС (ИЭП): 337 [(М+Н)⁺].

Пример М43

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-4'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е14) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (1,652 г).

МС (ИЭП): 377 [(М+Н)⁺].

Пример М44

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е15) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде пурпурного твердого вещества (547 мг).

МС (ИЭП): 419 [(М+Н)⁺]; t_пл. 133°C (разл.).

Пример М45

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-4'-фтор-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [4'-фтор-5-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е16) (280 мг, 0,67 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (277 мг).

МС (ИЭП): 388 [(М+Н)⁺]; t_пл. 210°С.

Пример М46

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-4'-фтор-2-метокси-2'-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4'-фтор-2-метокси-2'-метил-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е17) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (588 мг).

МС (ИЭП): 347 [(М+Н)⁺].

Пример М47

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е18) (1,15 г, 2,84 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде розового твердого вещества (747 мг).

МС (ИЭП): 375 [(М+Н)⁺]; t_пл. 139°C.

Пример М48

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е19) (930 мг, 2,3 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде розового твердого вещества (649 мг).

МС (ИЭП): 375 [(М+Н)⁺]; t_пл. 130°С.

Пример М49

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{5-амино-4'-фтор-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4'-фтор-5-нитро-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример Е20) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде темно-зеленого твердого вещества (852 мг).

МС (ИЭП): 472 [(М+Н)⁺].

Пример М50

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2'-фтор-2-метокси-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е21) (649 мг, 1,79 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (352 мг).

МС (ИЭП): 333 [(М+Н)⁺]; t_пл. 161°С.

Пример М51

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фтор-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е22) (1,39 г, 2,94 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде светло-бежевого твердого вещества (1,01 г).

МС (ИЭП): 444 [(М+Н)⁺]; t_пл. 198°C.

Пример М52

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2',5'-дифтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2',5'-дифтор-2-метокси-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е23) (1,05 г, 2,76 ммоля) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде бежевого твердого вещества (618 мг).

МС (ИЭО): 349 [(М-Н)^-]; t_пл. 144°C.

Пример М53

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е24) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде пурпурного твердого вещества (2,581 г).

Пример М54

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[5-амино-2'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2'-фтор-5-нитро-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е25) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде желтой жидкости (2,676 г).

МС (ИЭП): 439 [(М+Na)⁺].

Пример М55

трет.-Бутиловый эфир [5-амино-2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)-5-нитробифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример Е25) (0,90 г, 1,92 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде бежевого твердого вещества (719 мг).

МС (ИЭП): 439 [(М+Н)⁺].

Пример М56

трет.-Бутиловый эфир (5-амино-2-трет.-бутокси-2',5'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-2',5'-дифтор-5-нитробифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример Е27) каталитическим гидрированием с Pd/C в соответствии с общим способом М (метод а). Получали продукт в виде аморфного серо-голубого вещества (2,37 г).

МС (ИЭП): 393 [(М+Н)⁺].

Пример М57

трет.-Бутиловый эфир [2-амино-5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-нитрофенил]карбаминовой кислоты (пример Е26) (649 мг, 1,51 ммоля) восстановлением с SnCl₂·2H₂O в соответствии с общим способом М (метод б). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (410 мг).

МС (ИЭП): 399 [(М+Н)⁺]; t_пл. 183°С.

Следующие примеры относятся к получению этиловых или трет.-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот (общей формулы VIla), которые служат структурными блоками в синтезе целевых соединений (схема синтеза З).

Общий способ Н

Метод а): получение этиловых или трет.-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот

Этиловые или трет.-бутиловые эфиры 3-арил-3-оксопропионовых кислот получали из хлорангидридов ариловых кислот и калиевой соли этилового или трет.-бутилового эфира малоновой кислоты [CAS-6148-64-7 и 75486-33-8] в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле при 0-23°С в соответствии с Synthesis 1993, 290. Если в этой реакции использовали свободную арилкарбоновую кислоту, то карбоксил перед взаимодействием с солью малоната активировали обработкой с этилхлорформиатом и триэтиламином в смеси ТГФ/ацетонитрил при 0°С.

Метод б): получение трет.-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот

Альтернативно трет.-бутиловые эфиры 3-арил-3-оксопропионовых кислот получали из метиловых или этиловых эфиров арилкарбоновых кислот взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом (полученным взаимодействием трет.-бутилацетата с диизопропиламидом лития в ТГФ при -78°С) в присутствии трет.-бутилата лития в соответствии с Synthesis 1985, 45. Если продукт после обработки содержал непрореагировавший исходный материал, то он мог быть удален избирательным омылением с гидроксидом лития в смеси ТГФ/метанол/вода при 23°С.

Метод в): получение 3-арил-3-оксопропионовых кислот

Получали 3-арил-3-оксопропионовые кислоты из хлорангидридов арилкарбоновых кислот и бис(триметилсилил)малоната с триэтиламином и бромистым литием в ацетонитриле при 0°С в соответствии с Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (метод в1) или с н-бутиллитием в эфире при -60°С до 0°С в соответствии с Synthesis 1979, 787 (метод в2).

Пример H1

Этиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропионовой кислоты

RO-71-2790/000

Получали из 3-[1,2,4]триазол-4-илбензойной кислоты [RO-71-1432/000, получена взаимодействием 3-аминобензойной кислоты с гидразин-гидратом и триэтилортоформиатом в уксусной кислоте при 120°С] путем активации с этилхлорформиатом/триэтиламином и взаимодействием с калиевой солью этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде белого твердого вещества (5,74 г).

МС (ИЭ) 259 (М⁺).

Пример Н2

Этиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Получали из 3-[1,2,3]триазол-1-илбензойной кислоты [RO-71-3703/000, получена нагреванием при кипении метилового эфира 3-азидобензойной кислоты [САS-№93066-93-4] в триметилсилилацетилене с последующим омылением водным раствором гидроксида натрия в этаноле при кипении] путем активации с этилхлорформиатом/триэтиламином и взаимодействием с калиевой солью этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (2,22 г).

МС (ИЭ): 259 (М⁺); t_пл. 72-74°C.

Пример Н3

трет.-Бутиловый эфир 3-(3-цианофенил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из метилового эфира 3-цианобензойной кислоты [САS-№13531-48-1] обработкой с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого маслянистого полутвердого вещества.

МС (ИЭ): 245 (М⁺).

Пример Н4

трет.-Бутиловый эфир 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из метилового эфира 3-(1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты [полученной из 3-(1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342) [САS-№108035-47-8] нагреванием при кипении в смеси концентрированная серная кислота/метанол] обработкой с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде оранжево-коричневого масла.

МС (ИЭП): 287 [(М+Н)⁺].

Пример Н5

трет.-Бутиловый эфир 3-(2-имидазол-1-илпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из гидрохлорида хлорангидрида 2-имидазол-1-илизоникотиновой кислоты [полученной взаимодействием трет.-бутилового эфира 2-хлоризоникотиновой кислоты с имидазолом и гидридом натрия в ДМФА при 80°С, обработкой с муравьиной кислотой при 50°С и реакцией с тионилхлоридом в толуоле при 100°С] и калиевой соли трет.-бутилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (10,8 г).

МС (ИЭ): 287 (М⁺); t_пл. 80°С (разл.).

Пример Н6

трет.-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Получали из метилового эфира 3-[1,2,4]триазол-1-илбензойной кислоты [САS-№167626-27-9] обработкой с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде оранжевой жидкости (2,41 г).

МС (ИЭ): 287 (М⁺).

Пример Н7

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(4-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из метилового эфира 3-(4-метилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [RO-69-6483/000, получали соответствующую кислоту из 3-изотиоцианатобензойной кислоты и диметилацеталя 2-аминопропиональдегида в соответствии с J. Med. Chem. 1987, 30, 1342 с последующим нагреванием при кипении в смеси концентрированная серная кислота/метанол] обработкой с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде желто-коричневого масла (10,69 г).

МС (ИЭ): 300 (М⁺).

Пример Н8

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(2-метилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [RO-69-7480/000, получен взаимодействием этилового эфира 3-аминобензойной кислоты с гидрохлоридом этилацетимидата в этаноле при 0°С, непосредственной обработкой с диэтилацеталем аминоацетальдегида в этаноле при 23°С, сопровождающейся прибавлением концентрированной серной кислоты и нагреванием при кипении] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде коричневого масла (9,66 г).

МС (ИЭО): 299 [(М-Н)^-].

Пример Н9

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [RO-71-05 83/000, получен взаимодействием этилового эфира 3-аминобензойной кислоты с гидрохлоридом этилацетимидата в этаноле при 0°С, непосредственной обработкой с диметилацеталем 2-аминопропиональдегида в этаноле при 23°С, сопровождающейся прибавлением концентрированной серной кислоты и нагреванием при кипении] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде желто-коричневого масла (6,00 г).

МС (ИЭО): 313 [(М-Н)^-].

Пример Н10

трет.-Бутиловый эфир 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 2-цианоизоникотиновой кислоты [САS-№58481-14-4] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (7,70 г).

МС (ИЭО): 245 [(М-Н)^-].

Пример H11

трет.-Бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропионовой кислоты

Получали из метилового эфира 3-[1,2,4]триазол-4-илбензойной кислоты [получен взаимодействием 3-аминобензойной кислоты с гидразин-гидратом и триэтилортоформиатом в уксусной кислоте при 120°С, сопровождающимся этерификацией с концентрированной серной кислотой в метаноле при кипении] обработкой с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде светло-желтой смолы (870 мг).

МС (ИЭО): 286 [(М-Н)^-].

Пример Н12

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метоксиметилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(2-метоксиметилсульфанилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [получен этерификацией 3-(2-метоксиметилсульфанилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [САS-№108035-46-7] с концентрированной серной кислотой в этаноле, сопровождаемой обработкой с хлорметилметиловым эфиром и гидридом натрия в ТГФ/ДМФА] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде оранжевого масла (1,82 г).

МС (ИЭ): 362 (М⁺).

Пример Н13

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [получен этерификацией 3-(2-метоксиметилсульфанилимидазол-1-ил)бензойной кислоты [CAS-№108035-46-7] с концентрированной серной кислотой в этаноле, сопровождаемой обработкой с йодистым метилом и гидридом натрия в ТГФ/ДМФА] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде светло-коричневого масла (4,41 г).

МС (ИЭП): 333 [(М+Н)⁺].

Пример H14

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(3-метилизоксазол-5-ил)бензойной кислоты [получен взаимодействием этилового эфира 3-этинилбензойной кислоты [САS-№178742-95-5] со смесью N-хлорсукцинимида (NCS), ацетальдоксима, триэтиламина и каталитического количества пиридина в хлороформе при 50°С в соответствии с Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2.54 г).

МС (ИЭП): 302 [(М+Н)⁺]; t_пл. 50-56°С.

Пример H15

Этиловый эфир 3-оксо-3-(3-тетразол-1-илфенил)пропионовой кислоты

Получали из 3-тетразол-1-илбензойной кислоты [САS-№2044196-80-5] путем активации с этилхлорформиатом/триэтиламином и взаимодействием с калиевой солью этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (211 мг).

МС (ИЭ): 260 (М⁺).

Пример H16

Этиловый эфир 3-(3-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из 3-хлор-2-тиофенкарбонилхлорида [CAS-№86427-02-3] взаимодействием с калиевой солью этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде коричневого масла (6,84 г).

МС (ИЭ): 232 (М⁺) и 234 [(М+2)⁺].

Пример H17

трет.-Бутиловый эфир 3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 5-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты [CAS-№67808-35-9] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (6,66 г).

МС (ИЭ): 251 (М⁺); t_пл. 78°C.

Пример Н18

Этиловый эфир 3-(5-циано-2-фторфенил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из хлорангидрида 5-циано-2-фторбензойной кислоты [получен из соответствующей кислоты [CAS-№146328-87-2] обработкой с тионилхлоридом и каталитическим количеством ДМФА в толуоле при 80°С] взаимодействием с калиевой солью этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (3,85 г).

МС (ИЭ): 235 (М⁺); t_пл. 55-60°С.

Пример H19

трет.-Бутиловый эфир 3-(2-имидазол-1-илтиазол-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 2-имидазол-1-илтиазол-4-карбоновой кислоты [САS-№256420-32-3] взаимодействием с литии-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде оранжевого масла (12,0 г).

Пример Н20

трет.-Бутиловый эфир 3-[2-(4-метилимидазол-1-ил)тиазол-4-ил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 2-(4-метилимидазол-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты [получен из этилового эфира 2-амино-4-тиазолкарбоновой кислоты [CAS-№256420-32-3] путем следующей синтетической последовательности: 1) гидрид натрия, 2-изотиоцианато-1,1-диметоксипропан, ДМФА, 23°С; 2) водный раствор серной кислоты при кипении; 3) этанол, концентрированная серная кислота, 23°С; 4) 30% перекись водорода, уксусная кислота, 23°С] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде коричневого масла (8,73 г).

МС (ИЭ): 307 (М⁺).

Пример Н21

трет.-Бутиловый эфир 3-[3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты

Получали из этилового эфира 3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензойной кислоты [САS-№168422-44-4] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали продукт в виде светло-желтой жидкости (1,26 г).

МС (ИЭП): 301,3 [(М+Н)⁺].

Следующие примеры относятся к получению 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-онов (общей формулы VII), которые служат структурными блоками в синтезе целевых соединений (схема синтеза З).

Общий способ О

Получение 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-онов

Метод а

Получали 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-оны из 3-арил-3-оксопропионовых кислот и каталитического количества концентрированной серной кислоты или трифторуксусной кислоты (ТФК) в изопропенилацетате при 23°С в соответствии с Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896. Конечные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат.

Метод б

Получали 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-оны из трет.-бутиловых эфиров 3-арил-3-оксопропионовых кислот взаимодействием с трифторуксусным агидридом (ТФКА) в смеси ТФК и ацетона при 23°С в соответствии с Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. При необходимости конечные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат.

Пример O1

2.2-Диметил-6-тиофен-2-ил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-оксо-3-тиофен-2-илпропионовую кислоту из хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты (5,3 мл, 50 ммолей) и бис(триметилсилил)малоната (25,6 мл, 100 ммолей) с н-бутиллитием (1,6 М раствор в гексане, 62,5 мл) в эфире при -60°С в соответствии с общим способом Н (метод в2). Неочищенный материал (7,88 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и ТФК в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (4,09 г).

МС (ИЭ): 210 (М⁺); t_пл. 42°C (разл.).

Пример О2

6-(3-Хлортиофен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (7,82 г, 43,2 ммоля) и бис(триметилсилил)малоната (11,6 мл, 45,4 ммоля) с триэтиламином (12,65 мл, 90,7 ммоля) и бромистым литием (3,53 г, 47,5 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (5,69 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (2,3 г).

МС (ИЭ): 244 (М⁺) и 246 [(М+2)⁺]; t_пл. 88-89°С (разл.).

Пример O3

6-(3-Цианотиофен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-цианотиофен-2-карбоновой кислоты (24,33 г, 140,6 ммолей) и бис(триметилсилил)малоната (38,0 мл, 147,7 ммоля) с триэтиламином (41 мл, 295,4 ммоля) и бромистым литием (13,5 г, 154,7 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (24,8 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (5,6 г).

МС (ИЭ): 235 (М⁺); t_пл. 116-120°C (разл.).

Пример О4

3-(2,2-Диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрил

Получали 3-(3-цианофенил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-цианобензойной кислоты (828 мг, 5 ммолей) и бис(триметилсилил)малоната (2,56 мл, 10 ммолей) с н-бутиллитием (1,6 М раствор в гексане, 6,25 мл) в эфире при -60 до 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в2). Неочищенный материал (1,04 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и ТФК в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,8 г).

МС (ИЭ): 229 (М⁺); t_пл. 138°C (разл.).

Пример О5

2.2-Диметил-6-(3-трифторметилфенил)[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-оксо-3-(3-трифторметилфенил)пропионовую кислоту из хлорангидрида 3-трифторметилбензойной кислоты (10 мл, 67,6 ммоля) и бис(триметилсилил)малоната (18,2 мл, 71 ммоль) с триэтиламином (20 мл, 142 ммоля) и бромистым литием (6,46 г, 74,4 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (7,0 г из полученных 15,4 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (5,3 г).

МС (ИЭ): 272 (М⁺); t_пл. 77-78°С (разл.).

Пример O6

6-(3-Хлорфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-хлорфенил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-хлорбензойной кислоты (11 мл, 85,7 ммоля) и бис(триметилсилил)малоната (23,0 мл, 90,0 ммолей) с триэтиламином (25 мл, 180 ммолей) и бромистым литием (8,19 г, 94,3 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (17,1 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (8,0 г).

МС (ИЭ): 238 (М⁺) и 240 [(M+2)⁺]; t_пл. 87-88°C (разл.).

Пример О7

6-(3-Йодфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-йодфенил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-йодбензойной кислоты (21,0 г, 78,8 ммоля) и бис(триметилсилил)малоната (21,0 мл, 82,8 ммоля) с триэтиламином (23 мл, 165,5 ммоля) и бромистым литием (7,54 г, 86,7 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (21,9 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (9,6 г).

МС (ИЭ): 330 (M⁺); t_пл. 79-80°C (разл.).

Пример О8

2,2-Диметил-6-(3-трифторметоксифенил)[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-оксо-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовую кислоту из хлорангидрида 3-трифторметоксибензойной кислоты и бис(триметилсилил)малоната с триэтиламином и бромистым литием в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (2,27 г).

МС (ИЭ): 288 (М⁺); t_пл. 49-54°C (разл.).

Пример О9

2,2-Диметил-6-пиридин-4-ил[1,3]диоксин-4-он

Получали из 3-оксо-3-пиридин-4-илпропионовой кислоты [полученной

из 4-ацетилпиридина, метоксимагний(метил)карбоната и СО₂ в ДМФА при 120°С в соответствии с Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] взаимодействием с ацетоном, ТФК и ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде белого твердого вещества (1,3 г).

МС (ИЭ): 205 (М⁺).

Пример О10

6-(3-Имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовую кислоту из гидрохлорида хлорангидрида 3-(1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты [получен взаимодействием 3-(1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342) [САS-№108035-47-8] с тионилхлоридом] и бис(триметилсилил)малоната с триэтиламином и бромистым литием в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде оранжевого полутвердого вещества (617 мг).

МС (ИЭ): 270 (М⁺).

Пример O11

2,2-Диметил-6-(3-метоксифенил)[1,3]диоксин-4-он

Получали 3-(3-метоксифенил)-3-оксопропионовую кислоту из хлорангидрида 3-метоксибензойной кислоты (10,3 г, 60,4 ммоля) и бис(триметилсилил)малоната (16,2 мл, 63,4 ммоля) с триэтиламином (17,7 мл, 127 ммолей) и бромистым литием (5,77 г, 66,4 ммоля) в ацетонитриле при 0°С в соответствии с общим способом Н (метод в1). Неочищенный материал (6,38 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в изопропенилацетате и концентрированной серной кислоте в соответствии с общим способом О (метод а). Получали продукт в виде желтого масла (640 мг).

МС (ИЭП): 235 [(М+Н)⁺] и 252 [(M+NH₄)⁺].

Пример O12

2,2-Диметил-6-(3-нитрофенил)[1,3]диоксин-4-он

Получали трет.-бутиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-3-оксопропионовой кислоты из хлорангидрида 3-нитробензойной кислоты (2,71 г, 14,6 ммоля) и калиевой соли трет.-бутилового эфира малоновой кислоты (6,0 г, 30,0 ммолей) с триэтиламином (4,5 мл, 32,2 ммоля) и дихлоридом магния (3,48 г, 36,52 ммоля) в ацетонитриле в соответствии с общим способом Н (метод а). Неочищенный материал (3,88 г) превращали в соединение, указанное в заголовке, путем перемешивания в смеси ТФК/ацетон с ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (2,76 г).

МС (ИЭ): 249 (М⁺); t_пл. 110-117°С.

Пример О13

2,2-Диметил-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)[1,3]диоксин-4-он

Получали трет.-бутиловый эфир 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты [RO-69-3506/000] из метилового эфира 3-[1,2,4]триазол-1-илбензойной кислоты [САS-№167626-27-9] взаимодействием с литий-трет.-бутилацетатом в соответствии с общим способом Н (метод б). Получали из соединения (пример Н6) путем перемешивания в смеси ТФК/ацетон с ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (539 мг).

МС (ИЭ): 271 (М⁺).

Пример О14

6-(2-Имидазол-1-илпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-он

Получали из трет.-бутилового эфира 3-(2-имидазол-1-илпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н5) путем перемешивания в смеси ТФК/ацетон с ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (10,8 г).

МС (ИЭ): 271 (M⁺); t_пл. 151°С (разл.).

Пример О15

2,2-Диметил-6-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил][1,3]диоксин-4-он

Получали из трет.-бутилового эфира 3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример Н8) путем перемешивания в смеси ТФК/ацетон с ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде бежевого твердого вещества (2,13 г).

МС (ИЭ): 284 (М⁺); t_пл. 122°C.

Пример О16

4-(2,2-Диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)пиридин-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н10) путем перемешивания в смеси ТФК/ацетон с ТФКА в соответствии с общим способом О (метод б). Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (3,30 г).

МС (ИЭ): 230 (М⁺); t_пл. 132°С (разл.).

Следующие примеры относятся к получению 4,8-диарил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов, соответственно 4-арил-8-арилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов и 8-ароил-4-арил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов в виде чистых региоизомеров (схема синтеза А).

Общий способ П

Получение трет.-бутилового эфира {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]-4-арилфенил}карбаминовой кислоты взаимодействием трет.-бутиловых эфиров (2-амино-4-арилфенил)карбаминовых кислот с этиловыми эфирами 3-арил-3-оксопропионовых кислот или 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-онами: также 3-арил-N-(2-нитро-4-арилфенил)-3-оксопропионамидов взаимодействием 2-нитро-4-арилфениламинов с 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-онами

Смесь трет.-бутилового эфира (2-амино-4-арилфенил)карбаминовой кислоты или 2-нитро-4-арилфениламина (1,0 ммоль) и избытка (1,2-1,5 ммоля) этилового эфира 3-арил-3-оксопропионовой кислоты [получен из хлорангидрида арилкарбоновой кислоты и калиевой соли этилового эфира малоновой кислоты в присутствии триэтиламина и дихлорида магния в ацетонитриле при 23°С в соответствии с Synthesis 1993, 290] или 6-арил-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она нагревали при кипении в толуоле (8 мл) до полного исчезновения по данным ТСХ аминопроизводного. Раствору давали охладиться до 23°С, при этом продукт, как правило, кристаллизовался (в тех случаях, когда кристаллизация не происходила, ее вызывали добавлением гексана). Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром или смесями эфир/гексан и сушили в вакууме, получая трет.-бутиловые эфиры {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]-4-арилфенил}карбаминовых кислот или 3-арил-N-(2-нитро-4-арилфенил)-3-оксопропионамиды, которые использовали непосредственно на следующем этапе или, при необходимости, очищали перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.

Пример П1

трет.-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-йод-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-4-йод-5-тиоморфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты (пример M1) (653 мг, 1,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (690 мг, 2,25 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (629 мг).

МС (ИЭП): 607 [(М+Н)⁺].

Пример П2

трет.-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-йод-5-морфолин-4-илфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-4-йод-5-морфолин-4-илфенил)карбаминовой кислоты (пример М2) (690 мг, 1,65 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (566 мг, 2,47 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (523 мг).

МС (ИЭП): 591 [(М+Н)⁺] и 613 [(М+Na)⁺].

Пример П3

трет.-Бутиловый эфир {2-хлор-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-хлорбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М6) (652 мг, 2,05 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (564 мг, 2,46 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (725 мг).

МС (ИЭО): 488 [(М-Н)^-].

Пример П4

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(диметиламиноэтилсульфанил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М8) (206 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (138 мг, 0,6 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (210 мг).

МС (ИЭП): 583 [(М+Н)⁺]; t_пл. 88°C.

Пример П5

Метиловый эфир {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенилсульфанил}уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенилсульфанил)уксусной кислоты (пример М9) (534 мг, 1,3 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (358 мг, 1,56 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтой пены (457 мг).

МС (ИЭП): 584 [(М+Н)⁺], 601 [(M+NH₄)⁺] и 605 [(M+Na)⁺]; t_пл. 69-73°C.

Пример П6

Метиловый эфир {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенил}уксусной кислоты

Получали из метилового эфира (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенил)уксусной кислоты (пример М10) (721 мг, 2,0 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (550 мг, 2,4 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (886 мг).

МС (ИЭП): 552 [(М+Н)⁺] и 569 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 138°C.

Пример П7

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М11) (415 мг, 1,09 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (373 мг, 1,63 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (137 мг).

МС (ИЭП): 554 [(М+Н)⁺], 571 [(M+NH₄)⁺] и 576 [(M+Na)⁺]; t_пл. 175-176°С.

Пример П8

трет.-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-метокси-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-метокси-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М12) (338 мг, 1,0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (252 мг, 1,1 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (388 мг).

МС (ИЭП): 510 [(М+Н)⁺], 527 [(M+NH₄)⁺] и 532 [(M+Na)⁺]; t_пл. 169°С.

Пример П9

Метиловый эфир {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинил}бензойной кислоты

Получали из метилового эфира (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинил)бензойной кислоты (пример М14) (396 мг, 1,08 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (273 мг, 1,19 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (540 мг).

МС (ИЭП): 538 [(М+Н)⁺], 555 [(M+NH₄)⁺] и 560 [(M+Na)⁺]; t_пл. 158°C (разл.).

Пример П10

трет.-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-морфолин-4-ил-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-морфолин-4-ил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М12) (483 мг, 1,23 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (422 мг, 1,84 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного оранжевого вещества (375 мг).

МС (ИЭП): 565 [(М+Н)⁺] и 587 [(М+Na)⁺].

Пример П11

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М15) (514 мг, 1,0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (344 мг, 1,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (353 мг).

МС (ИЭП): 686 [(М+Н)⁺] и 703 [(M+NH₄)⁺]; t_пл. 135-136°C.

Пример П12

трет.-Бутиловый эфир {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенокси} уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилфенокси)уксусной кислоты (пример M16) (877 мг, 2,0 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (504 мг, 2,2 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (723 мг).

МС (ИЭП): 610 [(М+Н)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] и 632 [(M+Na)⁺]; t_пл. 95°C.

Пример П13

трет.-Бутиловый эфир {5-цианометил-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-цианометил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример M17) (298 мг, 0,86 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (218 мг, 0,95 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (299 мг).

МС (ИЭП): 519 [(М+Н)⁺], 536 [(M+NH₄)⁺] и 541 [(M+Na)⁺]; t_пл. 98°C.

Пример П14

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример M18) (393 мг, 0,87 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (301 мг, 1,31 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного оранжевого вещества (268 мг).

МС (ИЭП): 621 [(М+Н)⁺].

Пример П15

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-йодфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М11) (840 мг, 2,2 ммоля) и 6-(3-йодфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O7) (780 мг, 2,36 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде белого твердого вещества (1,3 г).

МС (ИЭП): 655 [(М+Н)⁺], 672 [(M+NH₄)⁺], 677 [(M+Na)⁺] и 693 [(M+K)⁺]; t_пл. 172°C.

Пример П16

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М20) (439 мг, 1.0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (345 мг, 1,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (275 мг).

МС (ИЭП): 610 [(М+Н)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] и 632 [(M+Na)⁺]; t_пл. 132-134°С.

Пример П17

Метиловый эфир 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-йодбензойной кислоты

Получали из метилового эфира 4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йодбензойной кислоты (пример М21) (395 мг, 1,0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (254 мг, 1,1 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде твердого вещества абрикосового цвета (435 мг).

МС (ИЭП): 564 [(М+Н)⁺], 581 [(M+NH₄)⁺] и 586 [(M+Na)⁺]; t_пл. 162-166°С.

Пример П18

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример M11) (191 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример О10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-коричневого воскообразного твердого вещества (206 мг).

МС (ИЭО): 593 [(М-Н)^-]; t_пл. 122-129°C.

Пример П19

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-амино-5-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М22) (346 мг, 0,82 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (206 мг, 0,9 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (433 мг).

МС (ИЭП): 594 [(М+Н)⁺]; t_пл. 181°C.

Пример П20

трет.-Бутиловый эфир {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-этоксиметил-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-этоксиметил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М23) (130 мг, 0,35 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (80 мг, 0,35 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (148 мг).

МС (ИЭП): 538 [(М+Н)⁺].

Пример П21

5-трет.-Бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилбензиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Получали из 4-амино-5-трет.-бутоксикарбониламино-2-фенилэтинилбензилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (пример М24) (155 мг, 0,37 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (94 мг, 0,41 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде аморфного светло-оранжевого вещества (184 мг).

МС (ИЭП): 611 [(M+NH₄)⁺].

Пример П22

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-амино-4-фенилэтинил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М25) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (267 мг).

МС (ИЭП): 635 [(М+Н)⁺].

Пример П23

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М26) (236 мг, 0,56 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (151 мг, 0,56 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (253 мг).

МС (ИЭП): 634 [(М+Н)⁺].

Пример П24

трет.-Бутиловый эфир [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М26) (224 мг, 0,53 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (125 мг, 0,53 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтой пены (274 мг).

МС (ИЭО): 591 [(М-Н)^-]; t_пл. 97-100°C.

Пример П25

трет.-Бутиловый эфир {5-цианометокси-2-[3-(3-имидазол-1-ил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-цианометокси-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М27) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (169 мг).

МС (ИЭП): 576 [(М+Н)⁺].

Пример П26

трет.-Бутиловый эфир {5-цианометокси-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-цианометокси-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М27) (80 мг, 0,22 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (55 мг, 0,24 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (96 мг).

МС (ИЭО): 533 [(М-Н)^-].

Пример П27

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-амино-4-(4-фторфенилэтинил)-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М28) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (990 мг).

МС (ИЭО): 651 [(М-Н)^-].

Пример П28

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}фенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(2-амино-4-(4-фторфенилэтинил)-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}фенил)карбаминовой кислоты (пример М29) (242 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример О10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (198 мг).

МС (ИЭО): 694 [(М-Н)^-].

Пример П29

трет.-Бутиловый эфир {5-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример M18) (321 мг, 0,67 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (240 мг, 0,89 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде оранжевой пены (295 мг).

МС (ИЭП): 692 [(М+Н)⁺].

Пример П30

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{2-амино-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты (пример М30) (346 мг, 0,76 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (300 мг, 1,11 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтой пены (196 мг).

МС (ИЭП): 665 [(М+Н)⁺].

Пример П31

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-амино-4-(4-фторфенилэтинил)-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М28) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (282 мг).

МС (ИЭП): 698 [(М+Н)⁺]; t_пл. 129-132°C.

Пример П32

трет.-Бутиловый эфир {5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М32) (560 мг, 1,27 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример О10) (413 мг, 1,53 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (507 мг).

МС (ИЭП): 655 [(М+Н)⁺]; t_пл. 62-65°С.

Пример П33

трет.-Бутиловый эфир (RS)-(4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(5-амино-4'-фтор-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М33) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (473 мг).

МС (ИЭП): 742 [(M+H)⁺]; t_пл. 57-58°C.

Пример П34

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-амино-4'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М34) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (330 мг).

Пример П35

трет.-Бутиловый эфир {2-цианометокси-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-цианометокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М35) (190 мг, 0,53 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (164 мг, 0,61 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого смолообразного вещества (90 мг).

МС (ИЭП): 570 [(М+Н)⁺].

Пример П36

трет.-Бутиловый эфир {2-диметиламинометил-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-диметиламинометил-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М36) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (329 мг).

Пример П37

трет.-Бутиловый эфир {2-(2,2-диметилтетрагидро[1.3]диоксоло[4.5-с]пиррол-5-ил)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М37) (465 мг, 1,05 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример О10) (314 мг, 1,16 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (540 мг).

МС (ИЭО): 654 [(М-Н)^-].

Пример П38

трет.-Бутиловый эфир {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-4'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М38) (332 мг, 1,0 ммоль) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (270 мг, 1,0 ммоль) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного коричневого вещества (328 мг).

МС (ИЭО): 543 [(М-Н)^-].

Пример П39

трет.-Бутиловый эфир {2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М39) (444 мг, 1,0 ммоль) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (321 мг, 1,19 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (457 мг).

МС (ИЭО): 654 [(М-Н)^-]; t_пл. 110-115°C (разл.).

Пример П40

трет.-Бутиловый эфир {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метилбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М40) (316 мг, 1,0 ммоль) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (297 мг, 1,1 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (361 мг).

МС (ИЭП): 529 [(М+Н)⁺].

Пример П41

трет.-Бутиловый эфир {4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-2-илокси}уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фторбифенил-2-илокси)уксусной кислоты (пример М41) (1,4 г, 3,24 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (885 мг, 3,27 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (759 мг).

МС (ИЭП): 645 [(М+Н)⁺]; t_пл. 82-85°С.

Пример П42

трет.-Бутиловый эфир {2-хлор-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М42) (168 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (252 мг, 0,93 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (156 мг).

МС (ИЭО): 547 [(М-Н)^-].

Пример П43

трет.-Бутиловый эфир [4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-4'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М43) (188 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (260 мг, 0,96 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (218 мг).

МС (ИЭП): 589 [(М+Н)⁺]; t_пл. 61-63°С.

Пример П44

трет.-Бутиловый эфир {2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М44) (209 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (194 мг).

МС (ИЭП): 631 [(М+Н)⁺]; t_пл. 101°С.

Пример П45

трет.-Бутиловый эфир [4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-4'-фтор-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М45) (130 мг, 0,34 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (92 мг, 0,34 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (86 мг).

МС (ИЭП): 600 [(М+Н)⁺].

Пример П46

отрет.-Бутиловый эфир {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метокси-2'-метилбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-4'-фтор-2-метокси-2'-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М46) (173 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (199 мг, 1,47 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (182 мг).

МС (ИЭП): 559 [(М+Н)⁺]; t_пл. 99-102°С.

Пример П47

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-[3-(3-имилазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М47) (187 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (237 мг).

МС (ИЭО): 585 [(М-Н)^-].

Пример П48

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (234 мг).

МС (ИЭО): 585 [(М-Н)^-].

Пример П49

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{5-амино-4'-фтор-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил} карбаминовой кислоты (пример М49) (236 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (200 мг, 0,74 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (188 мг).

МС (ИЭП): 684 [(М+Н)⁺]; t_пл. 99-103°C.

Пример П50

трет.-Бутиловый эфир {2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) (159 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (199 мг).

МС (ИЭО): 543 [(М-Н)^-].

Пример П51

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М47) (187 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (126 мг, 0,55 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного светло-розового вещества (196 мг).

МС (ИЭП): 546 [(М+Н)⁺].

Пример П52

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (126 мг, 0,55 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного светло-розового вещества (197 мг).

МС (ИЭП): 546 [(М+Н)⁺].

Пример П53

трет.-Бутиловый эфир {5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) (112 мг, 0,35 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (80 мг, 0,35 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтой пены (131 мг).

МС (ИЭО): 502 [(М-Н)^-].

Пример П54

трет.-Бутиловый эфир (2'-фтор-2-метокси-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино)бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) (249 мг, 0,75 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример Н8) (275 мг, 0,92 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (312 мг).

МС (ИЭП): 559 [(М+Н)⁺]; t_пл. 83-86°С.

Пример П55

трет.-Бутиловый эфир {5-[3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) (166 мг, 0,5 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример H17) (138 мг, 0,55 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (244 мг).

МС (ИЭП): 510 [(М+Н)⁺]; t_пл. 200°C (разл.).

Пример П56

трет.-Бутиловый эфир {2'-фтор-2-метокси-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропионовой кислоты (пример H1) (260 мг, 1,0 ммоль) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого смолообразного вещества (70 мг).

МС (ИЭП): 546 [(М+Н)⁺].

Пример П57

трет.-Бутиловый эфир {5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) и трет.-бутилового эфира 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н10) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (189 мг).

МС (ИЭП): 522 [(M+NH₄)⁺].

Пример П58

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М47) (140 мг, 0,37 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример Н8) (111 мг, 0,37 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (139 мг).

МС (ИЭП): 601 [(М+Н)⁺].

Пример П59

трет.-Бутиловый эфир {5-[3-(5-циано-2-фторфенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М50) (166 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-(5-циано-2-фторфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример H18) (141 мг, 0,6 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (165 мг). МС (ИЭП): 522 [(М+Н)⁺].

Пример П60

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М47) (140 мг, 0,37 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н10) (91 мг, 0,37 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (164 мг).

МС (ИЭП): 547 [(М+Н)⁺].

Пример П61

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример Н2) (180 мг, 0,69 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (257 мг).

МС (ИЭП): 588 [(М+Н)⁺]; t_пл. 47-50°C.

Пример П62

трет.-Бутиловый эфир [5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М51) (222 мг, 0,5 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-(3-цианофенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н3) (182 мг, 0,8 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (258 мг).

МС (ИЭП): 615 [(М+Н)⁺].

Пример П63

трет.-Бутиловый эфир {2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М51) (222 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-имидазол-1-илфенил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O10) (135 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (294 мг).

МС (ИЭП): 656 [(М+Н)⁺].

Пример П64

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и 2,2-диметил-6-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил][1,3]диоксин-4-она (пример O15) (142 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (234 мг).

МС (ИЭП): 601 [(М+Н)⁺].

Пример П65

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и 4-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)пиридин-2-карбонитрила (пример O16) (115 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (216 мг).

МС (ИЭП): 547 [(М+Н)⁺].

Пример П66

трет.-Бутиловый эфир (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-{3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример Н13) (211 мг, 0,63 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (260 мг).

МС (ИЭО): 631 [(М-Н)⁺]; t_пл. 59-62°C.

Пример П67

трет.-Бутиловый эфир {5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2',5'-дифтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2',5'-дифтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М52) (175 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (115 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (136 мг).

МС (ИЭП): 522 [(М+Н)⁺].

Пример П68

трет.-Бутиловый эфир {2',5'-дифтор-2-метокси-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2',5'-дифтор-2-метоксибифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М52) (175 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример Н2) (130 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного светло-желтого вещества (185 мг).

МС (ИЭО): 562 [(М-Н)^-].

Пример П69

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и 6-(3-цианотиофен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксин-4-она (пример O3) (130 мг, 0,55 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого масла (278 мг).

МС (ИЭО): 550 [(М-Н)^-].

Пример П70

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М48) (187 мг, 0,5 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропионовой кислоты (пример H17) (138 мг, 0,55 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (268 мг).

МС (ИЭО): 550 [(М-Н)^-].

Пример П71

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-4'-фторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М47) (187 мг, 0,5 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример Н2) (156 мг, 0,6 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого смолообразного вещества (198 мг).

МС (ИЭП): 588 [(М+Н)⁺].

Пример П72

трет.-Бутиловый эфир [5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М53) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[l,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (188 мг).

МС (ИЭП): 548 [(М+Н)⁺].

Пример П73

трет.-Бутиловый эфир (RS)-[5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-амино-2'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М54) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (155 мг).

МС (ИЭП): 548 [(M+NH₄)⁺].

Пример П74

трет.-Бутиловый эфир (2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)-5-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [5-амино-2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример М55) (438 мг, 1,0 ммоль) и трет.-бутилового эфира 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропионовой кислоты (пример Н14) (301 мг, 1,0 ммоль) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного светло-желтого вещества (561 мг).

МС (ИЭП): 666 [(М+Н)⁺].

Пример П75

трет.-Бутиловый эфир {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2',5'-дифторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-трет.-бутокси-2',5'-дифторбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М56) (196 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (115 мг, 0,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного вещества бежевого цвета (155 мг).

МС (ИЭП): 564 [(М+Н)⁺].

Пример П76

трет.-Бутиловый эфир {5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино] фенил }карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М57) (160 мг, 0,4 ммоля) и трет.-бутилового эфира 3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропионовой кислоты (пример Н4) (115 мг, 0,4 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде аморфного желтого вещества (140 мг).

МС (ИЭП): 611 [(М+Н)⁺].

Пример П77

трет.-Бутиловый эфир {5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-оксо-3-(3-[1.2,3]триазол-1 илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)фенил]карбаминовой кислоты (пример М57) (160 мг, 0,4 ммоля) и этилового эфира 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропионовой кислоты (пример Н2) (104 мг, 0,4 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде желтого смолообразного вещества (150 мг).

МС (ИЭП): 612 [(М+Н)⁺].

Общий способ Р

Получение 4.8-диарил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов, 4-арил-8-ароил-1.3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов или 4-арил-8-арилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов

Суспензию трет.-бутилового эфира {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]-4-арилфенил}карбаминовой кислоты или трет.-бутилового эфира {2-[3-арил-3-оксопропиониламино]-4-арилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (1,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) [при необходимости можно прибавить анизол или 1,3-диметоксибензол (5-15 ммолей)] обрабатывали с ТФК (0,5-5,0 ммолей) при 0°С и продолжали перемешивание при 23°С до полного исчезновения по данным ТСХ исходного материала. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали небольшим количеством эфира, при этом он кристаллизовался. Твердое вещество перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали, промывали водой и эфиром или смесями эфир/гексан и сушили, получая соединение, указанное в заголовке, которое, при необходимости, может быть очищено кристаллизацией из смеси ТГФ/метиленхлорид/эфир/гексан.

Общий способ С

Получение 4-[3-(амино-4-карбонил)фенил]-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-онов путем катализируемого палладием карбонилированного аминирования 4-(3-йодфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она

Раствор 4-(3-йодфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (1,0 ммоль), вторичного амина (5,0 ммолей), PPh₃ (6% мол.) или дффп (дифенилфосфинополистирола) (3% мол.), диацетата палладия (3% мол.) и триэтиламина (2,0 моля) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 23°С в атмосфере СО до полного исчезновения по данным ТСХ йодпроизводного. После разбавления этилацетатом, промывания насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором соли органический слой сушили над Na₂SO₄. Удаление растворителя привело к образованию коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Общий способ Т

Получение трет.-бутиловых эфиров (5-гидрокси-2-нитрофенил)карбаминовых кислот путем катализируемого родием дезаллилирования трет.-бутиловых эфиров (5-аллилокси-2-нитрофенил)карбаминовых кислот

Смесь трет.-бутилового эфира (5-аллилокси-2-

нитрофенил)карбаминовой кислоты, (PPh₃)₃PhCl (5% мол.) и ДАБЦО (диазабицикло[2.2.2]октана) (20% мол.) в этаноле нагревали при кипении в течение 2,5 ч в соответствии с J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Прибавляли 5% лимонную кислоту, перемешивали при 23°С в течение 15 мин, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя привело к оранжевому твердому веществу, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Пример Т1

трет.-Бутиловый эфир (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-аллилокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Б4), (PPh₃)₃RhCl (5% мол.) и ДАБЦО (20% мол.) в этаноле в соответствии с общим способом Т. Получали продукт в виде желтого твердого вещества.

МС (ИЭО): 379 [(М-Н)^-]; t_пл. 140°C.

Общий способ У

Получение трет.-бутиловых эфиров 5-O-замещенных-(4-йод-2-нитрофенил)карбаминовых кислот из трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Смесь трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Т1), бикарбоната калия и соответствующего алкилирующего агента перемешивали в ДМФА при 23-60°С до полного превращения по данным ТСХ. Разбавление этилацетатом сопровождалось водной обработкой с 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и высушиванием над MgSO₄. Удаление растворителя привело к образованию неочищенного материала, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью гексан/этилацетат, получая соединение, указанное в заголовке.

Пример У1

трет.-Бутиловый эфир (5-трет.-бутоксикарбониламино-2-йод-4-нитрофенокси)уксусной кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Т1) (1,23 г, 3,24 ммоля), бикарбоната калия (0,39 г, 3,89 ммоля) и трет.-бутилового эфира бромуксусной кислоты (0,59 мл, 3,89 ммоля) в соответствии с общим способом У. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 94%).

МС (ИЭП): 495 [(М+Н)⁺], 512 [(M+NH₄)⁺ и 517 [(M+Na)⁺]; t_пл. 103°C.

Пример У2

трет.-Бутиловый эфир (5-цианометокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Т1) (614 мг, 1,62 ммоля), бикарбоната калия (208 мг, 2,08 ммоля) и бромацетонитрила (0,21 мл, 3,16 ммоля) в соответствии с общим способом У. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (574 мг, 85%).

МС (ИЭО): 418 [(М-Н)^-]; t_пл. 125°C.

Пример У3

трет.-Бутиловый эфир (RS)-{4-йод-2-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты

Получали из трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Т1) (760 мг, 2 ммоля), бикарбоната калия (260 мг, 4 ммоля) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пирана (0,6 мл, 2,6 ммоля) в соответствии с общим способом У. Получали продукт в виде оранжевого масла (804 мг, 79%).

МС (ИЭ): 508 (M)⁺.

Пример У4

трет.-Бутиловый эфир (5-трет.-бутокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты

Прибавляли ди-трет.-бутилацеталь N,N-диметилформамида (19,2 мл, 80 ммолей) по каплям в течение 15 мин к раствору трет.-бутилового эфира (5-гидрокси-4-йод-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (пример Т1) (7,60 г, 20 ммолей) в толуоле при 80°С и продолжали перемешивание при 80°С в течение 3 ч (см. Synthesis 1983, 135). Получали продукт в виде желтого твердого вещества (5,97 г, 68%).

МС (ИЭО): 435 [(М-Н)^-]; t_пл. 94°C.

Пример 1

3-(7-Йод-4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-4.5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-йод-5-тиоморфолин-4-илфенил}карбаминовой кислоты (пример П1) (629 мг, 1,04 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде твердого вещества оливкового цвета (437 мг).

t_пл. 227-228°С (разл.).

Пример 2

3-(7-Йод-8-морфолин-4-ил-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-йод-5-морфолин-4-илфенил}карбаминовой кислоты (пример П2) (518 мг, 0,877 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (309 мг).

МС (ИЭ): 472 (М⁺); t_пл. 224°С (разл.).

Пример 3

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенилэтинил-4.5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-хлор-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М3) (171 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (183 мг, 0,6 ммоля) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде твердого светло-желтого вещества (284 мг). Данный материал деблокировали и циклизовали взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (483 мг).

МС (ИЭП): 343 [(М+Н)⁺] и 345 [(M+2+Na)⁺]; t_пл. 248-251°С (разл.).

Пример 4

3-(8-Метил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира (2-амино-5-метил-4-фенилэтинилфенил)карбаминовой кислоты (пример М4) (161 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (230 мг, 0,75 ммоля, 75% чистоты) в соответствии с общим способом П. Получали продукт в виде твердого светло-желтого вещества (227 мг). Данный материал деблокировали и циклизовали взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (83 мг).

МС (ИЭП): 375 (М⁺); t_пл. 237-239°C (разл.).

Пример 5

3-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример М5) (203 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (230 мг, 0,75 ммоля, 75% чистоты) в соответствии с общим способом П. С помощью хроматографии получали продукт в виде оранжевого масла (181 мг). Данный материал деблокировали и циклизовали взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (82 мг).

МС (ИЭП): 460,5 [(M+H)⁺]; t_пл. 222-224°C (разл.).

Пример 6

3-[8-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-амино-5-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример M19) (220 мг, 0,5 ммоля) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример O4) (172 мг, 0,75 ммоля) в соответствии с общим способом П. Полученный материал деблокировали и циклизовали взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (47 мг).

МС (ИЭП): 495 [(M+H)⁺]; t_пл. >250°С (разл.).

Пример 7

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-хлор-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П3) (720 мг, 1,47 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (457 мг).

МС (ИЭ): 371 (М⁺) и 373 [(М+2)⁺]; t_пл. 242-244°C (разл.).

Пример 8

3-(8-Метил-4-оксо-7-фенил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира (5-амино-2-метилбифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример М7) (298 мг, 1,0 ммоль) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6H-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрила (пример О4) (460 мг, 1,5 ммоля) в соответствии с общим способом П. Полученный материал (351 мг) деблокировали и циклизовали взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (206 мг).

МС (ИЭ): 351 (М⁺); t_пл. 236-239°C (разл.).

Пример 9

3-[8-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4.5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П14) (265 мг, 0,43 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (121 мг).

МС (ИЭП): 503 [(М+Н)⁺]; t_пл. 239-243°С (разл.).

Пример 10

3-(8-Морфолин-4-ил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-морфолин-4-ил-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П10) (370 мг, 0,66 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (216 мг).

МС (ИЭ): 446 (М⁺); t_пл. 239-243°С (разл.).

Пример 11

3-[8-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П4) (166 мг, 0,28 ммоля) обработкой с ТФК и анизолом в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (103 мг).

МС (ИЭП): 465 [(М+Н)⁺]; t_пл. 197°C (разл.).

Пример 12

Метиловый эфир [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илсульфанил]уксусной кислоты

Получали из метилового эфира {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенилсульфанил}уксусной кислоты (пример П5) (421 мг, 0,72 ммоля) обработкой с ТФК и анизолом в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (309 мг).

МС (ИЭП): 465 [(М+Н)⁺]; t_пл. 201°C (разл.).

Пример 13

[4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илсульфанил]уксусная кислота

Раствор метилового эфира [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илсульфанил]уксусной кислоты (пример 12) (265 мг, 0,57 ммоля) и гидрата гидроксида лития (26 мг, 0,63 ммоля) в ТГФ (5 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 23°С в течение 24 ч. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (257 мг).

МС (ИЭП): 452 [(М+Н)⁺]; t_пл. 202°С (разл.).

Пример 14

Метиловый эфир [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-ил]уксусной кислоты

Получали из метилового эфира {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенил}уксусной кислоты (пример П6) (846 мг, 1,53 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (557 мг).

МС (ИЭ): 433 (М⁺); t_пл. 236°С (разл.).

Пример 15

[4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-ил]уксусная кислота

Раствор гидрата гидроксида лития (54 мг, 1,28 ммоля) в воде (2 мл) и метаноле (2 мл) прибавляли к метиловому эфиру [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-ил]уксусной кислоты (пример 14) (505 мг, 1,17 ммоля) в ТГФ (10 мл), реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 48 ч. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (62 мг).

МС (ИЭП): 452 [(М+Н)⁺]; t_пл. 248°C (разл.).

Пример 16

Метиловый эфир 4-(3-цианофенил)-8-йод-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбоновой кислоты

Получали из метилового эфира 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-йодбензойной кислоты (пример П17) (430 мг, 0,763 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде оранжево-розового твердого вещества (199 мг).

МС (ИЭ): 445 (М⁺); t_пл. 247-248°C (разл.).

Пример 17

2-[4-(3-Цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-ил]ацетамид

Обрабатывали [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-ил]уксусную кислоту (пример 15) (48 мг, 0,114 ммоля) с Вос₂О (37 мг), бикарбонатом аммония (13 мг) и пиридином (6 мкл) в ДМФА (0,6 мл) при 23°С в течение 24 ч [см. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115]. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (14 мг).

МС (ИЭО): 417 [(М-Н)^-]; t_пл. 250°С (разл.).

Пример 18

3-[8-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П7) (135 мг, 0,251 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-зеленого твердого вещества (82 мг).

МС (ИЭ): 435 (М⁺); t_пл. 174-176°C (разл.).

Пример 19

Метиловый эфир 4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбоновой кислоты

Получали из метилового эфира 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилбензойной кислоты (пример П9) (511 мг, 0,95 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (321 мг).

МС (ИЭ): 419 (М⁺); t_пл. >250°C.

Пример 20

3-(8-Метокси-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-метокси-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П8) (359 мг, 0,7 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (87 мг).

МС (ИЭ): 391 (M⁺); t_пл. >250°C.

Пример 21

3-[8-(2-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П11) (300 мг, 0,437 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (211 мг).

МС (ИЭ): 435 (М⁺); t_пл. 140-141°C (разл.).

Пример 22

[4-(3-Цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусная кислота

Получали из трет.-бутилового эфира {5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилфенокси}уксусной кислоты (пример П12) (698 мг, 1,14 ммоля) обработкой с ТФК и анизолом в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (265 мг).

МС (ИЭО): 434 [(М-Н)^-]; t_пл. 257°С (разл.).

Пример 23

3-(8-Цианометил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-цианометил-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П13) (266 мг, 0,51 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде и анизоле в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (145 мг).

МС (ИЭ): 400 (М⁺); t_пл. 262°С (разл.).

Пример 24

3-[8-(2,3-Дигидропропокси)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П16) (265 мг, 0,435 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде и анизоле в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (62 мг).

МС (ИЭП): 452 [(М+Н)⁺] и 474 [(M+Na)⁺]; t_пл. 230-234°C (разл.).

Пример 25

4-(3-Йодфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-йодфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П15) (1,24 г, 1,89 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде и анизоле в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (517 мг).

МС (ИЭ): 536 (М⁺); t_пл. 192°С (разл.).

Пример 26

2-[4-(3-Цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетамид

Прибавляли гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (42 мг, 0,22 ммоля) к [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусной кислоте (пример 22) (50 мг, 0,11 ммоля), хлориду аммония (18 мг, 0,33 ммоля) и 4-метилморфолину (56 мг, 0,55 ммоля) в ДМФА (1,1 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (5 мг).

МС (ИЭО): 417 [(М-Н)^-]; t_пл. 250°C (разл.).

Пример 27

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-метоксиэтокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П18) (200 мг, 0,336 ммоля) обработкой с ТФК в метиленхлориде и анизоле в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (28 мг).

МС (ИЭ): 476 (М⁺); t_пл. 187-189°C (разл.).

Пример 28

(RS)-3-[4-Оксо-8-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П19) (400 мг, 0,67 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (287 мг).

МС (ИЭ): 477 (М⁺); t_пл. 222°С (разл.).

Пример 29

3-(8-Этоксиметил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-этоксиметил-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П20) (140 мг, 0,26 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (93 мг).

МС (ИЭ): 419 (М⁺); t_пл. 229°С.

Пример 30

4-(3-Цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Получали из 5-трет.-бутоксикарбониламино-4-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-фенилэтинилбензилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (пример П21) (156 мг, 0,26 ммоля) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (75 мг).

МС (ИЭ): 475 (М⁺); t_пл. 218°С.

Пример 31

3-(8-Гидроксиметил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из 4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты (пример 30) (30 мг, 0,063 ммоля) и гидрата гидроксида лития (8 мг, 0,289 ммоля) в ТГФ (2 мл), метаноле (0,4 мл) и воде (0,4 мл) при 23°С в течение 3 дней. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (17 мг).

МС (ИЭ): 391 (М⁺); t_пл. >255°C.

Пример 32

7-Гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинил-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]карбаминовой кислоты (пример П22)) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (77 мг).

МС (ИЭ): 432 (М⁺); t_пл. 227°C.

Пример 33

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-(4-метоксипиперидин-1-ил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П23)) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (159 мг).

МС (ИЭП): 516 [(М+Н)⁺]; t_пл. 222°C.

Пример 34

3-[8-(4-Метоксипиперидин-1-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-фенилэтинилфенил]карбаминовой кислоты (пример П24) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (128 мг).

МС (ИЭП): 475 [(М+Н)⁺]; t_пл. 250-251°С.

Пример 35

[4-(3-Имидазол-1-илфенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-цианометокси-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П25) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (43 мг).

МС (ИЭ): 457 (М⁺); t_пл. 214°C.

Пример 36

3-(8-Цианометокси-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-цианометокси-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П26) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (71 мг).

МС (ИЭ): 416 (М⁺); t_пл. 212°С.

Пример 37

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)-4-фенил]карбаминовой кислоты (пример П27) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (462 мг).

МС (ИЭ): 450 (М⁺); t_пл. 234°С (разл.).

Пример 38

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-5-{метил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}фенил)карбаминовой кислоты (пример П28)) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (73 мг).

МС (ИЭ): 493 (М⁺); t_пл. 217°C (разл.).

Пример 39

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-(4-оксопиперидин-1-ил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {5-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинилфенил}карбаминовой кислоты (пример П29) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (180 мг).

МС (ИЭ): 499 (М⁺); t_пл. 231°С (разл.).

Пример 40

N-трет.-Бутил-2-[4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетамид

Получали из [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусной кислоты (пример 22) (87 мг, 0,2 ммоля) взаимодействием с оксалилхлоридом (26 мкл, 0,3 ммоля) в ДМФА (0,6 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем с трет.-бутиламином (106 мкл, 1,0 ммоль) при 0°С в течение дополнительных 30 мин. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (21 мг).

МС (ИЭ): 490 (М⁺); t_пл. >250°C.

Пример 41

2-[4-(3-Цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]-N-метоксиацетамид

Получали из [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусной кислоты (пример 22) (44 мг, 0,1 ммоля) взаимодействием с гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (38 мг, 0,2 ммоля), гидрохлоридом метоксиамина (9 мг, 0,11 ммоля), 4-метилморфолином (0,021 мл, 0,3 ммоля) и 1-гидроксибензтриазолом (15 мг, 0,11 ммоля) в ДМФА (1 мл) при 0-23°С в течение 20 ч. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (36 мг).

МС (ИЭП): 465 [(М+Н)⁺]; t_пл. >250°С.

Пример 42

7-(2-Гидроксиэтокси)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-4-фенилэтинил-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}карбаминовой кислоты (пример П29) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (48 мг).

МС (ИЭ): 462 (М⁺); t_пл. 224-227°С.

Пример 43

8-(4-Фторфенил)-7-(гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)пиперидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П31) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (109 мг).

МС (ИЭП): 496 [(М+Н)⁺]; t_пл. 238-240°C.

Пример 44

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {5-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример П32) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (83 мг).

МС (ИЭ): 480 (М⁺); t_пл. 220-222°C.

Пример 45

8-(4-Фторфенил)-7-[4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-ил]-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-(4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиперидин-1-ил}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П33) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (97 мг).

МС (ИЭП): 540 [(М+Н)⁺]; t_пл. 225-227°C.

Пример 46

8-(4-Фторфенил)-7-гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П34) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (162 мг).

МС (ИЭ): 426 (М⁺); t_пл. 180-195°C.

Пример 47

[8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-цианометокси-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П35) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (11 мг).

МС (ИЭ): 451 (М⁺); t_пл. 164°C.

Пример 48

7-Диметиламинометил-8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1.4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-диметиламинометил-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П36) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде коричневого твердого вещества (180 мг).

МС (ИЭП): 454 [(М+Н)⁺]; t_пл. 115-140°C (разл.).

Пример 49

7-(2,2-Диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П37) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (358 мг).

МС (ИЭ): 537 (М⁺); t_пл. 240°С (разл.).

Пример 50

7-(цис-3,4-Дигидроксипирролидин-1-ил)-8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из 7-(2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил)-8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 49) (304 мг, 0,57 ммоля) обработкой с 13% соляной кислотой (15 мл) в ТГФ (50 мл) при 23°С в течение 16 ч. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (209 мг).

МС (ИЭП): 498 [(М+Н)⁺]; t_пл. 244°C.

Пример 51

8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-метокси-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П38) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (182 мг).

МС (ИЭ): 426 (М⁺); t_пл. 221°С (разл.).

Пример 52

8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П39) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде оранжево-коричневого твердого вещества (150 мг).

МС (ИЭП): 494 [(М+Н)⁺]; t_пл. 204°C.

Пример 53

8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1илфенил)-7-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метилбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П40) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (216 мг).

МС (ИЭ): 410 (М⁺); t_пл. 196°С.

Пример 54

[8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусная кислота

Получали из трет.-бутилового эфира {4-трет.-бутоксикарбониламино-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-2-илокси}уксусной кислоты (пример П41) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде бежевого твердого вещества (570 мг).

МС (ИЭП): 471 [(М+Н)⁺]; t_пл. 209°C (разл.).

Пример 55

2-[8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]-N-гидроксиацетамид

Получали из [8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]уксусной кислоты (пример 54) (94 мг, 0,2 ммоля) взаимодействием с O-тритилгидроксиламином (61 мг, 0,22 ммоля), 1-гидроксибензтриазолом (30 мг, 0,22 ммоля), 4-метилморфолином (66 мкл, 0,6 ммоля) и гидрохлоридом N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (77 мг, 0,4 ммоля) в ДМФА (2 мл) при 0-23°С в течение 18 ч. После экстракции и хроматографии полученное оранжевое твердое вещество перемешивали с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (71 мг).

МС (ИЭП): 486 [(М+Н)⁺]; t_пл. 147-157°С (разл.).

Пример 56

7-Хлор-8-(4-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-хлор-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П42) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (35 мг).

МС (ИЭ): 430 (М⁺); t_пл. 209-211°С.

Пример 57

8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира [4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П43) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (96 мг).

МС (ИЭ): 470 (М⁺); t_пл. 196-197°С.

Пример 58

8-(4-Фторфенил)-7-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-(2-трет.-бутоксиэтокси)-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П44) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-зеленого твердого вещества (95 мг).

МС (ИЭ): 456 (М⁺); t_пл. 225°C.

Пример 59

8-(4-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-(2-оксооксазолидин-3-ил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира [4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П45) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (35 мг).

МС (ИЭ): 481 (М⁺); t_пл. 230°C.

Пример 60

8-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-метокси-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метокси-2'-метилбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П46) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде бежевого твердого вещества (101 мг).

МС (ИЭ): 440 (М⁺); t_пл. 225°C.

Пример 61

8-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П47) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (109 мг).

МС (ИЭ): 412 (М⁺); t_пл. 250°С.

Пример 62

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П48) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (132 мг).

МС (ИЭ): 412 (М⁺); t_пл. 220°C.

Пример 63

8-(4-Фторфенил)-7-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-{4'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-[(R)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-1-ил]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П49) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (74 мг).

МС (ИЭ): 481 (M⁺); t_пл. 155-158°C.

Пример 64

8-(2-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-метокси-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П50) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (68 мг).

МС (ИЭ): 426 (М⁺); t_пл. 216°C (разл.).

Пример 65

3-[7-(4-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-4'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П51) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (66 мг).

МС (ИЭ): 371 (М⁺); t_пл. >250°C.

Пример 66

3-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П52) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (80 мг).

МС (ИЭ): 371 (M⁺); t_пл. >250°С.

Пример 67

3-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4.5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П53) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (51 мг).

МС (ИЭ): 385 (М⁺); t_пл. 245-247°C.

Пример 68

8-(2-Фторфенил)-7-метокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (2'-фтор-2-метокси-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П54) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (207 мг).

МС (ИЭ): 440 (М⁺); t_пл. 220-222°C.

Пример 69

5-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-[3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П55) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (103 мг).

МС (ИЭ): 391 (М⁺); t_пл. >250°C.

Пример 70

8-(2-фторфенил)-7-метокси-4-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2'-фтор-2-метокси-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-4-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П56) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (22 мг).

МС (ИЭ): 427 (М⁺); t_пл. 188°C (разл.).

Пример 71

4-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П57) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (68 мг).

МС (ИЭ): 386 (М⁺); t_пл. 240-242°C.

Пример 72

8-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П58) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (49 мг).

МС (ИЭП): 427 [(М+Н)⁺]; t_пл. 260°C.

Пример 73

4-Фтор-3-[7-(2-фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-[3-(5-циано-2-фторфенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П59) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (52 мг).

МС (ИЭП): 404 [(М+Н)⁺]; t_пл. >250°C.

Пример 74

4-[7-(4-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет-бутокси-5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П60) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (24 мг).

МС (ИЭ): 372 (М⁺); t_пл. 164°C.

Пример 75

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П61) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (61 мг).

МС (ИЭП): 414 [(М+Н)⁺]; t_пл. >250°C.

Пример 76

3-[8-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-7-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-2'-фторбифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П62) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (132 мг).

МС (ИЭП): 497 [(M+H)⁺]; t_пл. 253°С.

Пример 77

7-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-(2-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2'-фтор-5-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П63) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (133 мг).

МС (ИЭП): 538 [(М+Н)⁺]; t_пл. 225°C.

Пример 78

8-(2-Фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из 7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-(2-фторфенил)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 77) (54 мг, 0,1 ммоля) перемешиванием в 1 н. соляной кислоте (1 мл) и ацетоне (1 мл) при 23 С в течение 44 ч. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (39 мг).

МС (ИЭ): 493 (М⁺); t_пл. 230°C.

Пример 79

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-{3-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П64) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (111 мг).

МС (ИЭО): 425 [(М-Н)^-]; t_пл. >250°C.

Пример 80

4-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-5-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П65) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (47 мг).

МС (ИЭО): 371 [(М-Н)^-]; t_пл. >250°C.

Пример 81

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (2-трет.-бутокси-2'-фтор-5-{3-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П.66)) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (148 мг).

МС (ИЭО): 457 [(М-Н)^-]; t_пл. >250°C.

Пример 82

3-[7-(2,5-Дифторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2',5'-дифтор-2-метоксибифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П67) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (49 мг).

МС (ИЭ): 403 (М⁺); t_пл. 251°C.

Пример 83

8-(2,5-Дифторфенил)-7-метокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2',5'-дифтор-2-метокси-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П68) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (78 мг).

МС (ИЭ): 445 (М⁺); t_пл. 241°C.

Пример 84

2-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-1H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-3-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил} карбаминовой кислоты (пример П69) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (82 мг).

МС (ИЭО): 376 [(М-Н)^-]; t_пл. 242°С.

Пример 85

5-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-2-карбонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бугокси-5-[3-(5-цианотиофен-2-ил)-3-оксопропиониламино]-2'-фторбифенил-4-ил} карбаминовой кислоты (пример П70) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (126 мг).

МС (ИЭ): 377 (M⁺); t_пл.

Пример 86

8-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-4'-фтор-5-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]бифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П71) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (78 мг).

МС (ИЭП): 414 [(М+Н)⁺]; t_пл. >250°C.

Пример 87

3-[7-(2-Фторфенил)-8-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира [5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П72) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (141 мг).

МС (ИЭ): 429 (М⁺); t_пл. 211-213°С.

Пример 88

3-[7-(2-Фторфенил)-8-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира (RS)-[5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2'-фтор-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)бифенил-4-ил]карбаминовой кислоты (пример П73) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (69 мг).

МС (ИЭ): 385 (М⁺); t_пл. 90-91°С.

Пример 89

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1.4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира (2'-фтор-2-(4-метоксибензилокси)-5-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-3-оксопропиониламино}бифенил-4-ил)карбаминовой кислоты (пример П74) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (278 мг).

МС (ИЭП): 428 [(М+Н)⁺]; t_пл. 237°С.

Пример 90

3-[7-(2,5-Дифторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Получали из трет.-бутилового эфира {2-трет.-бутокси-5-[3-(3-цианофенил)-3-оксопропиониламино]-2',5'-дифторбифенил-4-ил}карбаминовой кислоты (пример П75) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (56 мг).

МС (ИЭП): 390 [(М+Н)⁺]; t_пл. >250°С.

Пример 91

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3-оксопропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример П76) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (55 мг).

МС (ИЭ): 436 (М⁺); t_пл. 247°C.

Пример 92

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он

Получали из трет.-бутилового эфира {5-трет.-бутокси-4-(4-фторфенилэтинил)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)пропиониламино]фенил}карбаминовой кислоты (пример П77) взаимодействием с ТФК в метиленхлориде в соответствии с общим способом Р. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (56 мг).

МС (ИЭ): 437 (М⁺); t_пл. 243°C.

Следующие примеры подтверждают, что 4-арил-8-йод-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-оны также могли служить в качестве исходного материала для конденсации Соногашира, как показано на схеме синтеза Ж.

Пример 93

3-(4-Оксо-7-фенилэтинил-8-тиоморфолин-4-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил

Получали из 3-(7-йод-4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрила (пример 1) (437 мг, 0,895 ммоля) и фенилацетилена (0,15 мл, 1,34 ммоля) в соответствии с общим способом Л. Получали продукт в виде твердого вещества цвета карри (334 мг).

МС (ИЭ): 391 (М⁺); t_пл. 234-235°C (разл.).

Пример 94

(RS)-3-[4-Оксо-8-(1-оксотиоморфолин-4-ил)-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил

Смесь 3-(4-оксо-7-фенилэтинил-8-тиоморфолин-4-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрила (пример 27) (50 мг, 0,180 ммолей) и реагента Дэвиса (116 мг, 0,432 ммоля) в ДХМ (4,5 мл) перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Продукт отделяли фильтрованием и промывали с ДХМ. Получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (16 мг).

МС (ИЭП): 479 [(М+Н)⁺] и 501 [(M+Na)⁺]; t_пл. >250°C (разл.).

Катализируемое палладием карбонилирование 4-(3-йодфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она в присутствии вторичных аминов приводит непосредственно к соответствующим амидам, как показано на схеме синтеза I.

Пример 95

3-[8-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензамид

Получали из 4-(3-йодфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (пример 25) (268 мг, 0,5 ммоля) и гексаметилдисилазана (0,52 мл, 2,5 ммоля) в соответствии с общим способом С. Получали продукт в виде желтого твердого вещества (102 мг).

МС (ИЭ): 453 (М⁺); t_пл. 227-230°С (разл.).

Пример I

Таблетки следующего состава получали обычным способом:

мг/таблетку

Активный ингредиент100Порошкообразная лактоза95Белый кукурузный крахмал35Поливинилпирролидон8Натриевая соль карбоксиметилкрахмала10Стеарат магния2Масса таблетки250

Пример II

Таблетки следующего состава получали обычным способом:

мг/таблетку

Активный ингредиент200Порошкообразная лактоза100Белый кукурузный крахмал64Поливинилпирролидон12Натриевая соль карбоксиметилкрахмала20Стеарат магния4Масса таблетки400

Пример III

Получали капсулы следующего состава:

мг/капсулу

Активный ингредиент50Кристаллическая лактоза60Микрокристаллическая целлюлоза34Тальк5Стеарат магния1Масса загрузки капсулы150

Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивали друг с другом до гомогенного состояния, просеивали и после этого смешивали с тальком и стеаратом магния. Конечной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

Описываются производные бензодиазепинов общей формулы (I)

где Х означает одинарную связь или этиндиильную группу, в которой в случае, когда Х означает одинарную связь, R¹ означает галоид или фенил, необязательно замещенный галоидом, С₁-С₇алкилом; в случае, когда Х означает этиндиильную группу, R¹ означает фенил, необязательно замещенный галоидом; R² означает галоид, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, гидроксиметил, гидроксиэтокси, низший алкокси(этокси)_n (n=1-4), цианометокси, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 4-(низш.)алкоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксиэтоксипиперидин-1-ил, 4-(низш.)алкилпиперазин-1-ил, низший алкоксикарбонил, 2-ди-(низш.)алкиламиноэтилсульфанил, N,N-бис(низш.)алкиламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, (низш.)алкилкарбокси(низш.)алкил, низший алкоксикарбонилметилсульфанил, карбоксиметилсульфанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, карбокси(низш.)алкокси, циано(низш.)алкил, 2-оксо[1,3]диоксолан-4-ил(низш.)алкокси, (2-гидрокси(низш.)алкил)-(низш.)алкиламино, 2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил, (3R)-гидроксипирролидин-1-ил, 3,4-дигидроксипирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил, карбамоилметил, карбокси(низш.)алкил, карбамоилметокси, гидроксикарбамоил(низш.)алкокси, низший алкоксикарбамоил(низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбамоилметокси, R³ означает фенил, тиофенил, пиридинил, которые замещены галогеном, цианогруппой, карбамоилом, имидазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом или изоксазолилом, где группы 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила или изоксазолила необязательно замещены C₁-С₇алкилом или C₁-С₇алкилсульфанилом, и их фармацевтически приемлемые соли. Описывается лекарственное средство, являющееся антагонистом группы II рецепторов mGlu, на основе соединения формулы (I). Технический результат - лекарственное средство может использоваться для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, включая психоз, шизофрению, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности и поражения памяти. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные бензодиазепинов общей формулы

где Х означает одинарную связь или этиндиильную группу, в которой в случае, когда Х означает одинарную связь,

R¹ означает галоид или фенил, необязательно замещенный галоидом, С₁-С₇алкилом;

в случае, когда Х означает этиндиильную группу,

R¹ означает фенил, необязательно замещенный галоидом;

R² означает галоид, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, гидроксиметил, гидроксиэтокси, низший алкокси(этокси)_n (n=1-4), цианометокси, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 4-(низш.)алкоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксиэтоксипиперидин-1-ил, 4-(низш.)алкилпиперазин-1-ил, низший алкоксикарбонил, 2-ди-(низш.)алкиламиноэтилсульфанил, N,N-бис(низш.)алкиламино(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, (низш.)алкилкарбокси(низш.)алкил, низший алкоксикарбонилметилсульфанил, карбоксиметилсульфанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, карбокси(низш.)алкокси, циано(низш.)алкил, 2-оксо[1,3]диоксолан-4-ил(низш.)алкокси, (2-гидрокси(низш.)алкил)-(низш.)алкиламино, 2,2-диметилтетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-ил, (3R)-гидроксипирролидин-1-ил, 3,4-дигидроксипирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил, карбамоилметил, карбокси(низш.)алкил, карбамоилметокси, гидроксикарбамоил(низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбамоилметокси, низший алкоксикарбамоил(низш.)алкокси;

R³ означает фенил, тиофенил, пиридинил, которые замещены галогеном, цианогруппой, карбамоилом, имидазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом или изоксазолилом, где группы 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила или изоксазолила необязательно замещены С₁-С₇алкилом или C₁-С₇алкилсульфанилом

и их фармацевтически приемлемые соли.

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

3-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

3-(8-Хлор-4-оксо-7-фенил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

Метиловый эфир [4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илсульфанил]уксусной кислоты;

2-[4-(3-цианофенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]диазепин-7-ил]ацетамид;

3-(8-Метокси-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

3-(8-Цианометил-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил;

4-(3-Йодфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

4-(3-Имидазол-1-илфенил)-7-(2-метоксиэтокси)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

(RS)-3-[4-Оксо-8-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметокси)-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

7-Гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

[4-(3-Имидазол-1-илфенил)-2-оксо-8-фенилэтинил-2,3-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси]ацетонитрил;

8-(4-фторфенилэтинил)-7-гидроксиметил-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

7-(2-Гидроксиэтокси)-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-фенилэтинил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(4-Фторфенил)-7-[4-(2-гидроксиэтокси)пиперидин-1-ил]-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-метокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2,5-Дифторфенил)-7-метокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

8-(2-Фторфенил)-7-гидрокси-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

3-[7-(2,5-Дифторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил;

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-имидазол-1-илфенил)-1,3 дигидробензо[b][1,4] диазепин-2-он;

8-(4-Фторфенилэтинил)-7-гидрокси-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он;

5-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-2-карбонитрил;

2-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]тиофен-3-карбонитрил;

4-[7-(2-Фторфенил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил;

4-[7-(4-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил;

4-[7-(2-Фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил.