Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США рег.№ 09/578020, поданной 24 мая 2000 и принятой к рассмотрению, которая в свою очередь является продолжением заявки на патент США рег.№ 09/338654, поданной 23 июня 1999 и являющейся в настоящее время патентом США № 6107261.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям, а в частности, к композициям личной гигиены, имеющим повышенную способность к осаждению активных соединений для местного действия на поверхность, такую как кожа или волосы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим активное соединение для местного действия, первичное поверхностно-активное вещество, гидротроп, водородсодержащий растворитель, необязательное вторичное поверхностно-активное вещество и другие необязательные ингредиенты. Активными соединениями для местного действия являются антибактериальные агенты, солнцезащитные средства, витамины, лекарственные средства, душистые вещества, антиоксиданты, кондиционеры, умягчители и т.п. Обычно, активные соединения для местного действия не растворяются в воде, и из данных композиций активные соединения для местного действия осаждаются на поверхности более эффективно, чем в существующих коммерчески доступных композициях.
Предшествующий уровень техники
Желательно, чтобы многие продукты личной гигиены не только обладали своей основной функцией очищения кожи или волос потребителя, но также и обеспечивали осаждение активного соединения, имеющего предварительно определенное благоприятное действие. В течение нескольких десятилетий исследователи пытались решить парадоксальную проблему очищения кожи или других поверхностей, таких как волосы, одежда или твердые поверхности, с одновременным осаждением на их поверхность активного соединения для местного действия. Недавно опубликованные работы показали, что проблема одновременного очищения и осаждения активных ингредиентов местного действия пока еще остается нерешенной, см. патенты США № 5885948; 6080707 и 6080708.
Необходимость получения очищающих композиций, которые обеспечивали бы эффективное осаждение активных соединений для местного действия, приобретает особую актуальность, если принять во внимание обычно высокую стоимость активных соединений для местного действия и тот факт, что в существующих современных композициях значительная часть этих дорогостоящих соединений уходит в отходы. Кроме того, конкретные активные соединения для местного действия, такие как противомикробные агенты, могут обеспечивать быстродействующий и остаточный полезный эффект. Ценность быстродействующего противомикробного агента является очевидной, а остаточный полезный эффект противомикробных агентов обсуждается в WO 98/55095 и в патенте США № 6113933, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
Активные соединения для местного действия охватывают материалы широкого ряда, включая антибактериальные агенты, солнцезащитные средства, витамины, лекарственные средства, душистые вещества, антиоксиданты, кондиционеры, умягчители и другие ингредиенты для ухода за волосами и кожей. Многие из этих соединений являются относительно нерастворимыми в воде. Существующие в настоящее время композиции обычно действуют посредством солюбилизации активных соединений в поверхностно-активной системе. Другие системы основаны на дисперсии капелек эмульгируемого активного масла.
Солюбилизированное в поверхностно-активном веществе активное соединение не способно эффективно осаждаться, если только это активное соединение не имеет очень высокий уровень насыщения в данной композиции, или если это активное соединение не было химически и/или физически модифицировано в целях усиления его осаждения. Однако включение активного соединения с высоким уровнем насыщения в традиционные поверхностно-активные системы практически ограничено из-за их высокой стоимости и/или ограничительных запретов. Так, например, для получения насыщенной системы в композицию, содержащую 15% лаурилсульфата аммония, может потребоваться введение примерно 3% триклозана. Из-за высокой стоимости триклозана такая композиция будет слишком дорогостоящей. Физические/химические модификации активных соединения с возможным усилением осаждения могут оказаться нежелательными из-за дополнительного увеличения стоимости и без того дорогостоящего ингредиента и/или из-за необходимости получения дополнительного одобрения разрешительных органов и проведения дополнительных тестов, требуемых для данного модифицированного активного соединения.
Эмульсионные композиции типа дисперсий обычно действуют путем осаждения при разведении и обладают относительно хорошей способностью осаждать активные соединения. Однако использование композиций такого типа имеет ограничения. Так, например, типичными композициями являются загущенные дисперсии, и они не могут быть использованы в некоторых дозирующих устройствах (например, в насосе с автоматическим вспениванием). Кроме того, некоторые активные соединения, изготовленные в форме относительно крупных гидрофобных капель или растворенные в масле-носителе, могут быть биологически неприемлемыми для кожи, волос или других поверхностей.
Другими стратегиями усиления осаждения является добавление некоторых материалов, которые усиливают эффективность активных соединений путем "совместного осаждения", то есть использования "средства для улучшения осаждения", которое прилипает к коже или волосам и, как предполагается, усиливает осаждение активного ингредиента. Эта стратегия также имеет ограничения из-за снижения биологической доступности в результате контакта комплекса "активное соединение/средство для улучшения осаждения" с кожей или волосами, поскольку данное активное соединение может терять способность диффундировать в область своего действия и/или оно может неравномерно диспергироваться на обрабатываемой поверхности.
Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно сказать, что композиция настоящего изобретения основана на двух принципах усиления осаждения активных соединений. Первый принцип заключается в использовании высокой термодинамической активности (то есть высокого процента насыщения) для повышения тенденции осаждения активного соединения на поверхностях. В работе Allawalla et al., J. Amer. Pharmaceut., Assn., XLII, pp.267-274 (1953) обсуждается важность такого фактора активности противомикробных агентов. Действительно, как проиллюстрировано в данной работе, термодинамическая активность также является важным фактором для усиления осаждения других активных соединений.
Второй принцип, который обеспечивает повышенное осаждение, заключается в неожиданном и уникальном свойстве композиций настоящего изобретения высвобождать активное соединение после разбавления. Хотя новые композиции, содержащие активное соединение, анионогенное поверхностно-активное вещество, гидротроп, водород-содержащий растворитель, необязательное вторичное поверхностно-активное вещество и другие необязательные ингредиенты, образуют прозрачные мобильные композиции со стабильными фазами, однако данные композиции становятся нестабильными при разбавлении водой и обеспечивают высокоэффективное осаждение активного соединения на поверхности. Такой характер поведения композиции резко контрастирует с обычными солюбилизированными активными системами, которые остаются, в основном, стабильными, после разбавления. Механизм осаждения данных композиций также отличается от механизма осаждения при разбавлении композиций, описанных в предшествующих работах, поскольку композиции настоящего изобретения не содержат капелек диспергируемого масла, которые обычно присутствуют в существующих эмульсионных системах.
Специалистами было исследовано много различных стратегий, направленных на усиление осаждения активных соединений для местного действия на кожу и волосы. Ниже приводится краткий обзор различных стратегий для решения проблемы очищения поверхности и осаждения активного соединения для местного действия на данную поверхность. Из этого обзора можно видеть, что композиции настоящего изобретения являются новыми и неочевидными даже с точки зрения предшествующих работ.
Композициями настоящего изобретения являются, но не ограничиваются ими, композиции для ухода за кожей, композиции для ухода за волосами, композиции для очистки твердых поверхностей и аналогичные композиции, используемые для очистки и/или обработки поверхности. Настоящее изобретение относится, главным образом, к антибактериальным композициям, но оно также относится к другим композициям, содержащим активное соединение для местного действия.
Что касается антибактериальных композиций личной гигиены, то такие композиции известны специалистам. Особенно ценными являются антибактериальные очищающие композиции, которые обычно используются для очищения кожи и для удаления бактерий и других микроорганизмов, присутствующих на коже, а в частности, на коже рук, плеч и лица потребителя.
В основном антибактериальные композиции используются, например, в промышленности, выпускающей средства личной гигиены, в пищевой промышленности, в мясообрабатывающей промышленности и в частном секторе, обслуживающем отдельных потребителей. Широкое использование антибактериальных композиций указывает на важное значение, которое имеет для потребителей борьба с микробами и другими популяциями микроорганизмов на коже. Однако очень важно, чтобы антибактериальные композиции обеспечивали значительное и достаточно быстрое снижение популяций микроорганизмов широкого спектра и чтобы при этом не возникало проблем, связанных с токсичностью и раздражением кожи.
В частности, антибактериальные очищающие композиции обычно содержат активный антибактериальный агент, поверхностно-активное вещество и различные другие ингредиенты, например красители, отдушки, регуляторы рН, загустители, кондиционеры для ухода за кожей и т.п. в водном носителе. В антибактериальных очищающих композициях используются антибактериальные агенты нескольких различных классов. Примерами антибактериальных агентов являются бисгуанидин (например, диглюконат хлоргексидина), дифениловые соединения, бензиловые спирты, тригалогенкарбанилиды, четвертичные аммониевые соединения, этоксилированные фенолы и феноловые соединения, такие как галоген-замещенные феноловые соединения, например РСМХ (т.е., п-хлор-м-ксиленол) и триклозан (т.е., 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир). Имеющиеся в настоящее время противомикробные композиции, полученные на основе таких антибактериальных агентов, обладают широким спектром антибактериальной активности, от низкой до высокой, в зависимости от подвергаемого уничтожению микроорганизма и от конкретной антибактериальной композиции. Однако большинство коммерчески доступных антибактериальных композиций обладают низкой или умеренной антибактериальной активностью. Антибактериальную активность оценивают против широкого спектра микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Логарифм снижения или, альтернативно, процент снижения бактериальных популяций, достигаемый с использованием антибактериальных композиций, коррелирует с антибактериальной активностью. Наиболее предпочтительно, чтобы логарифм (log) снижения составлял 3-5, предпочтительно, 1-3, а наименее предпочтительно менее чем 1, где время контакта обычно составляет от 15 секунд до 5 минут. Таким образом, наиболее предпочтительная антибактериальная композиция, действующая против микроорганизмов широкого спектра за короткое время контакта, имеет логарифм (log) снижения числа бактерий в пределах от 3 до 5. В предшествующих работах проиллюстрированы попытки получения таких антибактериальных композиций, но в настоящее время они не дают желаемого для потребителя быстрого уничтожения микроорганизмов широкого ряда.
При этом следует отметить, что высокий уровень логарифмического снижения был достигнут при величинах рН 4 и 9, но такое логарифмическое снижение, по крайней мере частично, можно отнести за счет относительно высоких значений рН. Композиции, имеющие такие значения рН, могут вызывать раздражение кожи и других поверхностей, а поэтому они обычно не применяются. Трудно или почти невозможно достичь высокого уровня логарифмического снижения с использованием антибактериальной композиции, имеющей нейтральный рН в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 8, а в частности, от приблизительно 6 до приблизительно 8.
Так, например, в WO98/01110 описаны композиции, содержащие триклозан, поверхностно-активные вещества, растворители, хелатообразующие агенты, загустители, буферирующие агенты и воду. В WO 98/01110 описано снижение раздражения кожи с использованием пониженного количества поверхностно-активного вещества.
В патенте США № 5635462, Fendler et al., описаны композиции, содержащие РСМХ и выбранные поверхностно-активные вещества. Описанные там композиции не содержат анионогенных и неионогенных поверхностно-активных веществ.
В WO 97/46218 и в WO 96/06152 описаны композиции, полученные на основе триклозана, органических кислот или солей, гидротропов и водородсодержащих растворителей.
В ЕР 0505935 описаны композиции, содержащие РСМХ в комбинации с неионогенными и анионогенными поверхностно-активными веществами, а в частности, с неионогенными поверхностно-активными веществами на основе блок-сополимеров.
В WO 95/32705 описана комбинация слабых поверхностно-активных веществ, которая может быть объединена с антибактериальными соединениями, такими как триклозан.
В WO 95/09605 описаны антибактериальные композиции, содержащие анионогенные поверхностно-активные вещества и алкилполигликозидные поверхностно-активные вещества.
В WO 98/55096 описаны антимикробные салфетки, имеющие пористую основу, пропитанную антимикробной композицией, содержащей активный антимикробный агент, анионогенное поверхностно-активное вещество, кислоту и воду, где указанная композиция имеет рН от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0.
В работе N.A. Allawala et al., J. Amer. Pharm. Assoc. Sci. Ed., Vol. XLII, no.5, pp.267-275 (1953) обсуждается антибактериальная активность антибактериальных агентов в комбинации с поверхностно-активными веществами.
В работе A.G. Mitchell, J. Pharm. Pharmacol., Vol. 16, pp.533-537 (1964) описаны композиции, содержащие РСМХ и неионогенное поверхностно-активное вещество, обладающее антибактериальной активностью. Композиции, описанные в публикации Mitchell, оказывают антибактериальное действие, по крайней мере, через 47 минут после начала контакта, а поэтому такие композиции не являются высокоэффективными.
В вышеуказанных источниках не указывается, за счет чего ингредиент в антибактериальной композиции обеспечивает уничтожение бактерий. Предшествующие композиции также не обеспечивают эффективное быстрое уничтожение бактерий широкого спектра при нейтральном рН, от приблизительно 5 до приблизительно 8, а в частности, от приблизительно 6 до приблизительно 8.
Получение эффективной антибактериальной композиции представляет определенные трудности из-за свойств антибактериальных агентов и воздействия поверхностно-активных веществ на антибактериальный агент. Так, например, некоторые активные антибактериальные агенты, такие как фенолы, имеют исключительно низкую растворимость в воде, например растворимость триклозана в воде составляет от приблизительно 5 до 100 м.д. (миллионных долей). Растворимость антибактериального агента увеличивается при добавлении поверхностно-активного вещества в композицию. Однако увеличение растворимости антимикробного агента, а значит, и количества антибактериального агента в данной композиции, необязательно приводит к увеличению антибактериальной эффективности.
Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно высказать предположение, что добавление поверхностно-активного вещества приводит к увеличению растворимости антимикробного агента, но обычно также к снижению доступности антибактериального агента, поскольку поверхностно-активное вещество в воде образует мицеллы, концентрация которых превышает критическую концентрацию мицелл данного поверхностно-активного вещества. Критическая концентрация мицелл варьируется в зависимости от конкретного поверхностно-активного вещества. Образование мицелл является важным фактором, поскольку мицеллы имеют липофильную область, которая притягивает и солюбилизирует антибактериальный агент, а поэтому делает этот антибактериальный агент недоступным для незамедлительного контакта с бактериями и, тем самым, уничтожает бактерии за короткий промежуток времени (т.е, за одну минуту или менее).
Антибактериальный агент, солюбилизированный в мицеллах поверхностно-активного вещества, будет уничтожать бактерии, но за относительно длительные промежутки времени. Антибактериальный агент, если он присутствует в свободном состоянии в водном растворе и не включен в мицеллу поверхностно-активного вещества (то есть является активированным), притягивается к липофильной мембране бактерий и быстро осуществляет свою функцию. Если указанный антибактериальный агент включен в мицеллу поверхностно-активного вещества (то есть не является активированным), то доступность этого антибактериального агента замедляется и он не может осуществлять свою функцию за тот период времени, который практически требуется для очищения кожи.
Кроме того, антибактериальный агент, солюбилизированный в мицелле, легко смывается с кожи в процессе мытья и не осаждается на кожу, а значит, и не оказывает остаточного антибактериального эффекта. Напротив, этот антибактериальный агент смывается и уходит в отходы. Настоящее изобретение относится к усилению осаждения активных соединений для местного действия, а именно антибактериальных агентов.
Как обсуждалось ранее, в предшествующих работах, исследователи использовали различные стратегии, направленные на улучшение осаждения активного соединения для местного действия на поверхность. Одна из этих стратегий заключается в химической модификации активного соединения для местного действия, которая не дает практического решения проблемы, связанной с осаждением соединений. Другие исследователи учитывали природу обрабатываемой поверхности. Однако коммерчески доступная композиция должна быть пригодной для нанесения на различные поверхности.
Другие исследователи использовали водорастворимые катионные полимеры в качестве средств для улучшения осаждения активного соединения для местного действия. См. патенты США № 3489686; 3580853 и 3723325, где описано использование полиэтиленимина и продукта реакции полиэтиленимина этиленоксида или пропиленоксида, производных целлюлозы, замещенной четвертичным аммонием, и полимера, полученного на основе тетраэтиленпентамина и эпихлоргидрина. Другими патентами и заявками, относящимися к использованию средств для усиления осаждения активного соединения для местного действия, являются WO 99/66886; патенты США № 3726815; 3875071; 4894220; 6057275 и 6126954; WO 99/63965; WO 00/33807; WO 99/63953.
Другие исследователи направили свое внимание на осаждение путем разбавления активного соединения для местного действия. Этот механизм рассматривался как главный механизм осаждения для большинства коммерчески доступных шампуней-кондиционеров "два в одном". Осаждение путем разбавления предусматривает использование активного соединения для местного действия в композиции, которая сохраняет фазовую стабильность во время хранения и нанесения на волосы, но становится нестабильной и разделяется на фазы во время мытья. Дополнительное количество воды, добавляемое в композицию во время мытья, приводит к разделению фаз и к осаждению масляной фазы (которая содержит активное соединение для местного действия) на волосы. Примерами патентов и заявок, относящихся к осаждению путем разбавления, являются ЕР 0552024; WO 99/32079; WO 99/53889; патенты США № 5981465; 6051546 и 5928632; WO 01/01949; WO 99/26585; WO 99/13854; WO 99/62477; WO 00/43984 и WO 00/25739.
Другими стратегиями, используемыми для усиления осаждения активных соединений для местного действия, являются изменение количества и типа поверхностно-активного вещества в данной композиции, иммобилизация активного соединения для местного действия на полимерной матрице, использование отдельных композиций для очистки и ухода, использование пропитанных салфеток для нанесения активных соединений для местного действия и использование электростатических спреев или жидких кристаллов. Эти стратегии описаны в патентах США № 5409695 и 5814323; и в WO 00/64406; ЕР 0573229; WO 00/00170; WO 99/55303; WO 99/13861; WO 99/21532; WO 99/12519; WO 01/12138 и WO 01/13871.
Отсюда следует, что необходимость в получении композиции для местного действия, которая была бы высокоэффективной в течение короткого промежутка времени и обладала бы способностью к эффективному осаждению активного соединения для местного действия на поверхность с продуцированием остаточного полезного действия, остается актуальной. Настоящее изобретение относится к таким композициям, включая антибактериальные композиции и композиции для ухода за кожей и волосами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к активным композициям для местного действия, которые обеспечивают (а) быстрый и явный положительный эффект, обеспечиваемый активным соединением для местного действия, и (b) эффективное осаждение активного соединения для местного действия на поверхность с продуцированием остаточного полезного эффекта. В частности, настоящее изобретение относится к активным композициям для местного действия, содержащим активное соединение для местного действия, где указанное активное соединение для местного действия (а) присутствует в непрерывной водной фазе (в отличие от фазы, присутствующей в мицеллах) в количестве, составляющем, по крайней мере, 25% от насыщения и измеренном при комнатной температуре, (b) обеспечивает основной благоприятный эффект, например, значительное снижение числа грамположительных и грамотрицательных бактерий в течение одной минуты и (с) способствует эффективному осаждению активного соединения для местного действия на обрабатываемую поверхность с продуцированием остаточного полезного эффекта.
Поэтому в одном из аспектов, настоящее изобретение относится к активной композиции для местного действия, обладающей способностью к усиленному осаждению активного соединения для местного действия на поверхность во время проведения стадии очищения и/или промывки. Более конкретно, настоящее изобретение относится к активным композициям для местного действия, содержащим активное соединение для местного действия, первичное поверхностно-активное вещество, гидротроп, водородсодержащий растворитель, необязательное вторичное поверхностно-активное вещество, другие необязательные ингредиенты и воду.
В соответствии с этим в одном из аспектов настоящее изобретение относится к жидкой активной композиции для местного действия, содержащей:
(а) от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.% активного соединения для местного действия;
(b) от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.% анионогенного поверхностно-активного вещества;
(с) от приблизительно 0,5 до приблизительно 35 мас.% гидротропа;
(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.% растворимого в воде водородсодержащего растворителя;
(е) от приблизительно 0 до приблизительно 5 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества, амфолитного поверхностно-активного вещества и их смесей; и
(f) воду.
Активное соединение для местного действия представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое оказывает благоприятное действие на поверхность, контактируемую с данной композицией. Активным соединением для местного действия может быть, например, антибактериальный агент, средство против перхоти, солнцезащитное средство, лекарственное средство, кондиционер для ухода за кожей и волосами, витамин, умягчитель, антиоксидант, душистое вещество и другие соединения для ухода за кожей и волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к активной композиции для местного действия, содержащей от приблизительно 0,001 до приблизительно 5% нерастворимого в воде активного соединения для местного действия, от приблизительно 5 до приблизительно 15% дипропиленгликоля, от приблизительно 10 до приблизительно 20% ксилолсульфоната натрия, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% лаурилсульфата аммония и от приблизительно 0 до приблизительно 5% кокамидопропилбетаина.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к потребительским продуктам, полученным на основе активной композиции для местного действия по настоящему изобретению, например очищающего средства для кожи, кондиционирующего шампуня, противоперхотного шапмуня, средства для мытья тела, лекарственного средства для местного применения, средства для обработки рук перед хирургической операцией, средства для заживления ран, геля для санитарной обработки рук, дезинфицирующего средства, средства для полоскания рта, шампуня для домашних питомцев, средства для санитарной обработки твердых поверхностей и других композиций для ухода за кожей и волосами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу быстрого снижения популяций грамположительных и/или грамотрицательных бактерий в ткани животного, включая ткань человека посредством контактирования данной ткани, например кожи, с антибактериальной композицией настоящего изобретения в течение периода времени, например, от приблизительно 15 секунд до 5 минут, достаточного для снижения числа бактерий до нужного уровня и осаждения значительного количества антибактериального агента на данную ткань с продуцированием остаточного антибактериального действия.
Вышеуказанные и другие новые аспекты и преимущества настоящего изобретения проиллюстрированы в нижеследующем неограничивающем подробном описании предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Продукты личной гигиены, включающие активное соединение для местного действия, используются в течение многих лет. Со времени введения таких продуктов личной гигиены было подано много заявок, в которых предлагались продукты, оказывающие полезное действие, обеспечиваемое активным соединением для местного действия, таким как антибактериальный агент, присутствующий в данной композиции. Что касается антибактериальных композиций, то для наибольшей эффективности, такие антибактериальные композиции должны обеспечивать высокий уровень логарифмического снижения популяции микроорганизмов широкого спектра, по возможности, за короткое время контакта, а также осаждение активного соединения на кожу с продуцированием остаточной антибактериальной активности. Достижение такой двойной функции, обеспечивающей быструю и остаточную активность антибактериальных агентов и других активных соединений для местного действия в водной композиции, которую наносят на кожу, а затем смывают с кожи за относительно короткое время, является трудной задачей.
Изготавливаемые современной промышленностью антибактериальные композиции в виде жидкого мыла дают плохую или крайне недостаточную эффективность уничтожения бактерий за данный период времени, то есть скорость уничтожения бактерий. В таблице 1 систематизированы данные по бактерицидной эффективности коммерчески доступных продуктов, каждый из которых содержит от приблизительно 0,2 до 0,3 мас.% триклозана (антибактериального агента).
Время бактерицидного действия коммерчески доступных жидких мыл для рук
Современные продукты в основном не обладают эффективностью против грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, которые представляют особую угрозу здоровью человека. Поэтому в одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к антибактериальным композициям, обладающим исключительно высокой антибактериальной эффективностью против широкого спектра бактерий, как определено быстротой уничтожения (то есть уничтожению во времени) бактерий, которое отличалась от персистентного или остаточного уничтожения бактерий.
Кроме того, существующие коммерчески доступные очищающие композиции обладают плохой или крайне неудовлетворительной способностью осаждать активные соединения для местного действия. Обычно 98% или более наносимого активного соединения для местного действия попадает в отходы. В соответствии с этим возникает необходимость в увеличении уровня осаждения таких дорогостоящих активных соединений в данных композициях. Поэтому настоящее изобретение также относится к продуцированию остаточного полезного эффекта, обеспечиваемого активным соединением для местного действия, включенным в данную композицию в относительно низком количестве.
Антибактериальные композиции настоящего изобретения обладают значительно более быстрым бактерицидным действием по сравнению с известными композициями. В основе такого более быстрого бактерицидного действия лежит обнаружение того факта, что антимикробная эффективность активного агента может коррелировать со скоростью, при которой данный агент проникает в активный участок данного микроба. Движущей силой, которая определяет скорость транспорта агента в место действия, является различие химического потенциала между местом действия данного агента и внешней водной фазой. Альтернативно установленная бактерицидная активность активного агента пропорциональна его термодинамической активности во внешней фазе. В соответствии с этим термодинамическая активность в отличие от концентрации является более важным параметром в отношении бактерицидной эффективности. Как более подробно обсуждается ниже, термодинамическая активность обычно коррелирует с процентом насыщения активного антибактериального агента в непрерывной водной фазе данной композиции.
Многие соединения имеют предел растворимости в водных растворах, называемый "концентрацией насыщения", которая варьируется в зависимости от температуры. При концентрации, превышающей концентрацию насыщения, данное соединение осаждается из раствора. Процент насыщения представляет собой измеренную концентрацию в растворе, деленную на концентрацию насыщения. Концентрация соединения в водном растворе может быть доведена до значения, превышающего концентрацию насыщения в воде, путем добавления таких соединений, как поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества не только повышают растворимость соединения в непрерывной водной фазе композиции, но также образуют мицеллы, и могут солюбилизировать соединения в таких мицеллах.
В идеальном случае % насыщения активного антибактериального агента в любой из композиций, включая композицию, содержащую поверхностно-активное вещество, может быть выражен как:
% насыщения = [С/СS] х 100%
где С представляет собой концентрацию антибактериального агента в данной композиции, а СS представляет собой концентрацию насыщения антибактериального агента в композиции при комнатной температуре. Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно лишь указать, что непрерывная водная фаза композиции, содержащей поверхностно-активное вещество, находится в равновесии с мицеллярной псевдофазой указанной композиции и что, кроме того, любые растворенные молекулы, такие как антибактериальный агент, распределены между водной непрерывной фазой и мицеллярной псевдофазой согласно закону распределения. В соответствии с этим процент насыщения или, альтернативно, относительная термодинамическая активность или относительный химический потенциал антибактериального агента, растворенного в композиции, содержащей поверхностно-активное вещество, являются одинаковыми во всех точках композиции. Таким образом, термины "процент насыщения" антибактериального агента "в композиции", "в водной непрерывной фазе композиции" и "в мицеллярной псевдофазе композиции" являются взаимозаменяемыми и в этом смысле используются во всем описании.
Максимальная антибактериальная эффективность достигается в том случае, когда различия между композицией и микроорганизмом-мишенью в отношении термодинамической активности активного антибактериального агента являются максимальными (то есть в случае когда данная композиция является более "насыщенной" активным ингредиентом). Вторым фактором, влияющим на антибактериальную активность, является общее количество доступного антибактериального агента, присутствующего в данной композиции, которое может быть названо "критической дозой". Было обнаружено, что общее количество активного агента в непрерывной водной фазе композиции значительно влияет на время, за которое достигается нужный уровень антибактериальной эффективности, при равных термодинамических активностях. Таким образом, на антибактериальную эффективность активного агента в композиции влияют два ключевых фактора: (1) доступность активного агента, определяемая его термодинамической активностью, то есть процентом насыщения в непрерывной водной фазе композиции, и (2) общее количество доступного активного агента в данном растворе.
Важным ингредиентом в антибактериальных очищающих композициях является поверхностно-активное вещество, которое действует как солюбилизатор, очищающее средства и пенообразующий агент. Поверхностно-активные вещества влияют на процент насыщения антибактериального агента в растворе или, что более важно, они влияют на процент насыщения активного агента в непрерывной водной фазе данной композиции. Этот эффект может быть объяснен в случае использования слаборастворимого в воде антибактериального агента в водном растворе поверхностно-активного вещества, где этот активный агент распределен между водной (то есть непрерывной) фазой и мицеллярной псевдофазой. В случае антибактериальных агентов с исключительно низкой растворимостью в воде, таких как триклозан, это распределение значительно сдвигается в сторону мицелл (то есть в мицеллах поверхностно-активного вещества в отличие от водной фазы присутствует большое количество молекул триклозана).
Отношение поверхностно-активного вещества к антибактериальному агенту непосредственно определяет количество активного агента, присутствующего в мицеллах поверхностно-активного вещества, которое, в свою очередь, влияет на процент насыщения активного агента в непрерывной водной фазе. Было обнаружено, что по мере увеличения отношения "поверхностно-активное вещество : активный агент" также увеличивается число мицелл по отношению к активным молекулам, при этом по мере увеличения этого отношения мицеллы являются пропорционально менее насыщенными активным агентом. Поскольку активный агент в непрерывной фазе находится в равновесии с активным агентом в мицеллярной псевдофазе, то по мере уменьшения насыщения антибактериального агента в мицеллярной фазе происходит насыщение антибактериального агента в непрерывной фазе. Справедливо также и обратное утверждение. Активный агент, солюбилизированный в мицеллярной псевдофазе, не является непосредственно доступным для контакта с микроорганизмами, и антибактериальную активность данной композиции определяет процент насыщения активного агента в непрерывной водной фазе. Однако активный агент, присутствующий в мицеллах поверхностно-активного вещества, может служить в качестве резервуара для пополнения непрерывной водной фазы активным агентом по мере его истощения.
В итоге можно сказать, что термодинамическая активность или процент насыщения антибактериального агента в непрерывной водной фазе композиции регулирует антибактериальную активность. Кроме того, общее количество доступного активного агента определяет конечный уровень эффективности. В композициях, где активный агент солюбилизируется поверхностно-активным веществом, активный агент, присутствующий в мицеллах поверхностно-активного вещества, не является непосредственно доступным для продуцирования антибактериальной активности. Для таких композиций антибактериальная эффективность определяется процентом насыщения активного агента в композиции или, альтернативно, процентом насыщения активного агента в непрерывной водной фазе композиции.
Композиции настоящего изобретения представляют собой активные композиции для местного применения и обладают повышенной эффективностью с точки зрения достижения быстрого и остаточного эффекта. Как проиллюстрировано в нижеследующих вариантах осуществления изобретения, активная композиция настоящего изобретения для местного применения содержит: (а) от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.% активного соединения для местного действия; (b) от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.% анионогенного поверхностно-активного вещества; (с) от приблизительно 0,5 до приблизительно 35 мас.% гидротропа; (d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.% растворимого в воде водородсодержащего растворителя; (е) от приблизительно 0% до приблизительно 5 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из неоногенного поверхностно-активного вещества, амфолитного поверхностно-активного вещества и их смесей; и (f) воду. В таких композициях, процент насыщения активного соединения для местного действия в непрерывной водной фазе составляет, по крайней мере, приблизительно 25%, при измерении при комнатной температуре. Через 30 секунд после контакта, антибактериальные композиции настоящего изобретения, дают логарифм (log) снижения числа грамположительных бактерий, составляющий, по крайней мере, примерно 2. Эти композиции, через 30 секунд после контакта дают логарифм (log) снижения числа грамотрицательных бактерий, составляющий, по крайней мере, примерно 2,5.
Помимо обеспечения быстрого и эффективного полезного действия, также желательно обеспечение остаточного местного действия. Для достижения остаточной активности, активное соединение для местного действия должно осаждаться на кожу за короткий период времени между нанесением композиции на кожу и ее смыванием с кожи. Также очень важно, чтобы различные активные соединения для местного действия, такие как лекарственные средства, антибактериальные агенты, кондиционеры, душистые вещества и т.п. эффективно осаждались на кожу до смывания данной композиции с кожи.
Поэтому настоящее изобретение относится к активным композициям для местного действия, которые обеспечивают эффективное и быстрое осаждение активного соединения для местного действия на очищаемую поверхность. В нижеследующей таблице систематизированы результаты тестов на осаждение, где приводится сравнение коммерчески доступных продуктов с характерными композициями настоящего изобретения. Эти композиции содержат триклозан (TCS) в качестве нерастворимого в воде активного соединения для местного действия. Как видно из результатов этого теста, композиции настоящего изобретения, по сравнению с коммерчески доступными продуктами, обладают превосходной эффективностью в отношении осаждения активного соединения для местного действия.
Ниже проиллюстрированы важные неограничивающие варианты осуществления изобретения. В частности, композиции настоящего изобретения содержат активное соединение для местного действия, первичное поверхностно-активное вещество, гидротроп, водородсодержащий растворитель, необязательное вторичное поверхностно-активное вещество и воду. Кроме того, указанные композиции могут включать дополнительные описанные ниже необязательные ингредиенты, такие как регуляторы рН, красители и консерванты.
Ниже приводится неограничивающее описание ингредиентов, которые могут быть включены в композицию настоящего изобретения.
1. Активное соединение для местного действия
Активное соединение для местного действия присутствует в композиции настоящего изобретения в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5%, а предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3% по массе данной композиции. Для полного достижения преимущества настоящего изобретения активное соединение для местного действия присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 2% по массе данной композиции.
Активные композиции для местного действия могут представлять собой готовые для использования композиции, которые обычно содержат от приблизительно 0,001 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,5%, а наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1% активного соединения для местного действия по массе данной композиции. Активные композиции для местного действия могут быть также изготовлены в виде концентратов, которые, перед их использованием, разбавляют примерно 1-100 частями воды для получения конечной композиции. Концентрированные композиции обычно содержат примерно более чем от 0,1 вплоть до приблизительно 5 мас.% активного соединения для местного действия. Рассматриваются также нанесение, при котором конечная композиция содержит более чем 2 мас.% активного соединения для местного действия.
Как обсуждалось выше, абсолютное количество активного соединения для местного действия, присутствующего в данной композиции, не является таким важным фактором, как количество доступного активного соединения для местного действия в данной композиции и способность данной композиции к быстрому и эффективному осаждению активного соединения для местного действия на обработанную поверхность. Количество доступного активного соединения для местного действия в данной композиции и способность данной композиции к осаждению активного соединения для местного действия зависит от типа поверхностно-активного вещества в данной композиции, от количества поверхностно-активного вещества в данной композиции и от присутствия необязательных ингредиентов в данной композиции.
Для достижения нужного уничтожения бактерий за небольшой период времени после контакта с антибактериальными агентами, например, за 15-60 секунд, непрерывная водная фаза указанной композиции должна содержать антибактериальный агент в количестве, составляющем, по крайней мере, примерно 50, а предпочтительно, по крайней мере, примерно 75% от концентрации насыщения антибактериального агента в воде, при комнатной температуре. Для полного достижения преимущества настоящего изобретения, непрерывная водная фаза должна быть примерно на 95% и до 100% насыщенной антибактериальным агентом. Количество антибактериального агента, присутствующего в непрерывной водной фазе, может быть определено как общее количество антибактериального агента в данной композиции минус количество любого антибактериального агента, присутствующего в мицеллах поверхностно-активного вещества. Метод определения процента насыщения антибактериального агента в данной композиции описан ниже.
Для достижения нужной остаточной активности необходимо, чтобы активное соединение для местного действия быстро и эффективно осаждалось на поверхность, контактируемую с композицией настоящего изобретения.
Активными соединениями для местного действия настоящего изобретения являются, но не ограничиваются ими, антибактериальные агенты, кондиционирующие агенты для ухода за кожей и волосами, душистые вещества, средства против перхоти, витамины, солнцезащитные вещества, антиоксиданты, средства против угрей, анальгетики для наружного применения, средства для защиты кожи, противовоспалительные агенты, местные анестетики, поглотители ультрафиолетового излучения и другие косметические и лекарственные активные соединения для местного действия.
Активным соединением для местного действия является нерастворимое в воде соединение. Используемый здесь термин "нерастворимое в воде" относится к соединению, имеющему растворимость в воде при 25°С и под давлением 1 атмосферу, равную 2 граммам или менее на 100 мл воды, при этом водорастворимость составляет, по крайней мере, примерно 1 м.д. (миллионную долю).
Одним из вариантов активных соединений для местного действия, используемых в настоящем изобретении, являются нерастворимые в воде феноловые соединения, обладающие антимикробными свойствами, и примерами таких соединений являются соединения нижеследующиего класса:
2-гидроксидифениловые соединения:
где Y представляет собой хлор или бром, Z представляет собой SO2Н, NO2 или С1-4алкил, r равно 0-3, о равно 0-3, р равно 0 или 1, m равно 0 или 1 и n равно 0 или 1.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, Y представляет собой хлор или бром, m равно 0, n равно 0 или 1, о равно 1 или 2, r равно 1 или 2, а р равно 0.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения, Y представляет собой хлор, m равно 0, n равно 0, о равно 1, r равно 2, а р равно 0.
Конкретно используемое 2-гидроксидифениловое соединение имеет структуру:
причем это соединение имеет общепринятое название "триклозан" и поставляется на продажу под торговым знаком IRGASAN DP300 фирмой Ciba Specialty Chemicals Corp., Greensboro, NC. Другим подходящим 2-гидроксидифениловым соединением является 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир.
Феноловые производные:
где R1 представляет собой водород, гидрокси, С1-4алкил, хлор, нитро, фенил или бензил; R2 представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил или галоген; R3 представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси, хлор, нитро или серу в форме соли щелочного металла или аммониевой соли; R4 представляет собой водород или метил, а R5 представляет собой водород или нитро. "Галоген" означает бром или, предпочтительно, хлор.
Конкретными примерами феноловых производных являются, но не ограничиваются ими, хлорфенолы (о-, м-, п-), 2,4-дихлорфенол, п-нитрофенол, пикриновая кислота, ксиленол, п-хлор-м-ксиленол, крезолы (о-, м-, п-), п-хлор-м-крезол, пирокатехол, резорцин, 4-н-гексилрезорцин, пирогаллол, флороглюцин, карвакрол, тимол, п-хлортимол, о-фенилфенол, о-бензилфенол, п-хлор-о-бензилфенол, фенол, 4-этилфенол и 4-фенолсульфоновая кислота. Другие феноловые производные перечислены в заявке WO 98/55096, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Дифениловые соединения:
где Х представляет собой серу или метиленовую группу, R1 и R1' представляют собой гидрокси, а R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5 и R5' независимо друг от друга представляют собой водород или галоген. Конкретными неограничивающими примерами дифениловых соединений являются гексахлорофен, тетрахлорофен, дихлорофен, 2,3-дигидрокси-5,5'-дихлордифенилсульфид, 2,2'-дигидрокси-3,3',5,5'-тетрахлордифенилсульфид, 2,2'-дигидрокси-3,5',5,5',6,6'-гексахлордифенилсульфид и 3,3'-дибром-5,5'-дихлор-2,2'-дигидроксидифениламин. Другие дифениловые соединения перечислены в заявке WO 98/55096, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Аналогичным образом, в композицию настоящего изобретения могут быть включены активные лекарственные средства для местного применения, такие как противогрибковые соединения; антибактериальные соединения; противовоспалительные соединения; местные анестетики; лекарственные средства для лечения кожной сыпи, кожных болезней и дерматитов; и соединения, ослабляющие зуд и раздражение. Например, указанными средствами являются анальгетики, такие как бензокаин, диклонин, алоэ настоящее (aloe vera) и т.п.; анестетики, такие как пикрат бутамбена, лидокаин, ксилокаин и т.п.; бактерициды и антисептики, такие как сульфат полимиксина b-бацитрацин; цинк-сульфат неомицина - гидрокортизон, хлорамфеникол, эритромицин и т.п.; антипаразитарные средства, такие как линдан; противовоспалительные средства, такие как дипропионат алклометазона, валерат бутаметазона и т.п.; мази для лечения ожогов, такие как моноацетат о-амино-п-толуол-сульфонамида и т.п.; депигментирующие агенты, такие как монобензон; средства для лечения дерматитов, такие как активный стероидный амцинонид, дифлоразон, гидрокортизон и т.п.; фунгициды, такие как бутокуазол, галопрогин, клотримазол и т.п.; средства для лечения псориаза, себореи и чесотки, такие как антралин, метоксален, каменноугольный деготь, пиритион цинк, салициловая кислота, сера и т.п.; стероиды, такие как 2-(ацетилокси)-9-фтор-1',2',3',4'-тетрагидро-11-гидроксипрегна-1,4-диено[16,17-b]нафталин-3,20-дион и 21-хлор-9-фтор-1',2',3',4'-тетрагидро-11b-гидроксипрегна-1,4-диено[16z,17-b]нафталин-3,20-дион. В композицию настоящего изобретения может быть также включено любое другое лекарственное средство, подходящее для местного применения, в количестве, достаточном для осуществения его желательной функции. Другие активные соединения для местного действия перечислены в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences 17th Ed., Merck Publishing. Co., Easton, PA (1985), рр. 773-791 and рр. 1054-1058 (указываемое далее просто Remington's), которое вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Активным соединением для местного действия может быть также средство против угрей, такие как бензоилпероксид, эритромицинбензоилпероксид, клиндамицин, 5,7-дихлор-8-гидроксихинолин, салициловая кислота, сера и т.п.
Кроме того, активным соединением для местного действия может быть солнцезащитное средство, такое как бензофенон-3, бензофенон-4, тригидроксикоричная кислота, дубильная кислота, мочевая кислота, хинин, дигидроксинафтолиновая кислота, антранилат, метоксициннамат, п-аминобензойная кислота, фенилбензимидазолсульфоновая кислота, дизоксибензон, этил-4-[бис(гидроксипропил)]-аминобензоат, глицериламинобензоат, гомосалат, ментилантранилат, октокрилен, октилметоксициннамат, октилсалицилат, оксибензон, падимат О, красный вазелин, 4-ментилбензилиденкамфора, бензофенон-1, бензофенон-2, бензофенон-6, бензофенон-12, изопропилдибензоилметан, бутилметоксидибензоилметан, зотокрилен, циноксат, дигаллоилтриолеат, бензофенон-8, глицерил-РАВА, этилдигидроксипропил-РАВА, бензофенон-4 и т.п. Другие солнцезащитные соединения перечислены в руководстве CTFA Handbook, рр. 86-87, которое вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Другие классы активных соединений для местного действия включают местные анальгетики, такие как бензиловый спирт, камфора, можжевеловая смола, ментол, метилсалицилат, фенол и резорцин;
душистые вещества, такие как соединения, описанные в приложении А;
кондиционерующие агенты для волос, такие как соединения, описанные в приложении В;
увлажнители, такие как гидрохинон, меркаптопропионовая кислота, тиогликолевая кислота и тиосалициловая кислота;
средства для защиты кожи, такие как аллантоин, каламин, масло какао, диметикон, вазелин и масло печени акулы;
поглотители ультрафиолетового излучения, такие как соединения, описанные в приложении С; и
средства для ухода за кожей, такие как соединения, описанные в приложении D.
Тип средства ухода за кожей не имеет конкретных ограничений при условии, что это средство не оказывает негативного влияния на стабильность или эффективность композиции. Одним из важных классов средств для ухода за кожей являются умягчители. Умягчители представляют собой косметические ингредиенты, которые способствуют сохранению мягкости, гладкости и эластичности кожи. Умягчители, сохраняясь на поверхности или на роговом слое кожи, действуют как замасливатели, снижая шелушение кожи и улучшая, тем самым, внешний вид кожи.
В общих чертах, средствами для ухода за кожей являются полимеры, производные белков (например, дериватизированный гидролизованный белок пшеницы), этоксилированные эфиры жирных кислот и аналогичные средства для ухода за кожей. Так, например, подходящими средствами для ухода за кожей являются, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, содержащие алифатический спирт, имеющий от 2 до примерно 18 атомов углерода, конденсированных с алифатической или ароматической карбоновой кислотой, включающей от 8 до примерно 20 атомов углерода, например, изопропилмиристат, децилолеат и цетеарилизононанат. Сложный эфир имеет прямую или разветвленную цепь. Предпочтительно сложный эфир имеет молекулярную массу примерно менее 500 и обладает смягчающими свойствами.
Неограничивающими примерами других средств для ухода за кожей являются, но не ограничиваются ими, метиловый эфир полиэтиленгликоля, стеарилметикон, диметиконкополиол, олеат сорбитана, стеарет-2, ПЭГ-7-глицерилкокоат, С12-С20спирт, масло «канола», глицериллаурат, триглицерилмоностеарат, глицерилмоностеарат, ПЭГ-2-гидроксиэтилкокамид, минеральное масло, вазелин и алоэ барбадосское. Вышеуказанные средства для ухода за кожей могут быть использованы отдельно и в смеси.
2. Анионогенное поверхностно-активное вещество
Помимо активного соединения для местного действия композиция настоящего изобретения также содержит анионогенное поверхностно-активное вещество в качестве первичного поверхностно-активного вещества. Такое анионогенное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 15%, а предпочтительно, от приблизительно 0,3 до приблизительно 8% по массе композиции. Для полного достижения преимущества настоящего изобретения, композиция должна содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% анионогенного поверхностно-активного вещества.
Готовые к использованию композиции, обычно, содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5%, а наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1% анионогенного поверхностно-активного вещества по массе композиции. Концентрированные композиции, подходящие для разбавления обычно содержат более, чем приблизительно 2 мас.% анионогенного поверхностно-активного вещества.
Количество анионогенного поверхностно-активного вещества, присутствующего в данной композиции, зависит от количества и типа активного соединения для местного действия в данной композиции и от типа поверхностно-активного вещества. Количество поверхностно-активного вещества определяют так, чтобы процент насыщения активного соединения для местного действия составлял, по крайней мере, примерно 25%, предпочтительно, по крайней мере, примерно 50%, а наиболее предпочтительно, по крайней мере, примерно 75%.
Активные соединения для местного действия могут содержать любое анионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофобную группу, такую как углеродная цепь, включающая от примерно 8 до примерно 30 атомов углерода, а в частности, от примерно 12 до примерно 20 атомов углерода, и кроме того, имеющее гидрофильную группу, такую как сульфат, сульфонат, карбонат, фосфат или карбоксилат. В большинстве случаев гидрофобная углеродная цепь является этерифицированной, например, этиленоксидом или пропиленоксидом для придания указанному анионогенному поверхностно-активному веществу конкретных физических свойств, таких как повышенная растворимость в воде или пониженной поверхностное натяжение.
Поэтому подходящими анионогенными поверхностно-активными веществами являются, но не ограничиваются ими, соединения известных классов, таких как алкилсульфаты, сульфаты алкилового эфира, сульфонаты алкилового эфира, сульфаты сложных эфиров алкилфеноксиполиоксиэтилированного этанола, сульфонаты альфа-олефинов, бета-алкоксиалкансульфонаты, алкиларилсульфонаты, сульфаты алкилмоноглицерида, сульфонаты алкилмоноглицерида, алкилкарбонаты, карбоксилаты алкилового эфира, жирные кислоты, сульфосукцинаты, саркозинаты, фосфаты октоксинола или ноноксинола, таураты, тауриды жирных кислот, полиоксиэтиленсульфаты амидов жирных кислот, изотионаты или их смеси. Другие анионогенные поверхностно-активные вещества перечислены в руководстве McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, 1993 Annuals (далее называемым просто McCutcheon's), McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, NJ, pp.263-266, которое вводится в настоящее изобретение посредством ссылки. Многие другие анионогенные поверхностно-активные вещества и классы анионогенных поверхностно-активных веществ описаны в патенте США № 3929678, Laughlin et al., который вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Примерами анионогенных поверхностно-активных веществ являются С8-С18алкилсульфат, соль С8-С18жирной кислоты, сульфат С8-С18алкилового эфира, имеющий один или два моля этиленоксида, оксид С8-С18алкиламина, С8-С18алкилсаркозинат, С8-С18сульфоацетат, С8-С18сульфосукцинат, С8-С18алкилдифенилоксидисульфонат, С8-С18алкилкарбоксилат, сульфонат С8-С18альфа-олефина, сульфонат метилового сложного эфира и их смеси. С8-С18алкильная группа содержит от восьми до восемнадцати атомов углерода и может иметь прямую цепь (например, лаурил) или разветвленную цепь (например, 2-этилгексил). Катионом анионогенного поверхностно-активного вещества может быть щелочной металл (предпочтительно натрий или калий), аммоний, С1-С4алкиламмоний (моно-, ди-, три-) или С1-С3алканоламмоний (моно-, ди-, три-). Могут быть использованы катионы лития и щелочноземельных металлов (например, магния), но в этом случае антибактериальная эффективность снижается.
Конкретными поверхностно-активными веществами являются, но не ограничиваются ими, лаурилсульфаты, октилсульфаты, 2-этилгексилсульфаты, оксид лаурамина, децилсульфаты, тридецилсульфаты, кокоаты, лауроилсаркозинаты, лаурилсульфосукцинаты, прямые С10-дифенилоксидисульфонаты, лаурилсульфосукцинаты, сульфаты лаурилового эфира (1 и 2 моль этиленоксида), миристилсульфаты, олеаты, стеараты, таллаты, оксид кокамина, оксид дециламина, оксид меристамина, рицинолеаты, цетилсульфаты и аналогичные анионогенные поверхностно-активные вещества.
3. Водородсодержащие растворители и гидротроп
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.% водородсодержащего растворителя, и от приблизительно 0,5 до приблизительно 35 мас.% гидротропа.
Предпочтительные варианты содержат от приблизительно 2 до приблизительно 20 мас.% водородсодержащего растворителя, и от приблизительно 3 до приблизительно 30 мас.% гидротропа. Наиболее предпочтительные варианты содержат от приблизительно 5 до приблизительно 15 мас.% водородсодержащего растворителя, и от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.% гидротропа.
Используемый здесь термин "водородсодержащий растворитель" означает водорастворимое органическое соединение, содержащее от одной до шести, а обычно, от одной до трех гидроксильных групп. Поэтому термин "водородсодержащий растворитель" включает водорастворимые спирты и диолы. Конкретными примерами растворителей, содержащих ионы водорода, являются, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, н-пропиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, ПЭГ 4 и аналогичные гидроксилсодержащие соединения.
Гидротроп представляет собой соединение, способное повышать водорастворимость других соединений. Гидротроп, используемый в настоящем изобретении, не обладает поверхностно-активными свойствами и обычно представляет собой короткоцепочечный алкиларилсульфонат. Конкретными примерами гидротропов являются, но не ограничиваются ими, куменсульфонат натрия, куменсульфонат аммония, ксилолсульфонат аммония, толуолсульфонат калия, толуолсульфонат натрия, ксиленсульфонат натрия, толуолсульфоновая кислота и ксилолсульфоновая кислота. Другими полезными гидротропами являются полинафталинсульфонат натрия, полистиролсульфонат натрия, метилнафталинсульфонат натрия и динатрийсукцинат.
4. Носитель
Носитель указанной композиции содержит воду.
5. Необязательные ингредиенты
Активная композиция для местного действия настоящего изобретения может также содержать необязательные ингредиенты, хорошо известные специалистам. Так, например, данная композиция может содержать необязательное неионогенное или амфолитное поверхностно-активное вещество в качестве вторичного поверхностно-активного вещества.
Композиции могут также содержать другие необязательные ингредиенты, такие как красители и консерванты, которые присутствуют в количестве, достаточном для осуществления их желательных функций, и не оказывают негативного влияния на эффективность данной композиции. Количество каждого из таких необязательных ингредиентов обычно составляет от 0 до приблизительно 5 по массе данной композиции, а, в целом, оно составляет от 0 до приблизительно 20% по массе данной композиции.
Классы необязательных ингредиентов влючают, но не ограничиваются ими, неионогенное и/или амфолитое вторичное поверхностно-активное вещество, красители, регуляторы рН, загустители, модификаторы вязкости, буферирующие агенты, стабилизаторы пенообразования, антиоксиданты, усилители пенообразования, хелатообразующие агенты, замутнители и аналогичные классы необязательных ингредиентов, известных специалистам.
Конкретными классами необязательных ингредиентов являются алканоламиды, используемые в качестве усилителей и стабилизаторов пенообразования; смолы и полимеры, используемые в качестве загустителей; неорганические фосфаты, сульфаты и карбонаты, используемые в качестве забуферивающих агентов; EDTA и фосфаты, используемые в качестве хелатообразующих агентов; и кислоты и основания, используемые в качестве регуляторов рН.
Примерами предпочтительных классов основных регуляторов рН являются аммиак, моно-, ди- и триалкиламины, моно-, ди- и триалканоламины, гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов; и их смеси. Однако тип основного регулятора рН не имеет ограничений и может быть использован любой основный регулятор рН, известный специалистам. Конкретными неограничивающими примерами основных регуляторов рН являются аммиак; гидроксид натрия, калия и лития; моноэтаноламин; триэтиламин; изопропаноламин; диэтаноламин и триэтаноламин.
Примерами предпочтительных классов кислотных регуляторов рН являются минеральные кислоты и поликарбоновые кислоты. Неограничивающими примерами минеральных кислот являются соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и серная кислота. Неограничивающими примерами поликарбоновых кислот являются лимонная кислота, гликолевая кислота и молочная кислота. Тип кислотного регулятора рН не имеет ограничений и может быть использован любой кислотный регулятор рН, известный специалистам, как отдельно, так и в комбинации.
Алканоламидом, используемым для загущения композиции, усиления пенообразования и стабилизации пенообразования, могут быть, но не ограничиваются ими, МЕА кокамид, DEA кокамид, DEA амид сои, DEA лаурамид, MIPA олеамид, МЕА стеарамид, МЕА миристамид, МЕА лаурамид, DEA капрамид, DEA рициноламид, DEA миристамид, DEA стеарамид, DEA олеиламид, амид DEA животного жира, MIPA лаурамид, МЕА амид животного жира, DEA изостеарамид, МЕА изостеарамид и их смеси.
Активное соединение для местного действия может содержать, но необязательно, неионогенное вторичное поверхностно-активное вещество. Обычно неионогенное поверхностно-активное вещество имеет гидрофобное основание, такое как длинноцепочечная алкильная группа или алкилированная арильная группа, и гидрофильную цепь, содержащую достаточное количество (т.е., от 1 до примерно 30) этокси- и/или пропокси-групп. Примерами классов неионогенных поверхностно-активных веществ являются этоксилированные алкилфенолы, этоксилированные и пропоксилированные жирные спирты, полиэтиленгликолевые эфиры метилглюкозы, полиэтиленгликолевые эфиры сорбита, блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, этоксилированные сложные эфиры жирных (С8-С18) кислот, продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными аминами или амидами, и их смеси.
Примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются, но не ограничиваются ими, метилглюцет-10, дистеарат ПЭГ-20-метилглюкозы, сесквистеарат ПЭГ-20-метилглюкозы, С11-С15-парет-20, цетет-8, цетет-12, додоксинол-12, лаурет-15, ПЭГ-20-касторовое масло, полисорбат-20, стеарет-20, цетиловый эфир полиоксиэтилена-10, стеариловый эфир полиоксиэтилена-10, цетиловый эфир полиоксиэтилена-20, олеиловый эфир полиоксиэтилена-10, олеиловый эфир полиоксиэтилена-20, этоксилированный нонилфенол, этоксилированный октилфенол, этоксилированный додецилфенол или этоксилированный жирный (С6-С22) спирт, включающий от 3 до 20 этиленоксидных групп, изогексадециловый эфир полиоксиэтилена-20, глицериллаурат полиоксиэтилена-23, глицерилстеарат полиоксиэтилена-20, эфир ППГ-10-метилглюкозы, эфир ППГ-20-метилглюкозы, моноэфиры полиоксиэтилена-20 и сорбитана, полиоксиэтилен-80-касторовое масло, тридециловый эфир полиоксиэтилена-15, тридециловый эфир полиоксиэтилена-6, лаурет-2, лаурет-3, лаурет-4, ПЭГ-3-касторовое масло, ПЭГ 600-диолеат, ПЭГ 400-диолеат и их смеси.
Многие другие неионогенные поверхностно-активные вещества описаны в руководстве McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, 1993 Annuals, опубликованном McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, NJ, pp. 1-246 and 266-272; в руководстве CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, Fourth Ed., Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington, D.C. (1991)(далее называемом просто "CTFA Dictionary"), pp.1-651, и в руководстве CTFA Handbook, pp. 86-94, каждое из которых вводится в настоящее описание посредством ссылки.
В активных композициях местного действия помимо необязательного неионогенного вторичного поверхностно-активного вещества могут быть использованы амфолитые и амфотерные поверхностно-активные вещества в качестве необязательного вторичного поверхностно-активного вещества.
Амфолитые поверхностно-активные вещества могут быть в целом охарактеризованы как производные вторичных и третичных аминов, имеющих алифатические радикалы, которые представляют собой простую или разветвленную цепь, где один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до 18 атомов углерода и, по крайней мере, один из алифатических заместителей содержит анионную солюбилизирующуюся в воде группу, например карбокси, сульфонат или сульфат. Примерами соединений, подпадающих под такое описание, являются 3-(додециламино)пропионат натрия, 3-(додециламино)пропан-1-сульфонат натрия, 2-(додециламино)этилсульфат натрия, 2-(диметиламино)октадеканоат натрия, динатрий-3-(N-карбоксиметилдодециламино)пропан-1-сульфонат, динатрийоктадецилиминодиацетат, натрий 1-карбоксиметил-2-ундецилимидазол и натрий N,N-бис(2-гидроксиэтил)2-сульфато-3-додекоксипропиламин.
Более конкретно, один из классов амфолитых поверхностно-активных веществ включает саркозинаты и таураты, имеющие общую структурную формулу:
где R1 представляет собой С11-С21алкил, R2 представляет собой водород или С1-С2алкил, Y представляет собой CO2М или SO2М, М представляет собой щелочной металл, а n равно 1-3.
Другой класс амфолитых поверхностно-активных веществ представляет собой сульфосукцинаты амидов, имеющих структурную формулу:
Могут быть также использованы следующие классы амфолитых поверхностно-активных веществ:
алкоамфоглицинаты
алкоамфокарбоксиглицинаты
алкоамфопропионаты
алкоамфокарбоксипропионаты
алкоамфопропилсульфонаты
алкамидопропилбетаины
алкамидопропилгидроксисультаин
алкиламинопропионаты
алкилиминопропионаты.
Дополнительными классами амфолитых поверхностно-активных веществ являются фосфобетаины и фосфитаины. Конкретными неограничивающими примерами амфолитых поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем изобретении, являются N-метилтаурат натрия кокосового масла, олеил-N-метилтаурат натрия, кислый N-метилтаурат натрия таллового масла, пальмитоил-N-метилтаурат натрия, кокодиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурилдиметилкарбоксиэтилбетаин, цетилдиметилкарбоксиметилбетаин, лаурил-бис-(2-гидроксиэтил)карбоксиметилбетаин, олеилдиметил-гамма-карбоксипропил-бетаин, лаурил-бис-(2-гидроксипропил)карбоксиэтилбетаин, кокоамидодиметилпропилсультаин, стеариламидодиметилпропилсультаин, лауриламидо-бис-(2-гидроксиэтил)пропилсультаин, динатрийолеамид-ПЭГ-2-сульфосукцинат, ТЕА олеамидо-ПЭГ-2-сульфосукцинат,
МЕА динатрийолеамидосульфосукцинат,
MIPA динатрийолеамидосульфосукцинат,
МЕА динатрийрициноламидосульфосукцинат,
МЕА динатрийундециленамидосульфосукцинат,
МЕА динатрийамидосульфосукцинат зерен пшеницы,
динатрийамидо-ПЭГ-2-сульфосукцинат зерен пшеницы, динатрийизостеарамидосульфосукцинат МЕА, кокоамфоглицинат, кокоамфокарбоксиглицинат, лауроамфоглицинат, лауроамфокарбоксиглицинат, каприламфокарбоксиглицинат, кокоамфопропионат, кокоамфокарбоксипропионат, лауроамфокарбоксипропионат, каприламфокарбоксипропионат, дигидроксиэтилглицинат животного жира, кокоамидодинатрий-3-гидроксипропилфосфобетаин, лаурилмиристиламидодинатрий-3-гидроксипропилфосфобетаин, лаурилмиристиламидоглицерилфосфобетаин, лаурилмиристиламидокарбокси-динатрий-3-гидроксипропилфосфобетаин, кокоамидопропил-мононатрий-фосфитаин, лаурилмиристиламидопропилмононатрийфосфитаин и их смеси.
Кроме того, активные композиции для местного действия настоящего изобретения обеспечивают быстрое снижение популяций бактерий независимо от того, является ли рН низким или высоким. Активные композиции для местного действия настоящего изобретения могут иметь рН от приблизительно 4 до приблизительно 9, но при этих двух крайних значениях указанного диапазона рН композиции могут оказывать раздражающее действие на кожу или повреждающее действие на другие поверхности, контактирующие с данной композицией. В соответствии с этим активные композиции для местного действия настоящего изобретения предпочтительно имеют рН от приблизительно 5 до приблизительно 8, а более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 8. Для полного достижения преимущества настоящего изобретения, активные композиции для местного действия должны иметь рН от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5.
Для иллюстрации новых и неожиданных результатов, полученных с использованием активных композиций для местного действия настоящего изобретения, приводятся нижеследующие примеры и сравнительные примеры, где была продемонстрирована способность композиций уничтожать грамположительные и грамотрицательные бактерии и осаждать на поверхность активное соединение для местного действия. Проценты по массе, указанные в каждом из нижеследующих примеров, представляют собой фактическое или эффективное массовое количество каждого ингредиента, присутствующего в данной композиции. Эти композиции были получены путем смешивания ингредиентов, известного специалистам и описанного ниже.
В качестве ингредиентов в данных примерах были использованы нижеследующие материалы. Источник каждого ингредианта и его сокращение кратко описаны ниже:
а) Алкил(линейный)дифенилоксидисульфонат, Pilot Chemical Co., Santa Fe Springs, CA, CALFAX 10L-45 (активность = 45,4%),
b) Алкилполиглюкозид (APG), Henkel Corp., Hoboken, NJ, PLANTAREN 2000N UP (активность=55,53%),
с) Сульфонат альфа-олефина (AOS), Stepan Chemical Co., Northfield, IL, BIOTERGE AS-40 (активность = 38,80%),
d) Лаурилсульфат аммония (ALS), Henkel Corp., STANDAPOL A (уровень активности = 28,3%),
е) Ксилолсульфонат аммония (AXS), Stepan Corp., STEPANATE AXS (активность = 40%),
f) Кокоамидопропилбетаин (САРВ), McIntyre Group, Ltd., Chicago, IL, MACKAM 35-HP (расч. уровень активного бетаина - 30%),
g) Дипропиленгликоль (DPG), Dow Chemical Co., Midland, MI,
h) Динатрийлауретсульфосукцинат (DSLScct), McIntyre Group, Ltd., MACKANATE EL (активность = 33,8%),
i) Динатрийлаурилсульфосукцинат (DSLrylScct), McIntyre Group, Ltd., MACKANATE LO (расч. активность = 40%), j) DMDM-гидантоин (DMDM), MacIntyre Group., Ltd., MACKASTAT DM (прибл. 55% активность),
k) Раствор гидротропа DowFax (DFX), Dow Chemical Co., DowFax Hydrotrope Solution (бензол, 1,1'-оксибис-, втор-гексиловые производные, сульфированная натриевая соль)(активность = 45,7%),
l) Глицерин (GLY), Henkel/Emery, Cincinnati, OH, Emery 916 Glycerine (99,7% СР/USP),
m) Изопропанол (IPA), Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, 2-пропанол, HPLC Grade A 451-4,
n) Оксид лаурамина (LAO), McIntyre Group, Ltd., MACKAMINE LO (активность = 30,55%),
о) Жидкие духи (PF),
p) Лаурилсульфат лития (LLS), Henkel, TEXAPON LLS (активность = 28,8%),
q) Лаурилсульфат магния (MLS), Stepan Chemical Co., STEPANOL MG (активность = 28,3%),
r) Сульфонат метилового эфира (MES), Stepan Chemical Co., ALPHA-STEP ML-40 (метил-2-сульфолаурат натрия и динатрий-2-сульфолауриновая кислота (активность = 36,47%),
s) Моноэтаноламин (МЕА), Dow Chemical Co.,
t) Лаурилсульфат моноэтаноламина (MEALS), Albright & Wilson, Cumbria, England, EMPICOL LQ 33/F (активность = 33%),
u) Этоксилат октилфенола, 9-10 моль ЕО (ТХ 100), Union Carbide, TRITON-X 100.
v) ПЭГ-6МЕ, метиловый эфир полиэтиленгликоля 300, поставляемый Dow Chemical Co., Midland, MI как МПЭГ 350 (расч. активность = 100%). w) Полоксимер 338 (F108), BASF, Wyandotte, MI, PLURONIC F108 (активность= расч.100%),
х) Кокоат калия (КСО), McIntyre Group, Ltd., MACKADET 40-K (активность = 38,4%),
у) Лаурат калия (KL), полученный из лауриновой кислоты (Sigma #L-4250, активность = 99,8%) и гидроксид калия,
z) Олеат калия (КО), Norman, Fox & Co., Vernon, CA, NORFOX KO (активность=прибл. 80%),
аа) Пропиленгликоль (ПГ), Dow Chemical Co., USP Grade (уровень активности = 99,96%),
bb) 2-этилгексилсульфат натрия (S2EHS), Henkel, SULFOTEX OA (активность = 39,68%),
сс) С12-С18-сульфат натрия (SC12-18S), Henkel, TEXAPON ZHC, игольчатые кристаллы (активность = 90,95%),
dd) Кокоамфоацетат натрия (SCA), McIntyre Group, Ltd., MACKAM IC-90 (активность = прибл.32%),
ее) Куминсульфонат натрия (SCS), Stepan Chemical Co., STEPANATE SCS (активность = 44,6%),
ff) Децилсульфат натрия (SDecS), Henkel, SULFOTEX 110 (активность = 30,80%),
gg) Лауроилсаркозинат натрия (SLSarc), Hampshire Chemical Co., Lexington, MA, HAMPOSYL L-30 Type 724 (активность = 29,9%),
hh) (Простой лауриловый эфир)сульфат натрия, 1 моль ЕО (SLES-1), Henkel, STANDAPOL ES-1 (активность = 25,40%),
ii) (Простой лауриловый эфир)сульфат натрия, 2 моль ЕО (SLES-2), Henkel, STANDAPOL ES-2 (уровень активности = 25,71%),
jj) Лаурилсульфат натрия/додецилсульфат натрия (ЛСН/ДСН), BDH Biochemical, BDH Ltd., Poole, England (активность = 99,0%),
kk) Лаурилсульфоацетат натрия (SLSA), Stepan Chemical Co., LANTHANOL LAL (активность = 72,65%),
ll) Октилсульфат натрия (SOS), Henkel, STANDAPOL LF (активность = 32,90%),
mm) Натриевая соль NEODOX 23-4 (NDX23-4), Shell Chemical Co., полученная из NEODOX 23-4, соединения, имеющего цепь с молекулярной массой 194,4 моль ЕО и карбоксилатную группу (активность = 94,2%),
nn) Тридецилсульфат натрия (SC13S), Rhodia, Parsippany, NJ, RHODAPON TDS (активность = 24,65%),
оо) Ксилолсульфонат натрия (SXS), Stepan Chemical Co., STEPANATE SXS (уровень активности = 40-42%),
рр) Триклозан (TCS), IRGASAN DP-300, Ciba Specialty Chemicals Corp., Greensboro, NC (ГХ-анализ используемых партий = 99,8-99,9% активного TCS; т.пл. 56,0-58,0°С),
qq) Лаурилсульфат триэтаноламина (TEALS), Henkel, STANDAPOL T (активность = 40,1%),
rr) Трипропиленгликоль (TPG), Dow Chemical Co., Tripropylene Glycol,
ss) Вода; если это не оговорено особо, - деионизованная лабораторная вода (DI),
tt) Лаурамид ТЕА (LDEA), McIntyre Group, Ltd., MACKARNIUM L-10 (активность = 100%),
uu) 2-гидрокси-4-метоксибензофенон (Bph-3), BASF Corp., Olive, NJ, UVINUL M40 (активность = 100%),
vv) dl-α-токоферилацетат (VitE-OAc), Roche Vitamins, Inc., Parsippany, NJ, (активность = 100%), и
ww) α-гексилциннамальдегид (AHCALD), Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI (активность = 100%).
В препаративных примерах и в примерах испытаний были использованы следующие методы:
а) Определение быстрой бактерицидной активности (уничтожения бактерий в зависимости от времени) антибактериальных продуктов. Активность антибактериальных композиций измеряют методом оценки уничтожения бактерий в зависимости от времени, где выживание испытуемых микроорганизмов, подвергнутых воздействию антибактериальных тестируемых композиций, определяют в зависимости от времени. В этом тесте разведенную аликвоту данной композиции подвергают контакту с известной популяцией тестируемых бактерий в течение определенного периода и при определенной температуре. По окончании этого периода тестируемую композицию нейтрализуют, что приводит к прекращению ее антибактериального действия. Затем вычисляют процент или, альтернативно, логарифм (log) снижения исходной популяции бактерий. В общих чертах, метод определения уровня уничтожения бактерий за данный период времени известен специалистам.
Данная композиция может быть протестирована при любой концентрации от 0 до 100%. Выбор концентрации может быть осуществлен по усмотрению исследователя, и подходящие концентрация могут быть легко определены любым специалистом. Так, например, вязкие образцы обычно тестируют при 50% разведении, тогда как невязкие образцы не разбавляют. Тестируемый образец помещают в стерильный сосуд емкостью 250 мл, снабженный магнитной мешалкой, и объем образца, если это необходимо, доводят до 100 мл с использованием стерильной деионизованной воды. Все испытания проводят с тройным повторением, после чего полученные результаты объединяют и вычисляют среднюю величину log снижения популяции бактерий.
Выбор периода времени контакта также может быть осуществлен по усмотрению исследователя. При этом может быть выбран любой период времени контакта. Обычно время контактирования составляет в пределах от 15 секунд до 5 минут, а в основном это время контактирования составляет от 30 секунд до 1 минуты. Контактирование также может быть осуществлено при любой температуре, обычно при комнатной температуре или примерно при 25 градусах Цельсия.
Бактериальную суспензию или тест-инокулят получают путем культивирования бактериальной культуры на любых подходящих твердых средах (например, на агаре). Затем популяцию бактерий смывают с агара стерильным физиологическим раствором, и популяцию бактериальной суспензии доводят примерно до 108 колониеобразующих единиц на мл (к.о.е./мл).
В нижеследующей таблице перечислены тестируемые бактериальные культуры, используемые в нижеследующих тестах, и указаны названия бактерий, идентификационный номер АТСС (Американской коллекции типовых культур) и сокращение, принятое для названия используемого далее микроорганизма.
S. aureus представляет собой грамположительную бактерию, а E.coli, К. pneum. и S. choler. представляют собой грамотрицательные бактерии.
Сосуд, содержащий тестируемую композицию, помещают в водяную баню (если необходимо поддерживать постоянную температуру) либо помещают на магнитную мешалку (если необходимо поддерживать температуру воздуха в условиях лаборатории). Затем образец инокулируют 1,0 мл тестируемой бактериальной суспензии. Инокулят перемешивают с тестируемой композицией в течение предварительно определенного времени контактирования. По истечении времени контактирования 1,0 мл тестируемой композиции/бактериальной смеси переносят в 9,0 мл нейтрализующего раствора триптона-гистидина-твина (ТНТ). Затем делали десятикратные разведения до получения нужного диапазона для вычислений. Эти разведения могут отличаться для разных микроорганизмов. Выбранные разведения, полученные с тремя повторениями, наносят на TSA+-планшены (TSA+ - агар с соей и триптиказой, содержащий лецитин и полисорбат 80). Затем планшеты инкубируют в течение 25 ± 2 часов, после чего подсчитывают число выживших колоний и вычисляют процент или log уменьшения числа бактерий. Подсчет контроля (число контрольных бактерий) осуществляют с помощью процедуры, описанной выше за исключением того, что вместо тестируемой композиции используют ТНТ. Данные, полученные при подсчете числа колоний для контроля и образцов соответственно, преобразуют в к.о.е./мл стандартными микробиологическими методами.
Логарифм снижения числа колоний вычисляют по формуле:
log снижения=log10(число контрольных колоний)-log10(число выживших колоний в тест-образце)
В нижеследующей таблице даны соответствия процента снижения популяции бактерий логарифму снижения.
b) Получение насыщенных растворов TCS в воде: четырехлитровую колбу снабжают 3-дюймовым стержнем для магнитного перемешивания и в эту колбу загружают примерно 7,5 граммов (г) TCS и 3 литра (л) воды. Затем колбу помещают в водяную баню, содержимое перемешивают и нагревают (40-45°С) в течение, по крайней мере, 8 часов. Колбу, содержащую полученную суспензию TCS/вода, вынимают из водяной бани, и теплую суспензию фильтруют через фарфоровую воронку Бюхнера COOrs #32-H, снабженную фильтровальной бумагой Whatman #40 (5,5 см). Это фильтрующее устройство подсоединяют к двухлитровой колбе для вакуумной фильтрации, и проводят фильтрацию партиями. Затем фильтрат переносят в другую четырехлитровую колбу и оставляют для охлаждения. Обычно тонкие иглы кристаллов TCS, образующиеся после фильтрации, хранят при комнатной температуре в течение нескольких дней.
В некоторых исследованиях по уничтожению бактерий в зависимости от времени раствор TCS до его использования в этих исследованиях снова фильтруют при комнатной температуре. В других исследованиях по уничтожению бактерий в зависимости от времени небольшое количество кристаллического TCS оставляют в тест-контейнере для обеспечения насыщения при изменении температуры. Было высказано предположение, что кристаллы TCS, присутствующие в сосуде для проведения теста на уничтожение бактерий за данный период времени, не должны влиять на результаты теста, поскольку кристаллический TCS не доступен и не может воздействовать на бактерии (то есть не является солюбилизированными).
Для определения концентрации TCS в водных растворах, отфильтрованные образцы (в трех повторностях) анализируют с помощью ВЭЖХ. Для фильтрации растворов используют аппарат Whatman AUTOVIAL®, снабженный 0,45*м PTFE-мембраной и стеклянным микроволоконным фильтром для предварительной фильтрации cat № AV125UORG. Концентрации TCS вычисляют методом линейной регрессионной зависимости (программа EXCEL® Microsoft) для TCS/IPA-стандартов, включенных в ту же самую фракцию ВЭЖХ.
с) Получение водных композиций TCS/поверхностно-активное вещество: в квадратный флакон Френча загружают раствор, содержащий различные концентрации поверхностно-активного вещества и 0,3 мас.% TCS. Смесь перемешивают и нагревают (35-40°С) в течение нескольких часов до полной солюбилизации TCS. Для нагревания используют различные нагревательные лампы, регулируемые трансформатором, и мониторинг температуры осуществляют с использованием цифрового термометра. Затем перемешивание прекращают, к раствору добавляют затравочные кристаллы (примерно 1 мг) и смесь оставляют примерно при 20°С для отстаивания. Через несколько дней на дне контейнеров, содержащих растворы с повышенной максимальной растворимостью TCS, наблюдалось образование кристаллов.
Приблизительную концентрацию поверхностно-активного вещества, необходимую для почти полной солюбилизации 0,3% TCS, определяют с использованием экспериментального протокола, в котором концентрация поверхностно-активного вещества уменьшалась в соответствии с двухкратным серийным разведением тест-образцов до тех пор, пока не наблюдалась приблизительная точка насыщения TCS в данном поверхностно-активном веществе. Затем разницу в концентрации (при насыщениии и только солюбилизации) делят пополам до тех пор, пока не будет определена концентрация, близкая к конечной точке насыщения TCS. Точка насыщения композиций TCS/поверхностно-активное вещество может быть точно определена для небольших (15-100 мл) образцов, но для получения надежных конечных результатов необходимо примерно 600-800 г образца. Поэтому сначала определяют интервалы для мелкомасштабных образцов, а затем определяют конечные концентрации на крупномасштабных образцах.
d) Получение композиций, содержащих TCS и растворитель или комбинацию растворитель/гидротроп: TCS сначала растворяют в растворителе, используемом в данной композиции. Затем к композиции TCS/растворитель добавляют воду, после чего добавляют примерно 1 мг затравочных кристаллов TCS и полученную смесь оставляют примерно при 20°С для кристаллизации. Для композиций, содержащих растворитель, гидротроп и поверхностно-активное вещество, TCS растворяют в растворителе, как описано выше, а затем к раствору TCS/растворитель добавляют гидротроп и поверхностно-активное вещество. Затем полученную смесь разбавляют водой для получения всей партии. Если необходимо, то может быть также проведена коррекция рН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, добавляют затравочные кристаллы TCS и смесь оставляют для кристаллизации, как описано выше. Также проводят определение точки насыщения TCS, как описано выше (то есть путем снижения наполовину концентрации поверхностно-активного вещества). Методы, аналогичные вышеописанным методам определения максимальной аддитивной концентрации, описаны в литературе. Так, например, в работе P.H. Elworthy et al., "Solubilization by surface-active agents and its application in chemistry and biological sciences", Chapman & Hall, Ltd., London, pp. 62-65 (1968) описано определение концентраций, близких к насыщению, путем наблюдения помутнения смеси. Аналогичный метод был использован при наблюдении образца под прямыми углами по отношению к высокоинтенсивному лучу света от импульсной лампы, снабженной устройством для фокусирования луча (то есть MINI MAGLITE® AA, MAG Instruments, California, USA). Этот метод был использован для растворов, близких к насыщению, в целях облегчения наблюдения небольших количеств кристаллов, образующихся на дне контейнеров.
е) Получение образцов: получение всех образцов осуществляют с использованием оборудования и процедур, которые обычно применяются в обычных исследовательских лабораториях. Все проценты даны по массе исходя из активного уровня каждого ингредиента.
f) Краткое описание данных, приведенных в таблицах примеров: типичной записью данных в таблице для тестируемой композиции, является "0,3TCS/5DPG/15SxS/0,75ALS". Эта запись данных означает - 0,3% триклозан (TCS), 5% дипропиленгликоль (DPG), 15% ксилолсульфонат натрия (SXS), 0,75% лаурилсульфат аммония (ALS), а остальное - вода (обычно 0,2% цитрат/фосфатного буфера по всей массе, для доведения рН примерно до 6).
g) Испытания по осаждению на свиную кожу: ниже приводится протокол, который представляет собой общее описание определения относительной эффективности осаждения различных тестируемых композиций. Субстратом является свиная кожа, которая по своему цвету, по своей текстуре и по имеющемуся слою подкожного жира похожа на человеческую кожу. Свиная кожа хорошо известна специалистам как модель субстрата для анализов на осаждение. Тестируемые образцы (от 0,03 до 3 граммов) сначала взвешивают во флаконах емкостью 16 мл. Размер образца варьируется в зависимости от конкретного теста, то есть для имитации различных ситуаций были использованы различные протоколы испытаний от высокого разведения до нанесения без разведения. Затем образцы свиной кожи (Brennen Medical, Inc., Mediskin I-Zenoderm, S-106) разрезают на диски диаметром 3/8 дюймов с помощью перфоратора. Если по протоколу требуется добавление в образец воды, то в сосуд с образцом добавляют регулируемое количество воды непосредственно перед обработкой дисков свиной кожи образцом. Обычно смесь вода/образец диспергируют в течение 15 секунд путем перемешивания образца в лабораторной мешалке, к которой подключен таймер. Затем добавляют четыре диска свиной кожи и сосуд перемешивают еще 30 секунд. Затем смесь образец/вода удаляют пипеткой и свиную кожу 3 раза промывают (аналогичным способом) 3 мл-аликвотами дистиллированной воды в течение 30 секунд при встряхивании. При последней промывке всю оставшуюся пену осторожно удаляют пипеткой. Затем свиную кожу экстрагируют в течение ночи изопропиловым спиртом и экстракты анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) для определения количества экстрагируемого активного ингредиента. Перед проведением тестов, осуществляют эксперименты "контроль/выделение" для гарантии того, что процедура экстракции изопропиловым спиртом будет давать адекватное растворение известного количества активного соединения на дисках свиной кожи.
h) Тест на стабильность фаз при разведении: этот тест позволяет определить способность различных тестируемых композиций к осаждению активных соединений для местного действия на тестируемый субстрат. Было также продемонстрировано, что имеются фундаментальные различия между характером разбавления композиции настоящего изобретения и традиционных композиций, содержащих солюбилизированные активные соединения. Этот тест проводили путем разведения данной композиции известным количеством воды (обычно 25:50, 50:50, 75:25; вся композиция:содержание воды, мас./мас.), с последующим наблюдением полученной композиции в течение длительного периода времени. Разведенные образцы выдерживали примерно при 22°С-25°С. Появление отделенной фазы (например, помутнение, появление кристаллов и/или осадка) рассматривается как показатель осаждения активного соединения. Как было продемонстрировано в примерах, композиции обычно обнаруживают признаки разделения фаз примерно через 0,25-1 час после разведения.
i) Испытание по осаждению на предплечье с внутренней стороны (т.е. со стороны ладони): тест на in vivo-осаждение осуществляют с участие небольшого числа добровольцев и с использованием трех участков предплечья со стороны ладони. Эти три участка были обозначены L1, L2, L3 и R1, R2, R3 для левой и правой руки соответственно. Участок 1 находился ближе всего к запястью, участок 2 находился в середине предплечья, а участок 3 находился вблизи от локтя с внутренней стороны.
Участки L3 и R3 служили в качестве слепого контроля для определения базовых величин на необработанной коже. Эти участки обрабатывали следующим образом. Поверх тестируемого участка помещали стеклянное устройство для взятия образцов. На участок кожи, ограниченный стеклянным цилиндром, наносили 1 мл изопропилового спирта и площадь этого участка (примерно 4,5 см2) мягко растирали гладкой стеклянной палочкой в течение 60 секунд. После завершения растирания экстракт изопропилового спирта переносили в предварительно взвешенный 16 мл-сосуд с использованием 1 мл-пипетки с тонким наконечником.
Обработанные участки (L1, L2, R1 и R2) подвергали дальнейшей обработке следующим образом. Участок кожи смачивали струей текущей теплой воды в течение примерно 15 секунд. На исследуемый влажный участок кожи наносили тестируемый продукт, и участник эксперимента слегка растирал этот участок первым и вторым пальцами руки в течение 30 секунд, после чего этот участок промывали в течение 15 секунд слабой струей теплой водопроводной воды. Затем этот участок слегка осушали путем промокания бумажным полотенцем и экстрагировали, как описано выше для участков L3 и R3, за исключением того, что для каждого участка проводили три 1 мл-экстракции.
Затем экстракты изопропилового спирта обрабатывали, как описано выше в разделе "Тест на осаждение на свиную кожу" (ЖХВД-анализ). Использование предварительно взвешенных сосудов позволяло проводить коррекцию вычислений на небольшие потери растворителя, имеющие место при проведении процедуры экстракции.
В таблице 2 систематизированы результаты тестов на уничтожение бактерий за данный период времени, проводимых с использованием композиций TCS/вода. Две серии результатов, I и II, продемонстрировали эффект % насыщения в композициях TCS/вода, то есть они показали, что в данных сериях тестов снижение % насыщения приводит к одновременному снижению эффективности уничтожения бактерий за данный период времени.
Результаты уничтожения бактерий за данный период времени для насыщенных композиций TCS/вода
TCS (г/мл)
Сравнение данных в таблицах 2 и 3 показало, что при самой низкой концентрации TCS (то есть от 5 до 10 м.д.) эффективность уничтожения бактерий за данный период времени снижалась по сравнению с образцами, содержащими более высокие уровни TCS. Так, например, через 15 секунд образец в таблице 2, содержащий 0,93 м.д. TCS, имел log снижения 0,44 для E.coli, тогда как образец в таблице 3, содержащий 484 м.д. TCS, имел через 15 секунд log снижения 4,13 для того же самого микроорганизма. Этот эффект был более явно выражен при более коротком времени контакта. Для образцов в таблице 3 проиллюстрирован другой пример с более сложными композициями, то есть 50 м.д. TCS (расч.)/10%PG/5%SXS и (448 м.д. TCS (расч.)/20%PG/10%SXS). Образец с более высокой концентрацией TCS давал, по крайней мере, логарифмическое увеличение снижения бактериальной популяции через 1 минуту. Данные таблицы 3 также обнаруживали различия в эффективности при использовании различных растворителей/гидротропов приблизительно с такими же концентрациями TCS.
TCS в системах растворителей и/или гидротропов
гидротроп
2) секунды
Композиции настоящего изобретения содержат поверхностно-активное вещество, которое потенциально может снижать эффективность антибактериального агента. В нижеследующих примерах показаны неожиданно благоприятные эффекты, достигаемые с использованием таких композиций настоящего изобретения.
Пример 1
В этом примере композицию настоящего изобретения сравнивали с тремя коммерчески доступными антибактериальными очищающими композициями в тесте на уничтожение бактерий за данный период времени, при времени контакта 5 минут. Композиция настоящего изобретения (продукт А) представляет собой насыщенный раствор, содержащий 0,3% триклозана в 1,5% водного лаурилсульфата натрия (SLS). Три коммерчески доступные антибактериальные композиции, имеющие неизвестные концентрации триклозана, представляют собой бактерицидное мыло для рук Jergens Antibacterial (JA) Hand Soap, продукт Andrew Jergens Inc.; Clean and Smooth (CS), продукт Benckiser; и мягкое мыло Soft Soap (SSp), продукт Colgate Palmolive.
2) "Unk" - неизвестно; и
3) "% насыщения" означает процент насыщения TCS в непрерывной водной фазе.
В примере 1 продемонстрировано неожиданное увеличение log снижения популяции бактерий, достигаемое с использованием композиции настоящего изобретения по сравнению с существующими коммерчески доступными антибактериальными композициями. Таким образом, водная композиция, содержащая триклозан в SLS при 100%-ном насыщении, дает значительно более высокую антибактериальную эффективность, чем любой из трех тестируемых коммерчески доступных продуктов против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, которые могут представлять значительную угрозу для здоровья потребителя.
Пример 2
Этот пример продемонстрировал, что антибактериальная активность композиции настоящего изобретения обеспечивается активным антибактериальным агентом, а не поверхностно-активным веществом. Были получены тестируемые композиции А-1 и А-2. Композиция А-1 представляла собой раствор, содержащий 0,3% триклозана, 1,35% лаурилсульфата аммония, а в остальном воду. Композиция А-1 имела 100%-ное насыщение триклозаном. Композиция А-2 представляла собой "плацебо", то есть водный 1,35% раствор лаурилсульфата аммония, не содержащий активного антибактериального агента.
Композиция А-1 настоящего изобретения явно продемонстрировала превосходную антибактериальную активность широкого спектра, тогда как "плацебо", композиция А-2, показала исключительно ограниченный спектр активности. Композиция А-2 показала особенно плохую эффективность против грамотрицательных микроорганизмов. Борьба с грамотрицательными микроорганизмами представляет особую актуальность для потребителя, поскольку такие микроорганизмы наносят значительный вред здоровью человека. Превосходная активность композиции А-1 против широкого спектра бактерий ясно показала, что антибактериальная активность однозначно обусловлена присутствием антибактериального агента в непрерывной водной фазе.
Пример 3
В этом примере для солюбилизации триклозана в водном носителе был использован растворитель (то есть пропиленгликоль (PG)). При этом не использовали ни гидротроп, ни поверхностно-активное вещество. Композиция А-3 содержала 0,0872 мас.% триклозана, 47,5% водного PG, а остальное составляла вода. Композиция А-3 имела 100%-ное насыщение триклозаном и представляла собой композицию настоящего изобретения. Тестируемая композиция А-4 представляла собой "плацебо", состоящее из 47,5 мас.% PG, а в остальном из воды. Этот пример иллюстрирует дополнительное преимущество от введения необязательного водородсодержащего растворителя в данную композицию. В частности, наблюдалось, что превосходная антибактериальная активность широкого спектра, продемонстрированная в предыдущих примерах за время контакта 1 и 5 минут, может быть достигнута за время контакта 30 секунд в присутствии водородсодержащего растворителя. Этот пример, кроме того, продемонстрировал, что антибактериальная активность композиции настоящего изобретения однозначно обусловлена присутствием антибактериального агента.
Пример 4
Этот пример проиллюстрировал зависимость антибактериальной активности данной композиции от типа поверхностно-активного вещества. Результаты теста, систематизированные ниже, были получены с использованием широкого ряда композиций, содержащих либо неионогенное поверхностно-активное вещество, либо репрезентативные катионогенные, анионогенные/неионогенные, амфотерные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Процент насыщения TCS в композициях этого примера составлял, по крайней мере, примерно 90%.
неионогенное
неионогенное
неионогенное
неионогенное
++++ >3,99
+++ >2,99
++ >1,99
+ >0,99
0 <0,99
Результаты, систематизированные выше, неожиданно продемонстрировали, что антибактериальные агенты и анионогенные поверхностно-активные вещества образуют высокоэффективные антибактериальные композиции, где % насыщения антибактериального агента в этой композиции является высоким, то есть составляет, по крайней мере, 50%. Кроме того, наблюдалось, что в гомологичной серии поверхностно-активных веществ эффективность может варьироваться (то есть в гомологичной серии алкилсульфата натрия, лаурилсульфат натрия и октилсульфат натрия дают высокоэффективную композицию). Эффективность в зависимости от катиона также является неожиданной (то есть лаурилсульфаты натрия, аммония и триэтаноламмония дают высокоэффективную композицию, тогда как лаурилсульфаты лития и магния не дают такой эффективности).
Пример 5
В нижеследующей таблице систематизирована зависимость антибактериальной активности данной композиции от типа поверхностно-активного вещества. Данные этого примера соответствует данным, приведенным в примере 4. Данная таблица включает результаты тестов, осуществленных с использованием широкого ряда композиций, содержащих либо анионогенные поверхностно-активные вещества, либо репрезентативные примеры композиций, содержащих катионогенные, анионогенные/неионогенные, амфотерные и неионогенные поверхностно-активные вещества.
Эти результаты продемонстрировали, что различные анионогенные поверхностно-активные вещества образуют высокоэффективные системы. Поверхностно-активными веществами, ассоциированными с очень высокой активностью (то есть с высоким log снижения популяции грамположительных бактерий (S. aureus) и грамотрицательных бактерий (E.coli)), являются лаурилсульфат натрия, октилсульфат натрия, 2-этилгексилсульфат натрия и оксид лаурамина. Однако возможно, что высокая активность композиции, содержащей оксид лаурамина, обусловлена, главным образом, поверхностно-активным веществом.
Серия I (лаурилсульфаты) продемонстрировала эффективное действие, обусловленное катионом. Лаурилсульфат натрия имел наиболее высокую эффективность, а аммоний, моноэтаноламмоний и триэтаноламмоний обладали промежуточной эффективностью. Сульфаты лития и магния обладали низкой эффективностью. Лаурилсульфат калия не был протестирован из-за его низкой растворимости при комнатной температуре.
Сравнение серии I (лаурилсульфаты) и серии II (другие алкилсульфаты) показало, что в гомологичной серии соединений (то есть н-алкилсульфатов натрия) эффективность варьируется. Лаурилсульфат натрия и октилсульфат натрия образуют высокоэффективные композиции, как и поверхностно-активное вещество с разветвленной цепью, то есть 2-этилгексилсульфат натрия.
Данные для серии III (алкилкарбоксилаты) позволяют предположить, что композиции TCS/карбоксилат не обладают высокой активностью против грамотрицательных бактерий, но обладают приемлемой активностью против грамположительных бактерий.
Результаты для серии IV (ЭО-содержащие поверхностно-активные вещества) подтвердили наблюдения того факта, что этиленоксид (ЭО) в поверхностно-активных веществах способен инактивировать TCS. Активность SLES-1 и SLES-2 против S. aureus обусловлена анионогенностью ("лаурилсульфат-подобным" характером) этих анионогенных/неионогенных поверхностно-активных веществ.
Результаты для серии V (смешанные поверхностно-активные вещества) показали, что эти композиции обладают умеренной или низкой активностью, за исключением оксида лаурамина. Высокая активность LAO частично обусловлена только поверхностно-активным веществом благодаря его квазикатионному характеру. Остальные композиции поверхностно-активного вещества/TCS в серии V обнаруживали различную активность по отношению к S. aureus (грамположительной бактерии) и очень низкую активность по отношению к E.coli (грамотрицательной бактерии).
Пример 6
В этом примере проиллюстрирован эффект процента насыщения TCS в композициях поверхностно-активных веществ (т.е., в композициях, в которых отсутствует водородсодержащий растворитель и гидротроп). Данные, систематизированные в нижеследующей таблице, иллюстрируют влияние % насыщения TCS в композициях "TCS/поверхностно-активное вещество/вода" на эффективность TCS. В двух секциях этой таблицы (т.е., композиции TCS/ALS против E.coli и композиции TCS/SOS против S.aureus) показано значительное снижение антибактериальной активности по мере снижения % насыщения. Кроме того, образцы со 100% насыщением (0,15%TCS/0,67%ALS) и (0,15%TCS/ 4,0%SOS) обладали приблизительно такой же антибактериальной активностью, как и образцы со 100% насыщением, содержащие 0,3% TCS. В этих двух примерах указанные эффекты были явно выражены для микроорганизмов, для которых данное поверхностно-активное вещество не давало сильного "плацебо"-эффекта уничтожения бактерий.
(30 с/1 мин)
(30 с/1 мин)
(30 с/1 мин)
В этом примере проиллюстрирована композиция настоящего изобретения, которая может быть использована как очищающее средство для рук. В этом примере также проиллюстрирован вариант осуществления изобретения, где антибактериальный агент присутствует в комбинации с поверхностно-активным веществом, водородсодержащим растворителем и гидротропом. Композиция А-5 содержит по массе, 0,3% триклозана, 0,5% лаурилсульфата аммония, 20% пропиленгликоля и 10% ксилолсульфоната натрия, а остальное составляет вода. Композиция А-6 содержит, по массе, 0,1% триклозана, 0,125% ксилолсульфоната аммония, 20% пропиленгликоля и 10% ксилолсульфоната натрия, а остальное составляет вода. Композиции А-5 и А-6 имеют 100% насыщение триклозаном. Композиция А-7 представляет собой "плацебо", содержащее по массе 0,5% лаурилсульфата аммония, 20% пропиленгликоля и 10% ксилолсульфата натрия, а в остальном воду.
Пример 7
В этом примере проиллюстрированы два важных отличительных признака настоящего изобретения. Во-первых, абсолютное количество триклозана или другого антибактериального агента имеет менее важное значение, чем процент насыщения антибактериального агента в данной композиции. Так, например, композиция А-6 (содержащая 0,10% триклозана) имела, по крайней мере, такую же эффективность, как и композиция А-5 (содержащая 0,3% триклозана). Важным отличительным признаком является то, что обе эти композиции имели 100% насыщение триклозаном. Во-вторых, в примере 5 также ясно показано, что активный антибактериальный агент обладает превосходной антибактериальной активностью широкого спектра. Композиции А-5 и А-6 настоящего изобретения явно превосходят "плацебо", композицию А-7, которая не содержит активного антибактериального агента.
Пример 8
В этом примере продемонстрировано, что водородсодержащий растворитель и гидротроп могут сообщать активность более или менее неактивной композиции, содержащей поверхностно-активное вещество и антибактериальный агент. В нижеследующей таблице все процентные соотношения даны по массе, а остальную часть всей композиции составляет вода. Композиция В содержит 1,35% лаурилсульфата аммония (ALS) и 0,3% триклозана (TCS). Композиция С содержит 1,35% ALS и 0,0% TCS. Композиция D содержит 0,25% ALS, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,3% TCS, а композиция Е содержит 0,25% ALS, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,0% TCS. Соединение F содержит 2,5% алкилполиглюкозида (APGTM) с 0,3% TCS. Соединение G содержит 0,3% APG, 14,4% дипропиленгликоля (DPG), 10% ксилолсульфоната натрия (SXS) и 0,3% TCS. Соединение Н содержит 0,3% APG, 14,4% DPG, 10% SXS и 0,0% TCS. Композиция I содержит 1,25% кокоамфоацетата натрия (SCA) и 0,3% TCS. Композиция J содержит 0,25% SCA, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,3% TCS. Композиция К содержит 0,25% SCA, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,0% TCS. Композиция L содержит 1,75% кокоамидопропилбетаина (САРВ) и 0,3% TCS. Композиция М содержит 0,25% САРВ, 14,4% DPG, 10% SXS и 0,3% TCS. Композиция N содержит 0,25% САРВ, 14,4% DPG, 10% SXS и 0,0% TCS. Композиция О содержит 4% октоксинола-9 (TRITON Х-100ТМ, ТХ100). Композиция Р содержит 0,75% ТХ100, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,3% TCS. Композиция Q содержит 1,25% (лауриловый эфир)сульфата натрия (1 ЕО, SLES-1) и 0,3% TCS. Композиция R содержит 0,25% SLES-1, 14,4% DPG, 10,0% SXS и 0,3% TCS.
3,95
-0,02
1,54
1,21
14,4%DPG 10,0%SXS
4,58
14,4%DPG 10,0%SXS
1,21
-0,20
-0,15
14,4%DPG,
10,0%SXS
14,4%DPG,
10,0%SXS
0,88
4,05
-0,03
0,61
14,4%DPG,
10,0%SXS
14,4%DPG,
10,0%SXS
0,85
4,69
0,15
0,46
14,4%DPG,
10,0%SXS
0,58
0,46
14,4%DPG
10,0%SXS
Результаты тестов на уничтожение бактерий за данный период времени, систематизированные в вышеуказанной таблице, неожиданно показали, что использование водородсодержащего растворителя и гидротропа может приводить к высокой антибактериальной активности комбинаций поверхностно-активное вещество/TCS, которые, взятые отдельно, обладают низкой или умеренной эффективностью (что подтверждает сравнение эффективности композиций F и G; I и J; L и М; и Q и R). Водородсодержащий растворитель и гидротроп также могут придавать активным композициям еще большую активность за более короткое время контакта (ср. композиции В и D). Особенно неожиданным было установление того факта, что водородсодержащий растворитель и гидротроп могут сообщать антибактериальную эффективность против E.coli даже в композиции, содержащей неионогенное поверхностно-активное вещество, то есть октоксинол-9 (ср. композиции О и Р). Этот результат был неожиданным, поскольку известно, что полиэтоксилированные поверхностно-активные вещества инактивируют феноловые антибактериальные агенты.
Пример 9
Этот пример продемонстрировал важное значение, которое имеет % насыщения в композициях, содержащих водородсодержащий растворитель и гидротроп. Как наблюдалось в композициях поверхностно-активное вещество/TCS, относительный % насыщения антибактериального агента в непрерывной водной фазе данной композиции также оказывает значительное влияние на антибактериальную активность композиций, содержащих водородсодержащий растворитель и гидротроп. Как видно из результатов, систематизированных ниже, такое влияние на антибактериальную активность является особенно очевидным по отношению к грамотрицательной бактерии К. pneum.
(30 с/60 с)
(30 с/60 с)
(30 с/60 с)
(30 с/60 с)
Исходя из вышеупомянутых данных очевидно, что увеличение антибактериальной эффективности, определенной в тесте на уничтожения бактерий за данный период времени, ассоциируется с увеличением % насыщения антибактериального агента в водной фазе данной композиции. В этом примере, кроме того, показано, что композиции, содержащие антибактериальный агент, поверхностно-активное вещество, водородсодержащий растворитель и гидротроп, являются эффективными в том случае, если эти композиции имеют высокий % насыщения активного антибактериального агента.
Пример 10
В этом примере наряду с примером 9 проиллюстрирован эффект % насыщения TCS в композициях, содержащих водородсодержащий растворитель, гидротроп и поверхностно-активное вещество. Как наблюдалось ранее для простых композиций, поверхностно-активное вещество/TCS, относительный % насыщения антибактериального агента в этой композиции также влияет на антибактериальную активность композиции, содержащей водородсодержащий растворитель и/или гидротроп. Исходя из данных, систематизированных в таблице примера 9 и в нижеследующей таблице, очевидно, что основное увеличение антибактериальной эффективности (определенной в тесте на уничтожение бактерий за данный период времени) ассоциируется с увеличением % насыщения антибактериального агента в композиции данного типа. В этих таблицах такой эффект продемонстрирован исходя из двух различных аспектов. В таблице примера 9 проиллюстрирован эффект изменения концентрации поверхностно-активного вещества при сохранении количеств других компонентов композиции постоянными. В нижеследующей таблице показан эффект изменения концентрации TCS при сохранении концентраций всех других компонентов постоянными. В таблице примера 9 данные, относящиеся к % насыщения, являются относительными, поскольку непосредственное вычисление % насыщения представляет определенные трудности. Даже с использованием этой качественной оценки влияние % насыщения TCS является очевидным исходя из данных обеих таблиц для всех тестируемых микроорганизмов.
(30с/60с)
(30с/60с)
0,75%ALS
0,75%ALS
0,75%ALS
0,75%ALS
0,75%ALS
Пример 11
В этом примере проиллюстрировано влияние различных уровней водородсодержащего растворителя и гидротропа на антибактериальную эффективность. В частности, систематизированные ниже данные продемонстрировали эффект изменения относительных количеств водородсодержащего растворителя и гидротропа. Кроме того, следует отметить, что добавление душистого вещества (PF) и/или консерванта (DMDM) в данную композицию оказывает, если вообще оказывает, лишь незначительное действие на антибактериальную эффективность данных композиций.
Наблюдения показали, что для композиций S, Т и U антибактериальная активность против S. aureus и К. pneum. возрастала, а в частности, со снижением мас.% поверхностно-активного вещества ALS (то есть с увеличением % насыщения TCS).
Композиции СС, НН, ММ и RR продемонстрировали, что для обеспечения высокой активности против К. pneum. композиций, содержащих водородсодержащий растворитель и гидротроп, предпочтительными являются композиции, содержащие примерно 15% SXS или более. Это наблюдение позволяет предположить, что указанный гидротроп может действовать как адъювант для TCS, поскольку время, необходимое для значительного уничтожения бактерий, то есть для достижения значения log снижения популяции бактерий, составляющего, по крайней мере, 2, снижается.
Пример 12
Данные, систематизированные в нижеследующей таблице, подтверждают теорию, основанную на том, что двумя главными факторами для увеличения антибактериальной эффективности являются отношение количества поверхностно-активного вещества и гидротропа по сравнению к количеству антибактериального агента в композициях, содержащих поверхностно-активное вещество, водородсодержащий растворитель и антибактериальный агент. Более высокое процентное содержание поверхностно-активного вещества может способствовать снижению % насыщения и, тем самым, снижению антимикробной активности данной композиции. С другой стороны, более высокое процентное содержание гидротропа, очевидно, обеспечивает более высокую активность против некоторых микроорганизмов, таких как К. pneum. и S. choler. Теоретически было предсказано, что более высокое процентное содержание гидротропа в данной композиции способствует увеличению количества активного антибактериального соединения в водной (т.е. немицеллярной) фазе данной композиции, и, тем самым, способствует увеличению активности уничтожения бактерий в зависимости от времени. Поэтому растворитель может действовать как вспомогательное средство для усиления антимикробной активности и для повышения физической стабильности этих композиций.
Помимо установления того факта, что в композициях настоящего изобретения могут быть использованы и другие растворители (например, PG и TPG), продукты JJJJ - ОООО продемонстрировали другой эффект относительного насыщения антибактериального агента в данной системе. По своему относительному % насыщения (от самого высокого до самого низкого), первые три композиции распределяются в следующем порядке: JJJJ>KKKK>LLLL. Количество TCS в композиции КККК составляло одну треть от количества TCS в композиции JJJJ, солюбилизированной на таком же уровне, как и ALS (0,5%), а композиция LLLL содержала 0% TCS. При снижении относительного % насыщения TCS в данной композиции наблюдалось значительное снижения активности по отношению к К. pneum. и S. choler. Было также установлено, что если относительный % насыщения был, в основном, одинаковым (то есть примерно 100%), то активность оставалась, в основном, постоянной даже при снижении абсолютного количества TCS в композиции (то есть ср. композиции ММММ и NNNN). Эти данные еще раз подтвердили важное значение % насыщения, наблюдаемого в примере 6.
Кроме того, сравнение композиции IIII с композицией ТТТТ показало, что композиция ТТТТ содержит несколько меньшее количество ALS (0,9 % в ТТТТ и 1,0% в IIII), одинаковое количество PG (10,0%) и вдвое меньшее количество SXS (5,0% в ТТТТ и 10,0% в IIII). Экспериментальные наблюдения показали, что композиции IIII и ТТТТ имели 100%-ное или почти 100%-ное насыщение. Однако для композиции ТТТТ, log снижения популяции E.coli был значительно ниже (примерно на 4 log). Эти наблюдения еще раз подтвердили данные, которые были представлены в примере 7 и которые показали, что для достижения высокой антибактериальной эффективности против, по крайней мере, некоторых грамотрицательных бактерий, минимальный уровень гидротропа может оказаться необходимым.
Пример 13. Тесты на разведение
Как описано выше, этот тест указывает на способность различных композиций настоящего изобретения осаждать активные соединения для местного действия на тестируемый субстрат. Было также продемонстрировано, что имеется фундаментальное различие между характером разведения композиций настоящего изобретения и традиционных композиций, имеющих солюбилизированные активные вещества. В нижеприведенной таблице образцы 13А-13F представляют собой композиции настоящего изобретения. Образцы 13А-13Е обнаруживали очень быстрое разделение фаз после разведения. Образец 13F обнаруживал разделение фаз примерно через 2 недели. Это наблюдение можно объяснить тем, что образец 13F имел более низкий процент насыщения активного ингредиента, чем образцы 13А-13Е.
Образцы 13G-13K являются примерами активного соединения, солюбилизированного только в поверхностно-активном веществе (ALS). В этих примерах активные соединения не образуют отдельной фазы в данной композиции после разведения. Эти образцы показали фундаментальное отличие композиций настоящего изобретения от композиций, в которых активные соединения солюбилизированы поверхностно-активным веществом, то есть было обнаружено, что хотя TCS имел почти 100%-ное насыщение в образцах 13G-13I (0,3% TCS/1,35% ALS), однако какого-либо разделения фаз после разведения не наблюдалось. Поэтому в композициях настоящего изобретения процент насыщения активного соединения для местного действия является одним из важных факторов, но не единственным фактором, влияющим на осаждение. Уникальная способность композиций настоящего изобретения к разделению фаз после разведения также является важным фактором. Кроме того, следует отметить, что образцы 13L-13О вели себя подобно солюбилизированным активным системам, то есть они не обнаруживали разделения фаз после разведения.
Пример 14. Тест на осаждение с использованием триклозана (TCS)
Характерные композиции настоящего изобретения были протестированы с использованием описанного выше протокола теста на осаждение. Определяли средние значения осаждения и эти значения подвергали статистическому анализу (дисперсионному анализу, ANOVA). Как показано в нижеследующей таблице, средние величины с различными буквами имели статистически значимые различия с доверительным пределом 95%. Следует отметить, что четыре примера композиций настоящего изобретения (образцы 14А-14D) неожиданно обнаруживали исключительно высокое увеличение величины осаждения по сравнению с коммерчески доступным продуктом С и значительное увеличение величины осаждения по сравнению с коммерчески доступными продуктами А и В. Следует также отметить, что хотя образец 14В содержал 0,3% TCS, а коммерчески доступный продукт С содержал 0,2% TCS, большего увеличения величины осаждения (больше, чем в 12,6 раз больше для примера 14В) нельзя было ожидать только исходя из одного различия в содержании TCS (т.е. только исходя из 1,5-кратного увеличения содержания TCS).
0,75CAPB/5DPG/ 15SXS
5DPG/ 15SXS/0,3Fragrance
5DPG/ 15SXS
Пример 15. Тест на осаждение с использованием триклозана (TCS)
Вторая серия примеров композиций настоящего изобретения была протестирована с использованием вышеописанного протокола теста на осаждение. Средние значения величин осаждения были определены и представлены, как описано выше. Как и в примере 14, образцы, полученные на основе композиций настоящего изобретения, имели преимущества по сравнению с традиционными солюбилизированными композициями. В этом примере рост величины осаждения был в четырнадцать раз выше по сравнению с композициями, содержащими сравнимые количества TCS (то есть композиция примера 15С по сравнению с композицией примера 15Е и композиция примера 15D по сравнению с коммерчески доступным продуктом С). Кроме того, этот пример проиллюстрировал влияние процента насыщения на эффективность осаждения. Из наблюдений было установлено, что относительное осаждение снижается по мере снижения относительного % насыщения. Сравнительный образец 15Е представлял собой традиционную солюбилизированную активную композицию, основной состав которой почти аналогичен составу коммерчески доступного продукта С.
Пример 16. Тест на осаждение с использованием солнцезащитного средства бензофенона-3 (BPh-3)
Композиции настоящего изобретения были также протестированы на осаждение солнцезащитного средства. Средние значения величин осаждения были определены и представлены, как описано выше. Как и в предыдущих примерах, образцы, полученные на основе композиций настоящего изобретения (то есть образцы 16А, 16В, и 16D-16F) имели преимущества по сравнению с традиционными солюбилизированными композициями (образцами 16С и 16G).
Пример 16А. Тест на осаждение с использованием солнцезащитного средства бензофенона-3 (BPh-3)
(сравнительный)
(сравнительный)
Пример 17. Тест на осаждение с использованием производного витамина, ацетата витамина Е (VitEOAc)
Композиции настоящего изобретения были также протестированы с использованием производного витамина. Средние значения величины осаждения были определены и представлены, как описано выше, за исключением того, что в этом тесте не проводили ANOVA-анализа. Эти величины являются приблизительными, поскольку ЖХВД-сравнение проводили с помощью анализа вручную. Однако несмотря на то что величины были приближенными, они явно указывали на то, что образцы, полученные на основе композиций настоящего изобретения, превосходили традиционные солюбилизированные композиции, как было установлено при сравнении композиции примера 17А с композицией примера 17В и композиции примера 17С с коммерчески доступным продуктом D.
(сравнительный)
Пример 18. Тест на осаждение с использованием ароматизирующего ингредиента, альфа-гексил-циннамальдегида (AHCALD)
Композиции настоящего изобретения были также протестированы с использованием ароматизирующего ингредиента. Средние значения величины осаждения были определены и представлены, как описано выше. Образец, полученный на основе композиций настоящего изобретения (пример 18А), продемонстрировал гораздо лучшие результаты, чем традиционная солюбилизированная композиция (пример 18В).
5DPG/15SXS
(сравнительный)
Пример 19. Тест на осаждение с использованием триклозана (TCS), солюбилизированного в растворах лаурилсульфата аммония (ALS)
В этом примере продемонстрировано влияние процента насыщения на способность активного ингредиента для местного действия осаждаться на поверхность. Эти результаты неожиданно показали, что относительное осаждение активных соединений для местного действия, солюбилизированных в растворах поверхностно-активных веществ, увеличивается с увеличением процента насыщения.
Пример 20. Сравнение результатов теста по осаждению на свиную кожу с результатами теста по осаждению на предплечье со стороны ладони
Этот пример включает описание тестов, в которых было проведено сравнение результатов теста на осаждение композиции на свиную кожу с результатами теста на осаждение композиции на предплечье со стороны ладони, и содержит дополнительные примеры, иллюстрирующие повышенную эффективность осаждения композиции настоящего изобретения по сравнению с традиционными композициями. Результаты теста по осаждению на предплечье со стороны ладони совпадали с результатами теста по осаждению на свиную кожу. Кроме того, дополнительные примеры включали загущенную композицию, которая могла высвобождаться из стандартных упаковок, а не из более дорогостоящих насосов с автоматическим вспениванием.
В частности, проводили тест на осаждение композиции настоящего изобретения, то есть образца 20А, содержащего 0,975TCS/1SХS/5DPG/2,5ALS/0,75САРB/0,20 душистого вещества плюс рН-буфер и красители, на предплечье человека. В отдельном тесте тестировали коммерчески доступное моющее средство для рук, содержащее 0,18% TCS. Результаты этих тестов проиллюстрированы в нижеследующей таблице.
Для сравнения, образцы, использованные в тесте по осаждению на предплечье со стороны ладони, анализировали с использованием теста по осаждению на свиную кожу вместе с двумя дополнительными композициями настоящего изобретения, а именно:
Образец 20В (загущенная композиция, содержащая 1,0TCS/15,0SХS/5,0DPG/2,5ALS/0,75САРВ/0,8 натрозоля 250 HHR Cs (полимера гидроксиэтилцеллюлозы)/0,20 душистого вещества (плюс рН-буфер и красители); и
Образец 20С (композиция, содержащая дополнительные ингредиенты для ухода за кожей, то есть 0,46TCS/15,0SХS/5,0DPG/2,97 глицерин/1,0 натрий-РСА/0,75ALS/0,75САРВ/0,25 поликватерний-10/0,1 цетиловый спирт/0,1 алоэ барбадосское/(плюс душистое вещество, рН-буфер, консерванты и красители)
Сравнение данных осаждения для образца 20А в тесте по осаждению на свиную кожу с данными, полученными в in vivo-тесте, дало хорошие результаты. Однако результаты осаждения на свиную кожу указывали на несколько более высокую степень осаждения коммерчески доступного продукта, чем в in vivo-тесте. Это можно объяснить тем, что метод экстракции, применяемый в тесте по осаждению на свиную кожу, может быть более агрессивным, чем в in vivo-тесте. Кроме того, более низкие количества активного соединения для местного действия могут более трудно поддаваться полной экстракции с поверхности (то есть заполняются те "сайты" связывания, где более активное соединение находится на поверхности). Таким образом, следует ожидать, что наибольшая часть образца будет высвобождаться из композиции с высоким осаждением, такой как образец 20А, тогда как из композиции с низким осаждением подобно коммерчески доступному продукту полного высвобождения активного соединения происходить не будет, особенно если способ экстракции в in vivo-тесте является менее агрессивным. Поэтому тест по осаждению на свиную кожу был продемонстрирован как эффективная модель для скрининга на эффективность осаждения на кожу человека.
Кроме того, следует отметить, что все три образца композиции настоящего изобретения осаждали активный ингредиент в количестве, по крайней мере, в три раза превышающем количество осаждаемого активного ингредиента из коммерчески доступного продукта.
Данные, представленные в вышеуказанных таблицах, показали, что % насыщения эффективного соединения для местного действия в композиции настоящего изобретения может прямо коррелировать с log снижения популяции бактерий, то есть с ее эффективностью. Так, например, как показано в представленных выше таблицах, композиция, имеющая 50% насыщение TCS в водной фазе, продемонстрировала log снижения популяции S. aureus, равный 1,96 (30 секунд) и 3,05 (60 секунд), и log снижения популяции E.coli, равный 2,45 (30 секунд) и более чем 3,81 (60 секунд). Композиция с 75% насыщением и со 100% насыщением давала log снижения популяции S. aureus более чем 4,55 (30 секунд и 60 секунд) (т.е., log снижения превышал предел детекции в данном анализе). Композиции с 75% насыщением и со 100% насыщением давали log снижения популяции E.coli, равный 3,40 (30 секунд) и более чем 3,81 (60 секунд), и более чем 3,81 (30 секунд и 60 секунд) соответственно. В соответствии с этим антибактериальные композиции настоящего изобретения могут быть охарактеризованы как композиции, имеющие log снижения популяции S. aureus, равный, по крайней мере, примерно 2 (через 30 секунд) или по крайней мере, примерно 3 (через 60 секунд), или log снижения популяции E.coli, равный, по крайней мере, примерно 2,5 (через 30 секунд), или, по крайней мере, примерно 3,5 (через 60 секунд).
Кроме того, эти композиции обладают повышенной способностью осаждать активное соединение для местного действия на обрабатываемую поверхность и тем самым обеспечивают эффективную остаточную активность. Известные композиции не обладают способностью к эффективному осаждению активного соединения для местного действия и это активное соединение для местного действия обычно удалялось в процессе мытья и уходило в отходы. Поэтому композиции настоящего изобретения обладают двумя полезными эффектами, такими как быстрое эффективное местное действие и превосходное остаточное действие.
Активные композиции настоящего изобретения для местного применения имеют несколько практических применений, включая применения в качестве очищающего средства для рук, зубного эликсира, средства для обработки рук перед хирургической операцией, средства для мытья тела, гелей для санитарной обработки рук, средства для ухода за волосами, лекарственного средства для местного применения, средства для ухода за кожей и аналогичных средств личной гигиены. Композициями других типов являются пенящиеся композиции, такие как кремы, муссы и т.п., и композиции, содержащие органические и неорганические наполнители, такие как эмульсии, лосьоны, кремы, пасты и т.п. Такие композиции, кроме того, могут быть использованы в качестве антибактериального очищающего средства для обработки твердых поверхностей, например раковин и поверхностей рабочих столов в больницах, на предприятиях общественного питания и на мясопереребатывающих заводах. Антибактериальные композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде готовых к применению композиций или в виде концентратов, которые необходимо разводить перед использованием.
Эти композиции могут быть также включены в нетканый материал для получения антибактериальных изделий для протирки. Изделие для протирки может быть использовано для очистки и санитарной обработки кожи или поверхностей предметов.
Композиции настоящего изобретения имеют те преимущества, что они способны уничтожать грамположительные и грамотрицательные бактерии широкого спектра за короткое время контакта. Значительное логарифмическое снижение популяции бактерий за короткое время контакта является важным фактором, если учесть, что период времени, который обычно используют для очищения кожи или поверхности предметов, составляет от 15 до 60 секунд. Эти композиции также эффективно осаждают активные соединения для местного действия с продуцированием сильного остаточного местного эффекта.
Композиции настоящего изобретения являются эффективными при коротком времени контакта, что обусловлено тем, что в данной композиции активное соединение для местного действия присутствует в водной непрерывной фазе, а не в мицеллах поверхностно-активного вещества. Поэтому активное соединение является доступным для непосредственного продуцирования для местного действия и, кроме того, эффективно осаждается на коже, волосах или другой поверхности с продуцированием остаточного местного эффекта. Кроме того, поскольку эффективное соединение для местного действия присутствует в растворе, а не в мицеллах поверхностно-активного вещества, то абсолютное количество эффективного соединения для местного действия в данной композиции может снижаться без каких-либо негативных эффектов, и такое активное соединение для местного действия не смывается с кожи поверхностно-активным веществом до осуществления антибактерицидной функции этого соединения. Активное соединение для местного действия также эффективно осаждается на кожу с продуцированием превосходного остаточного эффекта. Кроме того, количество поверхностно-активного вещества в активных композициях настоящего изобретения для местного применения является низким, что, тем самым, дает дополнительное преимущество с точки зрения охраны окружающей среды. Нижеследующие примеры иллюстрируют различные композиции настоящего изобретения.
Пример 21. Композиция для мытья рук
Была получена композиция по настоящему изобретению, подходящая для использования в качестве средства для мытья рук. Эта композиция содержала нижеследующие компоненты в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали смешиванием дипропиленгликоля, TCS и душистого вещества до гомогенности (примерно 5 минут). После полного растворения триклозана, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала, к раствору добавляли ксилолсульфонат натрия. Затем полученную смесь перемешивали до полного растворения ксилолсульфоната натрия (примерно 5 минут). И наконец, к полученному раствору добавляли лаурилсульфат аммония и воду, и эту композицию перемешивали до гомогенности (примерно 5 минут).
Данная композиция имела массовое отношение поверхностно-активное вещество:триклозан, составляющее 2,5:1, и насыщение триклозаном, составляющее, по крайней мере, примерно 90%. Указанную композицию оценивали на антибактериальную эффективность против S. aureus и E.coli с помощью теста на уничтожение бактерий за данный период времени. Против S. aureus, данная композиция имела log снижения >4,07 за 30 секунд, а против E.coli, эта композиция имела log снижения 3,90 за 30 секунд. Таким образом, указанная композиция обладала прекрасной антибактериальной активностью широкого спектра. Кроме того, в тесте на практическое применение эта композиция представляла собой превосходное средство для мытья рук и давала хороший уровень очищения и ощущение гладкости кожи рук.
Пример 22. Композиция для мытья тела
Композицию по настоящему изобретению, подходящую для использования в качестве средства для мытья тела, получали с использованием нижеследующих ингредиентов в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали путем объединения триклозана, пропиленгликоля, душистого вещества и этанола и смешивания указанных компонентов до полного растворения триклозана, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала. Затем добавляли ксилолсульфонат натрия и полученную смесь перемешивали до полного растворения ксилолсульфоната натрия. И наконец, добавляли алкилполигликозид и воду, после чего смесь снова перемешивали до гомогенности. Полученная композиция представляла собой прекрасное и освежающее средство для мытья тела, которое давало желаемый уровень снижения популяции бактерий на коже потребителя.
Пример 23. Композиция для зубного эликсира
Композицию по настоящему изобретению, подходящую для использования в качестве зубного эликсира, получали с использованием нижеследующих ингредиентов в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали путем объединения триклозана, пропиленгликоля, отдушки и денатурированного спирта и смешивания указанных компонентов любым стандартным способом до полного растворения триклозана, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала. Затем добавляли ксилолсульфонат натрия и полученную смесь перемешивали до полного растворения ксилолсульфоната натрия. И наконец, добавляли алкилполигликозид и воду, после чего смесь снова перемешивали до гомогенности. Полученная композиция представляла собой прекрасный и освежающий зубной эликсир, который давал желаемый уровень снижения популяции бактерий на зубах, десне и языке потребителя.
Пример 24. Композиция для влажной протирки
Композицию по настоящему изобретению, подходящую для пропитки нетканого материала в целях изготовления изделия для влажной протирки, получали с использованием нижеследующих ингредиентов в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали путем объединения триклозана и дипропиленгликоля и смешивания указанных компонентов любым стандартным способом до полного растворения триклозана, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала. Затем добавляли ксилолсульфонат натрия, и полученную смесь перемешивали до полного растворения ксилолсульфоната натрия. И наконец, добавляли лаурилсульфат аммония и воду, после чего смесь снова перемешивали до гомогенности.
Затем кусок нетканого целлюлозного материала (то есть имеющегося в продаже бумажного полотенца) вручную погружали к композицию, в результате чего получали изделие для влажной протирки, подходящее для вытирания и очистки поверхностей, например, рук. Это изделие представляло собой превосходное средство для влажной протирки и пропитывающая его антибактериальная композиция свободно выделялась из нетканого материала с продуцированием антибактериальной активности широкого спектра.
Пример 25. Композиция для мытья рук
Была получена композиция по настоящему изобретению, подходящая для использования в качестве средства для мытья рук. Эта композиция содержала нижеследующие компоненты в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали сначала путем смешивания триклозана и дипропиленгликоля до гомогенности (примерно 5 минут). После полного растворения триклозана, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала, к раствору добавляли ксилолсульфонат натрия. Затем полученную смесь перемешивали до полного растворения ксилолсульфоната натрия (примерно 5 минут). И наконец, к полученному раствору добавляли лаурилсульфат аммония и воду и эту композицию перемешивали до гомогенности (примерно 5 минут).
Данная композиция имела массовое отношение поверхностно-активное вещество:триклозан, составляющее 2,5:1, и насыщение триклозаном, составляющее, по крайней мере, примерно 90%. Указанную композицию оценивали на антибактериальную эффективность против S. aureus, E.coli, К. pneum. и S. choler. с помощью теста на уничтожение бактерий за данный период времени, при этом время контакта составляло 30 секунд. Данная композиция показала log снижения популяции всех четырех указанных микроорганизмов, составляющий >3,59, >4,49, >3,20 и >4,27 соответственно.
Таким образом, указанная композиция обладала прекрасной антибактериальной активностью широкого спектра. Кроме того, в тесте на практическое применение эта композиция представляла собой превосходное средство для мытья рук и давала хороший уровень очищения и ощущение гладкости кожи рук.
Пример 26. Сравнение с известной ранее описанной композицией
В этом примере сравнивали антибактериальную эффективность композиции настоящего изобретения с эффективностью известной композиции. В соответствии с этим композицию примера 18 сравнивали с одной характерной композицией, описанной в WO98/01110. В обеих композициях активным антибактериальным агентом был триклозан (TCS). Обе композиции оценивали на антибактериальную эффективность против S. aureus, E.coli, К. pneum. и S. choler. с помощью теста на уничтожение бактерий в зависимости от времени. Композицию примера WO98/01110 тестировали при 50% разведении в соответствии с процедурой, используемой для вязких композиций. Ниже приводятся систематизированные данные, а именно процентное содержание активного антибактериального агента в каждой композиции при тестируемом разведении (то есть тестируемое разведение составляет 100% для композиции примера 18 и 50% для композиции, описанной в примере WO98/01110), и log снижения популяции бактерий, наблюдаемого в тесте на уничтожение бактерий в зависимости от времени при времени контакта 30 секунд.
Эти примеры продемонстрировали превосходную эффективность композиции настоящего изобретения в уничтожении бактерий за данный период времени, а в частности, грамотрицательных бактерий, по сравнению с известной композицией. Указанная превосходная эффективность была продемонстрирована даже по сравнению с композицией, содержащей еще большее количество антибактериального агента, чем композиция настоящего изобретения. Таким образом, в композиции настоящего изобретения активный агент используется более эффективно, на что указывал более высокий log снижения популяции бактерий при использовании пониженной концентрации антибактериального агента.
Пример 27. Сравнение с известной ранее описанной композицией
В этом примере сравнивали антибактериальную эффективность композиции настоящего изобретения с эффективностью известной композиции. В соответствии с этим композицию примера 25 сравнивали с композицией, описанной в WO 96/06152. В WO 96/06152 были описаны эффективные композиции, содержащие TCS, анионогенное поверхностно-активное вещество, гидротроп, водородсодержащий растворитель, а также органическую кислоту, а в частности лимонную кислоту. Композиция WO 96/06152 содержала дополнительное количество рН-регулирующих агентов, таких как моноэтаноламин и гидроксид натрия. Кроме того, в примерах, описанных в WO 96/06152, все композиции имели рН 4 или 9,1, при этом в данной работе отсутствуют примеры композиций, которые имеют желательный нейтральный рН примерно 7. рН примерно 7 является желательным для композиций, контактирующих с кожей или поверхностями предметов, поскольку композиции, у которых рН имеет значения, значительно отличающиеся от 7, такие как 4 или 9,1, обладают большей способностью к повреждению поверхностей при контакте с ними. В соответствии с этим была получена композиция примера 1 WO 96/06152 (далее называемая композицией 27-А). Для сравнения композиция 27-А была получена, как описано выше, за исключением того, что рН доводили до 7 добавлением дополнительного количества моноэтаноламина (эта композиция далее называется композицией 27-В). Для дополнительного сравнения была получена композиция примера 3 WO 96/06152 за исключением того, что она была получения при рН 7 путем добавления дополнительного количества моноэтаноламина (эта композиция далее называется композицией 27-С). Ниже представлены систематизированные результаты теста на уничтожение бактерий за данный период времени, проводимого с использованием композиции данного примера за время контакта 30 секунд.
Эти примеры продемонстрировали превосходную эффективность композиции настоящего изобретения в уничтожении бактерий, а в частности грамотрицательных бактерий, при рН примерно 7. Исходя из данных, представленных в этом примере, можно сделать вывод, что обеспечение композициями WO96/06152 желаемого и быстрого уничтожения популяции бактерий широкого спектра, в значительной мере обусловлено их относительно экстремальными значениями рН (либо 4, либо 9, как описано в вышеуказанной работе). В противоположность этому, композиция примера 18 настоящего изобретения обеспечивает быстрое уничтожение бактерий широкого спектра при желательном значении рН, составляющем примерно 7.
Пример 28. Антибактериальная композиция, содержащая РСМХ
Была получена антибактериальная композиция по настоящему изобретению, содержащая п-хлор-м-ксиленол (РСМХ) в качестве активного антибактериального агента. Эта композиция содержала нижеследующие компоненты в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали сначала путем смешивания РСМХ и этанола до полной солюбилизации РСМХ (примерно 5 минут). После полного растворения РСМХ, на что указывало отсутствие нерастворившегося твердого материала, добавляли воду и композицию перемешивали до гомогенности (примерно 5 минут).
Данная композиция имела насыщение РСМХ, составляющее, по крайней мере, примерно 90%. Эту композицию оценивали на антибактериальную эффективность против S. aureus, E.coli, К. pneum. и S. choler. с помощью теста на уничтожение бактерий за данный период времени. Против S. aureus, данная композиция имела log снижения 4,16 за 30 секунд; против E.coli, данная композиция имела log снижения >4,34 за 30 секунд; против К. pneum., данная композиция имела log снижения 3,99 за 30 секунд; против S. choler., данная композиция имела log снижения >4,04 за 30 секунд. Таким образом, указанная композиция обладала прекрасной антибактериальной активностью широкого спектра.
Пример 29. Антибактериальная композиция, содержащая РСМХ
Была получена антибактериальная композиция по настоящему изобретению, содержащая п-хлор-м-ксиленол (РСМХ) в качестве активного антибактериального агента. Эта композиция содержала нижеследующие компоненты в указанном процентном соотношении по массе:
Эту композицию получали сначала путем объединения РСМХ и воды с последующим добавлением лаурилсульфата аммония, а затем смешивания этих компонентов в течение периода времени, необходимого до полного перемешивания указанных компонентов и растворения РСМХ (примерно 2 часа).
Данная композиция имела насыщение РСМХ, составляющее, по крайней мере, примерно 90%. Эту композицию оценивали на антибактериальную эффективность против S. aureus и E.coli с помощью теста на уничтожение бактерий в зависимости от времени. Против S. aureus данная композиция имела log снижения >3,57 за 30 секунд; а против E.coli данная композиция имела log снижения >4,17 за 30 секунд. Таким образом, указанная композиция обладала прекрасной антибактериальной активностью широкого спектра.
Очевидно, что в настоящее изобретение может быть введено много модификаций и вариантов, не выходящих за рамки существа и объема настоящего изобретения, а поэтому объем настоящего изобретения имеет только те ограничения, которые определяются формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ, ИМЕЮЩИЕ ВЫСОКУЮ ПРОТИВОВИРУСНУЮ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ | 2005 |
|
RU2380099C2 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 4- ИЗОПРОПИЛ-3- МЕТИЛФЕНОЛ И ИОНЫ ЦИНКА | 2010 |
|
RU2535010C2 |
| КОМПОЗИЦИИ, ИМЕЮЩИЕ ВЫСОКУЮ ПРОТИВОВИРУСНУЮ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ | 2005 |
|
RU2366460C2 |
| АНТИМИКРОБНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКУЮ КАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ И СПИРТОВОЙ РАСТВОРИТЕЛЬ | 2004 |
|
RU2325203C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ВОДЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКУЮ ЦЕЛЛЮЛОЗУ И КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗУ | 2012 |
|
RU2623140C2 |
| БОРИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ | 2010 |
|
RU2521248C2 |
| ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО УХОДА ЗА ЗУБАМИ, ДЕМОНСТРИРУЮЩЕЕ ПОГЛОЩЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО АГЕНТА ДЕНТИНОМ | 2009 |
|
RU2489138C2 |
| СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПЕРЕНОСА ВИРУСА ГРИППА | 2007 |
|
RU2431961C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ СКОПЛЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ БЛЯШЕК НА ДЕНТИНЕ | 1997 |
|
RU2183453C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОБРАБОТКИ ПОЛОСТИ РТА | 1995 |
|
RU2132676C1 |
Изобретение относится к активной композиции для местного действия, содержащей активные соединения для местного действия в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.%, анионогенное поверхностно-активное вещество в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.%., гидротроп в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 35 мас.%., растворимый в воде водородсодержащий растворитель в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.%. и от 0 до приблизительно 5 мас.%. вторичного ПАВ и воду, а также к способу очистки поверхности и осаждения активного соединения для местного действия на указанную поверхность. Технический результат: быстро и эффективно осаждает активное соединение для местного действия с продуцированием эффективного остаточного действия. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.
(a) от приблизительно 0,001% до приблизительно 5 мас.% активного соединения для местного действия;
(b) от приблизительно 0,1% до приблизительно 15 мас.% анионогенного поверхностно-активного вещества;
(c) от приблизительно 0,5% до приблизительно 35 мас.% гидротропа;
(d) от приблизительно 0,5% до приблизительно 25 мас.% растворимого в воде водородсодержащего растворителя;
(e) от 0% до приблизительно 5 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества, амфолитного поверхностно-активного вещества и их смесей и
(f) воду,
где активное соединение для местного действия присутствует в композиции в количестве, по меньшей мере, 50% от концентрации насыщения при измерении в условиях комнатной температуры, при этом активным соединением для местного действия является нерастворимое в воде соединение, выбранное из группы, состоящей из антибактериального агента, средства против перхоти, солнцезащитного средства, лекарственного средства, кондиционера для ухода за кожей, кондиционера для ухода за волосами, витамина, умягчителя, антиоксиданта, душистого вещества, средства против угрей, средства для защиты кожи, анальгетика местного действия, поглотителя ультрафиолетового излучения и их смесей, и где после разведения одной массовой части композиции 0,33-3 массовыми частями воды разделение фаз наблюдается в течение одного часа.
| Охладительная камера для передвижных очистительно-зерносушильных устройств | 1948 |
|
SU78275A1 |
| WO 9606152 A1, 29.02.1996 | |||
| US 6184188 B1, 06.02.2001 | |||
| US 6110472 A, 29.08.2000 | |||
| ЖИДКАЯ МОЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ГРАНУЛИРОВАННАЯ МОЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1991 |
|
RU2105791C1 |
