СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ Российский патент 2006 года по МПК A61K35/36 A61P1/16 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для функционального восстановления печени при хронических гепатитах инфекционного и неинфекционного происхождения.

Известно, что патологические процессы в печени при различных острых и хронических заболеваниях сопровождаются цитолитическим синдромом, т.е. нарушением структуры и функции мембранных систем гепатоцитов. Его прогрессирование может приводить к декомпенсации жизненно важных функций печени. Особого внимания требует группа хронических диффузных гепатитов, при которых в отличие от острых процессов развиваются деструктивные воспалительные изменения в паренхиме печени, протекающие как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

Синдром нарушения целостности гепатоцитов (синдром цитолиза) характеризуется повышением в плазме крови активности индикаторных ферментов - АсАТ, АлАТ, ЛДГ и изоферментов - ЛДГ4 и ЛДГ5, специфических печеночных ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В12 и билирубина главным образом за счет повышения прямой фракции. В оценке степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная, от 5 до 10 раз - как средняя степень и свыше 10 раз - как высокая степень выраженности воспалительного процесса в печени. Морфологической основой этого синдрома являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран.

Несмотря на многообразие этиологических факторов при хронических заболеваниях печени на субклеточном уровне выявляются однотипные механизмы деструкции, среди которых особую роль играют процессы свободнорадикального окисления с участием активных форм кислорода. В работах последних лет показано, что интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов, с одной стороны, и снижение активности антиокислительной системы, с другой стороны, имеют существенное значение для формирования цитолиза [2, 4]. Поэтому одной из важнейших задач современной медицины является использование препаратов, оказывающих общесистемное действие и обладающих мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами. Такие препараты мемраностабилизирующего и антиоксидантного действия, как глюкокортикостероиды, аскорбиновая кислота, цитохром С, кверцетин, находят лишь ограниченное применение. При этом глюкокортикостероиды дают много побочных эффектов, а рекомендуемые антиоксиданты (аскорбиновая кислота, цитохром С, кверцетин, являются представителями только аскорбатзависимого (водорастворимого) звена антирадикальной системы защиты клетки.

Гепатопротекторным действием обладает гептрал, фосфоглив [3, 6]. Однако их назначение требует соблюдения схем введения препарата в виде внутривенных вливаний, а затем пероральный прием, что создает неудобство при амбулаторном лечении [7, 8].

Препараты карсил, легален, гепатофальк, содержащие экстракт плодов растения расторопши пятнистой, а также эссенциальные фосфолипиды обладают гепатопротекторным и антитоксическим эффектами. Однако эффективность вышеперечисленных препаратов в контролируемых клинических исследованиях с использованием контрольных биопсий печени, проведенные в начале в скандинавских, а затем и в европейских клиниках, не подтвердило ожидаемого положительного результата (Thaler Н., 1983, - цитируется по А.Р.Златкиной, 1994). Вышеуказанные препараты могут приводить к увеличению активности трансаминаз и к появлению или усилению холестаза [1, 5].

Таким образом, для практического здравоохранения остается по-прежнему актуальной задача поиска новых, более эффективных средств, способных ускорить темпы функционального восстановления печени или защитить гепатоциты от повреждающего воздействия гепатотропных вирусов и других патогенов.

Задача изобретения - разработка эффективного способа коррекции цитолитического синдрома. Поставленная задача решается путем назначения корбикулина по 2 г внутрь 3 раза в день после еды, предварительно растворив в воде.

Корбикулин - пищевой профилактический продукт (патент РФ №2219805, МПК A 23 L 1/30), обладающий гепатопротекторным и антиоксидантным действием.

Как показал проведенный анализ имеющейся научной и патентной информации, сведений, относящихся к использованию корбикулина, для коррекции цитолитического синдрома при ХГ инфекционного и неинфекционного генеза не обнаружено.

Под наблюдением находилось 35 больных в возрасте от 18 до 62 лет. В основную группу были включены 20 пациентов, в контрольную - 15. Пациенты обеих групп сопоставимы по полу, возрасту, нозологическим формам и степени тяжести заболевания и получали стандартную базисную терапию в виде диеты, режима, комплекса дезинтоксикационных мероприятий (обильное питье, внутривенное введение 5% раствора глюкозы 500 мл или прием внутрь энтеродеза, регидрона в течение 7-10 дней). В группы были включены больные с хроническими гепатитами различной этиологии: 20 - с вирусным гепатитом В и С (57%), 8 - с алкогольным поражением печени (23%), 4 - с неалкогольным стеатогепатитом (11%), 3 - с компенсированным циррозом печени (алкогольной и вирусной этиологии) (9%). Для коррекции цитолитического синдрома больным основной группы назначен корбикулин по 2 г три раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды до нормализации показателей активности печеночных ферментов (АлАТ и АсАТ). Больные контрольной группы в качестве гепатопротекторной терапии получали карсил по 2 таблетки 3 раза в день. Критериями эффективности препарата являются: динамика субъективных жалоб (степени выраженности основных клиничесих синдромов заболевания) и оценка общего состояния больного в баллах, степень восстановления функции печени по данным лабораторных (функциональные печеночные пробы) и инструментальных (УЗИ органов брюшной полости) исследований. Оценку клинических и лабораторных данных проводят до и после курса коррекции цитолитического синдрома. Эффективность исследуемого препарата оценивают на основании вышеперечисленных критериев по следующей шкале: плохая - отсутствие клинического улучшения, ухудшение, сохранение признаков активности процесса; удовлетворительная - клиническое улучшение, уменьшение активности, сохранение признаков активности процесса; хорошая - заметное клиническое улучшение, исчезновение признаков активности и значительное улучшение биохимических показателей.

Данные клинических и лабораторных исследований обрабатывают статистическими общепринятыми в медицине методами вариационной статистики. У всех больных до проведения коррекции гепатопротекторными препаратами отмечены жалобы на чувство тяжести и повторные тупые боли в правом подреберье в 69% случаев (24 чел.), чаще без какой-либо иррадиации в 14% случаев (4 чел.), возникающие после погрешностей в диете, реже - после отрицательных эмоций в 6% случаев (2 чел.), чувство горечи во рту в 71% случаев (25 чел.), подташнивание в 57% случаев (20 чел.). При объективном исследовании выявлялась пальмарная эритема у 23% больных (8 чел.), субиктеричность склер у 43% больных (15 чел.), легкая болезненность в области правого подреберья у 71% больных (25 чел.). Диспепсический синдром сочетался с вегетативньми расстройствами: слабость, утомляемость, неустойчивый сон, раздражительность в 63% случаев (22 чел.). Гепатомегалия выявлялась в 25% случаев, спленомегалия - в 15%.

Динамика основных клинических синдромов в группах представлена в таблице 1. Как видно из представленной таблицы, через 3 недели в основной группе достоверно по сравнению с группой контроля отмечалось исчезновение слабости, тяжести в верхней половине живота, исчезновение тошноты, улучшение аппетита у 90% больных (18 чел.). У 25% пациентов (5 чел.) произошло уменьшение размеров и плотности печени.

Таблица 1Динамика клинических симптомов у больных ХГ на фоне коррекции цитолитического синдрома разными способамиКлинический синдромОсновная группа (n=20)Контрольная группа (n=15) До коррекции корбикулиномПосле коррекции корбикулиномДо коррекции карсиломПосле коррекции карсиломБоли в правом подреберье:    - тупые, ноющие, длительные70% (14 чел)5% (1 чел)*80% (12 чел)40% (6 чел)- без иррадиации10% (2 чел)020% (3 чел)20% (3 чел)- кратковременные10% (2 чел)5% (1 чел)20% (3 чел)10% (2 чел)Тошнота, отрыжка65% (13 чел)10% (2 чел)*70% (11 чел),50% (8 чел)Чувство горечи во рту75% (15 чел)15% (3 чел)*70% (11 чел)40% (6 чел)Слабость, утомляемость90% (18 чел)10% (2 чел)*90%(14 чел)40% (6 чел)Снижение аппетита80% (16 чел)10% (2 чел)*80% (12 чел)40% (6 чел)Гепатомегалия45% (9 чел)25% (5 чел)*40% (6 чел)40% (6 чел)* - Р<0,05 - по сравнению с контрольной группой отличия достоверны

При исследовании биохимических показателей у большинства пациентов с ХГ исходно выявлялись повышение активности АлАТ и тимоловой пробы, проявления синдрома внутрипеченочного холестаза (гипербилирубинемия, повышение активности беталипопротеидов и активности щелочной фосфотазы (ЩФ)). Как видно из таблицы 2, у больных основной группы, получавшей корбикулин, через 3 недели отмечена нормализация билирубина, тимоловой пробы, ГГТП, холестерина. Указанные показатели в контрольной группе имели тенденцию к снижению, но к норме не подходили. Уровень АлАТ снижался в обеих группах, но в основной группе, где использовали корбикулин, через 3 недели происходила нормализация исследуемого показателя по сравнению с контрольной группой, где нормализации его не происходило. Анализ всех вышеперечисленных изменений дал основание оценить результаты проведенной коррекции цитолитического синдрома как хорошие у 25 пациентов (71%) и как удовлетворительные у 10 пациентов (29%).

Таблица 2Динамика биохимических показателей у больных ХГ на фоне их коррекции разными способамиПоказатели биохимии кровиГруппы до коррекцииГруппы после коррекции ОсновнаяКонтрольнаяОсновнаяКонтрольнаяБилирубин (моль/л)33,3±3,932,6±3,618,5±1,8*25,8±2,2АлАТ (мккат/л)1,4±0,61,5±0,40,9±0,2*1,3±0,2Тимоловая проба (ед)5,9±1,05,3±0,93,7±0,5*4,8±1,1ГГТП (мэ/л)71,2±35,568,8±29,555,2±19,5*6,8±20,1Щелочная фосфотаза (мэ/л)86,2±26,388,9±20,375,7±24,5*85,0±21,5Холестерин (моль/л)5,1±0,125,5±0,34,8±0,3*5,3±0,4Основная группа (n=20) - коррекция корбикулиномКонтрольная группа (n=15) - коррекция карсилом* - степень достоверности отличий данных по сравнению с контрольной группой (Р<0,05)

Препарат корбикулин хорошо переносился пациентами, побочных эффектов при его применении не отмечено.

Пример 1. Больной А., 37 лет. Болеет гепатитом В и С с 1999 г. Обратился на консультацию с жалобами на слабость, адинамию, бледность кожных покровов и желтизну склер, а также периодические боли в правом подреберье. В крови - билирубин общий - 57,5 ммоль/л, прямой - 27,0 ммоль/л, непрямой - 30,5 ммоль/л, активность АсАТ - 693,3 ед/л, АлАТ - 1319 ед/л. Назначен корбикулином с целью коррекции синдрома цитолиза в течение 21 дня (по 2 г 3 раза в день после приема пищи, предварительно растворив в воде). При повторном осмотре через неделю после окончания приема корбикулина - сохранялись жалобы только на редкие давящие боли в правом подреберье. Бледность кожных покровов и слизистых оболочек, слабость, желтизна склер исчезли. Анализы крови - билирубин общий - 22,0 ммоль/л, связанный - 13 ммоль/л, уровень АлАТ - 35 ед/л, АсАТ - 40 ед/л. Находится в течение 9 месяцев на динамическом наблюдении. Состояние не ухудшается.

Пример 2. Больной Б., 46 лет. Болеет гепатитом С около 2 лет. Ранее употреблял наркотики, проходил курс в наркологическом диспансере. При обращении жаловался на тошноту, горечь по утрам во рту, слабость, тяжесть в правом подреберье, дискомфорт в эпигастрии. На УЗИ - гепатомегалия с диффузными изменениями печени и признаками начинающегося цирроза. При обследовании:

ПоказателиРезультаты исследований 24.120212.01.0320.01.03Билирубин общий (моль/л) - 59,018,017,0Билирубин связанный (моль/л)39,025,012,0Тимоловая проба (ед.)854АлАТ (ед./л)175,093,036АсАТ (ед./л)136,9100,540,2ЩФ (ед./л)240,7112,754,0ГГТП (ед./л)176,990,566,9

Больному был назначен заявляемый вид коррекции цитолитического синдрома (прием корбикулина по 2 г 3 раза в день после приема пищи, предварительно растворив в воде). Курс терапии составил 56 дней. Переносимость препарата была хорошей, без осложнений. Биохимические показатели и общее состояние больного улучшились (исчезла тошнота, горечь во рту, периодические боли в правом подреберье). Больной находится на динамическом амбулаторном наблюдении. Осенью проведена поддерживающая терапия корбикулином (по 2 г 3 раза в день в течение 14 дней).

Пример 3. Больной А., 40 лет. Страдает ожирением II ст., неалкогольным стеатогепатитом. Жаловался на тяжесть в правом подреберье, слабость, тошноту и горечь во рту. При обследовании обнаружена активность АлАТ-4N, АсАТ-2N, билирубин увеличен за счет прямой фракции до 43,9 мкмоль/л. При УЗИ - признаки жирового гепатоза. Маркеры вирусных гепатитов отрицательные. После приема корбикулина внутрь по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив воде, в течение 21 дня отмечает значительное улучшение в самочувствии: исчезла слабость, тошнота, горечь во рту. Биохимические параметры при контрольном исследовании были в пределах нормы.

Таким образом, при назначении для коррекции цитолитического синдрома препарата корбикулин установлена его высокая клиническая эффективность у больных хроническим гепатитом различной этиологии. Корбикулин обладает хорошей переносимостью, ни у одного из 20 пациентов, применявших препарат в дозе 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в воде, не отмечено каких-либо побочных эффектов и аллергических реакций. Предложенный метод коррекции позволяет эффективно воздействовать на патологические симптомы заболевания, нивелировать гиперферментемию. Он успешно может применяться для консервативной и амбулаторной коррекции цитолитического синдрома широкого круга больных с диффузными хроническими заболеваниями печени.

Источники информации

1. Апросина З.Г. // Клин. мед. - 1984. - №9. - С.27-32.

2. Никитин Е.В. Клинико-патогенетическое состояние перекисного окисления липидов и ферментативной антиоксидантной системы у больных вирусных гепатитом В: Дис.... д-ра мед. наук. - Одесса, 1990. - 278 С.

3. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом холестаза // Клиническая медицина. - 1998. - №10. - С.45-48.

4. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. - Тернополь, 1995. - 272 С.

5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - Л., 1987.

6. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - №1. - С.35-39.

7. Van Rossum Т.О., Vulto A.G., Hop W.Q, Schalm S.W. Glycyrrhizzinn-Induced reduction of ALT in European patient chronic hepatitis С // Am.J.Gastroenterol. - 2001. - Vol.96. - №8. - P.2432-2437.

8. Yamamura Y. et al. The phamacokinetics of glycyrrhizin and its restorative effect on hepatic function in patients with chronic hepatitis and in chronically carbontetrachloride intoxicated rats // Biopharm drag Dispos. - 1997. - Vol.18. - P.717-772.

Изобретение относится к медицине и касается коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах. Способ осуществляют путем введения корбикулина по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды курсом 21 день и более, до нормализации показателей АлАТ и АсАТ. Способ обеспечивает эффективную нормализацию гиперферментемии и, как следствие, купирование клинических проявлений цитолитического синдрома при отсутствии побочных эффектов. 2 табл.

Способ коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах, включающий гепатопротективный препарат, отличающийся тем, что назначают корбикулин по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды курсом 21 день и более до нормализации показателей АлАТ и АсАТ.