УЛУЧШЕННАЯ РАСТИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K35/78 A61P11/02 

Настоящее изобретение касается усовершенствованной растительной композиции, обладающей противоаллергическими свойствами, которая полезна при лечении аллергических состояний. Композиция настоящего изобретения особо полезна для лечения аллергического ринита, аллергического бронхита и бронхиальной астмы. Данное изобретение касается также способа получения противоаллергической растительной композиции.

ПРЕДИСЛОВИЕ, КАСАЮЩЕЕСЯ АЛЛЕРГИИ

Одним из обычных заболеваний, которое поражает человечество, является «аллергия» в своих разнообразных проявлениях. Аллергия относится ко всякому состоянию организма, подвергаемого воздействию специфического инородного вещества. Человек может испытывать аллергические реакции на пищу, химические вещества, растения, животных и разнообразные вещества, переносимые воздухом. Вещество, на которое человек реагирует аллергией, называется аллергеном. Аллергия относится к состоянию, при котором проявляются такие состояния, как астма, ринит, крапивница и дерматит, как сами по себе, так и в комбинации. В большинстве случаев существует семейная тенденция. У большинства людей-аллергиков присутствует повышение уровня циркуляции IgE-антител (специальный класс иммуноглобулинов). Аллергию определяют как гиперчувствительность или гипериммунность, вызванную воздействием особого антигена (аллергена), дающую заметное повышение реактивности к данному антигену/аллергену, являющееся результатом этого воздействия. Иногда данное воздействие вызывает пагубные иммунологические последствия. Некоторыми общими аллергенами, ответственными за аллергию, являются пыль, пыльца, домашний клещ, сорные травы, домашние животные, споры грибов и др. Иногда источником пищевой аллергии могут быть кукуруза, яйца, соя, арахис, молочный шоколад, кофеин и др.

Аллергия представляет состояние с измененной иммунной реакцией. Функцией иммунной системы является идентификация и действие при угрозе здоровью. Если инородное тело, такое как пыль или пыльца, проникает в организм, оно вызывает реакцию организма. Обычно считают, что сама реакция избавляет организм от аллергенов. Такая реакция может иметь разные формы, при этом один из типов - это воспалительная реакция, прилив крови и/или слизи к области контакта или месту внедрения. Это здоровое и нормальное проявление. Повышенный приток крови к области воздействия доставляет целительные питательные вещества, опухание и разогрев могут вытеснять сторонний объект, а слизь может вымывать его. Таким образом, они действуют как защитные явления. Но в случае людей-аллергиков данная реакция продолжается в течение длительного времени и является причиной неудобства из-за различных клинических проявлений. Причиной данного заболевания является сама преувеличенная защитная реакция. Ряд заболеваний, таких как сенная лихорадка, бронхиальная астма, крапивница и подобные, происходит вследствие повышенного высвобождения гистамина или гистамин-подобных веществ.

ПЕРЕНОСИМАЯ ВОЗДУХОМ/ИНГАЛЯЦИОННАЯ АЛЛЕРГИЯ

Такие симптомы, как головная боль, чиханье, слезящиеся глаза, заложенный нос, затрудненное дыхание и усталость, являются постоянными спутниками человека, страдающего от аллергии на переносимые воздухом вещества, каждый год в течение нескольких месяцев (или более). Для людей с круглогодичной аллергией каждый день приносит цикл страданий, часто прерываемых только сильнодействующими лекарствами, такими как антигистаминные препараты, стероиды, подавляющие иммунную систему, и противоотечными средствами, часто с такими побочными эффектами как сонливость и др. Аллергия на переносимые воздухом вещества обычно затрагивает дыхательную систему. Она включает чиханье, зуд горла и глаз, синусные головные боли и иногда кашель. Пыльца деревьев, трава, пыльца сорных трав, домашние животные, плесень, грибы, пыль и сигаретный дым являются обычными домашними аллергенами, которые могут вызывать аллергические симптомы.

ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИИ

Воздействие антигена (аллергена) специального типа на клетки, называемые антигенпрезентирующими клетками, несут антиген, обрабатывают его и представляют специальному типу белых кровяных клеток, называемых Т-лимфоцитами [TH₂, подгруппа CD₄+T хелперных лимфоцитов]. Данные Т-лимфоциты отвечают выделением важных химических медиаторов, называемых цитокинами, таких как интерлейкины IL4, IL5, IL6 и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Цитокины взаимодействуют с В-лимфоцитами (белые кровяные клетки), присутствующими в лимфатических узлах. В-лимфоциты трансформируются в клетки плазмы, которые секретируют IgE-антитела, которые специфичны относительно антигена. Образовавшись, IgE-антитела имеют сильную тенденцию присоединяться к специальной группе клеток, называемых тучными клетками и базофилами. Тучные клетки расположены в коже, слизистой оболочке легких, бронхиальной слизистой оболочке, слизистой оболочке кишечника, лимфатических узлах, паренхиме молочной железы и печени. Они играют жизненно важную роль в аллергических и воспалительных явлениях. Тучная клетка является хранилищем 15-20 химических медиаторов, которые ответственны за клинические проявления аллергии.

При повторном воздействии аллергена (антигена) предварительно образовавшееся на тучной клетке IgE-антитело реагирует с антигеном. Данная комбинация вызывает серии изменений на молекулярном уровне, которые, в конечном счете, высвобождают следующие медиаторы:

1) гистамин,

2) 5-гидрокситриптамин (серотонин),

3) лейкотриены B₄, С₄, D₄, E₄,

4) фактор активации тромбоцитов,

5) простагландин D₂,

6) интерлейкины IL3, IL4, IL5, IL6, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-CSF), IL1,

7) фактор некроза опухолей - α (TNF-α),

8) брадикинин и др.

Среди всех этих медиаторов лейкотриены С₄ и D₄ являются наиболее сильнодействующими известными вазоактивными (способными воздействовать на кровеносные сосуды) и спазмогенными агентами. Они увеличивают проницаемость сосудов и вызывают расширение кровеносных сосудов и сокращение бронхиальной гладкой мышцы. LTB₄ вызывает хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов (белые кровяные клетки), что вызывает высвобождение простагландина и производит воспалительные изменения. Простагландин PGD₂ вызывает бронхоспазм и повышает секрецию слизи. PAF (фактор активации тромбоцитов) вызывает агрегацию тромбоцитов, высвобождение гистамина, бронхоспазм, повышение проницаемости сосудов и расширение кровеносных сосудов. Он также действует как хемотактический агент для нейтрофилов и эозинофилов. Таким образом, это важно на поздней фазе воспаления. Цитокины, такие как TNF, IL1, IL3, IL4, IL5, IL6 и GM-CSM, представляют важные цитокины, которые пополняют воспалительные клетки, которые затем вызывают дегрануляцию. TNF-α является предельно важным для притяжения клеток к месту воспаления.

ЯВЛЕНИЕ АЛЛЕРГИИ

Аллергия характеризуется двумя отдельными фазами: немедленно протекающей фазой и замедленной фазой. Немедленно протекающая фаза включает начальную реакцию, которая продолжается в течение первых 1-2 часов и характеризуется:

i) расширением кровеносных сосудов, то есть переполнением кровью кровеносных сосудов, которые наполняют слизистую оболочку носа, и

ii) протечкой сосудов, то есть выделением плазмы с белками из кровеносных сосудов. Ответственными медиаторами являются гистамин и лейкотриены.

Замедленная фаза представляет клеточную фазу или воспалительную фазу, опосредованную PAF, TNF, лейкотриенами. При повторном воздействии аллергена предварительно образовавшееся на тучной клетке IgE-антитело реагирует с антигеном. В отличие от защитной воспалительной реакции при инфицировании или какой-либо другой травме явление в случае аллергии отличается тем, что оно не является самоограниченным. Взаимодействие антиген-антитело происходит до тех пор, пока человек подвержен действию аллергена, и пока происходит данное взаимодействие, воспаление будет иметь место. В результате различные эффекты клеточной фазы, а именно высвобождение ферментов, свободных радикалов, простагландинов и др., будут продолжаться и вызывать постоянное поражение ткани, что, очевидно, ведет к хроническому воспалению. Следовательно, необходим контроль процесса. Основное различие между склонными и несклонными к аллергии людьми состоит в том, что люди, склонные к аллергии, как обнаружено, имеют повышенное содержание IgE, это означает, что они, в отличие от других, чрезмерно реагируют на антигенную стимуляцию. Кроме того:

i) тенденция чувствительности является наследственной;

ii) существует недостаток внутриклеточного контроля высвобождения или синтеза медиаторов или того и другого, или ослаблены внеклеточные контрольные сигналы, которые обычно дают инактивацию медиаторов.

Более подробную информацию можно найти в публикациях:

Robbins: Pathologic Basis for Disease, 5^th Edition, 1994, W.B.Saunder Company, Harrisons', "Principles of Internal Medicine", 14^th Edition, McGraw Hill Publications, 1998. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ

Аллергический ринит - это хроническое воспаление слизистой оболочки, выстилающей носовые проходы, причиной которого является аллергическая реакция. Он характеризуется заложенным носом, насморком, частым чиханием и тенденцией дышать через рот. Глаза могут быть красными и слезящимися. Побочными осложнениями могут быть головная боль, зуд, носовое кровотечение и утомление. Некоторыми из причин такого состояния могут быть воздействия шерсти, плесени, перьев, пыли, пыльцы и др.

Признаки аллергического ринита:

1) может быть сезонным или хроническим;

2) часто присутствует семейная история;

3) повышенная степень циркуляции IgE-антител у таких пациентов.

Современная терапия аллергического ринита включает:

- предотвращение контакта с аллергеном;

- поддерживающую терапию антигистаминными средствами, противоотечными средствами, стабилизаторами тучных клеток и противовоспалительными средствами, такими как кортикостероиды.

- Радикальная терапия включает идентификацию причины посредством внутрикожных инъекций аллергенов и последующую десенсибилизацию пациента, когда источник/аллерген определен.

Несмотря на все указанные выше терапии, результаты лечения аллергического ринита указанным способом далеки от удовлетворительных. Также способ десенсибилизации является дорогим и сложным, требующим поддержки пациента, при ограниченном успехе. Следовательно, существует потребность в альтернативной терапии.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХИТ/БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Бронхиальную астму фактически ошибочно называют реактивным заболеванием дыхательных путей. Обычно это аллергическая реакция, иногда на те же аллергены, которые вызывают сенную лихорадку, часто обостренная стрессом, физическими упражнениями, инфекцией, дымом и холодным воздухом. Она характеризуется такими симптомами, как кашель, затрудненное дыхание и одышка. Симптомы приступа вызваны сокращением гладкой мускулатуры бронхиальных дыхательных путей и секрецией слизи, которая блокирует дыхательные пути. Астма является заболеванием респираторного тракта, в результате которого появляются проблемы с дыханием. Такие проблемы обычно случаются эпизодами, также называемыми приступами. Обычно астма является хронической проблемой, то есть люди, имеющие астму, живут с ней каждый день, часто всю свою жизнь. Это серьезно и может угрожать жизни, если не поступать должным образом. Однако при правильном подходе большинство людей с астмой могут жить нормальной плодотворной жизнью. Предполагается несколько факторов, такие как действие инфекций и других возбудителей аллергенов и качество воздуха, которым дышат на улице и дома. Приступ астмы обычно случается, когда аллерген или раздражитель действует на легкие с повышенной чувствительностью. Ежедневная жизнь полна аллергенов и других факторов риска, которые могут вызвать приступ.

Например;

- аллергены: пыльца, перья, плесень, животные, некоторые пищевые продукты, домашняя пыль;

- инфекции: обычная простуда, грипп;

- эмоциональный стресс и возбуждение;

- энергичные упражнения;

- холодный воздух;

- профессиональная пыль и пары: пластики, гранулы, металлы, древесина;

- загрязнение воздуха: сигаретный дым, озон, диоксид серы, выхлопные газы автомашин;

- сон (ночная астма);

предметы домашнего хозяйства: краски, чистящие вещества, спреи;

- лекарства: аспирин, сердечные лекарственные препараты и др.

Более подробную информацию можно найти в публикациях: «The Johns Hopkins Medical Handbook" (1992), опубликовано Rebus, INC., New York.

ДОСТУПНЫЕ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ИХ НЕДОСТАТКИ

Интенсивное исследование в течение нескольких последних десятилетий выдвинуло на первый план роль лимфоцитов, иммуноглобулина, тучных клеток и различных аутокоидов в патогенезе аллергических состояний. Лечение острых проявлений ограничено применением адренергических агентов и адренокортикостероидов для облегчения симптомов. Антигистаминные агенты имеют ограниченное применение. В отдельных случаях приносят пользу процедуры десенсибилизации, если аллергия проявляется на простой аллерген. Для лечения аллергических состояний применяют различные продукты.

В настоящее время для лечения астмы/аллергического бронхита применяют некоторые из следующих терапий:

1) бронхорасширяющие средства, такие как сальбутамол, теофилин, которые вызывают бронхиальное расслабление и облегчают затрудненное дыхание;

2) антигистаминные средства, такие как цетрезин, хлорфенирамин малеат и др., которые блокируют эффекты гистамина на бронхиальную гладкую мышцу;

3) кортикостероиды, которые вызывают снижение иммунных механизмов и действуют как противовоспалительные средства;

4) стабилизаторы тучных клеток, такие как динатрийхромгликат и кетотифен, которые предотвращают высвобождение медиаторов из тучных клеток;

5) поддерживающие антибиотики, если и когда необходимо, так как аллергический бронхит может вызываться или сопровождаться инфицированием.

Однако есть сообщения, что длительное применение данных продуктов может быть вредным. Каждый из них имеет следующие ограничения:

1) противопоказания;

2) специальные меры предосторожности;

3) взаимодействия, выдвигающие на первый план потенциальную опасность;

4) взаимодействия с пищей.

При указанных выше способах лечения сталкиваются со следующими вредными эффектами:

1) бронходиляторы - сальбутамол вызывает слабость мышц, тремор, гипокалемию, тахикардию и др.; теофилин имеет узкий терапевтический индекс и может вызвать тахикардию, боль в предсердии и др.;

2) антигистаминные агенты оказывают седативное действие, вызывают тахикардию и др.;

3) кортикостероиды - длительная ингаляция может вызвать кандидозный стоматит, системная абсорбция при длительном пероральном лечении может вызвать гастрит, остеопороз, отек и др.;

4) динатрийхромгликат может быть причиной кашля, затрудненного дыхания, ларингеального отека, головной боли, сыпи и др.

Более подробную информацию можно найти в публикациях:

1. Harrisons', "Principles of Internal Medicine", 14^th Edition, McGraw Hill Publications, 1998;

2. Martindales, The Extra Pharmacopoeia, 30^th Edition, 1993;

3. Goodman Gillman's " The Pharmacological basis of Therapeutics", McGraw Hill, New York, Edition: Alfred Goodman Gilman, Theodore W. Rail, Alan S. Nies Palmer Jaylor, McGraw Hill Publications, 1991.

Известны растительные препараты, описанные в древних книгах, которые считаются полезными вообще, но не конкретно при аллергии и астме. Другими словами, такие известные препараты применяют при разнообразных заболеваниях. Кроме того, такие препараты применяют в сыром виде, они требуют высоких доз, неприятны на вкус и находятся в неудобном дозированном виде. В некоторых других случаях эффективность таких растительных препаратов недостаточно хорошо установлена.

В настоящее время растительные продукты становятся очень популярными, благодаря своей эффективности при минимальном риске побочных эффектов по сравнению с синтетическими продуктами. Следовательно, исследовательская работа, основанная на использовании различных растений с целью разработки продуктов для лечения разнообразных заболеваний, находится в развитии во всем мире.

НЕОБХОДИМОСТЬ РАЗРАБОТКИ УЛУЧШЕННОЙ РАСТИТЕЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ.

Как объяснялось выше, синтетические продукты, используемые в настоящее время для лечения аллергических состояний, имеют большое количество побочных эффектов. Противоаллергический продукт является сильнодействующим, если он может модулировать иммунную систему и снижать чувствительность человека таким образом, что происходит меньшее выделение IgE, и даже если происходит, тучные клетки являются стабилизированными.

Царство растений предлагает несколько лекарственных средств от аллергии. В натуропатии многие растительные препараты дают существенную поддержку иммунной системе организма, предполагается, что изменение иммунитета является причиной аллергии. Однако удовлетворение пациентов очень низкое, и применение данных продуктов редко приносит ощутимое облегчение. По этим причинам они никогда не были популярны у пациентов.

Следовательно, основной целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной композиции, обладающей существенной противоаллергической активностью.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной композиции, обладающей противоаллергическими свойствами, которая не только обеспечивает облегчение, в особенности аллергического ринита, аллергической астмы и аллергического бронхита, но также помогает корректировать небольшие иммунологические нарушения.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной композиции на растительной основе, обладающей противоаллергическими свойствами, которая регулирует аллергические проявления, такие как чиханье, заложенный нос, слезящиеся глаза, зуд в горле, носу и глазах, затрудненное дыханье, одышка и др.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной растительной композиции, обладающей противоаллергическими свойствами, которая не вызывает сонливости или иммунного расхождения в отличие от химических противоаллергических соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной растительной композиции, обладающей противоаллергическими свойствами, которая действует, стабилизируя тучные клетки, то есть предотвращает высвобождение гистамина, который ответственен за проявление аллергии.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения улучшенной растительной композиции, обладающей противоаллергическими свойствами.

РАЗРАБОТКА ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на опыте и знаниях авторов об использовании различных растений вместе с глубоким изучением традиционной литературы. В данном проекте для подробного изучения отобрали ряд растений и растительных препаратов. Затем выбранные растения/экстракты подвергали биологическому исследованию на стабилизацию тучных клеток. Сообщается, что данное биологическое исследование представляет один из важнейших инструментов в определении веществ, обладающих противоаллергической активностью. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Rajashekharan M. и др., J. Drug Dev., 1989, 2 (3), 179-182. Тучные клетки являются базофильными клетками в подкожной и соединительной ткани. Они обнаружены в большом количестве в брыжейке крыс и содержат многочисленные связанные с мембраной гранулы, которые содержат сильные фармакологически активные медиаторы, такие как гистамин, SRS-A, серотонин, брадикинин и др. Роль тучных клеток в патогенезе аллергических заболеваний хорошо определена. Тучные клетки содержат рецепторы для Fc-фрагментов IgE-антител. Таким образом, IgE-антитела, образовавшиеся при воздействии антигена, объединяются с тучными клетками. При последующем вторичном воздействии того же антигена происходит взаимодействие антиген-антитело, которое инициирует дегрануляцию тучных клеток таким же образом, как дегранулирующие агенты, такие как карбахол или соединение, являющееся продуктом конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Das S.N. и др., Ind. J. Indigenous. Medicine, апрель-сентябрь 1995, 17 (1), 79-82.

ОТБОР РАСТЕНИЙ

Среди нескольких изученных экстрактов растений/фракций растений авторы обнаружили, что следующие растения дают интересные результаты при исследовании стабилизации тучных клеток:

Таблица 1Исследуемые веществаЗначения ЕС₅₀ (мкг/мл)Водный экстракт плодов Terminalia chebula17,78Водный экстракт плодов Terminalia bellerica15,64Водный экстракт коры Albizia lebbeck17,78Водный экстракт плодов Emblica officinalis12,29Водный экстракт коры Albizia chinensis16,58Водно-спиртовой экстракт плодов Terminalia chebula22,78Водно-спиртовой экстракт плодов Terminalia bellerica24,56Водно-спиртовой экстракт коры Albizia lebbeck56,49Водно-спиртовой экстракт коры Albizia chinensis222,48Водно-спиртовой экстракт плодов Emblica officinalis29,98Метанольный экстракт плодов Terminalia bellerica95,48Метанольный экстракт плодов Terminalia chebula58,98Метанольный экстракт плодов Emblica officinalis42,46Метанольный экстракт Piper longum33,93Метанольный экстракт Piper nigrum13,96Метанольный экстракт Zingiber officinale20,78Динатрийхромгликат (стандарт)3,68

Длительные исследования и изучения, основанные на приведенных выше результатах, показали, что экстракты растений, имеющие значения EC₅₀ более 500 мкг/мл, как правило, неприменимы для противоаллергических целей. Поэтому такие растения были исключены из дальнейшего исследования. Из приведенных выше результатов также ясно, что экстракты Terminalia chebula, Terminalia bellerica, Piper longum, Piper nigrum, Albizia lebbeck, Albizia chinensis, Zingiber officinale и Emblica officinalis показывают многообещающую активность по стабилизации тучных клеток. Основываясь на описанных выше открытиях, авторы выбрали указанные выше растения для разработки настоящего изобретения. После описанной выше биологической оценки каждый из экстрактов указанных выше растений анализировали химически. Из исследования также стало ясно, что растения, производящие таннин, такие как Terminalia chebula, Albizia lebbeck, Terminalia bellerica, Emblica officinalis, Albizia chinensis, показывают лучшую активность при экстракции водой, тогда как такие растения как Piper longum, Piper nigrum и Zingiber officinale, показывают лучшую активность при экстракции спиртом.

Все указанные выше растения, которые кратко перечислены для раскрытия настоящего изобретения, хорошо известны из Ayurveda, но их экстракты в синергических комбинациях, обладающие противоаллергической активностью, до сих пор не были известны и, следовательно, являются новыми. Ниже приведена информация, которая имеется в публичных библиотеках, по каждому из выбранных растений, используемых для целей настоящего изобретения.

1) TERMINALIA CHEBULA

Используемая часть: плоды

Ботаническое описание: среднее или большое дерево с опадающими листьями, достигает высоты от 25 до 30 м. Листья 7-20 см, гладкие, супротивные, эллиптические, вытянутые с острыми краями вокруг. Цветы двуполые, белого или желтого цвета. Плод - костянка, висячий, 2-4 см длины, обратнояйцевидный от широкого основания, гладкий (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: Haritaki (Terminalia chebula) является эффективным средством, вызывающим сокращение тканей, и средством для полоскания язвенных поверхностей, омолаживающим средством, тоником, слабительным, успокаивающим средством, отхаркивающим и противоглистным средством. Оно показано при кашле, астме, хрипоте голоса, икоте. Плоды используют для лечения простуды вместе с фисташками, зубчиками чеснока и медом. Плодовый порошок используют при лечении кашля и астмы (Wealth of Asia, NISCOM, CSIR, New Delhi, 1996; K.L. Bhishakratna, Susrutha Samhitha - Uttara tantra, p.118-130; Mokhasmit, М. и др., U.J. Med. Assocn. Thailand, 1971 (7), p.490-504; Reddy, M.B. et al., Ind. J. Crud. Drug. Res., 1989, 27(3), p.145-155; Azeem M.A. и др., Fitotherapia, 1992, 63(4), р.300-303; Reddy B.M. и др., Int. J. Pharmacogn., 1994, 32(4), р.352-355; Yogaratnakara, Chaukamba Pub., p.320-330; Bhavaprakasha with Vaidyotini Commentary by Mistra В.S., "Chikitsa Prakarana madhyama khanda" - Chaukamba Pub, 1980, p.683-701).

Фитохимия: плоды содержат примерно 30% веществ, вызывающих сокращение тканей - хебулиновую кислоту, танниновую кислоту, галловую кислоту и др., присутствует также смола и слабительные действующие начала, антрахиноны и сеннозиды по природе (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Сообщается, что гидролизуемые таннины, такие как терхебулин, пуникалагин и терфлавин-А, и фенольные производные, такие как галловая кислота, хебулиновая кислота, диэтиловый эфир хебулиновой кислоты и этиловый эфир галловой кислоты, выделяют из плодов (Rastogi R.P. и др. Compendium of Indian Medicinal Plants, 1991, Vol.2, p.671).

Фармакология: сообщается, что плоды демонстрируют противокашлевые и антигистаминные свойства и используются при бронхиальной астме и хроническом синусите. Их слабительные свойства используют для лечения запоров. Оценено питательное значение Terminalia chebula и его возможности как источника пищи. Обнаружено, что водные и этанольные экстракты плодов при концентрации 0,01 г/мл оказывают сильное антигистаминное действие на подвздошной кишке морских свинок (K.L.Bhishakratna, Susrutha Samhita - Uttara tantra, p.118-130; Dhawan B.N. и др., "Screening of Indian Plants for Biological Activity", Ind. J. Exp. Biol., 1968: p.232-247; Mokhasmit M. и др., U.J. Med. Assocn., Thailand, 1971, 4-57: р.49-50; Tripathi Y. N. и др., Sachitra Ayur., 1983, 35 (11): р.733-740; Bharatkar N.N. и др., Food Chemistry, 1991, 40 (2): р.213-219).

2) TERMINALIA BELLERICA

Используемая часть: плоды

Ботаническое описание: очень большое дерево с прямостоящим стволом и большой раскидистой кроной, цветущее в жаркое время года, листья густо расположены по краям ветвей, с длинными черешками, от овальных до обратнояйцевидных или резко заостренные, совершенно гладкие сверху и обычно также снизу, длиной 6-7 дюймов (15-18 см) с бортиком 2,5 дюйма (6 см), с 2 противоположными узлами на верхней стороне вершины черешка и иногда около основания, шипы пазушные одиночные простые прямостоящие, длиной почти с листья, цветы кремово-белые, мужские направлены к вершине шипа и имеют короткую цветоножку, 10 тычинок, длина тычиночных нитей 2-3 мм, пазушные шипы длиной 8-12 см с узловатым диском на дне чашечки, ниже гермафродит и бесчерешковая однокамерная завязь, два семяпочечных столбика длиной 3-4 мм, плод - костянка обратнояйцевидный, неясно 5-угольный, размером с мускатный орех, мясистый, коричневый с пушком (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: плоды используют при водянке, геморрое, диарее и проказе; также изредка при лихорадке. Полуспелые плоды используют как слабительное, благодаря присутствию масла, которое имеет свойства, аналогичные свойствам касторового масла. При гидролизе масло дает действующие начала, вызывающие раздражение (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Kirtikar & Basu, Vol.II, p.1018-1019, Yogaratnakara, Chaukamba Pub., p.320-330; Bhavaprakasha with Vaidyotini Commentary by Mistra B. S., "Chikltsa Prakarana madhyama khanda" - Chaukamba Pub, 1980, p.683-701).

Фитохимия: плоды содержат примерно 20-30% таннинов и 40-45% водорастворимых соединений. Компоненты включают зеленое нелетучее масло, сапонины, остатки смол, три аморфных гигроскопичных гликозидных соединения и красящее вещество. Сообщается также, что в плодах присутствуют таннины, такие как филлемблин, беллириканин, хебулиновая кислота, и фенольные производные, такие как галловая кислота, эллаговая кислота, этилгаллат. Нелетучее масло содержит сложные эфиры пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. Из плодов выделяют тритерпены, такие как беллеровая кислота, вместе с ее глюкозидом беллерикозидом (Kokate С.К., Pharmacognosy, Nirali prakashan Pub., Pune, p.323-324; Row and Murthy, "Chemical Examination of Therminalia bellerica", Ind. J. Chem., 1970, 8, р.1047).

Фармакология: неочищенный порошок плодов используют благодаря его противокашлевой и противоастматической активности. Обнаружено, что максимально допустимая для мышей доза экстракта плодов составляет 1000 мг/кг внутрибрюшинно (Dhar и др., Indian J. med. Res., 1969, 57, р.103; Trivedi V.P. и др., "Clinical study of the anti-tussive and anti-asthmatic effect of Vibhitakphal churna (Therminalia bellerica) in the cases of Kasa-swasa". J. Res. Ayur. Siddha, 1985, 3 (142), р.1-8; Mokhasmit M. и др., U.J. Med. Ass., Thailand, 1971, 54 (7): р.490-504).

3) EMBLICA OFFICINALIS

Синоним: Phyllanthus emblica

Используемая часть: высушенные плоды

Ботаническое описание: небольшое или среднее дерево с опадающими листьями, высота 8-18 м, с отслоением тонкой светло-серой коры в виде небольших тонких слоев, листья простые, почти не имеющие ножки, близко посаженные вдоль ветвей, светло-зеленые, имеющие вид перистых листьев; цветы зеленовато-желтые в виде пазушных гроздей, однополые, мужских много на коротких тонких цветоножках, женских мало, почти не имеют ножки, трехгнездная завязь; плоды сферические, мясистые, светло-желтые с шестью скрытыми вертикальными бороздками, закрывающими шесть тригональных семян в трех 2-семянных ракообразных кокках (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: плоды бывают кислыми, вяжущими, горькими, острыми, сладкими, охлаждающими, болеутоляющими, офтальмологическими, вызывающими отхождение газов, стимулирующими пищеварение, активизирующими желудок, слабительными, повышающими обмен веществ, возбуждающими, омолаживающими, диуретическими, жаропонижающими и тонизирующими. Они полезны при расстройствах: tridosha, диабете, кашле, астме, бронхите, головной боли, офтальмопатии, диспепсии, коликах, метеоризме, повышенной кислотности, пептической язве, рожистом воспалении, кожных заболеваниях, проказе, расстройствах кроветворения, воспалениях, анемии, истощении, гепатопатии, желтухе, странгурии, диарее, дизентерии, кровотечениях, белях, меноррагии, сердечных нарушениях, перемежающейся лихорадке и седине волос (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Indian Medicinal Plants - A compendium of 500 species, Part 3, Orient Longman Publications, 1997: p.256-263; Shastry V.D., Bhavaprakasha Nighantu, Motilal Banarasidas Publication, 1988: p.9; Nadkarni K., Indian Materia Medica, Popular Prakashan, 1993, Vol.1: p.480).

Фармакология: экстракт плодов исследован на его отхаркивающее действие, и обнаружено, что активность обусловлена прямой стимуляцией бронхиальных желез. Не сообщается, что данный продукт имеет какие-либо побочные эффекты, даже после длительного использования (Nadkarni K.M., Indian Materia Medica, Popular Prakashan, 1993, Vol.1: р.480; Khorana M.L. и др., J. Sci. Industr. Res., 1960, 19 (C): 60-61; Deka А. и др., Ancient Science of Life, 1983, 3 (2): 108-115).

Фитохимия: плоды Emblica officinalis богаты таннином. Плоды содержат 28% от общего количества таннинов, распределенных по всему растению. Сообщается, что плоды содержат два гидролизуемых таннина эмбликанин А и В, которые обладают противоокислительными свойствами, один дает при гидролизе галловую кислоту, эллаговую кислоту и глюкозу, а второй дает эллаговую кислоту и глюкозу. Сообщается также, что из плодов выделяют филлемблин, пуниглюгонин, педункулагин. Таннины имеют молекулярную массу в диапазоне 750-850. Кроме L-аскорбиновой кислоты плоды Emblica содержат также «аскорбиген» - индол, содержащий производное L-аскорбиновой кислоты (витамин С). Аскорбиген и его производное N-метиласкорбиген представляют новый класс иммуномодуляторов (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Jaiswal K.S. и др., J. Sci. Industr. Res., 1959, 18 (9): 180-181; Bose B.C. и др., Ind. J. Med. Sci., 1961, 15: 888; Ghosal S. и др. "Active constituents of Emblica offcinalis - Part 1, The chemistry and anti-acidity effects of two new hydrolysable tannins, Emblicannin - A & B", Ind. J. Chem., 1996, Vol.35B: p.941-948).

4) PIPER LONGUM

Используемая часть: плоды

Ботаническое описание: тонкое вьющееся ароматическое растение, укореняющееся узлами, ветви прямостоящие, почти лазающие, вздутые по узлам; листья чередующиеся, нижние листья широкие овальные, сердцевидные, верхние листья продолговатые овальные, цельные, гладкие, тонкие с ретикулярным жилкованием, жилки формируются внизу; цветы в одиночных колосьях; плоды - ягоды, маленькие, в зрелом виде красные, полностью погружены в твердый мясистый колос (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: плодам, а также корням приписывают многочисленные медицинские применения, их используют при заболеваниях дыхательного тракта, то есть при кашле, бронхите, астме и др. Их используют в качестве средства для лечебного раздражения и аналгетиков, применяя локально при мышечных болях и воспалении; в качестве лекарственного порошка для носового применения при коме и сонливости и внутреннего употребления в качестве средства для отхождения газов; как седативное средство при бессоннице и эпилепсии и как общее тонизирующее средство и средство, повышающее гемоглобин (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Фармакология: корни Zingiber officinale и листья Adhatoda vasica вместе с плодами Piper longum используют для лечения бронхиальной астмы. Смесь сухих плодов с медом используют для лечения кашля и обычно используют при простуде как домашнее средство (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Satyavati G.V. и др., Medical Plants of India, ICMR, New Delhi, 1987, Vol.2: p.426; Dhar и др., Indian J. Exp. Biol., 1968, 6: 232; Reddy M.B. и др., "A Survey of Plant crude drugs in Anantpur district, Andhra Pradesh, India", -Tnt. J. Crude Drug Res., 1989, 27 (3): 145-155). Принимая во внимание фармацевтическое применение Piper longum при бронхиальной астме, врачи Ayurvedic провели исследование механизма его противоаллергического действия в виде молочного экстракта, эффективно снижающего пассивную кожную анафилаксию у крыс и морских свинок, защищенных от антиген-индуцированного бронхоспазма (Dahanukar S.A. и др. "Piper longum in chilhood asthma", Indian Drugs, 1984, 21: 384; Dahanukar S.A. и др. "Evaluation of Antiallergic Activities of Piper longunf", Indian Drugs, 1984, 21: 377-380). Piper longum пропагандируется в традиционной индийской медицине для профилактики астмы. Показано высоко эффективное снижение частоты и тяжести приступов астмы у детей. Кроме того, тест на чувствительность, IgE сыворотки и легочные функции показывают существенное улучшение после воздействия Piper longum.

Плодам приписывают многочисленные медицинские применения, их можно использовать при заболеваниях дыхательного тракта, то есть при бронхите, астме (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996). Оценку противоаллергической активности Piper longum проводили посредством перфузии легких крыс (Sunanda и др., Proceedings of 13^th Ann. Conference Indian Pharmacological Society, 1981). В случае бронхиальной астмы наблюдали существенный эффект регулировки частоты и тяжести астматических приступов (lesnanduz и др., Pediatric Clinic, India, 1980, 15 (4): 45).

Фитохимия: плоды содержат 1% летучего масла, смолу, алкалоиды пиперин и пиперлонгуминин, парафиновый алкалоид М-изобутилдека-транс-2-транс-4-диенамид и терпеноидное вещество (Atal С.К. и др., Ind. J. Pharm., 1964, 26: 80).

5) PIPER NIGRUM

Используемая часть: плоды

Piper nigrum широко применяют как домашнюю пряность. Некоторые исследования сообщают повышение содержания в крови лекарств, если их принимать вместе с перцем. Признано, что усиление действия лекарственных препаратов происходит вследствие изменения биологической доступности. В индийской медицине его много применяют как ароматический стимулятор при холере, слабости после лихорадки, головокружении и др., как желудочное средство при диспепсии и метеоризме, как средство, предотвращающее регулярные рецидивы, при малярийной лихорадке и как средство, изменяющее обмен веществ, при параплегии, он полезен при артрите, астме, лихорадке, кашле, катаре, дизентерии, метеоризме.

Ботаническое описание: вьющийся многолетний кустарник. Ветви крепкие, стелящиеся и укореняющиеся узлами. Листья цельные, разные по ширине, 12,5-17,5 см на 5,0-12,5 см. Цветы мелкие в колосьях, обычно раздельнополые, часто женские несут 2 пыльника, а мужские пистиллодий. Плодоносящие колосья различны по длине. Плоды шарообразные и в зрелом виде светло-красные, описываются как костянка, семена обычно шарообразные (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: в индийской медицине растение используют как ароматический стимулятор при холере и слабости после лихорадки, головокружении, коме и др., как желудочное средство при диспепсии и метеоризме, как средство, предотвращающее регулярные рецидивы, при малярийной лихорадке. Его применяют также как средство, изменяющее обмен веществ, при параплегии и артритных заболеваниях. Его оценивают как средство для внешнего применения, благодаря его местно-раздражающим свойствам, и как средство для локального применения для уменьшения фарингита, геморроидальных узлов и некоторых кожных заболеваний (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Yogaratnakara, Chaukamba Publications: 320-330; Bhavaprakasha with Vaidyotini Commentary by Mistra B.S., "Chikitsa Prakarana madhyama khanda" - Chaukamba Publications, 1980, 683-701; Sharma P.V., Charaka Samhita - Chikitsa Stana, Chaukamba Publications, 1996, 434-447).

Фармакология: растение обладает противоаллергической активностью. Пиперин сильно ингибирует гепатитную активность арилуглеводородгидроксилазы и активность UDP-глюкуронилтрансферазы, продлевая, таким образом, время сна под действием гексабарбитала и время паралича под действием зоксазоламина у мышей. Пиперин увеличивает биологическую доступность оксифенилбутазона и тем самым усиливает его противовоспалительную активность у крыс (Kholkute и др., Ind. J. Exp. Biol., 1979, 17: 289-290; George и др., J. Sci. Ind. res., 1947, 6В: 42; Satyavati G.V., Medicinal Plants of India, ICMR, New Delhi, 1987, Vol.2: 426; Dhar и др., Jnd. J. Exp. Biol., 1968, 6: 232; Majumdar A.M. и др. "Effect of piperine on bioactivity of oxyphenylbutazone in rats", Indian Drugs, 1999, 36 (2): 123-126).

Фитохимия: перец содержит летучее масло, кристаллические алкалоиды, пиперин, пиперидин, пиперетин и смолу. Присутствуют незначительные количества алкалоидов пиперитина, пиперолеина А, пиперолеина В, пиперанина, трихостахина. Летучее масло содержит большие количества терпенов и α-пинен, фелландрен, дипентен и сесквитерпены. Острота приписана пиперину и смоле. Они не имеют каких-либо алкалоидов и изобутиламидов, найденных в плодах (Atal С. К. и др., Lloydia, 1962, 38: 256; Jennings W.G. и др., Food. Science, 1962, 26: 499; Sridharan К. и др., J. Res. Ind. Med. Yoga Homeo, 1978, 13: 4).

6) ZINGIBER OFFICINALE

Используемая часть: корневище

Семейство: Zingiberaceae

Ботаническое описание: травянистое корневищное многолетнее растение, достигающее высоты 90 см при культивировании. Корневище ароматическое, разделенное на тонкие лопасти, светло-желтоватое, несущее простые чередующиеся двухрядные острые ланцетовидные листья. Трава развивает несколько боковых ростков в группах, которые начинают засыхать, когда растение созревает. Листья длинные, шириной 2-3 см с обверткой оснований, пластинка постепенно суживается к точке. Цветорасположение одиночное, латеральное, прикорневое, на стебельке располагаются вытянуто-цилиндрические колоски. Цветы редкие, достаточно маленькие, чашечка расположена выше, спайночашелистиковая, трехзубчатая, с одной стороны открытая расщепляющаяся, венчик из трех почти равных от продолговатых до ланцетовидных сросшихся зеленоватых сегментов (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Традиционное применение: имбирь вызывает отхождение газов, является острым, стимулирующим, широко используется при диспепсии. Его используют главным образом для лечения заболеваний вследствие болезненного состояния Kapha and Vata. Имбирь вместе с соком лимона и каменной солью вызывает аппетит и стимулирует выделение желудочных соков. Говорят, что его используют при хроническом бронхите, обычной простуде, застое грудной клетки, кашле, затрудненном дыхании, водянке, фарингите, боли в горле, боли в желудке, рвоте и ревматизме. Имбирь образует важную составную часть многих фармакопейных Ayurvedic препаратов (Misra В. Bhavaprakasha Nighantu, 5-ое изд., 1969: 14; Sharma P.V. Dravyagunavignan, Part II, Chauwkamba Publications, 1993: 331; Indian Medicinal Plants, A Compendium of 500 species. Part V, by Orient Longman Publications, 1997: 431; Nadkarni К., Indian Materia Medica, Vol.I, 1993: 1308; Yogaratnakara, Chaukamba Publications: 320-330; Bhavaprakasha with Vaidyotini Commentary by Misra B.S., Chikitsa Prakarana madhyama khanda - Chaukamba Publications, 1980, 683-701).

Фитохимия: сообщается, что имбирь обычно содержит 1-3% летучего масла, острые действующие начала, а именно гингеролы и шогаолы, примерно 6-8 липидов и др. Имбирное масло содержит зингиберен и бисаболин в качестве основных составных частей наряду с другими сескви- и монотерпенами. Имбирная олеосмола содержит главным образом острые действующие начала, гингеролы и шогаолы, а также зингиберон. В настоящее время обнаружено, что шогаолы в два раза острее гингеролов (Kiuchi F. и др., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30: 754; Wagner H. и др.. Plant Drug Analysis, Springer, 1996: 300; Akhila A & Tewari, CROMAP, 1984, 6 (3): 143-156).

Фармакология: растение применяют при обычных простудах в результате патогенной дыхательной инфекции, характеризующихся тяжелой непереносимостью холода, слабым жаром, головной болью, общей болью, заложенным носом и насморком. Исследована антигистаминная активность имбиря. В традиционных учебниках Zingiber officlnale показан при аллергических состояниях. Однако применяется в способах неочищенным. Toyoda J., "Antihistamine substance from ginger", Chem. Abst., 1969, 71: 33425; Yogaratnakara, Chaukamba Publications: 320-330; Bhavaprakasha with Vaidyotini Commentary by Misra B.S., Chikitsa Prakarana madhyama khanda - Chaukamba Publications, 1980, 683-701.

7) ВИДЫ ALBIZIA, например, Albizia chinensis и Albizia lebbeck

Используемая часть: кора

Ботаническое описание: большое, не имеющее шипов и колючек дерево с прямостоящим стволом, опадающими листьями и большой раскидистой кроной, распространено по всей Индии. Оно обнаружено на высоте более 900 м в Гималаях и на Андаманских островах. Данное растение известно также как Восточно-Индийский орех или Sirish (хинди). Дерево предпочитает влажные места и, как обнаружено, растет на многих почвах (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

Медицинское применение: виды Albizia являются известными растениями в литературе по индийской медицине, применяемыми при таких заболеваниях, как бронхиальная астма, крапивница, и при укусах насекомых. Установлено защитное действие видов Albizia против гистамина в надпочечниках, которое можно с успехом применять для лечения бронхиальной астмы и других аллергических нарушений (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996; Tripathy S.N. и др., Quart. J. of Surgical Science, 1978, Mar-June: 170-176; Shan & Bhattacharyya, J. Sci. Industr. Res., 1960, 19C: 199; Farooqi & Kaul, там же, 1962, 21В:454; Chakravarty, Bull. Bot. Soc., Bengal, 1975, 29: 97).

Сообщается, что растение обладает антисептическими, противодизентерийными и противотуберкулезными свойствами. Кора имеет острый вкус. Ее рекомендуют при бронхитах, проказе, параличе и инфицировании гельминтами. Кора и семена являются вяжущими средствами, полезными при геморрое и диарее, и действуют как тонизирующие и укрепляющие средства.

Водный экстракт используют как традиционное лекарственное средство при бронхите, проказе, воспалении десен и инфицировании гельминтами (Chopra R.N. и др., Glossary of Indian Medicinal Plants, 1956: 11).

Фармакология: отвар коры и цветов защищает морских свинок от бронхоспазма, индуцированного гистамином (а также ацетилхолином). Продолжительное лечение отваром коры защищает сенсибилизированных морских свинок против введения антигенов (Tripathy & Das, Indian J. Pharmacol., 1977, 9: 189). Кору применяют в качестве одного из ингредиентов Kada no Ayurvedic или используют отвар для лечения астмы. Обнаружено, что фармакологически он оказывает противокашлевое действие и демонстрирует способность предотвращать индуцированный аллергией бронхоспазм. Кора полезна также при лечении аллергического конъюнктивита (lyengar и др., Indian Drugs, 1994, 31: 183, 187; Mukhopadhyay и др., J. Res. Educ. Ind. Med., 1992, 11 (4): 17). Применение отваров растений видов Albizia при лечении аллергии представляет большой интерес по нескольким причинам, а именно вследствие легкой доступности из природных источников, простоты способов получения и введения лекарства и многонаправленной активности, то есть ингибирования процесса сенсибилизации, синтеза антител и дегрануляции тучных клеток.

Антианафилактическая активность: показывает эффективность водного экстракта при антианафилактическом действии у морских свинок и крыс (Tripathi R.M. и др. Journal of Ethnopharmacol., 1979, 1: 397-406). Исследована эффективность экстрактов растений видов Albizia в индуцировании состояния у морских свинок и обнаружено, что эффект хороший. Обнаружено также, что хорошим является состояние 60 пациентов с бронхиальной астмой, прошедших лечение по снижению уровня гистамина (Tripathi R.M. и др. Quart. J. of Surgical Science, 1978, Mar-June: 170-176).

Атопическая аллергия: исследовано влияние экстрактов растений видов Albizia на скорость дегрануляции перитонеальных тучных клеток у белых крыс (Tripathi R.M. и др. Journal of Ethnopharmacol., 1979, 1: 385-396), и результаты очень обнадеживающие.

Фитохимия: кора дает таннины конденсированного типа, а именно D-катехин, леббекацидин (1, 8, 3', 4'-тетрагидроксифлаван-3,4-диол). Кроме фриедерина и β-ситостерина, изомеры лейкоцианидина (5,1,3', 4'-тетрагидроксифлаван-3,4-диол), (-)-мелакацидин (7,8,3',4'-тетрагидроксифлаван-3,4-диол) (Chatterjee А. и др., The Treatise of Indian Medicinal Plants, 1992, Vol.2: 61-62). В другом исследовании кора дает таннины (7-11%) конденсированного типа, а именно D-катехин, изомеры лейкоцианидина (5,7,3',4'-тетрагидроксифлаван-3,4-диол) и (-)-мелакацидин (7,8,3',4'-тетрагидроксифлаван-3,4-диол) и новый лейкоантоцианидин, леббекацидин (8,3',4'-тригидроксифлаван-3,4-диол). Она дает также фриедерин и β-ситостерин. Экстракт коры обладает противогельминтной активностью и оказывает отхаркивающее действие (Wealth of Asia, NISCOM, D-2.3, CSIR, New Delhi, 1996).

РАЗРАБОТКА СИНЕРГИЧЕСКИХ КОМБИНАЦИЙ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Экстракты указанных выше растений далее смешивают в виде нескольких первичных комбинаций и каждую из данных комбинаций снова подвергают исследованию по стабилизации тучных клеток. Первичные комбинации получают, используя методику изоболограммы, при этом полученные комбинации обладают синергической противоаллергической активностью. Посредством методики изоболограммы повышающиеся концентрации одного ингредиента изображаются относительно повышающихся концентраций другого ингредиента, как показано на Фиг.1. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Goodnian & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Vol.2, 8-ое издание, стр.1038 под редакцией Goodman, Gilman и др., 1992, опубликовано McGRAW-HILL, INC., Singapore. Каждую из данных комбинаций, полученных таким образом, подвергают исследованию по стабилизации тучных клеток и отбирают синергические комбинации для дальнейшего исследования совместимости с другими ингредиентами.

Основываясь на данном исследовании, повышающиеся концентрации экстрактов плодов Emblica officinalis, экстрактов плодов Terminalia chebula, экстрактов плодов Terminalia bellerica изображают и тестируют относительно повышающихся концентраций экстракта коры Albizia lebbeck, и каждую из данных комбинаций проверяют в исследовании по стабилизации тучных клеток. Все изменения и комбинации проявляют синергизм и обещают противоаллергическую активность. Среди данных комбинаций выбрали одну с соотношением 3:3:3:1 (Emblica officinalis: Terminalia chebula: Terminalia bellerica: Albizia lebbeck), которая показана на Фиг.2, для дальнейшей разработки данного изобретения.

Из приведенной выше таблицы 1 выбирают для сравнительных исследований оставшиеся ингредиенты, которые проявляют высокую активность по стабилизации тучных клеток (а именно, Piper longum, Piper nigrum и Zingiber officinale). Обнаружено, что присутствие в композиции экстрактов растений Piper longum, Piper nigrum и Zingiber officinale дополнительно усиливает синергическую активность и активность по стабилизации тучных клеток полученной композиции, делая ее полезной в качестве противоаллергического средства, в частности, для лечения аллергического ринита и аллергической астмы.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает улучшенную синергическую растительную композицию, обладающую противоаллергической активностью, в особенности для лечения аллергического ринита и аллергической астмы, которая включает экстракты:

- плодов Terminalia chebula в количестве 15-50% мас./мас.,

- плодов Terminalia bellerica в количестве 15-50% мас./мас.,

- коры Albizia lebbeck в количестве 0,5-50% мас./мас.,

- плодов Emblica officinalis в количестве 15-50% мас./мас.

Согласно другому отличительному признаку настоящего изобретения указанная выше композиция также включает экстракты:

- плодов Piper longum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- плодов Piper nigrum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- корней Zingiber officinale в количестве 0,1-5% мас./мас.

В варианте настоящего изобретения экстракты используемых растений могут представлять водные экстракты.

В другом варианте настоящего изобретения экстракты используемых растений Terminalia chebula, Terminalia bellerica, Albizia lebbeck и Emblica officinalis могут представлять водные экстракты, а экстракты используемых растений Piper longum, Piper nigrum и Zingiber officinale могут представлять спиртовые экстракты.

Указанные выше композиции настоящего изобретения могут также содержать фармацевтические эксципиенты, которые обычно применяют в приготовлении дозированных форм для перорального применения, таких как порошки, таблетки, капсулы, сиропы, жидкости и др.

Можно применять эксципиенты, такие как крахмал, предварительно желатинированный крахмал, дикальцийфосфат или их смесь. Количество наполнителей составляет от 30 до 60% мас./мас. Композиция может также содержать консерванты, которые можно выбрать из пропилпарабеннатрия, метилпарабеннатрия, бронопола или их смеси. Количество консервантов составляет от 0,1 до 1% мас./мас.

Согласно настоящему изобретению обеспечен способ получения улучшенной синергической растительной композиции, обладающей противоаллергической активностью, в особенности для лечения аллергического ринита и аллергической астмы, который включает смешивание экстрактов:

- плодов Terminalia chebula в количестве 15-50% мас./мас.,

- плодов Terminalia bellerica в количестве 15-50% мас./мас.,

- коры Albizia lebbeck в количестве 0,5-50% мас./мас.,

- плодов Emblica officinalis в количестве 15-50% мас./мас.

и сушку полученной смеси обычными способами.

Согласно другому отличительному признаку данного изобретения экстракты:

- плодов Piper longum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- плодов Piper nigrum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- корней Zingiber officinale в количестве 0,1-5% мас./мас.

также добавляют к указанной выше смеси, тщательно смешивают и сушат полученную смесь.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения сушку можно проводить посредством сушки при распылении или нагреванием при температуре в диапазоне 50-70°С в вакууме. В варианте данного изобретения экстракты растений, используемых для получения данной композиции, могут представлять водные экстракты.

В другом варианте настоящего изобретения экстракты растений Terminalia chebula, Terminalia bellenca, Albizia lebbeck и Emblica officinalis, используемых для получения данной композиции, представляют водные экстракты, а экстракты используемых растений Piper longum, Piper nigrum и Zingiber officinale представляют спиртовые экстракты.

Указанные выше экстракты можно получить обычными способами экстракции.

Для получения современных дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, жидкости, сиропы и др., можно добавлять к смеси эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах. Можно использовать такие эксципиенты, как крахмал, предварительно желатинированный крахмал, дикальцийфосфат или их смесь, количество используемых эксципиентов может составлять от 30 до 60% мас./мас.

К смеси можно также добавлять консерванты, которые можно выбрать из пропилпарабеннатрия, метилпарабеннатрия, бронопола или их смеси. Количество используемых консервантов может составлять от 0,1 до 1% мас./мас.

Из приведенного выше описания должно быть ясно, что композиция настоящего изобретения представляет не просто смесь ингредиентов, применение которых обеспечивает композицию с агрегатными свойствами использованных ингредиентов. Данная композиция является синергической смесью ингредиентов, обладающей уникальной и высокой противоаллергической активностью.

Данное изобретение подробно описано в следующих далее примерах, которые приведены только с целью иллюстрации и не должны считаться ограничением притязаний данного изобретения.

Пример 1

Количество 100 г (30% мас./мас.) Terminalia chebula, 100 г (30% мас./мас.) Terminalia bellerica, 30 г (10% мас./мас.) Albizia lebbeck и 100 г (30% мас./мас.) Emblica officinalis тщательно смешивают. Полученную смесь сушат распылением. К данной смеси добавляют в качестве эксципиентов 220 г смеси кукурузного крахмала, предварительно желатинированного крахмала и дикальцийфосфата (в равных количествах) и тщательно смешивают. Полученной композицией заполняют твердые желатиновые капсулы. Каждая капсула содержит 330 мг активных ингредиентов и может использоваться в виде единичных или множественных доз, как требуется для лечения аллергических состояний. Для удобства данную композицию впредь обозначают как NR-A4.

Пример 2

Количество 115,5 г (33% мас./мас.) Terminalia chebula, 115,5 г (33% мас./мас.) Terminalia bellerica, 1,75 г (0,52% мас./мас.) Albizia lebbeck, 115,5 г (33% мас./мас.) Emblica officinalis, 0,58 г (0,16% мас./мас.) Piper longum, 0,58 г (0,16% мас./мас.) Piper nigrum и 0,58 г (0,16% мас./мас.) Zingiber officinale тщательно смешивают. Полученную смесь сушат при температуре в диапазоне от 55 до 60°С в вакууме. Данную композицию готовят в виде порошка с размером частиц 25 меш. Данную композицию при дозе 350 мг можно применять в виде единичных или множественных доз, как требуется для лечения аллергических состояний. Для удобства данную композицию впредь обозначают как NR-A1.

Пример 3

Количество 100 г (30% мас./мас.) Terminalia chebula, 100 г (30% мас./мас.) Terminalia bellerica, 25 г (8,02% мас./мас.) Albizia lebbeck, 100 г (30% мас./мас.) Emblica officinalis, 1,66 г (0,66% мас./мас.) Piper longum, 1,66 г (0,66% мас./мас.) Piper nigrum и 1,66 г (0,66% мас./мас.) Zingiber officinale тщательно смешивают. Полученную смесь сушат при температуре в диапазоне от 55 до 60°С в вакууме. К данной смеси добавляют в качестве эксципиентов 190 г смеси кукурузного крахмала, предварительно желатинированного крахмала и дикальцийфосфата (в равных количествах) и тщательно смешивают. Полученной композицией заполняют твердые желатиновые капсулы. Каждая капсула содержит 330 мг активных ингредиентов и может использоваться в виде единичных или множественных доз, как требуется для лечения аллергических состояний. Для удобства данную композицию впредь обозначают как NR-A2.

Пример 4

Количество 56,25 г (15% мас./мас.) Terminalia chebula, 56,25 г (15% мас./мас.) Terminalia bellerica, 187,5 г (49,99% мас./мас.) Albizia lebbeck, 56,25 г (15% мас./мас.) Emblica officinalis, 6,25 г (1,67% мас./мас.) Piper longum, 6,25 г (1,67% мас./мас.) Piper nigrum и 6,25 г (1,67% мас./мас.) Zingiber officinale тщательно смешивают. Полученную смесь сушат при температуре в диапазоне от 55 до 60°С в вакууме. К данной смеси добавляют 225 г смеси кукурузного крахмала, предварительно желатинированного крахмала и дикальцийфосфата (в равных количествах) в качестве эксципиентов и 0,4 г метилпарабеннатрия в качестве консерванта и тщательно перемешивают. Из полученной композиции прессуют таблетки обычным способом. Каждая таблетка содержит 375 мг активных ингредиентов. Такую таблетку можно использовать в виде единичных или множественных доз, как требуется для лечения аллергических состояний. Для удобства данную композицию впредь обозначают как NR-A3.

Каждую из указанных выше композиций (от NR-A1 до NR-A4) снова проверяют и сравнивают, применяя исследование стабилизации тучных клеток, результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Активность выбранных образцов по стабилизации тучных клетокИсследованный образецEC₅₀ (мкг/мл)NR-A110,78NR-A26,49NR-A39,67NR-A415,64Динатрийхромгликат (стандарт)3,66

С целью дополнительного подтверждения синергической активности композиций настоящего изобретения все четыре композиции, описанные в примерах 1-4, сравнивают, применяя различные биологические исследования in vitro, а именно:

i) антигистаминная активность;

ii) анти-5-гидрокситриптаминная (антисеротониновая) активность;

iii) исследование ингибирования трипсина;

iv) исследование захвата свободных радикалов.

i) Антигистаминная активность: все четыре композиции, полученные способом, описанным в примерах 1-4 (от NR-A1 до NR-А4), оценивают на выделенной подвздошной кишке морской свинки. Морских свинок весом 400 г не кормят в течение 48 часов без ограничения воды. В день эксперимента их умерщвляют и выделяют подвздошную кишку. 10 см конец подвздошной кишки отбрасывают. Выделяют небольшой сегмент подвздошной кишки (2,5 см) и закрепляют в водяной бане, содержащей раствор Тирода. Ткань соединяют с датчиком давления и регистрируют запись, используя многоканальный самописец. На первой стадии получают кривую "реакция-доза" для гистамина, начиная с 0,05 мкг/35 мл, до максимальной дозы 2,5 мкг/35 мл. Это гарантирует, что ткань реагирует хорошо. Добавляют растворенные противоаллергические композиции при разных дозах, а именно 100 мкг, 1 мг, 2 мг, 5 мг и 10 мг, чтобы увидеть блокирующее действие гистамина. Все четыре композиции демонстрируют гистамин-антагонистическое свойство в выделенной подвздошной кишке морской свинки. В данном контексте можно сделать ссылку на работы: 1) Kulkami, Hand book of Experimental Pharmacology, 2^nd Edition (1993) Vallabh Prakshan, Dehli; 2) Ghosh M.N. "Fundamentals of Experimantal Pharmacology", 2^nd Edition - Chapter 26: 153-158; 3) Akah Р.А. и др. Journal of Ethnopharmacology, 55, 1997: 87-92.

Таблица 3Антигистаминная активностьИсследованный образецIC₅₀ (МКГ/МЛ)NR-A1106NR-A286NR-A3274NR-A4285Стандарт05

ii) Анти-5-гидрокситриптаминная активность: все четыре композиции, полученные способом, описанным в примерах 1-4 (от NR-A1 до NR-A4), оценивают на полоске fundus. Крыс альбиносов линии Wistar весом 200 г не кормят в течение 48 часов без ограничения воды. В день эксперимента их умерщвляют и выделяют fundus. Верхнюю часть fundus (светлой окраски) открывают, разрезая, делают дополнительные зигзагообразные надрезы, получая полоску fundus 2,5 см, и закрепляют в бане для исследования органов, содержащей физиологический солевой раствор Тирода. Применяют следующие условия эксперимента:

температура37-38°Срастяжение1 грН7,4аэрациякислород

Ткань соединяют с силовым датчиком и регистрируют сокращения, используя многоканальный самописец. На первой стадии получают кривую отклика на дозу 5НТ, начиная с 0,28 нг/мл, до максимальной дозы 7,14 нг/мл. Это гарантирует, что ткань реагирует хорошо.

Добавляют растворенные противоаллергические композиции при разных дозах: 100 мкг, 200 мкг, 400 мкг, 800 мкг, 1,6 мг, 3,2 мг, 6,4 мг и 12,8 мг, чтобы увидеть блокирующее действие 5НТ. Обнаружено, что полный антагонизм 5НТ устанавливается при 12,8 мг противоаллергической композиции на 35 мл бани для исследования органов. Исследование повторяют 4 раза и рассчитывают среднюю реакцию (% ингибирования 5НТ) для установления IC₅₀. Обнаружено, что IC₅₀ составляет 32,8 мкг/мл. В данном контексте можно сделать ссылку на работы: 1) Kulkami, Hand book of Pharmacology, 2^nd Edition (1993) Vallaba Prakshan, Dehli; 2) Ghosh M.N. "Fundamentals of Experimantal Pharmacology", 2^nd Edition (1984).

Таблица 4Анти-5-гидрокситриптаминная активностьИсследованный образецIC₅₀ (мкг/мл)NR-A1133NR-A275NR-A3164NR-A4175Стандарт10

iii) Исследование ингибирования трипсина: трипсин (триптаза) является одним из предварительно образующихся медиаторов, высвобождающихся из тучных клеток при дегрануляции после взаимодействия антиген-антитело. Измерение активности трипсина косвенно определяет стабилизацию тучных клеток. Можно сделать ссылку на работу Lavens S.E., Proud, Warner J.A. (1993) J. Immunol. Met., 166 (1): 93-102. Данное биологическое исследование проводят по способу работы Canell R.J.P. и др. (1988), Planta Medica, 54: 10-14, где в качестве источника трипсина используют свиную поджелудочную железу и бензоил-D,L-4-нитроанилид в качестве субстрата. Фермент инкубируют с композициями NR-A1, NR-A2, NR-A3 и NR-A4 при разных концентрациях в течение 30 минут, добавляют субстрат и снова инкубируют в течение 60 минут, наблюдают поглощение при 410 нм. Разница в поглощении при сравнении с чистым раствором (без лекарства) дает степень ингибирования. В качестве стандарта применяют слизеподобный яичный белок.

Таблица 5Исследование ингибирования трипсинаИсследованный образецЕС₅₀ (мкг/мл)NR-A153,02NR-A244,46NR-A363,58NR-A475,65Стандарт32,36

iv) Захват свободных радикалов: антиокислительный лекарственный препарат взаимодействует с окрашенным в голубой цвет 1,1-дифенил-2-пикрилгидразилом (DPPH) и восстанавливает его до бесцветного 1,1-дифенил-2-пикрилгидразина. Это цветная реакция, за которой можно следить, используя спектрофотометр при 570 нм. Восстановление дает в поглощении антиокислительную активность. В данном контексте можно сделать ссылку на работу 1) Kato К. и др., J. Med. Chem., 31, 1988, 793-798.

Таблица 6Активность четырех композиций NR-A1, NR-A2, NR-A3 и NR-A4 по захвату свободных радикаловИсследованный образецEC₅₀ (мкг/мл)NR-A17,873NR-A25,623NR-A38,484NR-A49,832Стандарт3,475

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ NR-A2

Активность NR-A2, кроме того, подтверждают в следующих биологических исследованиях.

ДАННЫЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ

1) АНТИАНАФИЛАКТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

А) ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНУЮ АНАФИЛАКСИЮ У КРЫС (мезентериальные тучные клетки)

Эксперимент предназначен для индуцирования активной анафилаксии у крыс посредством сенсибилизации лошадиной сывороткой в качестве антигена и тройной вакцины, содержащей микроорганизмы В.pertusis (1 мл), в качестве адъюванта, как в работе Tripathi и др.

Животных делят на 4 группы. Одна служит сенсибилизированным контролем при отсутствии обработки [0,5% карбоксиметилцеллюлоза (CMC)], вторая служит сенсибилизированной группой со стандартным преднизолоном при дозе 10 мг/кг, и две других сенсибилизированных группы принимают NR-A2 при дозах 250 и 350 мг/кг массы тела в 0,5% CMC, перорально в течение 30 дней до сенсибилизации и 11 дней после сенсибилизации.

На одиннадцатый день после сенсибилизации крыс умерщвляют, собирают кровь на пассивную анафилаксию, иссекают брыжейку для наблюдения дегрануляции тучных клеток. NR-A2 показывает зависящую от дозы защиту. Доза NR-A2 250 мг/кг обеспечивает 49,38% (р<0,05) защиту, а 350 мг - 56,35% защиту (р<0,05).

Результаты показывают, что NR-A2 вызывает антианафилактическую активность, что, вероятно, происходит посредством ингибирования секреции антител, или стабилизации тучных клеток, или того и другого. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Tripathi R.M., Sen P.С. и Das P.К. (1979) Journal of Ethnopharmacology: 385-396.

В) ПАССИВНАЯ АНАФИЛАКСИЯ ЛАП У КРЫС

Аналогично описанному выше эксперименту оценивают пассивную анафилаксию лап по методу Gokhale А.В. & Saraf M.N. (2000), Indian Drugs, 37 (5), р.228-232. В правые задние лапы самок крыс вводят анти-сыворотку, а в левые - равный объем физиологического раствора. Через 24 часа после сенсибилизации крысам вводят 0,15 мл лошадиной сыворотки в правые задние лапы. Объемы лап измеряют, используя плетизмограф. Разница объемов лап до и после введения антигена дает степень анафилаксии. NR-A2 при 250 мг/кг обеспечивает существенное ингибирование 45,09, 33,48, 28,26% через 10, 30 и 60 минут, соответственно (р<0,05). Данные результаты демонстрируют, что NR-A2 является эффективным противовоспалительным агентом и стабилизатором тучных клеток.

С) АКТИВНАЯ АНАФИЛАКСИЯ ЛАП У МЫШЕЙ

Активную анафилаксию лап у мышей исследуют, используя яичный альбумин в качестве антигена, абсорбированного на гидроксиде алюминия. В данном контексте можно сделать ссылку на работы Ghoosi R.B., Bhide M.B. (1981 Allergy Appl. Immunol., 15: 53 и Nair A.M. и др. (1995) Indian Drugs, 32 (6): 277-282. Мышам вводят NR-A2 перорально при разных дозах в 0,5% CMC в течение 30 дней. В качестве стандарта используют преднизолон. На 31-ый день их сенсибилизируют антигеном и продолжают обработку. На 12-ый день после сенсибилизации животным повторно вводят яичный альбумин в физиологическом растворе подкожно в подошвенную область правой задней ноги, при этом в противоположную лапу вводят равный объем физиологического раствора. Толщину лап измеряют, используя гнездовой измеритель толщины (Mitutoyo Manufacturing Co. Japan), через 15 минут после введения. Разница в толщине лап, правой лапы по сравнению с левой, отражает отек вследствие взаимодействия антиген-антитело.

NR-A2 демонстрирует дозозависимое ингибирование отека лапы (р<0,05 для всех доз) при ED₅₀=134,9 мг/кг массы тела мыши. Преднизолон обеспечивает ингибирование 74,03% при дозе 14 мг/кг массы тела (р<0,05). Данные результаты показывают, что NR-A2 является эффективным противовоспалительным агентом и стабилизатором тучных клеток.

D) ФЕНОМЕН DALE-SCHULTZ В ТРАХЕАЛЬНОЙ ЦЕПИ МОРСКИХ СВИНОК (IN VITRO)

NR-A2 исследуют на антианафилактическую активность у морских свинок, используя полоски трахеи in vitro. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Adolf Meister и др., 1999, "Antispasmodic activity of Thymus vulgaris extract on the isolated Guinea pig trachea: Discrimination between drug and ethanol effects", Planta Medica, 65: 512-516. NR-A2 демонстрирует дозозависимое ингибирование при IC₅₀=16,496 мкг/мл. Исследования NR-A2 показывают заметную дозозависимую антиспастическую активность против спазма, индуцированного антигеном.

Е) ФЕНОМЕН DALE-SCHULTZ В ПОДВЗДОШНОЙ КИШКЕ МОРСКИХ СВИНОК

Феномен Dale-Schultz касается генерирования вторичной иммунной реакции у сенсибилизированных морских свинок. В ответ на лошадиную сыворотку (антиген) продуцируются IgG-антитела, которые соединяются с тучными клетками на тканях слизистой и подслизистой оболочек подвздошной кишки морских свинок. После повторной провокации происходит дегрануляция тучных клеток. Высвобождающиеся медиаторы вызывают контрдействие подвздошной кишки морских свинок. Важными медиаторами, вовлеченными в спастическое контрдействие подвздошной кишки, являются гистамин и лейкотриены. В данной модели для исследования анафилаксии берут подвздошную кишку морских свинок. 12 морских свинок делят на две группы, контрольную и подлежащую обработке. Контрольная группа получает носитель CMC, а группа, подлежащая обработке, получает NR-A2 при дозе 511,4 мг/кг в течение 30 дней до сенсибилизации. Сенсибилизацию выполняют путем внутрибрюшинной инъекции лошадиной сыворотки. Через 21 день после сенсибилизации животных умерщвляют и закрепляют полоски подвздошной кишки в изолированной бане для органов по способу Магуса (Magus).

Отклики на повторное введение антигена (лошадиная сыворотка) регистрируют в течение 90 секунд, после подтверждения чувствительности ткани к гистамину до и после провокации. Ткани всех сенсибилизированных групп показывают спастический эффект, притом из пяти животных в NR-A2-группе у двух эффект отрицательный, у двух животных эффект вялый и у оставшегося одного животного эффект положительный. Данные результаты демонстрируют, что NR-A2, вероятно, может снижать синтез специфических антител до определенной степени, это показывает, что NR-A2 является многообещающим противоаллергическим продуктом. За дополнительными подробностями можно обратиться к работам Tripathi R.M., Sen Р.С. and Das Р.К., Journal of Ethnopharmacology (1979): 385-396 и Magnus, цитировано по Ghosh M.N. (1984) "Fundamentals of Experimental Pharmacology", 2-ое издание, 34.

F) ОБЩАЯ АНАФИЛАКСИЯ У КРЫС

Исследуют действие NR-A2 на общую анафилаксию у крыс, индуцированную соединением 48/80 (продукт конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом). В данном контексте можно сделать ссылку на работу Lee Y.M., Kim D.K. (1996) Journal of Ethnopharmacology, 54: 77-84. Животных делят на пять групп, одна служит контролем, одна стандартом и три группы для NR-A2-исследования. Стандарт (преднизолон), NR-A2 и носитель дают в течение 30 дней до внутрибрюшинного введения соединения 48/80 (продукт конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом). Доза преднизолона составляет 10 мг/кг, дозы NR-A2 составляют 150, 250, 350 мг/кг массы тела. Подсчитывают количество смертей на группу за один час. NR-A2 ингибирует анафилаксию, индуцированную соединением 48/80 (продукт конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом), ингибирование зависит от дозы и составляет 44,45% при дозе 350 мг/кг массы тела. Стандарт преднизолон показывает 62,97% ингибирование. Данные результаты демонстрируют, что NR-A2 является эффективным стабилизатором тучных клеток.

G) ОТЕК ЛАП У МЫШЕЙ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ СОЕДИНЕНИЕМ 48/80 (продуктом конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом)

Соединение 48/80 (продукт конденсации N-метил-пара-метоксифениламина с формальдегидом) используют для индуцирования отека лап у мышей. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Nair A.M., Tamhanakar С.Р. and Saraf M.N. (1995) Indian drugs, 32 (6): 277-282. Животных обрабатывают NR-A2 при дозах 175, 225 и 275 мг/кг массы тела, перорально в течение 30 дней до исследования. Стандартная группа принимает кетотифен при дозе 1 мг/кг массы тела. NR-A2 дает зависящее от дозы ингибирование (р<0,05 для всех доз) отека лап при ED₅₀=562,3 мг/кг массы тела. Кетотифен дает 64,22% ингибирование (р<0,05) при дозе 1 мг/кг массы тела.

Данные результаты показывают, что NR-A2 является эффективным противовоспалительным продуктом и стабилизатором тучных клеток.

2) ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

А) ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ - ИНДУЦИРОВАННЫЙ КАРРАГЕНОМ ОТЕК ЛАПЫ У КРЫС

Карраген, средство, вызывающее раздражение, представляет полисахарид, выделенный из красных водорослей. При введении в заднюю лапу крысы он вызывает отек, который достигает пика через 4 ч и полностью спадает за 24 ч В данном контексте можно сделать ссылку на работу Winter С.A., Risley E.A. and Nuss G.W. (1962) Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111: 544. Разница объема ноги через 4 ч после инъекции и до инъекции демонстрирует величину воспаления. Вовлеченными в реакцию медиаторами являются простагландины, гистамин и вещества с активным кислородом.

NR-A2 обеспечивает существенный противовоспалительный эффект при пероральном приеме дозы 120 мг/кг массы тела. Это 31,3% ингибирование по сравнению с контролем (р<0,05).

В) АРТРИТ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ АДЪЮВАНТОМ

Адъювант Фрейнда представляет тонко измельченную смесь мертвых микобактерий в вазелиновом масле при концентрации 5 мг/мл. При введении в заднюю лапу он вызывает отек, характеризуемый как двухфазная реакция, который остается до 21 дня. Инъекция адъюванта Фрейнда в заднюю лапу крысы вызывает состояние, аналогичное ревматоидному артриту, замедленную гиперчувствительную реакцию. В данном контексте можно сделать ссылку на работу Pearson C.M., Wood F.D. (1959) Arthr. Rheum., 2: 440-459. Таким образом, данную модель выбирают для оценки действия NR-A2 на замедленную гиперчувствительность.

NR-A2 вводят крысам albino wistar перорально при дозах 150, 250 и 350 мг/кг массы тела в течение 30 дней до и 21 дня после инъекции адъюванта Фрейнда. Объем лап измеряют, используя плетизмограф. Определяют ED₅₀=257,03 мг/кг массы тела. В качестве стандарта используют преднизолон, который продуцирует ингибирование 95,63% (р<0,05).

Данные результаты показывают, что NR-A2 является многообещающим противоаллергическим агентом.

ДАННЫЕ ПО ТОКСИЧНОСТИ

Общую фармакологию композиции NR-A2 оценивают на моделях ЭКГ крыс, кровяного давления крыс, выделенного сердца лягушек, выделенной прямой мышцы живота лягушек и кровяного давления собак. При рекомендованных дозах токсических эффектов не наблюдают (Homburger F. "In vivo testing in the study of toxicology and safety evaluation: A guide to General toxicology", Chapter 16, 268-293).

Другими выполненными исследованиями токсичности являются определение LD₅₀ (Ghosh M.N. (1984) в Fundamentals of experimental pharmacology-toxicity studies. Chapter 26, 2-ое издание: 153-158) и повторное исследование токсичности доз (Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD), 407, принято 27 июля 1995). Обнаружено, что LD₅₀ составляет более 1500 мг/кг у мышей, и повторное исследование токсичности доз не выявило симптомов токсичности вплоть до дозы 270 мг/кг массы тела, вводимой в течение 21 дня.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ОТКРЫТОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ ДЕЙСТВИЯ КОМПОЗИЦИИ, ОБОЗНАЧЕННОЙ NR-A2 (описана в ПРИМЕРЕ 3) ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ-ЛЮДЕЙ

1) ЦЕЛЬ: оценить эффективность и безопасность композиции примера 3 для пациентов с аллергическим ринитом при аллергическом бронхите или без оного

2) ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ:

количество пациентов: для исследования выбрано 18 пациентов;

возрастная группа: 9-60 лет;

критерии включения/исключения:

- случайный отбор;

- включают пациентов обоих полов;

- из исследования исключают пациентов с общими хроническими заболеваниями, такими как диабет, гипертензия, туберкулез;

доза: от 2 до 6 капсул в день;

продолжительность: от 3 до 6 месяцев;

параметры, используемые для оценки:

- субъективные отметки для всех 18 пациентов;

- объективная оценка [IgE (иммуноглобулин Е) и АЕС (абсолютное количество эозинофилов) для 9 пациентов;.

- оценка безопасности для 9 пациентов (биохимические исследования).

ПРИМЕНЯЮТ СЛЕДУЮЩУЮ ФОРМУ ЗАПИСИ ОЦЕНОК

Имя пациента:Возраст:Пол:Адрес:Профессия: Дата начала:Дата завершения: 

Замечания руководителя при проведении:

№Параметр0-й день90-й день180-й день01Чиханье   02Насморк   03Заложенный нос   04Слезящиеся глаза   05Затрудненное дыханье   06Кашель   07Одышка   08Применение бронходиляторных вдуваний   09Применение стероидных вдуваний   10Препараты для перорального применения    Всего...   

Отметка для 1-7:
0 - нет
1 - мало
2 - умеренно
3 - многоОтметка для 8-9:
8) Применение бронходиляторных вдуваний - Отметка9) Применение стероидных вдувании0не прим.-нет0не прим.-нет1иногда-один раз в 2-3 дня - мало1иногда-один раз в 2-3 дня - мало2регул.прим.1-2 вдуваний в день -умеренно2регул.прим.1-2 вдуваний в день -умеренноОтметка для 10:
0 - не требуется
1 - иногда (один раз в 1-2 дня)
2 - регулярно в терапевтич. дозах3более 2 вдуваний в день - много3более 2 вдуваний в день - много    

3) РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1) Оценка ослабления симптомов у пациентов с аллергическим ринитом;

a) 9 пациентов из 18 (50%) показывают улучшение более 70%;

b) 6 пациентов из 18 (33%) показывают 50-70% улучшение;

c) 3 пациента из 18 (17,1%) показывают улучшение менее 50%.

Результаты приведены в таблице №1.

Таблица №1Оценка ослабления симптомов у пациентов с аллергическим ринитомПациент Рег.№Продолжит. леченияОбщая оценкаПроцент облегчениядопосле16 месяцев11554,55%26 месяцев11381,81%36 месяцев19194,7%46 месяцев80100%56 месяцев14378,5%66 месяцев14192,8%76 месяцев20860%86 месяцев14378,5%93 месяцев70100%103 месяцев12558,3%113 месяцев6433,33%123 месяцев7517,66%133 месяцев9188,8%143 месяцев17853%153 месяцев11463%163 месяцев50100%173 месяцев13192,3%183 месяцев13562%

3.2) Объективная оценка:

a) 8 из 9 пациентов показывают снижение уровня IgE. Увеличение наблюдают у 1 пациента.

b) 4 из 9 пациентов показывают снижение АЕС (абсолютное количество эозинофилов) и 5 пациентов показывают увеличение уровня.

Результаты приведены в таблице №2.

Таблица 2Оценка ослабления симптомов у пациентов с аллергическим ринитомПациент Per. №Продолжит. леченияIgEАЕСдопоследопосле16 месяцев1127622153063026 месяцев519447115048036 месяцев7507251120102646 месяцев262254380434,556 месяцев36940060048466 месяцев493,7321,060068076 месяцев64247957085083 месяцев726320058593 месяцев104103260452IgE - иммуноглобулин Е
АЕС - абсолютное количество эозинофилов

1) ВЫВОДЫ:

Композиция, обозначенная NR-A2, является безопасным и эффективным растительным препаратом. Аналогично оценивались другие три композиции NR-A1, NR-A3 и NR-A4, и обнаружено, что они также являются безопасными и эффективными противоаллергическими средствами, в особенности при лечении аллергического ринита и аллергической астмы. Более того, обнаружено, что композиции, включенные в объем притязаний данного изобретения, являются очень полезными противоаллергическими средствами, в особенности при лечении аллергического ринита и аллергической астмы.

ДОЗИРОВКА:

Описанная выше композиция может быть в виде капсул, таблеток, порошка, сиропа и жидкости в зависимости от целей введения. Дозы композиции можно варьировать в соответствии с потребностями пациентов. Предпочтительно дозировка может составлять от 330 до 3000 мг в день в разделенных дозах в соответствии с тяжестью заболевания.

Преимущества настоящего изобретения

- Композиция очень эффективна в качестве противоаллергического средства, особенно при аллергическом рините и аллергической астме.

- Композиция эффективна даже при малых дозах, и ее можно принимать в различных дозированных формах.

- Композиция вкусная.

- Композиция очень безопасна и имеет уменьшенные побочные эффекты.

Растительная противоаллергическая композиция включает синергическую смесь экстрактов Terminalia chebula, коры Albizia lebbeck, Terminalia bellerica и Emblica officinalis, а также экстракты плодов Piper longum, Piper nigrum и корневищ Zingiber officinale. Композицию получают тщательным перемешиванием экстрактов, взятых в количестве 15-50 мас.%, 15-50 мас.%, 0,5-50 мас.%, 15-50 мас.%, 0,1-5% мас., 0,1-5% мас., 0,1-5% мас. соответственно. Способ лечения людей, страдающих от аллергии, включает введение таким пациентам композиции. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 2 ил.

1. Синергическая растительная композиция, обладающая противоаллергической активностью, в особенности при лечении аллергического ринита и аллергической астмы, которая включает экстракты

- плодов Terminalia chebula в количестве 15-50% мас./мас.,

- плодов Terminalia bellerica в количестве 15-50% мас./мас.,

- коры Albizia lebbeck в количестве 0,5-50% мас./мас.,

- плодов Emblica officinalis в количестве 15-50% мас./мас.,

и дополнительно содержит экстракты

- плодов Piper longum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- плодов Piper nigrum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- корневищ Zingiber officinale в количестве 0,1-5% мас./мас.

тщательное смешивание экстрактов

- плодов Terminalia chebula в количестве 15-50% мас./мас.,

- плодов Terminalia bellerica в количестве 15-50% мас./мас.,

- коры Albizia lebbeck в количестве 0,5-50% мас./мас.,

- плодов Emblica officinalis в количестве 15-50% мас./мас.;

дополнительное добавление экстрактов

- плодов Piper longum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- плодов Piper nigrum в количестве 0,1-5% мас./мас.,

- корневищ Zingiber officinale в количестве 0,1-5% мас./мас.;

тщательное смешивание полученной смеси и

необязательную сушку распылением или нагреванием при температуре в диапазоне 50-70°С в вакууме.