40-O-(2-ГИДРОКСИ)ЭТИЛРАПАМИЦИН В КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НЕСОЛЬВАТИРОВАННОЙ ФОРМЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЙ МАКРОЛИД В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D498/18 A61K31/436 A61P37/06 

Описание патента на изобретение RU2264405C2

Изобретение относится к стабилизации фармацевтического действующего вещества, чувствительного к окислению, например полиенового макролида, предпочтительно полиенового макролида, обладающего иммуносупрессорными свойствами, прежде всего рапамицинов.

Обработка и хранение, прежде всего бестарное хранение, фармацевтических действующих веществ, чувствительных к окислению, являются затруднительными. В этом случае необходимо применять специальные методы обработки, и часто чувствительный к окислению ингредиент хранят в герметичной упаковке в атмосфере защитного газа. В процессе приготовления композиций на основе таких фармацевтических действующих веществ добавляют значительные количества стабилизаторов.

Полиеновые макролиды обладают удовлетворительными характеристиками стабильности. Однако при создании изобретения было установлено, что их стабильность в отношении кислорода может быть значительно улучшена путем добавления стабилизатора, например антиоксиданта, на стадии их выделения.

Объектом изобретения является

1. Способ стабилизации полиенового макролида, предусматривающий добавление антиоксиданта к очищенному макролиду, предпочтительно в начале стадии его выделения.

Способ может применяться прежде всего для получения стабилизированного полиенового макролида без упаковки. Количество антиоксиданта обычно может составлять до 1%, более предпочтительно от 0,01 до 0,5% (в пересчете на массу макролида). Далее в настоящем описании такое небольшое количество называется каталитическим количеством.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также является:

2. Смесь, например смесь без упаковки, содержащая полиеновый макролид и антиоксидант, предпочтительно в каталитическом количестве, предпочтительно в твердой форме.

Смесь может находиться в форме отдельных частиц, например, в кристаллической или аморфной форме. Она может находиться в стерильном или практически стерильном состоянии, например в состоянии, пригодном для фармацевтического применения.

3. Применение смеси, указанной в п.2, для приготовления фармацевтической композиции.

Примерами полиеновых макролидов являются, например, молекулы, содержащие двойные связи, предпочтительно сопряженные двойные связи, например, соединения, обладающие антибиотическими и/или иммуносупрессорными свойствами, например макролиды, содержащие лактамовую или лактоновую связь, и их производные, например, соединения, обладающие биологической активностью, качественно сходной с активностью встречающихся в естественных условиях макролидов, например, замещенные химическим путем макролиды. Соответствующими примерами являются, например, рапамицины и аскомипины. Предпочтительным полиеновым макролидом является макролид, содержащий по крайней мере 2 сопряженные двойные связи, например 3 сопряженные двойные связи.

Рапамицин представляет собой известный лактамовый макролид, который продуцируется, например, Streptomyces hvgroscopicus. Строение рапамицина описано у Н. Kessler и др., Helv. Chim. Acta, 76: 117, 1993. Рапамицин обладает антибиотическими и иммуносупрессорными свойствами. Известны производные рапамицина, например, 16-О-замещенные рапамицины, например, описанные в WO 94/01136 и WO 96/41807, 40-О-замещенные рапамицины, например, описанные в WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, WO 94/01136, WO 94/02385 и WO 96/13273, все документы включены в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными производными рапамицина являются, например, рапамицины, в которых гидроксигруппа в положении 40 формулы А, приведенной на стр.1 WO 94/01010, замещена группой -OR, где R обозначает гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, ациламиноалкил или аминоалкил, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропилрапамицин и 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин.

Аскомицины, среди которых наиболее известными являются FK-506 и аскомицин, представляют собой другой класс лактамовых макролидов, многие из которых обладают выраженной иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью. FK-506 представляет собой лактамовый макролид, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis. Строение FK-506 приведено в приложении к Merck Index, 11-е изд. (1989) в пункте А5. Аскомицин описан, например, в USP 3244592. Аскомицин, FK-506 и другие встречающиеся в естественных условиях макролиды, обладающие сходной биологической активностью, и их производные, например синтетические аналоги, и производные, в целом называются "аскомицинами". Примерами синтетических аналогов или производных являются, например, галогенированные аскомицины, например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в ЕР-А 427680, тетрагидропирановые производные, которые, например, описаны в ЕР-А 626385.

Наиболее предпочтительными макролидами являются рапамицин и 40-О-(2-гидрокси) этилрапамицин.

Предпочтительными антиоксидантами являются, например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (далее в настоящем описании называемый ВНТ), витамин Е или С, наиболее предпочтительным является ВНТ.

Наиболее предпочтительной смесью по изобретению является смесь рапамицина или 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина и 0,2% (в пересчете на массу макролида) антиоксиданта, предпочтительно ВНТ.

Антиоксидант может быть добавлен к полиеновому макролиду в начале стадий выделения, предпочтительно на конечной стадии выделения, более предпочтительно непосредственно перед конечной стадией осаждения. Макролид предпочтительно находится в очищенном состоянии. Он может быть растворен в инертном растворителе, и к образовавшемуся раствору добавляют антиоксидант, после чего осуществляют стадию осаждения стабилизированного макролида, например, в аморфной форме или в форме кристаллов. Предпочтительно смесь по изобретению находится в аморфной форме.

Полученный стабилизированный макролид неожиданно обладает более высокой стабильностью к окислению, и его обработка и хранение, например, в форме без упаковки, до его дальнейшей обработки, например, для получения галеновой композиции, становятся намного легче. Это наиболее важно для макролидов в аморфной форме.

Макролид, стабилизированный согласно изобретению, может применяться в немодифицированной форме для приготовления требуемой галеновой композиции. Такие композиции могут быть приготовлены согласно известным в данной области методам, включающим добавление одного или нескольких фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей, в том числе при необходимости добавление дополнительного стабилизатора.

В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является:

4. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества описанную выше стабилизированную смесь в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Композиция по изобретению может быть приспособлена для перорального, парентерального, местного (например, на кожу), глазного, назального введения или введения путем ингаляции (например, в легкие). Предпочтительной композицией является композиция для перорального введения, предпочтительно безводная композиция, в которой действующее вещество представляет собой лактоновый макролид.

Фармацевтические композиции по изобретению могут включать другие эксципиенты, например, замасливатель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, носитель, разбавитель, усилитель запаха и т.д. Композиции могут находиться в жидкой форме, например, в форме растворов, суспензий или эмульсий, таких как микроэмульсии, например, описанные в USP 5536729, или в твердой форме, например в форме капсул, таблеток, драже, порошков (включая тонкоизмельченные или другим образом уменьшенные частицы), твердые дисперсии, гранулы и т.д., например, описанные в WO 97/03654, содержание обоих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки, или в полутвердых формах, таких как мази, гели, кремы и пасты. Предпочтительно их приготавливают в форме, пригодной для перорального введения. Предпочтительно они находятся в твердой форме. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены согласно известным методам путем смешения макролида, стабилизированного согласно изобретению, с дополнительными ингредиентами; при этом ингредиенты могут быть размолоты или измельчены и при необходимости спрессованы, например, в таблетки.

Настоящее изобретение наиболее предпочтительно касается содержащих рапамицин композиций в жидкой или твердой форме. Наиболее предпочтительной композицией является твердая дисперсия, например, содержащая стабилизированный рапамицин по изобретению и носитель, например водорастворимый полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, например, как описано в WO 97/03654.

Композиции по изобретению могут применяться при показаниях, известных для макролидов, которые в них содержатся, например, в известных дозах. Например, если макролид обладает иммуносупрессорными свойствами, например, представляет собой рапамицин или производное рапамицина, то композиция может применяться, например, для лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата органа или ткани, аутоиммунных болезней или воспалительных состояний, астмы, пролиферативных болезней, например, опухолей, или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний, предпочтительно для предупреждения или лечения отторжения трансплантата.

Количество макролида и композиции, которое требуется ввести, зависит от многочисленных факторов, например, от применяемого действующего вещества, состояний, подлежащих лечению, продолжительности лечения и т.д. Например, для рапамицина или 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина пригодная суточная доза при пероральном введении составляет от 0,1 до 10 мг, и она может вводиться однократно или в виде разделенных доз.

Еще одним объектом настоящего изобретения также является 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме, прежде всего в практически чистой форме. Предпочтительно кристаллическая форма отличается отсутствием или практически отсутствием любых компонентов растворителя; она находится в несольватированной форме.

Кристаллическая форма 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина относится к моноциклической системе. Образовавшиеся кристаллы имеют tпл 146-147°С, в основном 146,5°С. Для идентификации новой кристаллической формы был проведен анализ с использованием дифракции ренгеновских лучей. Условия, при которых получали эти данные, были следующими:

температура293 (2) Кдлина волны1,54178 Åпространственная группаP21размеры единичной ячейкиа14,378(2) Åb11,244(1) Åс18,310(2) Åβ108,58(1)°объем2805,8(6) Å3Z2плотность (рассчитанная)1,134 г/см3коэффициент поглощения0,659 мм-1F(000)1040размер кристалла0,59×0,11×0,03 ммдиапазон θ сбора данныхот 2,55 до 57,20°количество регистрируемых отражений4182количество независимых отражений4037 [R(int)=0,0341]ослабление интенсивности32%метод уточненияМетод наименьших квадратов сиспользованием полной матрицыF2данные/ограничения/параметры3134/1/613качество подбора кривой F21,055конечные индексы R [I>2 сигма (I)]R1=0,0574, wR2=0,1456максимальный дифракционный пик и дыра0,340 и -0,184 е/Å3

40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме может быть получен путем растворения аморфного соединения в растворителе, например в этилацетате, и добавления алифатического углеводорода СnН2n+2(n=5, 6 или 7). После добавления углеводорода образовавшаяся смесь может быть нагрета, например, до температуры 25-50°С, например, до 30-35°С. Выдерживание образовавшейся смеси обычно производят при низкой температуре, например, ниже 25°С, предпочтительно от 0 до 25°С. Кристаллы фильтруют и сушат. В качестве алифатического углеводорода предпочтительно используют гептан. При необходимости процесс образования центров кристаллизации можно инициировать, например, путем облучения ультразвуком или с помощью затравки.

Настоящее изобретение также относится к способу очистки 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина, включающему кристаллизацию 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина из среды для кристаллизации, например, из описанной выше среды, и выделения полученных таким образом кристаллов. Среда для кристаллизации может включать один или несколько компонентов в дополнение к перечисленным выше. Было установлено, что наиболее пригодной средой для кристаллизации является среда, содержащая приблизительно 2 части этилацетата и приблизительно 5 частей алифатического углеводорода, например гептана.

Было установлено, что 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме обладает in vitro и in vivo иммуносупрессорной активностью, сопоставимой с активностью аморфной формы. В локализованном GvHD максимальное ингибирование (70-80%) набухания лимфатических узлов достигается при использовании дозы 3 мг 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина в кристаллической форме.

40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин может применяться для тех же показаний, которые известны для аморфного соединения, например, для предупреждения или лечения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, аутоиммунных болезней или воспалительных состояний, астмы, пролиферативных болезней, например опухолей, или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний, например, как описано в WO 94/09010 или в WO 97/35575, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. В целом удовлетворительные результаты получают при пероральном введении в дозах приблизительно от 0,05 до 5 или до 20 мг/кг/день, например, приблизительно от 0,1 до 2 или до 7,5 мг/кг/день, которые вводят в виде однократной дозы или в виде разделенных доз 2-4 раза в день. Таким образом, пригодные суточные дозы для пациентов составляют приблизительно до 10 мг, например от 0,1 до 10 мг.

40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме может вводиться любым пригодным путем, например перорально, например, в виде таблеток или капсул, или назально или в легкие (путем ингаляции). Он может вводиться в качестве единственного действующего вещества или вместе с другими лекарствами, например, иммунодепрессантами и/или иммуномодуляторами, и/или противовоспалительными агентами, например, как это описано в WO 94/09010.

В соответствии с вышеизложенным объектами настоящего изобретения также являются:

5. Способ предупреждения или лечения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, аутоиммунных болезней или воспалительных состояний, астмы, пролиферативных болезней, или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина в кристаллической форме.

6. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме, предназначенный для применения в качестве фармацевтического средства, например, согласно описанному выше способу.

7. Фармацевтическая композиция, включающая 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

8. Набор или упаковка, предназначенные для применения с целью иммуносупрессии или оказания противовоспалительного действия, включающие описанную выше фармацевтическую композицию, и фармацевтическая композиция, включающая иммунодепрессант или иммуномодулятор, или противовоспалительный агент.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем.

Пример 1. Кристаллизация

0,5 г аморфного 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина растворяют в 2,0 мл этилацетата при 40°С. Добавляют 5,0 мл гептана, после чего раствор становится "мутным". После нагревания до 30°С раствор снова становится прозрачным. После охлаждения до 0°С и поскребывания из раствора выделяется масло. Опытную пробирку закрывают и хранят в течение ночи при 10°С. Затем образовавшееся объемное твердое вещество фильтруют и промывают 0,5 мл смеси этилацетат/гексан (1:2,5) и образовавшиеся кристаллы сушат при 40°С при давлении 5 мбар в течение 16 ч. Таким образом получают 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической форме, имеющий tпл 146,5°С.

Крупномасштабная кристаллизация может быть осуществлена следующим образом.

250 г аморфного 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина растворяют при медленном перемешивании в 1,0 л этилацетата в атмосфере аргона. Раствор выдерживают при 30°С и затем в течение 45 мин по каплям добавляют 1,5 л гептана. В тех же самых условиях добавляют порциями 0,25 г затравочных кристаллов, полученных как описано выше. Смесь перемешивают при 30°С в течение 2 ч и смесь для кристаллизации охлаждают до 25°С в течение 1 ч, а затем до 10°С в течение 30 мин и фильтруют. Кристаллы промывают 100 мл смеси этилацетат/гексан (2:3). Последующую сушку осуществляют при 50°С и давлении приблизительно 5 мбар. Tпл 14 6,5°С

ИК (КBr): 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896 см-1

Элементарная строение, полученное с помощью рентгеновских лучей, с соответствующими координатами представлены ниже на фиг.1-3.

Пример 2. Получение стабилизированного 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина

100 г 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина растворяют в 600 л абсолютного этанола. После добавления 0,2 г ВНТ образовавшийся раствор по каплям при перемешивании в течение 1 ч добавляют к 3,0 л воды. Образовавшуюся суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. После фильтрации с последующей промывкой (3×200 мл смеси вода/этанол в соотношении 5:1 (об./об.)) получают влажный продукт белого цвета, который затем сушат под вакуумом (1 мбар) при 30°С в течение 48 ч. Образовавшийся высушенный продукт содержит 0,2 мас.% ВНТ.

Образовавшийся продукт обладает улучшенной стабильностью при хранении. Сумма побочных продуктов и продуктов разложения в % после хранения в течение 1 недели составляет:

Соединение50°С в открытой колбесоединение из примера 2 (0,2% ВНТ)1,49без ВНТ>10

Процесс, описанный выше в примере, может быть повторен с использованием рапамицина в качестве действующего вещества.

Похожие патенты RU2264405C2

название год авторы номер документа
СТАБИЛИЗАЦИЯ МАКРОЛИДОВ 1999
  • Франсуа Наварро
  • Самюэль Пети
  • Гай Стоун
RU2243769C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ПРИМЕНЕНИЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ МАКРОЛИДА В ЭТОМ СОСТАВЕ И СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ МАКРОЛИДА 1995
  • Коттан Сильвен
  • Хаберлин Барбара
  • Седрани Ришар
  • Вондершер Джеки
RU2292887C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 1996
  • Гитар Патрис
  • Хеберлин Барбара
  • Линк Райнер
  • Рихтер Фридрих
RU2159107C2
МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЙ ПРЕДКОНЦЕНТРАТ 1995
  • Коттан Сильвен
  • Хаберлин Барбара
  • Седрани Ришар
  • Вондершер Джеки
RU2181054C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КОЛЛОИДНУЮ ДВУОКИСЬ КРЕМНИЯ 2002
  • Хэберлин Барбара
  • Крамер Андреа
  • Хеюрдинг Сильвиа
RU2322970C2
ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПРИГОТОВЛЕННЫЕ ЭМУЛЬСИОННЫЕ КОНЦЕНТРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИКЛОСПОРИН ИЛИ МАКРОЛИД 1999
  • Амбюль Михаэль
  • Люккель Барбара
  • Рихтер Фридрих
  • Хэберлин Барбара
  • Майнцер Армин
RU2235554C2
ПРОИЗВОДНЫЕ РАПАМИЦИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1996
  • Коттан Сильвен
  • Седрани Ришар
RU2158267C2
СОСТАВ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 1995
  • Джекмен Мартин
  • Попп Зу-Пинг
  • Рихтер Фридрих
  • Шмок Фриц
RU2181592C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1999
  • Ибуки Ринта
  • Симодзо Фумио
  • Уеда Сатоси
  • Тойода Тосихико
  • Яманака Масаюки
  • Йосида Ерика
RU2203058C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ РАПАМИЦИНА ПРИ ВАЗОПАТИЯХ И КСЕНОТРАНСПЛАНТАЦИИ 1997
  • Шулер Вальтер
  • Шуурман Хендрик
  • Векбеккер Гизберт
  • Цервес Ханс-Гюнтер
RU2214247C2

Реферат патента 2005 года 40-O-(2-ГИДРОКСИ)ЭТИЛРАПАМИЦИН В КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НЕСОЛЬВАТИРОВАННОЙ ФОРМЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЙ МАКРОЛИД В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новой кристаллической несольватированной форме 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина, который имеет кристаллическую решетку со следующими параметрами: а=14,37Å, b=11,24Å, с=18,31Å, объем 2805Å. Изобретение также относится к способу получения этой кристаллической формы, заключающемуся в кристаллизации 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина из растворителя со смесью с алифатическими углеводородами СnН2n+2, где n=5, 6 или 7. А также относится к фармацевтической композиции на ее основе и ее применению для получения лекарственных средств для лечения или профилактики отторжения трасплантанта органа или ткани, аутоиммунных, воспалительных состояний, астмы, пролиферативных нарушений, опухолей или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний. Технический результат - получение новой кристаллической несольватированной формы 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина, обладающей иммуносупрессорными свойствами. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 264 405 C2

1. 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин в кристаллической несольватированной форме.2. 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин по п.1, имеющий кристаллическую решетку со следующими параметрами: а=14,37 Å, b=11,24 Å, c=18,31 Å, объем 2805 Å3.3. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорными свойствами, включающая в качестве активного ингредиента 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин по п.1 или 2, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемым (и) разбавителем(ями) или носителем(ями).4. Композиция по п.3 для лечения или профилактики отторжения трансплантата органа или ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний, астмы, пролиферативных нарушений, опухолей или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний.5. Применение кристаллической несольватированной формы 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики отторжения трансплантата органа или ткани, аутоиммунных заболеваний, воспалительных состояний, астмы, пролиферативных нарушений, опухолей или гиперпролиферативных сосудистых заболеваний.6. Способ получения кристаллической формы 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина по п.1, заключающийся в кристаллизации 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина из растворителя со смесью с алифатическими углеводородами СnН2n+2, где n обозначает 5, 6 или 7, с последующим выделением полученных таким образом кристаллов.7. Способ по п.6, где растворителем является этилацетат.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2264405C2

WO 9409010 A1, 28.04.1994
WO 9703654 А2, 06.02.1997
ПРОИЗВОДНЫЕ РАПАМИЦИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Коттан Сильвен
  • Седрани Ришар
RU2143434C1
RU 97118000 А, 27.10.1999
RU 95110053 А, 20.03.1997.

RU 2 264 405 C2

Авторы

Наварро Франсуа

Пети Самюэль

Стоун Гай

Даты

2005-11-20Публикация

1999-12-06Подача