ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2005 года по МПК A61K45/08 A61K9/127 

Изобретение касается препаратов для введения агентов, обладающих противовоспалительными, особенно антисептическими и/или заживляющими раны свойствами, в организм человека или животного. Препараты используются особенно на поверхности костей, органов, суставов, слизистых оболочек и неороговевших эпителиальных тканей, напоминающих слизистую оболочку, образующих внутреннюю поверхность тела людей и животных. Особенно это изобретение касается профилактики или лечения инфекций в суставах, таких как коленный сустав, тазобедренный сустав, плечевой сустав и локтевой сустав.

Кроме того, данное изобретение относится к способу профилактики или лечения инфекций путем введения фармацевтического препарата.

Известно множество различных антибиотиков и антисептических агентов, используемых для локального лечения инфекционных болезней. Большим недостатком антибиотиков является тот факт, что инфицирующие бактерии характеризуются первичной устойчивостью, а также могут приобрести вторичную устойчивость к этим агентам. Кроме того, антибиотики часто приводят к сенсибилизации пациентов. Применение антисептиков, например антисептиков, выделяющих галогены, такого как повидон-иод, известного также как поливидон-иод или ПВП-иод, а именно комплекса поли(1-винил-2-пирролидин-2-она)-иод, может предотвратить эту устойчивость. Антисептические агенты также гораздо реже проявляют аллергенные свойства по сравнению с антибиотиками.

В настоящее время инфекционные болезни внутренних частей тела обычно лечат при помощи антибиотиков. Это приводит к осложнениям, которые известны специалистам. Например, пациенты, страдающие от хронического воспаления суставов, например коленного сустава или локтевого, часто принимают антибиотики для облегчения симптомов этого заболевания. Однако это часто приводит к устойчивости бактерий, ответственных за заболевание. Многие заболевания вызываются вирусами, а против них антибиотики не эффективны. Такие больные не излечиваются от инфекции.

Применение антисептических или способствующих заживлению ран агентов для наружного применения для людей и животных описано в патенте ЕР 0639373. В нем указано, что для локального нанесения на наружные части глаза особенно пригодны липосомные препараты ПВП-иода. Эти препараты выпускаются обычно в виде крема, мази, лосьона, геля или капель.

Липосомы являются хорошо известными носителями для лекарств и поэтому применение лекарственных средств в липосомной форме являлось предметом исследований в течение некоторого времени. Обзор, касающийся доставки (в легкие) инкапсулированных в липосомах лекарств (при лечении астмы), приведен в "Pulmonery delivery of liposomes" (H.Schreier, в Journal of Controlled Release", 24, 1993, p. 209-223). В этом обзоре описаны физико-химические характеристики липосомных аэрозолей, а также их терапевтическое введение в дыхательные пути. Лекарства, которые были исследованы для доставки в легкие при помощи липосом, включают, например, противораковые агенты, пептиды, ферменты, противоастматические и антиаллергенные соединения и, как указано выше, также антибиотики.

Состав липосомных аэрозолей или липосомных порошковых аэрозолей, вводимых при помощи ингалятора для сухих порошков, был описан также H. Schreier в "Formulation and in vivo performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, p. 38-44).

Хотя в течение некоторого времени уже уделялось внимание применению липосом в качестве носителей для лекарств, особенно для нижних дыхательных путей или для наружного применения, до сих пор нет сведений об использовании липосом и других частиц в качестве носителей для антисептиков или способствующих заживлению ран агентов для аппликаций на внутренние части тела, особенно для суставов.

В действительности существует предубеждение против введения дезинфицирующих агентов во внутренние части тела, за исключением, возможно, чрезвычайных случаев септических осложнений, угрожающих жизни. В общем антибиотики оказываются предпочтительнее, даже с учетом их вышеуказанных недостатков.

Целью данного изобретения является создание хорошо переносимого, легко вводимого антисептического и/или способствующего заживлению ран препарата, который обеспечивает длительное выделение и длительный локальный эффект действия активного агента внутри организма, особенно в суставах, например коленном, тазобедренном, локтевом и плечевом и т.д.

Согласно данному изобретению эта цель достигается тем, что препарат содержит по меньшей мере один противовоспалительный агент, выбранный из группы антисептиков, которые представляют собой соединения, выделяющие кислород или галоген, соединения металлов, такие как соединения серебра или ртути, органические дезинфицирующие вещества, включая соединения, выделяющие формальдегид, спирты, фенолы, включая алкил- и арилфенолы, а также галогенированные фенолы, хинолины и акридины, гексагидропиримидины, четвертичные аммониевые соединения и иминиевые соли и гуанидины, или его комбинацию с по меньшей мере одним агентом, стимулирующим заживление ран, который выбирают из агентов, стимулирующих грануляцию и эпителизацию, таких как декспантеол, аллантоины, азулены, таннины, соединения ряда витамина В или агентов с аналогичным действием.

Данное изобретение основано на неизвестном ранее факте, что липосомы являются в высшей степени подходящими носителями для антисептических агентов, особенно для повидон-иода, и для агентов, способствующих заживлению ран, для введения во внутренние части тела, особенно суставы.

Препараты согласно данному изобретению обеспечивают длительное выделение агента или агентов и продолжительную и локальную активность в желательном локусе за счет взаимодействия с поверхностью клеток.

В контексте данного изобретения внутренние части тела включают те части, которые окружены кожей, за исключением участков кожи снаружи и полостей, которые являются легко доступными снаружи, в основном те, которые ведут изо рта через желудочно-кишечный тракт к органам экскреции, и тех, которые ведут из носа в легкие.

Согласно другому аспекту изобретение основано на еще одном удивительном и неожиданном факте. Из уровня техники хорошо известно, что образование новых тканей в организме может вызывать проблемы. Так известно, что восстановление тканей может сопровождаться образованием шрама, что может быть болезненным и/или косметически вредным или по меньшей мере нежелательным. После воспаления и инфекций повторный рост или заживление тканей может вызвать неоплазмы и рост клеток внутрь. Из уровня техники хорошо известно, что в ходе лечения болезней необходимое формирование тканей является не только желательным, но и действительно необходимым.

Неожиданно было также обнаружено, что применение противовоспалительных агентов, самих по себе или в комбинации с другими такими агентами, приводит к значительно меньшему образованию нежелательных тканей в процессе восстановления тканей и других процессов роста тканей. Таким образом, образование тканей шрамов уменьшается не только на коже, но также на слизистой оболочке и в других тканях, таких как мускулы и ткани внутренних органов. Гиперкератоз может быть полностью подавлен, а прорастание тканей или образование неоплазм в процессе лечения инфекционных болезней также значительно уменьшается.

Антисептический или заживляющий раны препарат обычно вводится в организм, подвергающийся лечению, инвазивным методом, особенно путем инъекции препарата с носителем в виде частиц или введением соответствующего препарата после хирургического вмешательства, обеспечивающего доступ к месту лечения. Например, можно изготовить липосомный препарат путем нагрузки липосом ПВП-иодом по обычной методике. Природа или состав липосом не являются критическими. Липосомный препарат, описанный, например, в ЕР 0639373, можно вводить путем инъекции.

Препараты, согласно настоящему изобретению, содержат не только активный агент, например, повидон-иод, инкапсулированный в носителе в виде частиц, особенно в липосомах. Оказывается, что некоторое количество агента содержится также не внутри носителя. Препараты по изобретению часто проявляют заметный начальный эффект, который наблюдается в дополнение к более медленному продолжительному высвобождению активного агента из носителя. Этот эффект особенно заметен, когда носитель представляет собой липосомы. Не ограничиваясь каким-либо одним теоретическим объяснением, предполагают в настоящее время, что кроме активного агента, инкапсулированного в липосомах, имеется некоторое количество активного агента на наружной поверхности, вероятно связанного с наружными поверхностями липосом. Это может быть обусловлено ассоциацией молекул активного агента с мембраной липосом или образованием слоя молекул активного агента на поверхности липосом, причем этот слой частично или даже полностью покрывает липосомы снаружи. Тип и величина этого первоначального действия агента может зависеть от выбора величин концентрации.

Противовоспалительные препараты по изобретению дают, таким образом, возможность получать эффект, который не обеспечивают обычные препараты.

Согласно предпочтительным вариантам препараты по изобретению, содержащие антисептики и/или способствующие заживлению ран агенты, могут включать дополнительные агенты, такие как анестезирующие вещества. Препараты по изобретению могут также содержать обычные ингредиенты, включая адъюванты и добавки, антиокислители, консервирующие вещества или агенты, влияющие на консистенцию, например добавки, регулирующие вязкость, эмульгаторы и т.д.

Для образования липосомных мембран в контексте данного изобретения можно применять амфифильные вещества, обычно известные из уровня техники, если они фармацевтически приемлемы для целей применения. Предпочтительными являются системы, образующие липосомы, содержащие лецитин. Такие системы могут содержать лецитин гидрированного соевого масла, помимо холестерола и гексагидрата динатрийсукцината; особенно предпочтительно использовать в качестве единственного агента, образующего мембрану, лецитин гидрированного соевого масла.

В контексте данного изобретения можно обычно использовать известные методы образования липосомных структур. В широком смысле эти методы представляют собой механическое перемешивание подходящей смеси, содержащей вещество, образующее мембрану и воду или водный раствор. Для образования липосом практически однородного размера предпочтительной является фильтрация через подходящие мембраны.

Размер липосом может меняться в широких пределах, обычно от примерно 1 до примерно 20000 нм. Предпочтительны липосомы диаметром 50-4000 нм и, наиболее предпочтительны, липосомы диаметром до примерно 1000 нм. Для растворов более подходящими являются липосомы с меньшим средним диаметром.

Если используются альтернативные носители в виде частиц, они обычно получаются известными методами. Так микросферы, используемые для доставки очень широкого круга терапевтических или косметических агентов, получают как описано, например, в WO 95/15118.

В некоторых случаях можно применять наночастицы при условии, что они нагружены достаточным количеством активного агента и могут вводиться по изобретению. Они могут быть получены в соответствии с методами, известными из уровня техники, как например, описано Heyder (GSF München) в "Drugs delivered to the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998.

Способы, использующие устройство для осаждения при помощи пульсирующего лазера (PLD) и полимерную мишень для нанесения покрытий на полимерные порошки неводным методом в течение непродолжительного времени, также подходят для изготовления препаратов, включающих частицы, согласно данному изобретению. Эти способы описаны, например, Talton et al., в "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998).

Еще одна подходящая система доставки использует "Большие Пористые Частицы", описанные David A. Edwards et al. в "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20, June 1997, Vol. 276, p. 1868-1871).

Обычно концентрации веществ в препарате, размеры частиц, величина нагрузки активного агента и т.д. выбираются в случае таких альтернативных носителей таким образом, чтобы они соответствовали параметрам липосомных препаратов, обсуждаемым в данном описании. Выбор и обеспечение такого параметра, основанные наряду с другими факторами на осуществлении экспериментов, хорошо известны специалистам в данной области.

Особо предпочтительным применением липосомных препаратов по изобретению является их использование при местном лечении инфекций в суставах, таких как коленный, тазобедренный, локтевой и плечевой суставы, особенно когда липосомные препараты содержат повидон-иод. Кроме того, антисептические препараты по изобретению, особенно содержащие ПВП-иод, имеют большое преимущество в том, что они не вызывают сопротивляемости и гораздо в меньшей степени вызывают аллергические реакции, позволяя в то же время осуществлять недорогое лечение с широким спектром действия. Липосомный препарат с повидон-иодом по изобретению эффективен, например, против вирусов. Этот эффект не обеспечивается антибиотиками. Кроме того, липосомный препарат микробицидного агента, такого как повидон-иод, обеспечивает длительное высвобождение агента из липосом. Это приводит к длительному действию антимикробного вещества и поэтому к менее частому применению по сравнению с обычными антисептическими растворами.

Данное изобретение также пригодно при лечении инфекционных болезней или для облегчения болезненных состояний, таких как ВИЧ-инфекции, сопровождающихся оппортунистическими инфекциями. Согласно данному изобретению можно также лечить пациентов с угнетенной иммунной системой, например, после введения трансплантатов органов. В частности, препаратом повидониод можно лечить острый и хронический бронхит, пневмонию, бронхоэктоз, цистофиброз, дифтерию, туберкулез.

Другим предпочтительным использованием изобретения является восстановление тканей, особенно при моделировании функциональных и косметических тканей.

Препараты по изобретению могут быть в различных формах, включая растворы, дисперсии, лаки и гели. Твердые формы иногда могут быть полезными и даже давать преимущества, но обычно они являются менее предпочтительными, чем жидкие формы.

Обычно количество активных агентов в препарате по изобретению определяется желаемым эффектом, с одной стороны, и несущей способностью препарата, с другой стороны.

В широком смысле раствор или дисперсия активного агента, содержащегося в препарате по изобретению, может иметь концентрации между нижним пределом эффективности агента и пределом растворимости или диспергируемости агента в соответствующем растворителе, дисперсии, лаке или геле.

Более конкретно, в случае антисептика, такого как повидон-иод, раствор или дисперсия в препарате с носителем по изобретению может содержать между 0,1 и 10 г агента в 100 г препарата. Такой препарат обычно содержит от 1 до 5 г вещества, образующего липосомную мембрану, особенно лецитина, на 100 г препарата.

Особенно предпочтительным является препарат для инъекций, который содержит до 10% повидон-иода (при содержании иода 10%) в дисперсии липосом в физиологическом растворе.

Особенности и преимущества данного изобретения будут более понятны в деталях из нижеследующего описания предпочтительных вариантов. Согласно этим вариантам, включающим лучшие примеры, повидон-иод выбран как антисептический агент, а носителем являются липосомы. Это однако нельзя рассматривать как ограничение изобретения антисептическими агентами, а среди них повидон-иодом и/или липосомами в качестве носителя, хотя такие препараты предпочтительны.

Один из предпочтительных методов получения липосом по изобретению может быть описан в общем следующим образом.

Компоненты, образующие липидную мембрану, например лецитин, растворяют в подходящем растворителе, таком как хлороформ или смесь (2:1) метанола и хлороформа и фильтруют в стерильных условиях. Затем получают липидную пленку на стерильном субстрате с большой поверхностью, например на стеклянных гранулах, путем регулируемого выпаривания растворителя. В некоторых случаях может быть достаточным получение пленки на внутренней поверхности сосуда, используемого при выпаривании растворителя, без применения субстрата для увеличения поверхности.

Водную систему получают из компонентов электролита и активного агента (одного или нескольких), который нужно ввести в липосомы. Такая водная система может содержать, например, 10 ммол/л кислого фосфата натрия и 0,9% хлорида натрия, при рН 7,4; водная система может также содержать желаемое количество активного агента, в данном случае повидон-иода. Часто водная система содержит избыточное количество агента или агентов. Липосомы обычно образуются при перемешивании водной системы в присутствии указанной пленки, образованной липидными компонентами. На этой стадии могут быть добавлены для улучшения образования липосом другие добавки, например холат натрия. На процесс образования липосом влияет также механическое воздействие, такое как фильтрование под давлением, например, через поликарбонатные мембраны, или центрифугирование. Обычно техническую дисперсию липосом промывают, например, раствором электролита, который используется при получении вышеописанного раствора активного агента.

Когда липосомы с требуемым размером частиц получены и промыты, они могут быть повторно диспергированы в растворе электролита, уже описанном, часто также содержащем сахара, например, сахарозу или подходящий заменитель сахара. Дисперсия может быть высушена замораживанием и может быть лиофилизирована. Она может быть перед применением воспроизведена путем добавления воды при механическом воздействии при температуре превращения липидного компонента, которая, например, для лецитина гидрированного соевого масла равна 55°С.

В следующих примерах использовали лецитин гидрированного соевого масла (EPIKURON (ТМ) 200 SH, поставляемый Lukas Meyer, Germany или PHOSPOLIPON (ТМ) 90 Н, получаемый от Nattermann Phospholipid GmbH, Germany). Однако вместо него можно использовать другие фармацевтически приемлемые вещества, образующие мембраны, и специалист в данной области легко может выбрать подходящие альтернативные системы, образующие липосомы из систем, описанных в уровне техники.

Пример I.

В стеклянной колбе объемом 1000 мл, снабженной для увеличения поверхности стеклянными гранулами, 51,9 мг холестерола и 213 мг лецитина гидрированного соевого масла растворяли в достаточном количестве смеси метанола и хлороформа (2:1). Затем под вакуумом выпаривали растворитель до образования на внутренней поверхности колбы и на стеклянных гранулах пленки. Отдельно в 12 мл воды растворяли 2,4 г ПВП-иода (содержащего около 10% доступного иода). Опять-таки в отдельном сосуде в 400 мл воды растворяли 8,77 г хлорида натрия и 1,78 г Na₂HPO₄·2H₂O. Затем добавляли воду до общего объема 980 мл и затем добавляли примерно 12 мл 1N соляной кислоты до рН 7,4. Этот раствор был затем разбавлен водой точно до 1000 мл.

В четвертом сосуде в 12 мл воды растворяли 900 мг сахарозы и 57 мг динатрийсукцината.

Затем к липидной пленке в колбе добавляли раствор ПВП-иода и встряхивали полученную смесь до тех пор, пока пленка не растворилась. Полученный липосомный состав отделяли в колбе от гидрированных липидов. Продукт центрифугировали и выгружали надосадочную жидкость. Добавляли 12 мл раствора сахарозы и снова центрифугировали продукт. Затем снова выгружали надосадочную жидкость. На этой стадии можно применять еще одну операцию промывки с использованием раствора сахарозы или буферного раствора хлорида натрия.

После последней стадии центрифугирования и выгрузки надосадочной жидкости добавляли буферный раствор хлорида натрия в количестве 12 мл, липосомы распределялись в нем гомогенно. Затем продукт перемещали в пробирки, каждая из которых содержала 2 мл липосомной дисперсии, и затем осуществляли сушку замораживанием содержимого этих пробирок.

После сушки замораживанием каждая пробирка содержала примерно 40 мг твердых веществ.

Способ по примеру I имеет небольшой недостаток, заключающийся в том, что использованный раствор ПВП-иода из-за высокого содержания твердых веществ является довольно вязким и с ним трудно обращаться.

Пример II.

В колбе объемом 2000 мл, снабженной для увеличения поверхности стеклянными гранулами, в примерно 60 мл смеси (2:1) метанол/хлороформ растворяли 173 мг лецитина гидрированного соевого масла и 90 мг динатрийсукцината. Растворитель удаляли под вакуумом до образования пленки.

В 40 мл буферного раствора хлорида натрия, описанного в примере I, растворяли 4 г ПВП-иода (10% доступного иода) и добавляли к липидной пленке в колбе. Затем колбу встряхивали до образования липосом. Продукт центрифугировали и выгружали надосадочную жидкость. К полученным таким образом липосомным гранулам добавляли 40 мл буферного раствора хлорида натрия и повторяли стадию центрифугирования. Опять выгружали надосадочную жидкость. На этой стадии, если необходимо, можно повторить стадию промывки.

После окончательного центрифугирования и декантации вновь добавляли буферный раствор хлорида натрия в количестве 40 мл к осажденным липосомам. Затем помещали гомогенную дисперсию в пробирки, в каждую по 2 мл липосомной дисперсии, и осуществляли сушку замораживанием. В результате в каждой пробирке получали примерно 200 мг высушенных замораживанием твердых веществ.

Из полученных сушкой замораживанием твердых веществ по примерам I и II получали препараты, как описано в нижеследующих примерах и опытах по испытанию.

Как и в примере I, в вышеописанном способе использовалась стадия гидратирования после образования пленки в присутствии органических растворителей, скорости инклюзии составляли 5-15%. Эти способы обычно дают возможность получить довольно большие и часто мультиламеллярные липосомы.

Вышеописанные методы могут быть модифицированы введением стадии фильтрования через подходящую мембрану, например поликарбонатную, под высоким давлением после образования липосом или после любой из последующих стадий промывки или же использованием гомогенизации под высоким давлением. Это позволяет получить униламеллярные липосомы гораздо меньшего размера с повышенным содержанием инкапсулированного агента.

Вместо гомогенизации под высоким давлением можно использовать другие известные методы, позволяющие получать липосомы небольшого однородного размера.

Пример III.

Дисперсию для инъекции получали из 10 г лецитина гидрированного соевого масла/липосом с ПВП-иодом, как описано в примере II; липосомы были смешаны с физиологическим раствором в количестве 100 г.

Предусмотрены и дальнейшие модификации вышеописанного способа. Так дисперсия по примеру III может дополнительно содержать агент, известный как вещество, способствующее заживлению ран, например алантоин. Такой агент добавляют в фармацевтически эффективном количестве, в случае алантоина - 0,1-0,5 г на 100 г дисперсии. Агент, заживляющий раны, можно вводить в физиологический раствор, в этом случае он будет в основном на наружной поверхности липосом. Однако он может быть частично или в основном введен в липосомы, в этом случае его следует добавлять на соответствующей стадии метода получения липосом.

Можно также получать похожие на вышеописанные препараты, которые содержат вместо антисептика, например, вышеуказанного повидон-иода, а не в добавление к нему, агент, способный заживлять раны. Однако в настоящее время предпочтительно применять агент заживления ран (если его вообще вводят) в дополнение к антисептику.

Опыт I.

Этот опыт представляет собой in vitro определение бактерицидного действия, оказываемого липосомным препаратом, содержащим повидон-иод. Опыт был основан на количественном анализе суспензии, описанном в "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fbr Hygiene und Mikrobiologie", 1989. В этом опыте бактерицидный агент использован для уничтожения staphylococcus aureus (ATCC 29213), представляющего основную проблему для гигиены в лечебных учреждениях.

Использовали липосомный препарат по примеру I. При различном времени контакта между 1 и 120 мин определяли минимальную концентрацию препарата, способного вызывать гибель staphylococci в воде.

Результаты приведены в Таблице I.

Таблица IВремя контакта (мин.)Бактерицидная концентрация.1, 2, 3, 4≥0,060%5, 30, 60≥0,015%120≥0,007%

Данные показывают, что при небольшом времени контакта (от 1 до 4 минут) бактерицидная концентрация мала, составляя 0,06%, а при длительном контакте (120 минут) бактерицидная концентрация составляет всего ≥0,007%.

Опыт II.

Вирулицидная и хламидицидная активность липосомального ПВП-иода была изучена в клеточных культурах Wutzler et al., 9^th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Diseases, Berlin, March 1999. В клеточных культурах ПВП-иод является очень эффективным против вируса типа I простого герпеса и аденовируса типа 8, в то время как продолжительное определение цитотоксичности показало, что липосомная форма является более толерантной по сравнению с водным ПВП-иодом для большинства испытанных клеточных линий. ПВП-иод в липосомной форме не является генотоксичным.

Опыт III.

Липосомный препарат в виде геля, содержащего 3% ПВП-иода, сравнивали с мазью, содержащей 3% ПВП-иода, в которой активный агент был не в липосомной форме. Исследовали in vitro культуры кожи крыс и перитонеальных эксплантатов, осуществляли скрининг совместимости тканей и противоинфекционных средств для ран. Скорость роста культивированных эксплантатов изучали через 30 мин после экспозиции и инкубации с испытуемым веществом.

Результаты снова показали лучшую переносимость липосомного препарата в отношении скорости роста тканей брюшины и скорости роста клеток кожи. В случае мази скорость роста тканей брюшины достигала 85% и скорость роста клеток кожи - 90%; в случае липосомного гидрогеля скорость роста тканей брюшины равнялась 96% и скорость роста клеток кожи была равна 108%; эти величины сравнивались с величиной 100% в контрольном опыте с использованием в качестве агента раствора Ringer'а.

Опыт IV.

Изучали действие повидон-иода в нелипосомной форме на суставном хряще у взрослых животных.

Сесамоидные кости были отсечены в течение 2-4 ч после забоя от пястно-фаланговых суставов взрослых быков в асептических условиях. Хрящ сесамоидных костей конкретного животного был однородным в отношении синтеза гликозаминогликана, содержания гликозаминогликана и состава протеогликана. Каждая экспериментальная группа состояла из восьми сесамоидных костей одного и того же животного. Сесамоидные кости промывали в 10 мл холодного стерильного раствора Ringer'a в течение 10 минут, инкубировали соответственно в 10 мл стерильного раствора Ringer'a (контроль), ПВП-иода или ПВП-иода, разбавленного раствором Ringer'a (1:10, 1:100, 1:1000) при 37°С в течение 10 мин в увлажненной атмосфере 5% СО₂ в воздухе и соответственно снова промывали 5×5 мин в 10 мл раствора Ringer'a в каждом случае. После инкубации каждой предварительно обработанной сесамоидной кости в течение 24 ч при 37°С в 10 мл среды Ham F-12, добавляли антибиотики, части хряща диаметром 2,8 мм аккуратно удаляли и ступенчато осуществляли экстракцию. Культуральная среда сесамоидных костей и экстракты частей хряща использовали для количественного и качественного определения протеогликанов и СОМР (олигомерный матриксный протеин хряща), так как повышенное выделение фрагментов этих составляющих матрицы хряща характеризует катаболический проход.

10-минутная обработка сесамоидных костей неразбавленным или разбавленным ПВП-иодом не вызывает увеличенной протеолитической фрагментации составляющих исследованной матрицы хряща по сравнению с контрольными опытами в растворе Ringer'a. Это означает, что после действия ПВП-иода в хряще не происходили деструктивные процессы. Это показывает желаемую устойчивость хрящевого вещества сустава к ПВП-иоду, даже если он не в липосомной форме.

Как видно из вышеописанных и других опытов, липосомные препараты являются даже более устойчивыми, чем нелипосомные препараты ПВП-иода. Таким образом, липосомные препараты по изобретению или другие препараты с "носителями" будут даже более устойчивы по сравнению с препаратами соответствующего агента, не содержащими носителей.

Изобретение относится к фармацевтическому препарату для лечения ран и/или инфекций внутренних органов человека или животного, которые восприимчивы к введению таких агентов. Препарат представляет собой липосому, включающую по меньшей мере один противовоспалительный агент, выбранный из группы антисептиков, которые представляют собой соединения, выделяющие кислород или галоген, соединения металлов, такие как соединения серебра или ртути, органические дезинфицирующие вещества, включая соединения, выделяющие формальдегид, спирты, фенолы, включая алкил- и арилфенолы, а также галогенированные феколы, хинолины и акридины, гексагидропиримидины, четвертичные аммониевые соединения и иминиевые соли и гуанидины, или его комбинацию с по меньшей мере одним агентом, стимулирующим заживление ран, который выбирают из агентов, стимулирующих грануляцию и эпителизацию, таких как декспантенол, аллантоины, азулены, таннины, соединения ряда витамина В или агентов с аналогичным действием. Технический результат: создание хорошо переносимого, легко вводимого препарата, который обеспечивает длительное выделение и длительный локальный эффект действия активного агента внутри организма за счет взаимодействия с поверхностью клеток. 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический препарат для лечения ран и/или инфекций внутренних органов человека или животных, характеризующийся тем, что он представляет собой липосому, включающую по меньшей мере один противовоспалительный агент, выбранный из группы антисептиков, которые представляют собой соединения, выделяющие кислород или галоген, соединения металлов, такие, как соединения серебра или ртути, органические дезинфицирующие вещества, включая соединения, выделяющие формальдегид, спирты, фенолы, включая алкил- и арилфенолы, а также галогенированные фенолы, хинолины и акридины, гексагидропиримидины, четвертичные аммониевые соединения и иминиевые соли и гуанидины, или его комбинацию с по меньшей мере одним агентом, стимулирующим заживление ран, который выбирают из агентов, стимулирующих грануляцию и эпителизацию, таких, как декспантеол, аллантоины, азулены, таннины, соединения ряда витамина В, или агентов с аналогичным действием.2. Препарат по п.1, у которого антисептик выбран из фенольных производных, таких, как тимол, эвгенол и гексахлорофен, а также йода и комплексов йода.3. Препарат по п.2, у которого антисептик представляет собой повидон-йод.4. Препарат по п.1, у которого размер липосомы составляет 20-20000 нм.5. Препарат по п.4, у которого размер липосомы составляет 50-4000 нм.6. Препарат по п.4, у которого размер липосомы составляет 50-2500 нм.7. Препарат по п.4, у которого размер липосомы составляет до 100 нм.8. Препарат по п.1, который высвобождает агент в течение продолжительного времени, длящегося несколько часов.9. Препарат по п.8, который высвобождает агент примерно с одинаковой скоростью в течение всего периода высвобождения.10. Препарат по п.1, дополнительно содержащий, по меньшей мере, один анестетик.11. Препарат по п.1, дополнительно содержащий добавки и адъюванты, такие, как стабилизаторы, антиоксиданты, и добавки, создающие нужную консистенцию.12. Препарат по п.1, который находится в виде раствора или дисперсии, содержащих липосомы с нанесенным на них активным агентом предпочтительно в жидком виде.13. Препарат по п.1, который включает липосомы, содержащие 1-5 вес.% фармацевтически приемлемого вещества, образующего мембраны липосом, предпочтительно лецитина, и 0.1-10 вес.% антисептика, такого, как повидон-йод.