СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ И ДЛИТЕЛЬНО НЕЗАЖИВАЮЩИХ ГНОЙНЫХ РАН Российский патент 2006 года по МПК A61K38/17 A61K38/39 A61P17/02 A61K38/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтическим способам лечения, и может быть использовано в клинической практике для местного ферментативного лечения трофических язв (ТЯ) и длительно незаживающих гнойных ран (ДНГР).

Известен способ (АС №1149977, А 61 К 37/57; 1985) заключающийся в местном применении на поверхность ТЯ и ДНГР при следующем соотношении мас.%: пепсин - 15,0; аскорбиновая кислота - 30,0; глюкоза - 54,25; гидроперит - 0,75.

Известен способ (RU, патент 2174389, А 61 К 9/06, 38/43, А 61 Р 17/02; 1999), заключающийся в местном применении на поверхность ТЯ и ДНГР композиции при следующем соотношении мас.%: коллагеназа 160-200 Е; гентамицина сульфат 0,08-0,1; полиэтиленоксид-400 66,0-68,0; полиэтиленоксид-1500 16,5-17,0; глицерин 10,0-10,1.

В качестве прототипа, наиболее близкого по совокупности существенных признаков к предлагаемому способу лечения, является способ (RU, патент 2160135, А 61 N 5/06, А 61 К 38/43; 1998), заключающийся в местном применении на поверхность ТЯ и ДНГР композиции при следующем соотношении, мас.%: пепсин 2,0-4,0; аскорбиновая кислота 4,0-8,0; гидроперит 0,1-0,2; метилурацил 4,0; полиглюкин до 50,0.

Недостатками всех вышеперечисленных способов лечения ТЯ и ДНГР протеолитическими ферментами, активными в кислой среде, являются следующие:

1) вследствие отсутствия или применения слабых органических кислот, не создается оптимум рН для пепсина, недостаточны антибактериальная и некролитическая активности применяемых композиций;

2) активность ферментов, применяемых в композициях при данных способах ограничена во времени, из-за быстрого ощелачивания раневым отделяемым, что объясняется отсутствием буферных добавок, стабилизирующих рН в ТЯ и ДНГР;

3) во многих случаях не применяются вещества, способные оказывать цитопротекторный эффект на регенерирующие ткани, а также являющиеся активными стимуляторами регенеративных процессов;

4) в данных способах не используется возможность прямой подачи пластического материала к регенерирующим тканям.

Техническая задача, решаемая посредством предлагаемого способа, состоит в обеспечение эффективного лечения ТЯ и ДНГР.

Технический результат, получаемый при реализации предложенного способа в лечении ТЯ И ДНГР, обеспечивается за счет ускорения некролиза, усиления бактерицидного воздействия, стимуляции регенерации, доставки необходимых для анаболических процессов питательных веществ непосредственно к регенерирующим тканям, обеспечения защиты регенерирующих тканей от внешних воздействий, обеспечения профилактики вторичного инфицирования.

Достижение указанного технического результата заключается в местном применении в первую фазу раневого процесса вновь предложенной композиции, условно названной «Некрацидолизин», при следующем соотношении, мас.%: метилурацил - 0,9-1,1; пепсин - 3,6-4,4; бетаина гидрохлорид 3,6-4,4; хлористого натрия - 9,0-11,0; дистиллированной воды до 100,0 на хлопчатобумажных носителях. Во второй и, частично, третьей фазах раневого процесса данная композиция на хлопчатобумажных носителях используется совместно с препаратами коллагена (чаще всего - мелконарезанным медицинским кетгутом).

Наиболее эффективное соотношение лекарственных компонентов в составе композиции «Некрацидолизин» было определено экспериментальными исследованиями и многочисленными клиническими наблюдениями.

Все входящие в состав композиции ингредиенты разрешены к применению МЗ и СР РФ (Видаль - 1999 - Лекарственные препараты в России: Справочник. М., АстраФармСервис, 1991. - 1520 с.).

Ингредиенты предлагаемого композиции при растворении не вступают между собой в химические отношения, что доказано спектрофотометрическим методом.

Пепсин - желудочный фермент, обладающий наибольшей протеолитической активностью среди всех остальных ферментов организма.

Этот фермент относится к одной из наиболее многочисленных групп ферментов - протеолитических ферментов (протеаз). Они принадлежат к классу гидролаз, к подклассу пептидгидролаз и катализируют расщепление белков и полипептидов. Пепсин гидролизует пептидные связи и расщепляет практически все природные белки.

Протеолитическая активность его очень высока - один грамм чистого свиного пепсина может расщепить 50 граммов куриного белка (Силаев А.Б. Исследование протеолитической и химазной активности пищевого пепсина // Пищевые технологии. - 1975. - №5. - С.3). Существуют различные формы выпуска пепсина: свинной пепсин, из слизистой оболочки желудка телят и ягнят молочного возраста (абомин), куриный пепсин (пепсин К), кристаллический пепсин (IP) 1:3000, кристаллический пепсин (IP) 1:10000. Последние цифры говорят о том, что 1 мг пепсина может разложить 10000 мг куриного белка.

Оптимальная кислотность среды для его действия рН 2 (Андреева Н.С. Зачем и почему пепсин стабилен и активен при рН 2? // Молекулярная биология. - 1994. - Т.28, вып.6. - С.1400-1406). Широта активности свиного пепсина (абомина) в пределах рН от 1,0 до 3,0; а куриного (пепсина К) - от 1 до 4,0 (Харитонин В.В., Черненко Г.Т., Сдобнова Е.А., Хлябич А.Г. Ферментативная активность и лечебное действие пепсина К при хроническом гастрите с секреторной недостаточностью // Клиническая медицина. - 2003. - №8. - С.35).

В качестве ингредиента предлагаемой композиции был использован самый доступный и дешевый свинной пепсин.

В литературе нами не встречено данных о возможности передозировки пепсина.

Бетаин (N-триметилглицин, оксиневрин, лицин, бетафин) - это натуральное азотистое липотропное вещество растительного происхождения, производное натуральной аминокислоты глицина. Он представляет собой легко растворимый в воде порошок. Молекулярная формула бетаина C₅H₁₁NO₂, химическая формула - (CH₃)₃N⁺-CH₂COO^- (препарат амфотерен).

В молекуле бетаина имеются активные метальные группы (СН^3-), которые необходимы для нормального обмена веществ. Присоединение метильной группы (метилирование) является обязательным этапом важнейших биохимических реакций.

Организм человека не может синтезировать метильные группы, а извлекает их из пищи. Благодаря своему непосредственному участию в реакции метилирования бетаин оказывает большое влияние, в частности, на липидный обмен, обладая липотропным действием, так как по своему составу близок к холину и лецитину. Бетаин участвует в обмене метионина.

Помимо этого бетаин выполняет функцию осмопротектора, т.е. способствует поддержанию водного баланса в клетках и тканях (Wettstein М., Haussinger D. Cytoprotection by the osmolytes betaine and taurine in ischemia-reoxygenation injury in the perfused rat liver // Hepatology. - 1997. - Vol.26, №6. - P.1560-1566).

Прием бетаина уменьшает агрегацию тромбоцитов. Бетаин используется в фармакологии для лечения патологии печени, лечении алкоголизма при токсических отравлениях в виде пищевых добавок в составе нутрицевтивных препаратов в дозах до 12 грамм в сутки.

Бетаина гидрохлорид (или хлоргидрат) в химическом отношении 1-carboxy-N,N,N-trimethylmethanaminium chloride. Чистый 5% раствор бетаина гидрохлорида обладает рН 1.

Бетаина гидрохлорид, диссоциирующий в растворе на свободный бетаин и разведенную соляную кислоту с рН 2-2,5, используется в составе таблеток «Ацидин-пепсин» совместно с пепсином для приема внутрь с целью лечения гипацидных гастритов.

В литературе нами не встречено данных о возможности передозировки бетаина и бетаина гидрохлорида (Израйлет Л.И., Слинько В.Н. К вопросу о токсичности бетаина гидрохлорида (ацидина медицинского), применяемого в качестве медицинского препарата // Гигиена и профзаболевания. - 1974. - Вып.1. - С.41-44).

В лечении ТЯ и ДНГР бетаин и бетаина гидрохлорид в виде 4% раствора (для обеспечения оптимума рН для пепсина) применены нами впервые.

Метиурацил (2,4-Диокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин). Белый кристаллический порошок без запаха, мало растворимый в воде (до 0,9% при температуре 20°С) и спирте. Метилурацил относится к общеклеточным стимуляторам, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Эти препараты ускоряют процессы клеточной регенерации и размножения; ускоряют заживление ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты. Общий механизм регенеративного действия включает усиление биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, РНК, функциональных и ферментативных клеточных элементов, в т.ч. фосфолипидов мембран, а также стимуляцию редупликации ДНК и деления клеток. Следует заметить, что процесс биосинтеза в ходе как физиологической, так и репаративной регенерации нуждается в субстратном обеспечении (незаменимые амино- и жирные кислоты, микроэлементы, витамины). Метилурацил обладает противовоспалительным действием. В широкой клинической практике метилурацил применяют внутрь в дозах от 1 до 6 грамм в сутки, а также в составе различных мазей для местного применения.

Гипертонический раствор хлорида издавна применят в 5% и 10% концентрации для местного лечения гнойных ран в связи с его осмотическим влиянием, способствующим отделению раневого экссудата. Гипертонические растворы хлористого натрия оказывают местное бактериостатическое действие. Применяемый наружно, гипертонический раствор хлористого натрия не оказывает общерезорбтивного токсического или местнораздражающего действия.

Для применения композиции «Некрацидолизин» в клинической практике нами было получено разрешение Фармкомитета СССР за №211-7032/24 от 12.03.90 г.

Во второй и, частично, третьей фазах раневого процесса к композиции добавляются препараты коллагена.

Коллаген - это наиболее распространенный белок человеческого тела. Около 70% веса сухого веществ кожи составляет коллаген.

Коллагеновые композиционные материалы не оказывают токсического, раздражающего, антигенного, канцерогенного действий; легко лизируются тканевыми и бактериальными протеазами с пролонгированным высвобождением содержащихся в них препаратов. Разлагаясь на поверхности ТЯ и ДНГР на более простые соединения, метаболиты коллагена принимают активное участие в метаболизме на клеточном уровне и стимулируют репаративные процессы (Магомедов А.Г. и др. Трофические язвы нижних конечностей. - Махачкала, 2000. - 160 с.).

Методика лечения по данному способу была разработана, а эффективность ее подтверждена многочисленными клиническими наблюдениями.

Для непосредственного лечения композиция «Некрацидолизин» приготовляется ех tempore путем смешения навесок ингредиентов в колбе с последующим добавлением дистиллированной воды в обычных условиях, и не требует стерилизации, так как само обладает выраженной бактерицидной активностью.

По предлагаемому способу в 1-ю фазу раневого процесса в первые 3-5 дней после соответствующего туалета поверхности ТЯ и ДНГР в асептических условиях накладываются 6-10 слойные марлевые салфетки, обильно смоченные в композиции «Некрацидолизин» в предпочтительном варианте реализации: метилурацил 1,0; пепсин 4,0; бетаина гидрохлорид 4,0; хлористый натрий 10,0; вода дистиллированная - до 100,0 (рН 2,0). Частота смены повязок - 2 раза в сутки.

В последующем, после очищения ТЯ и ДНГР от некротического отделяемого в асептических условиях на ее поверхность наносится мелконарезанный коллаген (кетгут) или другие официнальные коллагенсодержащие перевязочные материалы слоем толщиной в 3-4 мм. На коллагеновый слой накладывается первый слой марлевой повязки (вырезанный согласно контурам ТЯ или ДНГР) из 8-10 слоев, обильно смоченный в композиции «Некрацидолизин», разбавленном 1:2 дистиллированной водой. Поверх салфетки кольцеобразно накладывается многодырчатый микроирригатор, прикрываемый еще одной 8-10 слойной сухой стерильной салфеткой.

Участок конечности с ТЯ или ДНГР забинтовывается с целью предотвращения смещения повязки. Через микроирригатор в повязку с периодичностью 1-2 раза в сутки подается небольшое количество композиции «Некрацидолизин», разбавленного в отношении 1:2. Смена повязок производятся с интервалом в 7 суток (для контроля над поверхностью ТЯ и ДНГР и определения готовности их к аутодермопластике).

Если ТЯ или ДНГР заживает без применения аутодермопластики, то при очередной перевязке после отмачивания слоев повязки в 3% перекиси водорода, в случае необходимости, можно добавлять на ее поверхность мелконарезанный в асептических условиях коллаген (кетгут) или другие оффицинальные коллагенсодержащие перевязочные материалы, не удаляя полностью остающуюся на поверхности грануляций коллагеновую пленку.

Примеры конкретного применения данного способа.

Пример 1.

Больная Паперная К-Х.З., 67 лет, И.б. №735/35, поступила в клинику 14.01.96 г. с диагнозом: Основной: варикозное расширение подкожных вен обеих нижних конечностей. Осложнения: хроническая венозная недостаточность левой ноги 2 степени, правой - 3 степени, циркулярный дерматосклероз и гиперпигментация в нижней трети правой голени, трофическая язва в нижней трети правой голени по переднемедиальной поверхности размером 114 см². Сопутствующие заболевания - диффузный рецидивный зоб, тиреотоксикоз средней тяжести; коронарокардиосклероз, мерцательная аритмия, сердечно-сосудистая недостаточность 2А степени; хронический обструктивный бронхит с астматическим компонентом; опущение стенок влагалища, выпадение матки; состояние после правосторонней мастэктомии по поводу рака молочной железы в марте 1995 года.

Больная вначале получала традиционную терапию в течение 20 дней с применением химопсина по 150 мг на перевязку. 6.02.97 г. произведена кожная пластика поверхности трофической язвы. Лоскуты вначале прижились, больная была выписана из стационара, так как она отказалась от операции на венозной системе нижних конечностей.

При диспансерном наблюдении отмечено, что лоскуты стали быстро отторгаться, присоединилась инфекция и к марту 1997 г. сформировалась язвенная поверхность с обильным гнойно-некротическим отделяемым площадью 84 см². Края ее пологие, кожа вокруг гиперпигментирована и склерозирована, экзематизирована. Из раневого отделяемого высеян золотистый стафилококк.

Больная вновь госпитализирована в стационар. И.б. №842/42. С 3.03.97 г. по 5.03.97 г. начато лечение композицией «Некрацидолизин» по следующей прописи: метилурацил 1,0; пепсин 4,0; бетаина гидрохлорид 4,0; хлористый натрий 10,0; вода дистиллированная - до 100,0 (рН 2,0). С 6.03.97 г. по 11.03.97 г. - той же композицией, но разбавленной дистиллированной водой в соотношении 1:2 (рН 2,5).

За этот период площадь раневой поверхности сократилась до 35 см². В дальнейшем на ТЯ со сменой через 7 дней накладывались кетгутовые повязки, в которые через микроирригатор дважды в день подавалась разбавленная 1:2 композиция «Некрацидолизин». К 3.04.97 г. ТЯ полностью зажила самостоятельно.

В последующем больной произведено комбинированное иссечение подкожных вен правой н/конечности. Рецидива язвы не отмечено в течение 5 последующих лет наблюдения.

Пример №2.

Больной Курбанов М., 39 лет, И.б. 988/188, поступил 19.03.99 г. с диагнозом облитерирущего эндартериита левой н/конечности, гангреной I пальца левой стопы. 27.03.99 г. произведена операция - левосторонняя поясничная симпатэктомия, экзартикуляция 1 пальца левой стопы с резекцией головки плюсневой кости. В послеоперационном периоде в результате некроза краев послеоперационной раны и присоединения инфекции сформировалась рана, размером 6×3,5×4 см с обильным гнойно-некротическим отделяемым. Высеян золотистый стафилококк.

С 1.04.99 г. в течение двух недель рана лечилась повязками с химотрипсином и 10% раствором натрия хлорида, но без особого эффекта - обильное гнойно-некротическое отделяемое из раны сохранялось.

С 14.04.99 г. по 16.04.99 г., в течение трех дней, при перевязке, после соответствующего туалета с 3% перекисью водорода, к поверхности раны прикладывались салфетки, обильно смоченные в композиции «Некрацидолизин» по следующей прописи: метилурацил 1,0; пепсин 4,0; бетаина гидрохлорид 4,0; хлористый натрий 10,0; вода дистиллированная - до 100,0 (рН 2,0). После очищения от гнойно-некротических тканей с появлением ярко-красных грануляций и краевой эпителизации с целью дальнейшей стимуляции регенерации в течение последующих 9 дней на ДНГР была наложена кетгутовая повязка, в которые через микроирригатор дважды в день подавалась разбавленная 1:2 композиция «Некрацидолизин» (рН 2,5).

Полное заживление раны через 12 дней от начала лечения композицией «Некрацидолизин» совместно с коллагеновыми повязками.

Предлагаемый способ лечения применен в клинике у 66 больных с трофическими язвами и длительно незаживающими гнойными ранами различной этиологии (венозно-трофические, ишемические, рубцово-трофические и т.п.).

Клинический эффект отмечается в первые сутки от начала лечения. Длительно незаживающие гнойные раны и трофические язвы очищаются от гнойно-некротического отделяемого на 3-5 сутки, появляются активные грануляции и краевая эпителизация. В дальнейшем, совместно с коллагеновыми повязками, еще 7-14 суток способ применяется с целью стимуляции регенерации и профилактики вторичного инфицирования.

Преимущество предлагаемого способа подтверждено бактериологически, цитоморфологически, клинически.

По сравнению со способами, использующими панкреатические и бактериальные протеазы, предлагаемый способ ускоряет отторжение некротических тканей, подавляет рост микробов, в том числе устойчивых к антибиотикам. Опасность генерализации инфекции уменьшается. Токсические и аллергические явления исключены. Регенерация тканей происходит существенно быстрее. Все это обуславливает сокращение сроков лечения в 1,5-2 раза и профилактику рецидивов в отдаленном периоде.

В результате клинических испытаний выявлены следующие положительные факторы предлагаемого способа лечения:

1. с целью протеолиза в предлагаемой смеси использован фермент пепсин из группы кислых гидралаз (оптимум рН 2), так как активность его по отношению к другим ферментам из группы щелочных гидралаз (термитаза, папаин, химотрипсин, химопсин, террилиттин и т.п., оптимум рН которых около 8,5) при различных условиях выше в 2-20 раз; пепсин обладает и самой сильной коллагеназной активностью;

2. существенным отличием является то, что вместо слабой органической применяется обладающая амфотерными свойствами солянокислая соль бетаина - бетаина гидрохлорид, который, разлагаясь в растворе, дает свободную 1% соляную кислоту с рН 2,0-2,5, оптимальной для действия пепсина, а также, выступая в качестве буфера, поддерживает данную рН в течение 8-12 часов (в зависимости от количества раневого отделяемого), что оптимально для действия пепсина и бактерицидно воздействует на патогенную микрофлору.

3. средство повышает лимфодренаж тканей (доказано, что повышение кислотности тканей с 7,35 до 5,9 увеличивает ее объем экссудации на 20% за счет притока лимфы, в то же время 10% гипертонический раствор хлорида натрия в составе смеси стимулирует отток тканевой жидкости с токсическими элементами и микрофлорой в повязку);

4. в качестве активных стимуляторов регенерации и цитопротекторов в условиях сильнокислой среды используется бетаин, образующийся при распаде бетаина гидрохлорида, метилурацил и сама кислая среда, создаваемая на поверхности ТЯ и ДНГР;

5. в качестве питательных веществ и пластического материала, доставляемого непосредственно к регенерирующим тканям, использованы продукты ферментативного разложения коллагена (кетгута);

6. в качестве защиты регенерирующих тканей от внешних воздействий и профилактики вторичного инфицирования использованы длительно (7 суток) накладываемые кетгутовые повязки в сочетании с периодической подачей в них композиции «Некрацидолизин».

Сочетанное применение компонентов композиции и препаратов коллагена в данном способе приводит к выраженному синергизму воздействия на ТЯ И ДНГР.

Учитывая низкую стоимость ингредиентов, используемых в составе композиции для лечения по данному способу, можно ожидать значительной экономической эффективности от внедрения его в клиническую практику.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения трофических язв (ТЯ) и длительно незаживающих гнойных ран (ДГНР). Для этого в 1-ую фазу раневого процесса на поверхности ТЯ и ДНГР накладывают ранозаживляющую композицию при следующем соотношении компонентов, мас.%: метилурацил - 0,9-1,1; пепсин - 3,6-4,4; бетаина гидрохлорид 3,6-4,4; хлористого натрия - 9,0-11,0; дистиллированная вода до 100,0. Эту композицию накладывают на хлопчатобумажных носителях. Во вторую и третью фазы на очищенную поверхность ТЯ и ДНГР наносят мелконарезанные препараты коллагена слоем толщиной в 3-4 мм. Затем на коллагеновый слой накладывают слой хлопчатобумажного носителя, обильно смоченный в ранозаживляющей композиции, разбавленной в соотношении 1:2 дистиллированной водой. Поверх хлопчатобумажного носителя накладывают многодырчатый микроирригатор, прикрываемый еще одним стерильным хлопчатобумажным носителем. Способ обеспечивает эффективность лечения за счет ускорения отторжения некротических тканей, подавления роста микробов, уменьшение опасности генерализации инфекции, токсических и аллергических явлений, улучшение регенерации тканей. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения трофических язв (ТЯ) или длительно незаживающих гнойных ран (ДНГР), отличающийся тем, что в 1-й фазе раневого процесса на поверхности ТЯ и ДНГР накладывают ранозаживляющую композицию при следующем соотношении компонентов в мас.%: метилурацил - 0,9-1,1; пепсин - 3,6-4,4; бетаина гидрохлорид 3,6-4,4; хлористого натрия - 9,0-11,0; дистиллированная вода до 100,0 на хлопчатобумажных носителях, а во вторую и третью фазы на очищенную поверхность ТЯ и ДНГР наносят мелко нарезанные препараты коллагена слоем толщиной в 3-4 мм, затем на коллагеновый слой накладывают первый слой хлопчатобумажного носителя, обильно смоченный в ранозаживляющей композиции, разбавленной в соотношении 1:2 дистиллированной водой, поверх хлопчатобумажного носителя накладывают многодырчатый микроирригатор, прикрываемый еще одним стерильным хлопчатобумажным носителем.2. Способ, по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлопчатобумажного носителя используют марлевую повязку в 6-10 слоев.3. Способ, по п.1, отличающийся тем, что в качестве препаратов коллагена используют мелко нарезанный медицинский кетгут или другие официнальные коллагенсодержащие перевязочные материалы.