СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ Российский патент 2006 года по МПК A61B5/16 

Изобретение относится к нейрофизиологии и экспериментальной медицине.

Известен способ тестирования нарушений внимания и локомоторной активности путем помещения испытуемых животных в ранее не посещаемые ими вольеры/лабиринты (Kelley, Cador, Stinus 1989), а также в вольеры или лабиринты с измененной в отсутствие животных обстановкой (Save, Poucet, Foreman, Buhot 1992). Недостаток указанного способа в том, что он выявляет лишь общий уровень внимания и ориентировочного поведения на новую обстановку.

Известен также способ диагностики нарушений внимания и двигательной активности испытуемых путем последовательного предъявления на сенсорной панели, или в радиальном лабиринте пространственно распределенных целевых стимулов, требующих выполнения испытуемым целенаправленных двигательных реакций (нажатие на сигнальную дверку, побежки в сигнальный отсек), за которыми, при безошибочном выборе, следует подкрепление, равноценное при правильном реагировании на любой из тестируемых стимулов (Packard e.a. 1989; Puumala e.a., 1996 - прототип). Данный способ позволяет исследовать общую концентрацию внимания на предъявляемые сенсорные стимулы и время выполнения двигательной реакции.

Недостатками этого способа являются:

1. Способ не позволяет исследовать такие важные для диагностики нарушений внимания показатели, как объем, распределение и переключение внимания, которые могут быть протестированы лишь при включении в процедуру опыта других видов раздражителей (например, постоянно действующих зрительных сигналов, имеющих активный характер).

2. Способ не позволяет избирательно исследовать нарушение различных форм внимания (концентрация внимания/ переключение внимания), а также оценивать степень тяжести нарушений внимания.

3. Способ не позволяет исследовать способность испытуемых к осуществлению тормозных реакций на текущие раздражители, нарушение которой является важным показателем при выявлении двигательных расстройств, сопутствующих синдрому дефицита внимания.

4. Способ не позволяет контролировать текущее мотивационное состояние испытуемых при осуществлении процедуры тестирования, что может приводить к существенным ошибкам при диагностике нарушений внимания у испытуемых.

5. Применение в способе-прототипе равного подкрепления при правильном реагировании на любой из тестируемых стимулов не дает возможности оценить скорость осуществления и характер локомоторной реакции при изменении у испытуемого текущей мотивации к выполнению ответа (например, при увеличении подкрепления при реагировании на отдельные стимулы).

6. По способу прототипа время, необходимое для обучения и диагностики испытуемых, занимает 4-5 недель, что препятствует использованию данного способа диагностики для серийного исследования и скрининга фармакологических препаратов.

Цель изобретения - повышение точности способа диагностики синдрома дефицита внимания при расширении класса решаемых задач, а также сокращение времени диагностики испытуемых.

Сущность способа диагностики синдрома дефицита внимания, включающего последовательное предъявление испытуемому пространственно распределенных целевых стимулов, требующих выполнения направленной двигательной реакции, за которой следует подкрепление, заключается в том, что подкрепление при реагировании на предъявление одного из целевых стимулов увеличивают в 4-6 раз и предъявляют его дискретными порциями, равными исходному подкреплению, следующими с интервалами не менее 3 секунд, при этом одновременно с целевыми стимулами вводят постоянно действующие зрительные ориентиры, позволяющие различать местоположение наибольшего подкрепления в ряду целевых стимулов, а тестирование способности к распределению и концентрации внимания и его переключению с целевых стимулов на постоянно действующие зрительные ориентиры производят отдельными пробами, не более двух проб подряд, в случайном порядке, в ряду последовательно чередуемых целевых стимулов, путем их одновременного включения, при этом применение проб на внимание начинают осуществлять после 4-5 разового предъявления каждого из целевых стимулов, чередуемых в случайном порядке, причем местоположение наибольшего подкрепления в следующей сессии тестирования меняют, а интервал между дискретно подаваемыми порциями подкрепления увеличивают, при этом показателем наличия дефицита внимания является неспособность испытуемых к безошибочному выполнению 4 тестирующих проб подряд при исходном местоположении наибольшего подкрепления и изменении его локализации в пространстве.

На Фиг.1 показана схема устройства для осуществления способа, где

1 - радиальный 4-рукавный лабиринт.

2 - постоянно действующие зрительные ориентиры (например, геометрические фигуры).

3 - целевые стимулы (например, лампочки).

4 - емкость с трубопроводом для хранения и для подачи подкрепления в жидком виде (например, молоко, сироп, вода).

5 - средства для дискретной подачи подкрепления (например, соленоид).

6 - лоток механизма подкрепления (например, поилки).

7 - средства включения лампочки в рукаве лабиринта (например, ИФК - датчики).

8 - центральный круг лабиринта.

9 - средства выключения лампочки и одновременной подачи подкрепления в рукаве лабиринта (например, ИФК - датчики).

10 - средства регистрации потребляемого подкрепления (например, тензодатчики).

11 - видеокамера для регистрации поведенческих реакций и локомоторной активности испытуемых.

На фиг.2 показана схема, иллюстрирующая последовательность обучения и тестирования испытуемых.

На фиг.3 представлена схема, показывающая тестирование по способу-прототипу (Puumala et.al., 1989).

На фиг.1 изображена схема устройства для осуществления способа диагностики, которое содержит радиальный 4-рукавный лабиринт 1, оснащенный ширмой с нанесенными геометрическими фигурами для ориентации испытуемых. Рукава лабиринта расположены относительно друг друга под прямым углом, а их внутренняя поверхность выкрашена в черный цвет. Концевые отделы рукавов оснащены электрическими лампочками 3, служащими целевыми стимулами, и механизмом подачи подкрепления, включающим последовательно соединенные емкость с трубопроводом 4 для хранения и подачи подкрепления, соленоид 5 и лоток поилки 6. Емкость с подкреплением закреплена на кронштейне, который вынесен за ширму и установлен на уровне, обеспечивающем создания необходимого давления для поступления жидкого подкрепления по трубопроводу в лоток поилки 6. Рукава лабиринта содержат ИФК-датчики 7 включения сигнальных лампочек 3, которые расположены над лотком поилки. Лоток поилки оснащен тензодатчиком 10 для регистрации потребляемого подкрепления. Лабиринт оснащен видеокамерой 11, установленной над лабиринтом для наблюдения и регистрации поведения испытуемых в лабиринте.

Диагностику осуществляют следующим образом (фиг.2).

В 1 сессию тестирования подопытных животных обучают заходить в подкрепляемые отсеки 4-рукавного радиального лабиринта на последовательное включение целевых стимулов (лампочек), расположенных в различных рукавах лабиринта и подкрепляемых небольшим вознаграждением (например, 1 капля молока). Обучение и последующее тестирование осуществляют в следующем порядке. Крысу помещают на центральный круг 8 лабиринта и включают сигнальную лампочку 3 в одном из рукавов лабиринта, при этом активируется ИФК -датчик 9, расположенный над поилкой 6. Крыса, подойдя к поилке 6 в освещенном рукаве, перекрывает пучок ИФК-света датчика 9, срабатывание которого обеспечивает выключение сигнальной лампочки 3 и приведение в действие соленоида 5, обеспечивающего подачу из емкости 9 по трубопроводу в лоток поилки 6 одной капли молока, а также активирует ИФК-датчик 7, установленный на выходе из рукава лабиринта. После получения подкрепления, при выходе из рукава в центральный круг лабиринта, крыса перекрывает пучок ИФК-света датчика 7, что обеспечивает включение сигнальной лампочки 3 в следующем рукаве, побежка в который приводит к получению очередного подкрепления путем совершения действий в описанной выше последовательности. Последовательность включения целевых стимулов в различных рукавах лабиринта осуществляется в случайном порядке с помощью компьютерной программы. Количество ошибок, выявленных в эту сессию тестирования является показателем нарушения концентрации внимания испытуемых на предъявляемые целевые стимулы.

Во 2 сессию тестирования алгоритм совершаемых испытуемым действий сохраняется, но при этом вводится режим асимметричного подкрепления - на последовательное предъявление целевых стимулов в одном рукаве крысы получают большее подкрепление (например, 6 капель молока, подаваемых в дискретном режиме - по 1 капле в 3 секунды), в остальных 3-х рукавах - подкрепление оставляют прежним (1 капля молока). Устройство лабиринта позволяет животным использовать для нахождения наибольшего подкрепления постоянно действующие зрительные ориентиры - хорошо различимые геометрические фигуры, расположенные вне лабиринта. Тестирование способности к распределению внимания и его переключению с дискретно подаваемых целевых стимулов на постоянно действующие зрительные ориентиры производят отдельными пробами, не более двух проб подряд, в случайном порядке, в ряду последовательно чередуемых целевых стимулов, путем их одновременного включения, при этом применение проб на внимание начинают осуществлять после 4-5 разового применения каждого из тестируемых целевых стимулов, чередуемых в случайном порядке. Подача пробы осуществляется автоматически, с помощью программы, заложенный в компьютер, или вручную экспериментатором при наблюдении за текущим поведением испытуемого с помощью портативной видеокамеры 11. Число употребленных испытуемым капель при дискретной подаче подкрепления регистрируется с помощью тензодатчика 10, расположенного на лотке поилки.

В 3 сессию тестирования для размещения наибольшего подкрепления (6 капель молока) выбирают другой рукав лабиринта, а интервал между подачей дискретных порций подкрепления увеличивают, после чего тестирование внимания и локомоторной активности осуществляют в вышеописанной последовательности.

В отличие от предыдущей серии тестирования в 3 серии задача на переключение внимания усложняется в связи с увеличением объема и распределения внимания. Испытуемым, кроме переключения внимание с целевых стимулов на постоянно действующие зрительные сигнальные ориентиры, необходимо переключить внимание с одного сочетания постоянных зрительных ориентиров, показывавших в предыдущей серии тестирования местоположение наибольшего подкрепления, на другое сочетание зрительных ориентиров, соответствующее новой локализации наибольшего подкрепления.

При проведении тестирования осуществляют подсчет количества правильных и ошибочных ответов на предъявление проб, числа потребленных испытуемым капель молока при дискретной подаче наибольшего подкрепления, а также время выполнения двигательных реакций при подаче пробы и на целевые стимулы.

Показателем дефицита внимания является неспособность испытуемых к безошибочному выполнению 4 тестирующих проб подряд при исходном местоположении наибольшего подкрепления и изменении его локализации в лабиринте. Специфика нарушений испытуемыми задач, предлагаемых в 3 сериях тестов, позволяет при диагностике синдрома дефицита внимания делать точное заключение о наличии или отсутствии у испытуемых указанного синдрома, а также давать точную оценку характера, селективности и тяжести нарушений различных форм внимания (концентрации, распределения и переключения внимания) и двигательной активности.

Преимущества заявляемого способа

1. Предложенный способ обеспечивает точную оценку характера, селективности и тяжести нарушений внимания. Это преимущество обеспечивается путем включения в процедуру диагностики испытуемых 3 последовательно усложняемых серий тестов с возможностью избирательного анализа нарушений различных форм внимания.

2. Предложенный способ диагностики позволяет исследовать объем, концентрацию и распределение внимания. Это преимущество достигается путем включения в процедуру опыта, наряду с целевыми стимулами, постоянно действующих зрительных ориентиров, имеющих активный характер.

3. Предложенный способ дает возможность исследовать способность испытуемых к переключению внимания с дискретно подаваемых целевых стимулов на постоянно действующие зрительные ориентиры и обратно. Это преимущество обеспечивается путем включения в процедуру тестирования условнорефлекторных проб - одновременное включение ранее последовательно чередуемых целевых стимулов.

4. Предложенный способ диагностики дает возможность оценить скорость осуществления и характер локомоторной реакции при изменении у испытуемого текущей мотивации к выполнению ответа. Это преимущество обеспечивается путем увеличения подкрепления при реагировании на один из целевых стимулов.

5. Предложенный способ позволяет контролировать текущее мотивационное состояние испытуемых при осуществлении процедуры тестирования. Это преимущество обеспечивается путем включения условнорефлекторных проб на внимание в непрерывный ряд предъявлемых целевых стимулов, побуждающих испытуемых к целенаправленной реакции для получения подкрепления, что является информативным контролем мотивационного состояния испытуемого непосредственно перед осуществлением пробы на внимание.

6. Предложенный способ позволяет выявлять симптомы гиперактивности как сопутствующего синдрому дефицита внимания расстройства в виде нарушения способности к осуществлению тормозных двигательных реакций во время дискретного подкрепления испытуемых. Это преимущество обеспечивается путем предъявления отдельных порций наибольшего подкрепления с различными временными интервалами.

7. Предложенный способ обеспечивает возможность ориентации испытуемых с использованием расположенных вне лабиринта навигационных сигналов. Это преимущество обеспечивается введением постоянно действующих зрительных ориентиров, служащих для ориентации испытуемых в лабиринте.

8. Предложенный способ создает оптимальные условия для нормирования вознаграждения при подкреплении. Это обеспечивается путем подачи подкрепления в виде жидкой пищи (воды), с возможностью предъявления подкрепления в виде дискретных порций, подаваемых с разными временными интервалами.

9. Предложенный способ позволяет сократить сроки проведения диагностики испытуемых с 4-5 недель опытов до 3 дней, что создает необходимые условия для использования предлагаемого способа диагностики при серийно проводимых исследованиях, испытании и скрининге фармакологических препаратов. Это преимущество обеспечивается путем изменения вида и сокращения числа процедур, необходимых для диагностики, а также применением непрерывной процедуры тестирования без выемки испытуемых из лабиринта.

Источники информации

1. Kelley A.E., Cador M., Stinus L. Exploration and its measurement. Psychopharma-cological perspectives. (A.A.Boulton e.a. Eds), Neuromethods, 1989, v.13. Psycho-pharmacology, pp.95-145, Clifton, New Jersey: Humana Press.

2. Packard M.G., Hirsh R., White N.W. Differential Effect of Fomix and Caudate Nucleus Lesions on Two Radial Maze Tasks: Evidence for Multiple Memory Systems. The Journal of Neuroscience, 1989, v.9, pp.1465-1472.

3. Puumala Т, Ruotsalainen S., Jakala P., Koivisto E., Riekkinen P., Sirvio J. Behavioral and Pharmacological Studies on the Validation of a New Animal Model for Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Neurobiology of Learning & Memory, 1996, v.66, pp.198-211. (прототип, способ).

4. Save E., Poucet В., Foreman N., Buhot M. Object Exploration and Reaction to Spatial and Nonspatial Changes in Hooded Rats Following Damage to Parietal Cortex or Hippocampal Formation. Behavioral Neuroscience, 1992, V.I 06, pp.447-456.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и предназначено для диагностики синдрома дефицита внимания в эксперименте на животных. Последовательно предъявляют животному пространственно распределенные целевые стимулы, требующие выполнения направленной двигательной реакции, за которой следует подкрепление. Подкрепление при реагировании на предъявление одного из целевых стимулов увеличивают в 4-6 раз и предъявляют его дискретными порциями, следующими с интервалами не менее 3 секунд. Одновременно с целевыми стимулами вводят постоянно действующие зрительные ориентиры, позволяющие различать местоположение наибольшего подкрепления в ряду пространственно распределенных целевых стимулов. Тестирование способности к переключению внимания с целевых стимулов на постоянно действующие зрительные ориентиры производят отдельными пробами, путем их одновременного включения, при этом применение проб на внимание начинают осуществлять после 4-5 разового предъявления каждого из целевых стимулов, чередуемых в случайном порядке. Показателем наличием дефицита внимания является неспособность животного к безошибочному выполнению 4 тестирующих проб подряд при исходном местоположении наибольшего подкрепления и изменения его локализации в пространстве. Способ позволяет повысить эффективность диагностики синдрома дефицита внимания в эксперименте на животных. 3 ил.

Способ диагностики синдрома дефицита внимания в эксперименте на животных путем последовательного предъявления животному пространственно распределенных целевых стимулов, требующих выполнения направленной двигательной реакции, за которой следует подкрепление, отличающийся тем, что подкрепление при реагировании на предъявление одного из целевых стимулов увеличивают в 4-6 раз и предъявляют его дискретными порциями, равными исходному подкреплению, следующими с интервалами не менее 3 с, при этом одновременно с целевыми стимулами вводят постоянно действующие зрительные ориентиры, позволяющие различать местоположение наибольшего подкрепления в ряду пространственно распределенных целевых стимулов, тестирование способности к переключению внимания с целевых стимулов на постоянно действующие зрительные ориентиры производят отдельными пробами, не более двух проб подряд, в случайном порядке, в ряду последовательно чередуемых целевых стимулов, путем их одновременного включения, при этом применение проб на внимание начинают осуществлять после 4-5-разового предъявления каждого из целевых стимулов, чередуемых в случайном порядке, причем местоположение наибольшего подкрепления в следующей сессии тестирования меняют, при этом показателем наличия дефицита внимания является неспособность животного к безошибочному выполнению 4 тестирующих проб подряд при исходном местоположении наибольшего подкрепления и изменения его локализации в пространстве.