СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/427 A61K31/426 A61P5/48 

Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые можно использовать для лечения нарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). Более подробно настоящее изобретение в одном варианте включает введение пациенту определенных известных производных тиазолидиндиона и родственных противогипергликемических агентов, которые снижают уровень инсулинового голодания и возвращают человеку нормальную толерантность к глюкозе, предотвращая или отдаляя, таким образом, наступление инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и вызванных этим осложнений.

ПРОТОТИПЫ

Диабет является одним из наиболее широко распространенных в мире хронических заболеваний с существенными личными и финансовыми затратами для пациентов и их семей, так же как и для общества. Существуют различные виды диабета с индивидуальной этиологией и патогенезом. Например, сахарный диабет является нарушением карбогидратного метаболизма, характеризующимся гипергликемией и гликозурией и являющимся результатом неадекватного производства и расходования инсулина.

Сахарный диабет часто развивается в определенных группах риска, одной из таких групп являются люди с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT). Нарушенная толерантность к глюкозе является промежуточным условием между явным инсулиннезависимым сахарным диабетом и обычной толерантностью к глюкозе, при которой реакция на глюкозу, возникающая у человека после приема пищи и определяемая как уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи, является аномальной. У людей этой группы IGT прогрессирует к определенным формам сахарного диабета, в частности к инсулиннезависимому сахарному диабету (NIDDM).

NIDDM, или по-другому диабет типа II, является видом сахарного диабета, преимущественно у взрослых с достаточным производством инсулина, у которых, однако, имеется нарушение инсулинопосредованной утилизации и метаболизма глюкозы в периферических тканях. Показано, что для некоторых людей с диабетом генетическая предрасположенность дает в результате мутацию гена (генов), кодирующего для инсулина, и/или рецептора инсулина, и/или инсулин-опосредованного фактора (факторов) трансдукции сигнала, давая при этом неэффективный инсулин и/или инсулин-опосредованные действия, оставляя, таким образом, утилизацию или метаболизм глюкозы. Нарушенная толерантность к глюкозе у людей прогрессирует в NIDDM со скоростью от 5 до 10% случаев в год.

Неудача лечения NIDDM может привести к смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания и к другим диабетическим осложнениям, включая ретинопатию, невропатию и периферическую невропатию. В течение многих лет лечение NIDDM включало программу, направленную на снижение сахара в крови в комбинации с диетой и физической нагрузкой. С другой стороны, лечение NIDDM включало оральный прием гипогликемических агентов, таких как сульфонилкарбамиды сами по себе или в комбинации с инъекциями инсулина. Недавно показано, что в снижении роста в крови глюкозы после приема пищи эффективны ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза (Lefevre и др., Drugs 1992, 44: 29-38). В Европе и Канаде применяют другой препарат метформин (metformin), бигуанид, используемый первоначально диабетиками, страдающими от ожирения.

В любом случае требуется способ лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM, приносящий облегчение симптомов, улучшающий жизнь, предупреждающий острый и длительные осложнения, снижающий смертность и сопутствующие лечению нарушения у людей, подвергающихся риску заболеть NIDDM. Этим целям соответствуют способы описанного здесь применения раскрытых соединений для лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM.

Соединения, использованные для осуществления настоящего изобретения, и способы получения этих соединений известны. Некоторые из этих соединений раскрыты в WO 91/07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383; Патентах США № 4287200; 4340605; 4438141; 4444779; 4461902; 4572912; 4687777; 4703052; 4725610; 4873255; 4897393; 4897405; 4918091; 4948900; 5002953; 5061717; 5120754; 5132317; 5194443; 5223522; 5232925; и 5260445. Активные соединения, раскрытые в этих публикациях, являются полезными терапевтическими агентами для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Описания этих публикаций включены здесь в виде ссылок, в частности, что касается раскрытых в них активных соединений и способов их получения. Эти соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны для лечения нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM и вызванных этим осложнений.

Указанные выше ссылки не содержат описания применения соединений, идентифицированных в настоящем изобретении, для лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM и вызванных этим осложнений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM. Известно, что люди с нарушенной толерантностью к глюкозе гораздо быстрее прогрессируют к NIDDM, чем люди с нормальной толерантностью к глюкозе. Saad и др. New Engi JMed 1988; 319: 1500-6. Если можно нормализовать нарушенную толерантность к глюкозе, то, возможно, удастся задержать или предупредить прогрессирование болезни у этих людей к NIDDM.

Соединения, полезные для осуществления настоящего изобретения, у многих людей снижают уровень инсулина натощак, улучшают чувствительность к инсулину и восстанавливают толерантность к глюкозе до нормального уровня. В качестве агентов, обладающих указанными выше эффектами (в смысле восстановления толерантности к глюкозе) при профилактике людей с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM, полезны соединения со следующими формулами.

Таким образом, настоящее изобретение включает применение соединений формулы I

где R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу;

R³ представляет атом водорода, C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, алициклическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, гетероциклическую ацильную группу, аралифатическую ацильную группу, (C₁-С₆ алкоси)карбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу;

R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода, C₁-C₅ алкильную группу или C₁-C₅ алкокси-группу, или R⁴ и R⁵ вместе представляют C₁-C₄ алкилендиокси-группу;

n равно 1, 2 или 3;

W представляет -СН₂-, >СО или CH-OR⁶ группу (в которой R⁶ представляет любой из атомов или групп, определенных для R³, и может быть таким же, как R³, или отличаться от него); и

Х и Y одинаковые или разные, и каждый представляет атом кислорода или имино-группу (=NH);

и их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение включает также применение соединений формулы II

где R₁₁ является замещенным или незамещенным алкилом, алкокси-группой, циклоалкилом, фенилалкилом, фенилом, ароматической ацильной группой, 5- или 6-членной гетероциклической группой, включающей 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или группой формулы

где R₁₃ и R₁₄ одинаковые или разные, и каждый является низшим алкилом, или R₁₃ и R₁₄ соединены друг с другом непосредственно либо через гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, с образованием 5- или 6-членного кольца; где R₁₂ обозначает связь или низшую алкиленовую группу; и где L₁ и L₂ одинаковые или разные, и каждый является водородом или низшим алкилом, или L₁ и L₂ соединены, образуя алкиленовую группу; или их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение включает также применение соединений формулы III

где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо является водородом, низшим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группой, содержащей от 1 до б атомов углерода, галогеном, этинилом, нитрилом, метилтио-группой, трифторметилом, винилом, нитро-группой или галоген-замещенной бензилокси-группой; n равно от 0 до 4; и их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы IV

где пунктирная линия обозначает связь или отсутствие связи;

V является -СН=СН-, -N=CH-, -CH=N- или S;

D является СН₂, СНОН, СО, C=NOR₁₇ или СН=СН;

Х является S, О, NR₁₈, -CH=N или -N=CH;

Y является СН или N;

Z является водородом, (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇) циклоалкилом, фенилом, нафтилом, пиридилом, фурилом, тиенилом или фенилом, моно- или дизамещенным одинаковыми или разными группами, каждая из которых является (C₁-С₃)алкилом, трифторметилом, (C₁-С₃)алкокси-группой, фтором, хлором или бромом;

Z₁ является водородом или (C₁-С₃)алкилом;

R₁₇ и R₁₈ каждый независимо является водородом или метилом; и n равно 1, 2 или 3;

их фармацевтически пригодных солей и их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, когда соединение содержит основный азот.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы V

где пунктирная линия обозначает связь или отсутствие связи;

А и В каждый независимо является СН или N при условии, что когда А или В является азотом, другой является СН;

X₁ является S, SO, SO₂, CH₂, СНОН или СО;

n равно 0 или 1;

Y₁ является CHR₂₀ или R₂₁ при условии, что X₁ является SO₂ или СО, когда n равно 1 и Y₁ является NR₂₁;

Z₂ является CHR₂₂, CH₂CH₂, СН=СН,, OCH₂, OCH₂, SCH₂, SOCH₂, или SO₂CH₂;

R₁₉, R₂₀ и R₂₁ и R₂₂ каждый независимо является водородом или метилом; и

Х₂ и Х₃ каждый независимо является водородом, метилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, гидроксилом, метокси-группой, фенокси-группой, бензилокси-группой, бромом, хлором или фтором;

их фармацевтически пригодных катионных солей или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, когда А и В является N.

Настоящее изобретение касается также применения соединений формулы VI

или их фармацевтически пригодных солей, где R₂₃ является алкилом с 1-6 атомами углерода, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, фенилом или моно- или дизамещенным фенилом, в котором каждый из указанных заместителей независимо является алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси-группой с 1-3 атомами углерода, галогеном или трифторметилом.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы VII

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где;

А₂ представляет алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или аралкильную группу, где алкиленовая или арильная часть может быть замещенной или незамещенной,

А₃ представляет бензольное кольцо, имеющее всего вплоть до 3 произвольных (необязательных) заместителей;

R₂₄ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой алкильная или арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу; или А₂ вместе с R₂₄ представляет замещенную или незамещенную С_2-3 полиметиленовую группу, необязательные заместители для полиметиленовой группы выбирают из алкильных или арильных, или соседние заместители вместе с метиленовыми углеродными атомами, к которым они прикреплены, образуют замещенную или незамещенную фениленовую группу;

R₂₅ и R₂₆ каждый представляет водород, или R₂₅ и R₂₆ вместе представляют связь,

Х₄ представляет О или S; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы VIII

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где;

R₂₇ и R₂₈ каждый независимо представляет алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или аралкильную группу, замещенную или незамещенную по арильной или алкильной части; или R₂₇ вместе с R₂₈ представляют химически связанную группу, состоящую из произвольно замещенной метиленовой группы и либо еще одной произвольно замещенной метиленовой группы, либо атома О или S, необязательные заместители для указанных метиленовых групп выбирают из алкила, арила или аралкила, или заместители соседних метиленовых групп вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную фениленовую группу;

R₂₉ и R₃₀ каждый представляет водород, или R₂₉ и R₃₀ вместе представляют связь;

А₄ представляет бензольное кольцо, имеющее всего вплоть до 3 произвольных заместителей;

Х₅ представляет О или S; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы IX

или его таутомерией формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где:

А₅ представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу,

А₆ представляет бензольное кольцо, имеющее всего до 5 заместителей;

Х₆ представляет О, S или NR₃₂, где R₃₂ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, где арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу;

Y₂ представляет О или S;

R₃₁ представляет алкильную, аралкильную или арильную группу; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Подходящие ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные, одиночные или конденсированные кольцевые ароматические гетероциклические группы, содержащие в каждом кольце вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота.

Преимущественные ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные одиночные кольцевые ароматические гетероциклические группы, имеющие от 4 до 7 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов.

В частности ароматическая гетероциклическая группа включает 1, 2 или 3 гетероатома, главным образом, 1 или 2, выбранных из кислорода, серы или азота.

Если A₅ представляет 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают тиазолил и оксазолил, главным образом оксазолил.

Если A₅ представляет 6-членную ароматическую гетероцикличестую группу, подходящие группы включают пиридил или пиримидил.

Подходящий R₃₁ представляет алкильную группу, в частности C_1-6 алкильную группу, например, метильную. Предпочтительный A₅ представляет фрагмент формулы (а), (b) или (с):

где R₃₃ и R₃₄ каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу или, когда R₃₃ и R₃₄ присоединены к соседним атомам углерода, то R₃₃ и R₃₄, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, в котором каждый атом углерода, представленный вместе R₃₃ и R₃₄ может быть замещенным или незамещенным, и во фрагменте формулы (а) Х₇ представляет кислород или серу.

В преимущественном аспекте R₃₃ и R₃₄ вместе представляют фрагмент формулы (d);

где R₃₅ и R₃₆ независимо представляет водород, галоген, замещенную или незамещенную алкильную или алкокси-группу.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединений формулы Х

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где:

А₇ представляет замещенную или незамещенную арильную группу,

A₈ представляет бензольное кольцо, имеющее всего до 5 заместителей;

Х₈ представляет О, S или NR₃₉, где R₃₉ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу; Y₃ представляет О или S;

R₃₇ представляет водород;

R₃₈ представляет водород или алкильную, аралкильную или арильную группу; или

R₃₇ и R₃₈ вместе представляют связь, и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы XI

или его таутомерией формы, и/или их фармацевтически пригодных солей, и/или их фармацевтически пригодных сольватов, где:

А¹ - представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;

R¹ - представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу;

А² представляет бензольное кольцо, имеющее в общей сложности вплоть до пяти заместителей; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Подходящие ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные, одиночные или конденсированные кольцевые ароматические гетероциклические группы, содержащие в каждом кольце до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота.

Преимущественные ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные одиночные кольцевые ароматические гетероциклические группы, имеющие от 4 до 7 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов.

В частности ароматическая гетероциклическая группа включает 1, 2 или 3 гетероатома, главным образом 1 или 2, выбранных из кислорода, серы или азота.

Если A₅ представляет 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают тиазолил и оксазолил, главным образом оксазолил.

Если A₅ представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают пиридил или пиримидил.

Предпочтительный А¹ представляет фрагмент формулы (а), (b) или (с);

где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, или, когда R⁴ и R⁵ присоединены к соседним атомам углерода, R⁴ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, в котором каждый атом углерода, представленный вместе группами R⁴ и R⁵ может быть замещенным или незамещенным; и во фрагменте формулы (а) Х представляет кислород или серу.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формул XII и XIII

или их фармацевтически пригодных солей, где пунктирная линия представляет связь или отсутствие связи; R является циклоалкилом длиной от трех до семи атомов углерода, нафтилом, тиенилом, фурилом, фенилом или замещенным фенилом, в котором указанный заместитель является алкилом длиной от одного до трех атомов углерода, алкокси-группой длиной от одного до трех атомов углерода, трифторметилом, хлором, фтором или бис(трифторметилом); R₁ является алкилом длиной от одного до трех атомов углерода; Х является О или С=O; А является О или S; и В является N или СН.

Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы XI, в которых пунктирная линия представляет связь, R₁ является метилом, Х является О и А является О. Особо предпочтительны в этой группе соединения, где R является фенилом, 2-нафтилом и 3,5-бис(трифторметил)фенилом.

Второй группой предпочтительных соединений являются соединения формулы XII, в которых пунктирная линия представляет связь, R₁ является метилом и А является О. Особо предпочтительны в этой группе соединения, где В является СН и R является фенилом, п-толилом, м-толилом, циклогексилом и 2-нафтилом. Также особо предпочтительно соединение, где В является N и R является фенилом.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование фармацевтической композиции при упомянутых выше способах лечения, включающее назначение эффективного количества соединения формул с I по XIII вместе с фармацевтически пригодным носителем в виде дозированной формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения, применяемые в способах лечения настоящего изобретения, являющиеся производными 5-[4-(хромоаналкокси)-бензил]-тиазолидена, можно представить формулами (Ia), (Ib) и (Ic)

(в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, Y и Z такие, как определено выше) и включают их фармацевтически пригодные соли.

В соединениях настоящего изобретения, где R¹ или R² представляют алкильную группу, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и предпочтительно является первичной или вторичной алкильной группой, например метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, пентильной или изопентильной группой.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет алифатическую ацильную группу, эта группа предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода и может включать одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. Примеры таких групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, метакрилоил и кротонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет алициклическую ацильную группу, предпочтительными группами являются циклопен-танкарбонил, циклогексанкарбонил или циклогептанкарбонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет ароматическую ацильную группу, ее ароматическая часть необязательно может иметь один или более заместителей (например, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-заместители, галогены, алкилы или гидроксилы); примеры таких ароматических ацильных групп включают бензоил, п-нитробензоил, м-фторбензоил, о-хлорбензоил, п-аминобензоил, м-(диметиламино)бензоил, о-метоксибензоил, 3,4-дихлорбензоил, 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоил и 1-нафтоил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет гетероциклическую ацильную группу, ее гетероциклическая часть предпочтительно имеет один или более (предпочтительно один) гетероатом: кислород, серу или азот и содержит от 4 до 7 атомов в кольце; примеры таких гетероциклических ацильных групп включают 2-фуроил, 3-теноил, 3-пиридинкарбонил (никотиноил) и 4-пиридинкарбонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет аралифатическую ацильную группу, ее алифатическая часть необязательно может иметь одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей, а ее арильная часть необязательно может иметь один или более заместителей (например, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-заместители, галогены, алкилы или гидроксилы), примеры таких аралифатических ацильных групп включают фенил-ацетил, п-хлорфенилацетил, фенилпропионил и циннамоил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет (C₁-С₆ алкокси)карбонильную группу, ее алкильная часть может быть любой из алкильных групп, определенных для R¹ и R², но предпочтительными являются метильная и этильная группы, и, следовательно, предпочтительной алкоксикарбонильной группой, представленной R³, R⁶ или R^6' , является метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет аралкилоксикарбонильную группу, ее аралкильная часть может быть любой из включенных в аралифатическую ацильную группу, представленную R³, R⁶ или R^6', но предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа.

Если R⁴ и R⁵ представляют алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными, линейными или разветвленными алкильными группами. Предпочтительно они имеют от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил.

Если R⁴ и R⁵ представляют алкокси-группы, они могут быть одинаковыми или разными, линейными или разветвленными группами, имеющими предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутокси-группы. По-другому, R⁴ и R⁵ вместе могут представлять C₁-C₄ алкилендиокси-группу, более предпочтительны метилендиокси- и этилендиокси-группа.

Предпочтительными классами соединений формулы I являются следующие:

(1) Соединения, в которых R³ представляет атом водорода, C₁-С₆ алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или гетероциклическую ацильную группу.

(2) Соединения, в которых Y представляет атом кислорода; R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу, R³ представляет атом водорода, C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или пиридинкарбонильную группу; и R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода, C₁-C₅ алкильную группу или C₁ или С₂ алкокси-группу.

(3) Соединения, определенные выше в (2), в которых:

R¹, R², R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу; n равно 1 или 2;

и W представляет группу -СН₂- или >СО.

(4) Соединения, определенные выше в (3), в которых: R³ представляет атом водорода, C₁-C₅ алифатическую ацильную группу, бензоил или никотинил.

(5) Соединения, определенные выше в (4), в которых: R¹ и R⁴ одинаковые или разные, и каждый представляет C₁-C₅ алкильную группу; R² и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или метильную группу; и R³ представляет атом водорода или C₁-C₄ алифатическую ацильную группу.

(6) Соединения, в которых: W представляет группу -СН₂-или >СО; Y и Z оба представляют атомы кислорода; n равно 1 или 2; R¹ и R⁴ одинаковые или разные, и каждый представляет C₁-C₄ алкильную группу; R² и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или метильную группу; и R³ представляет атом водорода или C₁-C₄ алифатическую ацильную группу.

(7) Соединения, определенные выше в (6), в которых n равно 1.

(8) Соединения, определенные выше в (6) или (7), в которых W представляет группу -CH₂- или >СО.

Предпочтительными среди соединений формулы I являются те, в которых:

R¹ является C₁-C₄ алкильной группой, более предпочтительно метильной или изобутильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой;

R² является атомом водорода или C₁-C₄ алкильной группой, предпочтительно атомом водорода или метильной или изопропильной группой, более предпочтительно атомом водорода или метильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой;

R³ является атомом водорода, C₁-C₄ алифатической ацильной группой, ароматической ацильной группой или пиридинкарбонильной группой, предпочтительно атомом водорода или ацетилом, бутирилом, бензоилом или никотинилом, более предпочтительно атомом водорода или ацетилом, бутирилом или бензоилом, наиболее предпочтительно атомом водорода или ацетильной группой;

R⁴ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой или C₁ или С₂ алкокси-группой, предпочтительно метилом, изопропилом, трет-бутилом или метокси-группой, более предпочтительно метилом или трет-бутилом, наиболее предпочтительно метильной группой;

R⁵ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой или C₁ или С₂ алкокси-группой, предпочтительно атомом водорода или метильной или метокси-группой, более предпочтительно атомом водорода или метильной группой и наиболее предпочтительно метильной группой;

n равно 1 или 2, предпочтительно 1;

Y является атомом кислорода;

Z является атомом кислорода или имино-группой, наиболее предпочтительно атомом кислорода; и

W является -СН₂- или >С=O группой, предпочтительно -СН₂-группой.

Что касается общей формулы II, заместители от 1 до 3 могут быть любыми, выбранными из нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-групп, галогенов, алкилов или гидроксила, ароматическая ацильная группа может быть бензоилом и нафтоилом. Алкильная группа R₁₁ может быть алкилом с линейной или разветвленной цепью с количеством углеродных атомов от 1 до 10, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; циклоалкильная группа R₁₁ может быть циклоалкилом с количеством углеродных атомов от 3 до 7, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; и фенилалкильная группа R₁₁ может быть фенил-алкилом с количеством углеродных атомов от 7 до 11, таким как бензил или фенетил. В качестве примеров гетероциклических групп R₁₁ можно упомянуть 5-членные или 6-членные группы, каждая из которых включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как пиридил, тиенил, фурил, тиазолил и др. Когда R₁₁ является

каждый из низших алкилов R₁₃ и R₁₄ может быть низшим алкилом с количеством углеродных атомов от 1 до 4, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил. Когда R₁₃ и R₁₄ соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членной гетероциклической группы при участии соседнего атома N, т.е., в виде:

эта гетероциклическая группа может также включать гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, примером таких групп служат пиперидино, морфолино, пирролидино и пиперазино. Низшая алкиленовая группа R₁₂ может содержать от 1 до 3 атомов углерода и, таким образом, может быть, например, метиленом, этиленом или триметиленом. Связь R₁₂ эквивалентна символам "-", "." или подобным используемым в химических структурных формулах, а когда R₁₂ представляет такую связь, соединение общей формулы II представлено следующей общей формулой II(а):

Таким образом, когда R₁₂ является связью, прилегающие к ней с двух сторон атомы напрямую связаны друг с другом. В качестве примеров низших алкилов L₁ и L₂, можно упомянуть низшие алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 3, такие как метил и этил. Алкиленовая группа, образованная при объединении L-₁ и L₂, является группой формулы -(СН₂)n- [где n равно целому числу от 2 до 6]. Упомянутые выше циклоалкильные, фенилалкильные, фенильные и гетероциклические группы, так же как указанная гетероциклическая группа:

могут иметь от 1 до 3 заместителей в произвольных положениях соответствующих колец. В качестве примеров таких заместителей можно упомянуть низшие алкилы (например, метил, этил и др.), низшие алкокси-группы (например, метокси-, этокси- и др.), галогены (например, хлор, бром и др.) и гидроксил. Под общую формулу II подпадает также случай, когда алкилендиокси-группа формулы -О- (CH₂)_m-O- [где m равно целому числу от 1 до 3], такая как метилендиокси-группа, присоединена к двум соседним атомам углерода кольца, образуя дополнительное кольцо.

Предпочтительными соединениями формулы III являются такие, в которых каждый из R₁₅ и R₁₆ независимо является водородом, низшим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, галогеном, этинилом, нитрилом, трифторметилом, винилом или нитро-группой; n равно 1 или 2; и их фармацевтически пригодные соли.

Предпочтительными соединениями формулы IV являются такие, в которых пунктирная линия представляет отсутствие связи, в частности, когда D является СО или СНОН. Более предпочтительными являются соединения, в которых V является -СН=СН-, -CH=N- или S, и n равно 2, в частности, те соединения, в которых Х является О, и Y является N, Х является S, и Y является N, Х является S, и Y является СН, или Х является -CH=N- и Y является СН. В наиболее предпочтительных соединениях Х является О или S, и Y является N, образуя группы оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил; наиболее конкретно группы 2-[(2-тиенил), (2-фурил), фенил или замещенный фенил]-5-метил-4-оксазолил.

Предпочтительными соединениями формулы V являются:

а) те соединения, в которых пунктирная линия представляет отсутствие связи, А и В каждый является СН, Х является СО; n равно 0; R₁₉ является водородом, Z₂ является CH₂CH₂ или СН=СН, и Х₃ является водородом, в особенности, когда Х₂ является водородом, 2-метокси-группой, 4-бензилокси-группой или 4-фенилом;

b) те соединения, в которых А и В каждый является СН, Х является S или SO₂; n равно 0; R₁₉ является водородом, Z₂ является СН₂СН₂ и Х₃ является водородом, в особенности, когда Х₂ является водородом или 4-хлором.

Предпочтительной группой являются соединения формулы VI, в которых R₂₃ является (C₁-C₆) алкилом, (С₃-С₇) циклоалкилом, фенилом, галогенфенилом или (C₁-C₆) алкилфенилом. Особенно предпочтительными в этой группе являются соединения, где R₂₃ является фенилом, метилфенилом, фторфенилом, хлорфенилом или циклогексилом.

Когда при описании формулы VII, использованный здесь для Х термин "арил" включает фенил и нафтил, подходящим является фенил, произвольно имеющий до 5 заместителей, предпочтительно до 3 заместителей, выбранных из галогена, алкила, фенила, алкокси-группы, галогеналкила, гидроксила, аминогруппы, нитро-группы, карбоксила, алкоксикарбонила, алкокси-карбонилалкила, алкилкарбонилокси-группы или алкил-карбонила.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, предпочтительно к хлору.

Термин "алкил" и "алкокси" относятся к группам, имеющим линейные или разветвленные углеродные цепи и содержащие до 12 атомов углерода.

Подходящими алкильными группами являются C_1-12 алкильные группы, особенно C_1-6 алкильные группы, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.

Подходящие заместители для любых алкильных групп включают заместители, указанные выше в связи с термином "арил".

Подходящие заместители для любых гетероциклических групп включают до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси-группы, арила и галогенов, или любые 2 заместителя при соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать арильную группу, предпочтительно бензольное кольцо, в которой атомы углерода арильной группы, представленной указанными двумя заместителями, могут сами быть замещенными или незамещенными.

Далее приведен список конкретных примеров соединений настоящего изобретения:

(+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6-окси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил)-2,4-тиазолидиндион: троглитазон (troglitazone);

4-(2-нафтилметил)-1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид;

5-[4-[2-[N-(бензоксазол-2-ил)-N-метиламино]этокси]бензил]-5-метилтиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[2-[2,4-диоксо-5-фенилтиазолидин-3-ил]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[2-[N-метил-N-(феноксикарбонил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион;

5-[4-(2-феноксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[2-(4-хлорфенил)этилсульфонил]бензил]тиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил]тиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиадиазолидин-2,4-дион: циглитазон (ciglitazone);

5-[[4-(3-окси-1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиадиазолидин-2,4-дион;

5-[4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этоксил]бензил]-тиадиазолидион-2,4-дион;

5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этоксил]бензил]тиадиазолидин-2,4-дион: пиоглитазон (pioglitazone);

5-[(2-бензил-2,3-дигидробензопиран)-5-илметил]тиадиазолин-2,4-дион: энглитазон (englitazone);

5-[[2-(2-нафтилметил)бензоксазол]-5-илметил]-тиадиазолин-2,4-дион;

5-[4-[2-(3-фенилуреидо)этоксил]бензил]тиадиазолин-2,4-дион;

5-[4-[2-[N-(бензоксазол-2-ил)-N-метиламино]этокси]бензил]тиадиазолин-2,4-дион;

5-[4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил]тиадиазолин-2,4-дион;

5-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)бензофуран-5-илметил]оксазолидин-2,4-дион;

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион; и

5-[4-[2-[N-(бензоксазол-2-ил)-N-метиламино]этокси]бензил]оксазолидин-2,4-дион.

Приведенное здесь определение "осложнения NIDDM" относится к сердечно-сосудистым осложнениям или некоторым нарушениям обмена веществ и расстройствам кровообращения, которые связаны с гипергликемией, например невосприимчивость к инсулину, гиперинсулинемия, и/или гиперпроинсулинемия, замедленое выделение инсулина, дислипидемия, ретинопатия, периферическая невропатия, нефропатия и гипертензия.

Соединения формул с I по XIII, кроме того, способны образовывать фармацевтически пригодные основные соли.

Соединения формул с I по XIII, кроме того, способны образовывать фармацевтически пригодные соли присоединения кислот и/или основные соли. Все эти формы входят в область настоящего изобретения.

Фармацевтически пригодные соли присоединения кислот соединений формул с I по XIII включают соли, производные нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая и подобные, а также соли, производные нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкановые дикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и др. Следовательно, такие соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, соли янтарной, пробковой, себациновой, фумаровой, малеиновой, миндальной кислот, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты и подобные. Рассматриваются также соли аминокислот, такие как соли аргинина и подобные, и глюконаты, соли галактуроновой кислоты, н-метилглюкамин (см., например, Berge S.M. и др. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19).

Соли присоединения кислот указанных основных соединений образуются посредством взаимодействия свободной основной формы с достаточным количеством нужной кислоты, давая соль обычным способом. Свободную основную форму можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием и выделения свободного основания обычным способом или как указано выше. Свободные основные формы отличаются от соответствующих солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но с другой стороны, что касается целей настоящего изобретения, соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Фармацевтически пригодные соли присоединения оснований образуются с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S.M. и др. "Pharmaceutical Salts", Journal ofPharmaceutical Science 1977; 66:1-19)

Соли присоединения оснований указанных кислотных соединений получают путем взаимодействия свободной кислотной формы с достаточным количеством необходимого основания, получая соль обычным способом. Свободную кислотную форму можно регенерировать посредством взаимодействия соли с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом или как указано выше. Свободные кислотные формы отличаются от соответствующих солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но с другой стороны, что касается целей настоящего изобретения, соли эквивалентны соответствующим свободным кислотам.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать как в сольватированных формах, включая гидраты, так и в несольватированных формах. В основном сольватированные формы, включая гидраты, эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в область настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения имеют один или более хиральных центров, и каждый центр может существовать в различных конфигурациях. Следовательно, соединения могут образовывать стереоизомеры. Хотя все они здесь представлены ограниченным количеством молекулярных формул, настоящее изобретение включает применение как индивидуальных выделенных изомеров, так и смесей, включая рацемиты соединений. Когда применяют методики стереоспецифического синтеза или при получении данных соединений используют в качестве исходных материалов оптически активные соединения, можно сразу получить индивидуальные изомеры соединений; с другой стороны, если получают смесь изомеров, можно обычными способами разделения получить индивидуальные изомеры или использовать смесь как она есть без разделения.

Кроме того, тиазолиденовая или оксазолиденовая часть этих соединений формул с I по XIII может существовать в таутомерных формах. Все таутомеры представлены формулами с I по XIII, и подразумевается, что они являются частью настоящего изобретения.

Фармацевтически пригодные носители для получения фармацевтически пригодных композиций из соединений настоящего изобретения могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые препаративные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может состоять из одного или более веществ, которые могут также исполнять роль разбавителей, вкусовых и ароматизирующих агентов, связующих, консервантов, разрыхляющих агентов или материалов капсул.

В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан в подходящем отношении с носителем, имеющим необходимые связывающие характеристики, и спрессован в таблетки, необходимой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксилметилцеллюлоза, низкоплавкий парафин, масло какао и подобные. Подразумевают, что термин "препаративная форма" включает лекарственную композицию из активного соединения и инкапсулирующего материала в качестве носителя, обеспечивающего образование капсул, в которых активный компонент с другими носителями или без них окружен связанным с ним инкапсулирующим носителем. Аналогично включают облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в виде твердых лекарственных форм, подходящих для орального применения.

Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий парафин, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент при перемешивании. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы подходящего размера и оставляют отверждаться при охлаждении.

Жидкие препаративные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы в водном пропиленгликоле. Для парентерального введения жидкие препаративные формы можно приготовить в виде растворов в водном полиэтиленгликоле.

Водные растворы, подходящие для орального применения, можно получать путем растворения активного компонента в воде, добавляя подходящие красители, вкусовые и ароматизирующие добавки, стабилизаторы и загустители, если требуется.

Водные растворы, подходящие для орального применения, можно получать путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязкими материалами, такими как природные или синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Включают также твердые препаративные формы, которые незадолго до применения предполагается превращать в жидкие препаративные формы для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препаративные формы могут содержать в добавок к активному компоненту красители, вкусовые и ароматизирующие добавки, стабилизаторы, буферы, синтетические или природные подслащающие агенты, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и подобные.

Фармацевтическая препаративная форма преимущественно является формой для разового приема. В таком виде препаративную форму подразделяют на разовые дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Лекарственная форма для разового приема может представлять собой расфасованную препаративную форму, упаковка при этом содержит дискретные количества препаративной формы, такие как расфасованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также лекарственная форма для разового приема может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой самой по себе, или в упаковке может быть подходящее количество любой из этих форм.

Количество активного компонента в препаративной форме для разового применения можно варьировать или регулировать от 0,1 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,5 мг до 100 мг согласно конкретному применению и эффективности активного компонента. Если требуется, композиция может также содержать другие совместимые терапевтические агенты.

При терапевтическом применении для лечения таких групп риска, как люди со сниженной толерантностью к глюкозе, с целью предупреждения или задержки атаки NIDDM и вызванных им осложнений соединения, применяемые в фармацевтических способах данного изобретения, принимают вместе с фармацевтически пригодным носителем при начальной дозе примерно от 0,01 мг до 20 мг на кг ежедневно. Предпочтительна дневная доза примерно от 0,01 мг до 10 мг на килограмм. Однако дозировку можно варьировать в зависимости от потребности пациента, тяжести состояния болезни и применяемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации является задачей специалиста. Обычно лечение начинают с меньших доз, меньше, чем оптимальная доза соединения. После чего дозировку понемногу увеличивают до тех пор, пока не достигнут оптимального для данных обстоятельств эффекта. Для удобства общую дневную дозу можно поделить и, если требуется, принимать порциями в течение дня.

Соединения формул с I по XIII являются ценными агентами для возвращения человека к состоянию толерантности к глюкозе и, следовательно, предотвращают или отдаляют наступление NIDDM. Далее приведены иллюстрации исследования, проведенного с целью показать, что соединения обладают раскрытой активностью, при использовании предпочтительного соединения троглитазона.

ПРИМЕР 1

Исследуя параллельные группы амбулаторных больных методом слепой случайной выборки при наличии плацебо-контроля и использовании фиксированной дозы, сравнивают действия проверяемого соединения (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6-окси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (троглитазон - troglitazone) с действием плацебо на толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Тест на нарушение толерантности к глюкозе (IGT) включает 2-недельный период обследования и 12-недельный период лечения. Методом случайной выборки выбрали пятьдесят шесть пациентов для лечения с использованием плацебо или 400 мг/день троглитазона. До лекарственной терапии, через 6 недель и через 12 недель лечения путем случайной выборки проводили тестирование на толерантность к орально вводимой глюкозе (OGTT) и тестирование на толерантность к глюкозе, вводимой частыми порциями внутривенно (FSIGTT), для проверки чувствительности к инсулину.

Пациенты, включенные в данное исследование, были взрослыми людьми с умеренно хорошим здоровьем, имеющие IGT согласно критерию WHO, как показано тестом OGTT (Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Berrett P.H., International Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glucose Tolerance, Diabetes Care 1985; 8(6):562-7). Большинство обследованных пациентов были родственниками пациентов с NIDDM, пациентами, имеющими истории болезни с гестационным сахарным диабетом, пациентами, имеющими истории болезни с предыдущим аномальным тестом OGTT, или пациентами с другими показателями невосприимчивости к инсулину (болезнь коронарной артерии, ожирение, гипертриглицеридемия и гипертензия) (табл.1)

Тест OGTT проводят согласно следующей процедуре:

исследование назначают утром после 10-14-часового голодания. Во время голодания можно пить воду, но не кофе. Необходимо, чтобы пациенты во время теста оставались в положении сидя. Прием изучаемых медикаментов пропускают утром при тестировании и принимают лекарства со вторым завтраком.

В пробирку для отделения сыворотки собирают 5 мл венозной крови для получения базовой линии.

Орально вводят глюкозу (от 1,75 г/кг веса тела максимум до 75 г) в виде жидкого напитка, который необходимо выпить не более чем за 5 минут.

В пробирку для отделения сыворотки собирают по 5 мл венозной крови каждые 30 минут в течение 2 часов, считая от начала приема глюкозы.

Каждый образец крови оставляют свертываться в течение 30 минут. Образцы центрифугируют до разделения сгустка крови и сыворотки хорошо сформированным полимерным барьером. Из каждого образца переносят сыворотку в пластиковые пробирки, используя для каждого отдельную пипетку, и сразу замораживают. Если по какой-либо причине центрифугирование образцов отложено, образцы охлаждают и центрифугируют при первой возможности.

Замороженные образцы проверяют на толерантность к орально вводимой глюкозе согласно диагностическому критерию WHO (табл.1).

Таблица 1 Диагностический критерий WHOГлюкоза сыворотки мг/дл (ммоль/л)НормаIGTДиабетНатощак<140 (<7,8)<140 (<7,8)>140 (>7,8)2 часа<140 (<7,8)140-199 (7,8-11,1)>200 (>11,1)

ПРОТОКОЛ 1

Таблица 2 Результаты леченияИсследуемое соединение А2-час.глюкоза (мг/дл)Инсулин натощак (UIU/мл)Базовая линия6 недельБазовая линия6 недель1167,0081,0014,402,002143,00146,009,1025,703143,00106,004,006,204167,0085,0012,7011,305166,00113,0013,2013,306158,00101,0020,0011,307148,0081,008,302,008166,00172,0021,809,309187,00158,0022,5012,2010147,0098,0012,007,70Плацебо    1182,00155,0020,7017,202154,00125,0010,3010,903145,00155,0012,3012,104160,00133,0025,9011,605184,00177,0027,7020,206160,00193,0023,9050,307144,00145,005,508,608148,00132,0015,4012,209181,00229,0018,1027,7010170,00141,0019,8013,50

Результаты тестов OGTT показывают, что лечение с использованием исследуемого соединения коррелирует с восстановлением уровня инсулина натощак и возвращением толерантности к глюкозе к нормальному уровню примерно у 70% пациентов. За исключением одного плацебо-респондента лечение с использованием плацебо не вызывает существенных изменений уровня инсулина натощак и показателей толерантности к глюкозе (табл.2, 3).

ПРОТОКОЛ 1

Таблица 3 Сводка результа тов теста OGTT (глюкоза, мг/дл)ЛечениеЧасыМассовое обследование (N=38)6 недель (N=37)12 недель (N=19)Соединение А01058895 0,5173153157 1,0185151162 1,5170145152 2,0160123131Плацебо010210099 0,5169164163 1,0184191186 1,5176181176 2,0162155150

Эти результаты показывают, что среднее значение 2-часовой глюкозы по данным OGTT возвращается к нормальному уровню для пациентов, прошедших лечение в течение 6 недель и 12 недель с использованием исследуемого соединения А, по сравнению с применением плацебо, которое не показывает значительного изменения среднего значения для 2-часовой глюкозы.

ПРОТОКОЛ 1

Таблица 4 Изменение от IGT (нарушенной толерантности к глюкозе) к нормальному состоянию через 6 недель лечения по данным WHOклассификацииЛечениеIGT при массовом обследованииИзменение к нормеСоединение А1812 (67%)Плацебо197 (37%)

Результаты показывают, что при обследовании пациент за пациентом значительно больше людей испытывают изменения от IGT к нормальной толерантности к глюкозе после лечения с использованием исследуемого Соединения А (67%), чем с использованием плацебо (37%) (табл.4).

Настоящее изобретение можно воплотить в другие специфические формы, не отступая от смысла изобретения или существенных характерных признаков. Описанные варианты нужно рассматривать во всех аспектах только как иллюстративные, но не ограничительные. Следовательно, область изобретения определена приложенной формулой изобретения, так же как предшествующим описанием. Все изменения, которые происходят в пределах значения и области эквивалентности пунктов формулы изобретения, должны быть включены в область изобретения.

Изобретение относится к медицине, к способам лечения нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) с целью предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Варианты способа включают введение пациенту соединений формулы I или II или их фармацевтически приемлемых солей, в частности таких соединений, как (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7.8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион, пиоглитазон, циглитазон. Изобретение обеспечивает предупреждение развития ИНСД у пациентов с НТГ путем уменьшения инсулиновой недостаточности и нормализации толерантности к глюкозе у клинически здоровых пациентов, не имеющих повышенных базальных уровней глюкозы крови. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета у пациентов, страдающих нарушенной толерантностью к глюкозе, включающий введение пациенту, страдающему от данного заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

где R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу;

R³ представляет атом водорода,

R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу;

n равно 1, 2 или 3;

W представляет группу формулы -СН₂-;

Y и Z одинаковые или разные, и каждый представляет атом кислорода или иминогруппу,

или его фармацевтически приемлемой соли.

где R₁₁ является фенильной группой, которая может быть необязательно замещена C₁-C₅ алкильной группой, С₃-С₆ циклоалкильной группой, которая может быть необязательно замещена C₁-C₅ алкильной группой или 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, которая может быть необязательно замещена C₁-С₅ алкильной группой;

R₁₂ является связью или алкиленовой группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;

L₁ и L₂ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли.