Настоящее изобретение относится к серии новых гетероциклических соединений, обладающих антагонистической в отношении тахикининов активностью. Оно также относится к способам и композициям на их основе для терапевтических и профилактических целей, а также к способам их получения и промежуточным продуктам, применяемых при их получении.
Наличие в организме млекопитающих различных видов тахикинина связано с различными заболеваниями и нарушениями, включая респираторные заболевания, такие как астма, бронхит, ринит и кашель; аллергии; офтальмологические воспалительные заболевания, такие как конъюктивит и весенний катар; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, аллергический дерматоз и крапивница; воспалительные заболевания, такие как ревматизм и артрозный деформанс; боль, такую как мигрень, головная боль и зубная боль; заболевания центральной нервной системы; такие как страх и болезнь Альцгеймера; и желудочно-кишечные заболевания, такие как колит; и цистит; и многие другие. Ингибирование активности этих форм тахикинина будет поэтому являются результатом нового лечения и/или профилактики для этих заболеваний и нарушений.
Соединение по настоящему изобретению проявляют антагонизм, главным образом, к тахикининовым рецепторам, но, особенно, по отношению к рецепторам для вещества P (эти рецепторы обычно указываются как "рецепторы нейрокинина 1" - HK1) и рецепторам для нейрокинина A (эти рецепторы обычно указываются как "рецепторы нейрокинина 2" - HK2). Особым преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они проявляют антагонизм к обоим этим рецепторам, так называемый "двойственный эффект".
Соединения, которые являются структурно близкими к настоящему изобретению, описаны в FR 2729952, FR 2729953 и FR 2729954. Однако они являются селективными по отношению к HK1 рецепторам и ни одно из этих соединений не обладает двойственным эффектом соединений по настоящему изобретению.
Известно, что не-пептидные соединения немного меньшей молекулярной массы обладают антагонизмом к обоим этим рецепторам, например, некоторые из соединений, описанные в WO 9429309 (1994), WO 9417045 (1994), WO 9426735 (1994) и WO 9528389 (1995), обладают таким эффектом. Типичными примерами соединений, которые описаны в этих документах, являются:
Однако оральная абсорбция этих соединений является слабой. В результате эти известные соединения не могут быть введены через рот и должны быть введены парентерально, например инъекцией. В медицине хорошо известно, что введение какого-либо лекарственного препарата путем инъекции нежелательно, поскольку пациент должен быть обучен (а некоторые пациенты являются в принципе не обучаемыми) или лекарственное средство должно быть введено обученным персоналом, что является дорогим и неудобным как пациенту, так и персоналу.
Таким образом, существует потребность в новом антагонисте рецептора тахикинина, который обладает вышеуказанным двойственным эффектом и который имеет хорошую оральную абсорбцию и низкую токсичность.
В настоящее время заявители разработали новые соединения, которые обладают активностью против рецепторов HK1, которые являются по крайней мере равными соединениями, известным из уровня техники, проявляющие двойственный эффект и которые неожиданно проявляют намного более сильную активность против рецепторов HK2.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является серия новых гетероциклических соединений.
Далее, и более конкретно, объектом настоящего изобретения являются такие соединения, которые обладают антагонизмом по отношению к рецепторам тахикинина.
И еще, и более конкретно, объектом настоящего изобретения являются такие соединения, которые обладают антагонизмом по отношению к таким рецепторам тахикинина, которые известны как рецепторы HK1 и HK2.
И еще, и более конкретно, объектом настоящего изобретения являются некоторые такие соединения, которые обладают значительно улучшенной активностью.
Другими объектами и преимуществами настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
и их четвертичные аммониевые производные формулы (Ia):
где
R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и, каждый, представляет карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее:
A представляет метиленовую группу, карбонильную группу или сульфонильную группу;
B представляет одинарную связь между группами, представленными A и R1, алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода;
D представляет атом кислорода или серы;
E представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, группу циклоалкан-1,1-диил, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкан-1,1-диилметильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода в циклоалкановой части, или группу циклоалкан-1,1-ди(илметил), содержащую от 3 до 6 атомов углерода в циклоалкановой части;
G представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкениленовую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода;
L представляет группу формулы -N(R3)- или группу формулы -C(R4)(R5)-
где R3 представляет карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, и указанная арильная группа и указанная ароматическая гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее,
R4 представляет атом водорода, карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, указанная арильная группа и указанная ароматическая гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее,
R5 представляет группу формулы -CO-R6, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппу, ациламиногруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена ациламиногруппой, ациламиногруппу, атом азота которой замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная части имеют от 1 до 6 атомов углерода, аралкилоксиалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в оксиалкильной части и в которой аралкильная часть представлена алкильной группой, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и которая замещена от 1 до 3 карбоциклическими арильными группами, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержаще заместители α, определенные далее,
где R6 представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы - NRaRb, карбоциклическую арильную группу или гетероциклическую группу, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее, где Rа представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алифатическую карбоциклическую ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкансульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкансульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, карбоциклическую арильную группу, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее, или аралкильную группу, в которой алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещена от 1 до 3 карбоциклическими арильными группами, указанными выше, и
Rb представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алифатическую карбоциклическую ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкансульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкансульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , определенные далее, или аралкильную группу, в которой алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещена от 1 до 3 карбоциклическими арильными группами, указанными выше, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азотсодержащую гетероциклическую группу, или
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, указанная группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители β , определенные далее, и указанная гетероциклическая группа, имеет единственный гетероатом, который выбран из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы, или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, указанную выше, которая конденсирована с карбоциклической арильной группой или ароматической гетероциклической группой, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , указанные далее;
R7 представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и
указанные заместители α выбраны из группы, содержащей атомы галогена, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алифатические карбоциклические ацильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкансульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкансульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части, ациламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкансульфониламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкансульфониламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы, цианогруппы, алкиленовые группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода (с образованием циклоалкильной группы, конденсированной с арильным или гетероарильным кольцом);
и указанные заместители β представляют:
при замещении атома углерода, оксогруппу, при замещении атома азота, выбраны из группы, содержащей алифатические ацильные группы, алкансульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители γ, указанные далее, карбоциклические арильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , указанные выше, и аралкильные группы, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещена от 1 до 3 карбоциклическими арильными группами, указанными выше;
и при замещении атома серы один или два атома кислорода образуют сульфоксидную или сульфоновую группу; и указанные заместители 
выбраны из группы, содержащей атомы галогена, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алифатические карбоциклические ацильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкансульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкансульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части, ациламино группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппы и цианогруппы;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Изобретение также относится к композиции для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы, нейродегенеративных заболеваний, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний, аллергией, повышенной чувствительности, офтальмологических воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, алкоголизма, соматических заболеваний, вызванных стрессом, ослабления симпатических рефлексов, дистимии, нежелательных иммунных реакций, заболеваний, связанных с иммуностимуляцией, заболеваний, связанных с приемом пищи, рвоты, функциональных заболеваний мочевого пузыря, эозинопении, заболеваний, вызванных нарушенным потоком крови, и боли, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Изобретение относится также к способу лечения или профилактики заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, респираторные заболевания, воспалительные заболевания, аллергии, повышенная чувствительность, офтальмологические заболевания, кожные заболевания, алкоголизм, соматические заболевания, вызванные стрессом, ослабление симпатических рефлексов, дистимию, нежелательные иммунные реакции, заболевания, связанные с иммуностимуляцией, заболевания, связанные с приемом пищи, рвоту, функциональные заболевания мочевого пузыря, эозинопению, заболевания, вызванные нарушенным потоком крови, и боль, который включает введение животному (которое может быть человеком), страдающему от указанного заболеваний или нарушения, эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Изобретение также относится к соединению формулы (Iz):
где J представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
Ar представляет карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с кольцом, содержащим J или S, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , указанные выше;
R14 представляет атом водорода или аминозамещенную группу; и
S*_→ O представляет сульфоксидную группу, в которой атом серы имеет S-конфигурацию.
Подробное описание изобретения
Когда R1, R2, R3, R4, R6, Ra, Rb, Ar или заместитель β представляют карбоциклическую арильную группу, она имеет от 5 до 14, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, кольцевых атомов углерода. Группа может иметь единственное ароматическое кольцо или она может содержать два или более конденсированных ароматических колец. Группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или несколькими заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители α , указанные выше и показанные в примерах ниже. Не существует особых ограничений в числе заместителей, за исключением таких, которые могут быть обусловлены числом способных к замещению положений и иногда стерическими затруднениями. Однако, обычно, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей. Примеры незамещенных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденильная, фенатренильная и антраценильная группы, из которых фенильная и нафтильная группы являются замещенными, фенильная группа наиболее предпочтительна.
Примеры замещенных групп включают 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,3,5-триметоксифенил, 2,3,6-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4,5-триметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,3,4-триметилфенил, 2,3,5-триметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,5-трихлофенил, 2,3,4-трихлорфенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,3,6-трихлорфенил, 2,4,6-трихлофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-бис(трифторметил)фенил, 2,3-бис-(трифторметил)фенил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2,6-бис(трифторметил)фенил, 3,4,5-трис(тритрифторметил)фенил, 2,4,5-трис(тритрифторметил)фенил, 2-ацетамидофенил, 3-ацетамидофенил, 4-ацетамидофенил, 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил и 4-метоксикарбонилфенил.
Когда заместитель α является алкиленовой группой, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, он образует вместе с двумя атомами углерода арильной группы, к которой он присоединен, циклоалкильную группу, конденсированную с арильной группой. Примером такой конденсированной кольцевой группы является инданильная группа.
Когда R1, R2, R3, R4, R6, Rb или Ar представляют ароматическую гетероциклическую группу, она является одним кольцом, имеющим от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атом азота, кислорода и серы, или являются конденсированной кольцевой системой, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматической гетероциклической группой, указанной выше, и каждое другое кольцо является таким, как ароматическая гетероциклическая группа или карбоциклическая арильная группа, указанные выше. Когда в ароматической гетероциклической группе имеется 3 гетероатома, они, предпочтительно, все являются атомами азота или одно или два являются атомами азота и соответственно два или одно являются атомами кислорода и/или серы.
Примеры таких ароматических гетероциклических групп включают группы фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиаздиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Предпочтительными группами являются 5-7-членные ароматические гетероциклические группы, которые содержат по меньшей мере один атом азота и, необязательно, один дополнительный атом азота, кислорода или серы. Примеры таких групп включают группы пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиаздиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Из них наиболее предпочтительны группы пиридил, имидазолил, оксазолил, пиразинил и тиазолил.
Такие ароматические гетероциклические группы могут образовывать конденсированное кольцо с другой циклической группой, и примеры таких конденсированных кольцевых систем включают группы индолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолил, хинолил и хиноксалил.
Эти ароматические гетероциклические группы могут быть незамещенными, или они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей заместители α , указанные выше и показанные в примерах далее. Не существует особых ограничений в числе заместителей, за исключением таких, которые могут быть обусловлены числом способных к замещению положений и иногда стерическими затруднениями. Однако, обычно, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей.
Альтернативно, R6 может быть представлен неароматической гетероциклическоий группой, она может иметь от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 атомов могут быть гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атом азота, кислорода и серы, по меньшей мере, один является атомов азота. Примеры таких групп включают группы пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксазолидинил, диазолидинил, оксоланил, тиоланил и пергидропиридил.
Когда B или G представляют алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, это может быть прямая или разветвленная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают группы метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен и 3-метилтриметилен, из которых предпочтительными являются прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительными являются прямые или разветвленные группы, имеющие от 2 до 3 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются группы этилен или триметилен.
Когда B или G представляют алкениленовую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, это может быть прямая или разветвленная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, и примеры включают группы этенилен, 2-пропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-метил-2-пропенилен, 2-этил-2-пропенилен и 2-бутенилен, из которых предпочтительными являются группы этенилен, 2-пропенилен и 3-бутенилен, более предпочтительными являются группы этенилен или 2-пропенилен.
Когда E или J представляют алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть прямая или разветвленная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают группы метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, пентаметилен, гексаметилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1,1-диметилтетраметилен и 2,2-диметилтетраметилен, из которых предпочтительными являются прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительными являются группы метилен или этилен.
E может также представлять галогеналкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную от 1 до 3 атомами галогена, предпочтительно выбранными из группы, содержащую атомы фтора, хлора, брома и иода, в которых алкиленовая группа может быть любой из незамещенных алкиленовых групп, представленных в качестве примеров выше.
Когда E представляет циклоалкан-1,1-диильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, она является группой формулы
где m является целым числом от 2 до 5. Когда E представляет циклоалкан-1,1-диилметильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода в циклоалкановой части, она является группой формулы
где m указано выше. Когда E представляет циклоалкан-1,1-ди(илметильную) группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода в циклоалкановой части, она является группой формулы
где m указано выше.
Примеры этих групп включают группы циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклопропан-1,1,-диилметил, циклобутан-1,1- дииметил, циклопентан-1,1-диилметил, циклогексан-1,1-диилметил, циклопропан-1,1-ди(илметил), циклобутан-1,1-ди(илметил), циклопентан-1,1-ди(илметил), циклогексан-1,1-ди(илметил), из которых предпочтительными являются циклопропан-1,1-диил. циклобутан-1,1-диил, циклопропан-1,1-диилметил и циклобутан-1,1-диилметил.
Когда R5, R6, R7, Ra и Rb, заместитель α или заместитель β представляют алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть прямая или разветвленная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил, из которых предпочтительными являются прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, из которых предпочтительными являются группы метил или этил.
Когда R5, R6, Ra и Rb, заместитель γ или заместитель α представляют алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть прямая или разветвленная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, гексилокси, изогексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутокси, из которых предпочтительными являются прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутил и трет-бутокси, из которых предпочтительными являются группы метокси или этокси.
Когда R5 представляет ациламиногруппу, ацильная часть этой группы может быть выбрана из различных ацильных групп, хорошо известных специалистам в данной области. Например, это может быть:
алифатическая ацильная группа, такая как алканоильная группа, предпочтительно содержащая от 1 до 21 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например, группы формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, икозаноил или геникозаноил;
галогеналканоильная группа, в которой алканоильная часть может быть любой из алканоильных группы, приведенных в качестве примеров выше, отличных от формильной группы, но предпочтительной является группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, и которая, предпочтительно, содержит от 1 до 3 атомов галогена, например, группу хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил или трифторацетил;
алкоксиалканоильная группа, в которой алкокси часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть любой из алкокси групп, приведенных в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д., и алканоильная часть может быть любой из алканоильных групп, приведенных в качестве примеров выше, отличных от формильной группы, но предпочтительной является группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, например, метоксиацетильная группа;
алкеноильная или алканоильная группа, предпочтительно содержащая от 3 до 6 атомов углерода, например, группа акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил или (E)-2-метил-2-бутеноил; ароматическая ацильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R1 и т.д., например, незамещенная арилкарбонильная группа, такая как бензоил, 1-нафтоильная или 2-нафтоильная группа;
галогензамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R1 и т.д., например, 2-бромбензольная или 4-хлорбензоильная группа;
алкилзамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R1 и т. д. , и алкильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше и в отношении R5 и т.д., например, 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуольная группа;
алкоксизамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R1 и т.д., и алкокси часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д., например, 4-анизоильная группа;
нитрозамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R1 и т.д., например, 4-нитробензольная или 2-нитробензоильная группа;
алкоксикарбонилзамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше в отношении R1 и т.д., и алкокси часть арилкарбонильной группы может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д., например, 2-(метоксикарбонил)бензольная группа; арилзамещенная арилкарбонильная группа, в которой каждая арильная часть может быть такой, как указано выше в отношении R1 и т.д., например, 4-фенилбензоильная группа;
алкоксикарбонильная группа, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атома углерода в алкокси части (то есть всего до 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода), например, группы метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, 1-этилпропоксикарбонил, гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 4-метилпентилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил, 2-метилпентилоксикарбонил, 1-метилпентилоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил, 2,3-диметилбутоксикарбонил и 2-этилбутоксикарбонил, предпочтительно, группы метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, из которых предпочтительными являются группы метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил и изобутоксикарбонил;
алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или триалкилсилильной группой, содержащая от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы;
алкенилкарбонильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода в алкенильной части, такая как винилкарбонильная и аллилкарбонильная группы;
арилкарбонильная группа, арильное кольцо которой может быть замещено 1 или 2 алкоксигруппами, содержащая от 1 до 6 атомов углерода или нитрогрупп, такие как группы бензилкарбонил, фенацил, 4-метоксибензилкарбонил, 3,4-диметоксибензилкарбонил, 2-нитробензилкарбонил и 4-нитробензилкарбонил;
алкансульфонильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, такая как группы метансульфонил, этансульфонил и 1-пропансульфонил; фторированная алкансульфонильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, такая как группы трифторметансульфонил и пентафторэтансульфонил;
арилсульфонильная группа, в которой арильная часть может быть такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д., такая как бензолсульфонильная и п-толуолсульфонильная группы.
Из них предпочтительными являются алифатические ацильные группы, ароматические ацильные группы и алкансульфонильные группы.
Когда R5 представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и которая замещена ациламиногруппой, алкильная часть может быть любой из алкильных групп, такой, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д., и ацильные группы, такие, как указано выше и приведены в качестве примеров выше в отношении R5.
Когда R5 представляет гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть любая из вышеуказанных алкильных групп, которые замещены по меньшей мере одной гидроксигруппой, например, группой гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил или гидроксигексил.
Когда R5 представляет алкоксиалкильную группу, алкокси и алкильные части могут быть, независимо, выбраны из соответствующих групп, таких как указаны выше и приведены в качестве примеров выше в отношении R5. Примеры таких алкоксиалкильных групп включают группы метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, пентилоксиметил, изопентилоксиметил, неопентилоксиметил, гексилоксиметил, изогексилоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиэтил, изопропоксиэтил, бутоксиэтил, изобутоксиэтил, втор-бутоксиэтил, трет-бутоксиэтил, пентилоксиэтил, изопентилоксиэтил, неопентилоксиэтил, гексилоксиэтил, изогексилоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропоксипропил, изопропоксипропил, бутоксипропил, изобутоксипропил, втор-бутоксипропил, трет-бутоксипропил, пентилоксипропил, изопентилоксипропил, неопентилоксипропил, гексилоксипропил, изогексилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропоксибутил, изопропоксибутил, бутоксибутил, изобутоксибутил, втор-бутоксибутил, трет-бутоксибутил, пентилоксибутил, изопентилоксибутил, неопентилоксибутил, гексилоксибутил, изогексилоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропоксипентил, изопропроксипентил, бутоксипентил, изобутоксипентил, вторбутоксипентил, трет-бутоксипентил, пентилоксипентил, изопентилоксипентил, неопентилоксипентил, гексилоксипентил, изогексилоксипентил, метоксигексил, этоксигексил, пропоксигексил, изопропоксигексил, бутоксигексил, изобутоксигексил, втор-бутоксигексил, трет-бутоксигексил, пентилоксигексил, изопентилоксигексил, неопентилоксигексил, гексилоксигексил и изогексилоксигексил.
Когда R5 представляет аралкилоксиалкильную группу, аралкильная часть представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и которая замещена, от 1 до 3 карбоциклическими арильными группами, которые являются незамещенными или которая замещена по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α , указанные выше и показанные в примерах далее, и алкильная часть оксиалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода. Алкильными частями могут быть любые из алкильных групп, показанных в примерах в отношении R5. Аралкильная часть группы может быть любой из аралкильных групп, указанных и показанных в примерах далее в отношении заместителей β . Конкретные примеры таких групп включают группы бензилоксиметил, α -нафтилметоксиметил, β -нафтилметоксиметил, фенетилоксиметил, 2-бензилоксиэтил, 2- α нафтилметоксиэтил, 2- β нафтилметоксиэтил, 2-фенетилолксиэтил, 3-бензилоксипропил, 3- α нафтилметоксипропил, 3- β -нафтилметоксипропил, 3-фенетилоксипропил, 4-бензилоксибутил, 4- α -нафтилметоксибутил, 4- β -нафтилметоксибутил, 4-фенетилоксибутил, 5-бензилоксипентил, 5- α -нафтилметоксипентил, 5- β -нафтилметоксипентил, 5-фенетилоксипентил, 6-бензилоксигексил, 6- α -нафтилметоксигексил, 6- β -нафтилметоксигексил и 6-фенетилоксигексил. Арильные части этих групп могут быть замещенными или незамещенными и, если замещены, заместители выбраны из группы, содержащей заместители α , указанные выше.
Когда Ra или Rb, заместитель α или заместитель γ представляют алифатическую ацильную группу, это может быть любая из алифатических ацильных групп, галогеналканоильных групп, алкоксиалканоильных групп, алкеноильных групп, алкиноильных групп, алкоксикарбонильных групп, алкоксикарбонильных групп, замещенных атомом галогена, и алкенилкарбонильных групп, указанных и представленных в примерах выше в отношении R5, в частности, группы формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил и изовалерил.
Когда Ra или Rb, заместитель α или заместитель γ представляют алкансульфонильную группу или галогеналкансульфонильную группу, это может быть любая из таких, как указано выше и приведено в качестве примеров выше в отношении R5 или заместителя β
Когда Ra или Rb представляют циклоалкильную группу, она может содержать от 3 до 8 кольцевых атомов и примеры включают группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, из которых предпочтительными являются группы циклопентил и циклогексил.
Когда Ra или Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азотсодержащую гетероциклическую группу, она может содержать от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 могут быть гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, по меньшей мере, один является азотом. Гетероциклическая группа предпочтительно является насыщенной (не-ароматической) группой. Примеры таких групп включают группы пирролидино, пиперидино, пиперазино, N-метилпиперазино, морфолино и тиоморфолино.
Когда Ra или Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, эта группа является незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители β , указанные выше. Гетероциклическая группа содержит единственный гетероатом, который выбран из группы, включающий атомы азота, кислорода или серы. Альтернативно, R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут представлять циклоалкильную или гетероциклическую группу, указанную выше, которая конденсирована с карбоциклической арильной группой или ароматической гетероциклической группой, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещенными по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители 
, указанные выше. Примеры таких групп включают ароматические и насыщенные гетероциклические группы, представленные в качестве примеров выше в отношении Ra и Rb, R1 и т.д. и R6, соответственно, и циклоалкильные группы представлены в качестве примеров выше в отношении Ra и Rb.
Особенно предпочтительной группой, которая может представлена вместе R4 или R5, является группа формулы:
в которой Ar, J и S*_→ O указаны выше.
Когда заместитель α или заместитель γ представляют атом галогена, это может быть атом фтора, хлора или иода, предпочтительно атом фтора или хлора.
Когда заместитель α представляет галогеналкильную группу, алкильная часть может быть прямой или разветвленной группой, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Не существует особых ограничений в числе атомов галогена, за исключением таких, которые могут быть обусловлены числом способных к замещению положений; однако, обычно, предпочтительными являются от 1 до 3 атомов галогена. Примеры таких групп включают трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, диброметил, фторметил, хлорметил, бромметил, иодметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-иодэтил, 2,2-дибромэтил, 3-бромпропил, 3-хлорпропил, 3-фторпропил, 3-иодпропил, 4-бромбутил, 4-хлорбутил, 4-фторбутил, 4-иодбутил, 5-бромпентил, 5-хлорпентил, 5-фторпентил, 5-иодпентил, 6-бромгексил, 6-хлоргексил, 6-фторгексил и 6-иодгексил, из которых предпочтительными являются группы трифторметил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил и 2-фторэтил.
Когда заместитель α или заместитель γ представляет алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в алкокси части, это может быть любая из групп, указанных и представленных в качестве примеров выше в отношении R5.
Когда заместитель α или заместитель γ представляет ациламиногруппу, ацильная часть этой группы может быть любой из групп, приведенных в качестве примеров выше в отношении R5 и т.д. Конкретные предпочтительные примеры таких групп включают алифатические карбоциклические ациламиногруппы, такие как формамидино, ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, изобутирамидо, пентаноиламино, пивалоиламино, валероиламино и изовалероиламино, предпочтительно, группы ацетамидо и пропиониамидо.
Когда заместитель β представляет алкансульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может прямая или разветвленная группа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают группы метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил, изобутансульфонил, втор-бутансульфонил, трет-бутансульфонил, пентансульфонил, изопентансульфонил, неопентасульфонил, 2-метилбутансульфонил, 1-этилпропансульфонил, 4-метилпентансульфонил, 3-метилпентансульфонил, 2-метилпентансульфонил, 1-метилпентансульфонил, 3,3-диметилбутансульфонил, 2,2-диметилбутансульфонил, 3,3-диметилбутансульфонил, 1,1-диметилбутансульфонил, 1,2-диметилбутансульфонил, 1,3-диметилбутансульфонил, 2,3-диметилбутансульфонил, 2-этилбутансульфонил, гексансульфонил и изогексансульфонил. Из них предпочтительными являются такие алкансульфонильные группы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно, группы метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил и изобутансульфонил, и наиболее предпочтительна группа метансульфонил.
Когда Ra или Rb или заместитель β представляют аралкильную группу, в которой алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещена от 1 до 3 карбоциклических арильных групп, она является такой, как указано выше, и примеры включают группы бензил, α - нафтилметил, β- нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1- α- нафтилэтил, 2- α -нафтилэтил, 1 - β- нафтилэтил, 2- β- нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил,
1-α -нафтилпропил, 2- α -нафтилпропил, 3- α -нафтилпропил, 1- β -нафтилпропил, 2- β нафтилпропил, 3- β -нафтилпропил, 1- фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1- α -нафтилбутил, 2- α -нафтилбутил, 3- α -нафтилбутил, 4- α -нафтилбутил, 1- β -нафтилбутил, 2- β -нафтилбутил, 3- β -нафтилбутил, 4- β -нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1- α -нафтилпентил, 2- α -нафтилпентил, 3- α -нафтилпентил, 4- α нафтилпентил, 5- α -нафтилпентил, 1- β -нафтилпентил, 2- β -нафтилпентил, 3- β -нафтилпентил, 4- β -нафтилпентил, 5- β нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 6-фенилгексил, 1- α -нафтилгексил, 2- α -нафтилгексил, 3- α -нафтилгексил, 4- α -нафтилгексил, 5- α -нафтилгексил, 6- α -нафтилгексил, 1- β -нафтилгексил, 2- β -нафтилгексил, 3- β -нафтилгексил, 4- β -нафтилгексил, 5- β -нафтилгексил и 6- β -нафтилгексил, из которых предпочтительными являются такие аралкильные группы, в которых арильная часть группы является бензолом и алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны бензильная группа или фенетильная группа.
Когда заместитель α представляет алкансульфониламино группу или галогеналкансульфониламиногруппу, алкансульфонильная или галогеналкансульфонильная часть ее могут быть любыми из таких групп, которые указаны и представлены в качестве примеров выше в отношении R5 или заместитель β .
Когда R14 представляет аминозащитную группу, это может быть любая из алифатических ацильных групп, ароматических ацильных групп и алкоксикарбонильных групп, которые указаны и представлены в качестве примеров выше в отношении R5 и т. д. , или алкенилоксикарбонильных групп, аралкилоксикарбонильных групп и силильных групп, которые указаны и представлены в качестве примеров далее в отношении к эфирным группам, предпочтительно, алкоксикарбонильная группа. Из них особенно предпочтительной является трет-бутоксикрабонильная группа.
Каждое соединение по настоящему изобретению в своей молекуле содержит основную группу и может, таким образом, образовывать соли прибавления кислот. Примеры таких солей прибавления кислот включают: соли минеральных кислот, особенно галогенводородных кислот (такие как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и хлористоводородная кислота), азотной кислоты, перхлорной кислоты, угольной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты; соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота или n-толуолсульфоновая кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими как глицин, орнитин, лизин, глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота.
Поскольку соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть преобразованы в четвертичный амин путем модификации атома азота пиперидино или пиперазино группы в молекуле с группой R7, такие соли соединений формулы (I), содержащих катион и анион (который может быть любым атомом или группой, способной образовывать анион, и их примеры включают ион галогена, такой как ион хлора и ион иода) также включены в настоящее изобретение.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению иногда могут быть преобразованы в гидрат путем поглощения воды или адгезии поглощенной воды, когда они остаются на воздухе, и такие гидраты также включены в настоящее изобретение.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут образовывать сложные эфиры, которые также составляют часть настоящего изобретения. Когда соединения предназначены для терапевтического использования, сложный эфир должен быть фармацевтически приемлемым, что, как хорошо известно, означает, что он должен быть как не более токсичен (или неприемлема большая токсичность), чем родовое соединение, так и не менее активен (или неприемлема меньшая активность), чем родовое соединение. Такие сложные эфиры могут рассматриваться либо как "общие" эфиры или "биологически расщепляемые" эфиры, либо они могут действовать как защитные группы.
"Общие" эфиры являются сложными эфирами, которые могут быть расщеплены химическим способом, таким как гидрирование, гидролиз, электролиз, фотолиз и т.п. Примеры таких групп, которые могут образовывать сложные эфиры с гидроксигруппой, включают:
вышеуказанные алифатические ацильные группы;
вышеуказанные ароматические ацильные группы;
тетрагидропиранильные или тетрагидротиопиранильные группы, такие как группы тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетратиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидропиран-2-ли;
тетрагидрофуранильные или тетрагидротиофуранильные группы, такие как группы тетрагидрофуран-2-ил и тетратиофуран-2-ил;
силильные группы, такие как триалкилсилильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части (например, группы триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил), триалкилсилильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части и в которых одна или две алкильные группы замещены арильными группами, которые указаны и представлены в качестве примеров выше в отношении R1 и т.д. (например, группы дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил); необязательно замещенные алкоксиметильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в алкокси части, такие как алкоксиметильные группы (например, группы метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и третбутоксиметил), алкоксиалкилированные алкоксиметильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкокси части (например, 2-метоксиэтоксиметильные группы), галогеналкоксиметильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в алкокси части [например, 2,2,2-трихлорэтоксиметильные и бис(2-хлорэтокси)-метильные группы];
замещенные этильные группы, такие как алкоксилированные этильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в алкокси части (например, 1-этоксиэтильные и 1-изопропоксиэтильные группы), галогенэтильные группы (например, 2,2,2-трихлорэтильная группа);
аралкильные группы, такие, как указаны выше в отношении к заместителю β , предпочтительно алкильные группы, замещенные от 1 до 3 арильными группами (например, группы бензил, α -нафтилметил, β -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α -нафталдифенилметил и 9-антрилметил), низшие алкильные группы, замещенные от 1 до 3 арильными группами, арильное кольцо которых замещено низшим алкилом, низшим алкокси, нитро, галогеном или цианогруппой (например, группы 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил);
вышеуказанные алкоксикарбонильные группы;
алкенилоксикарбонильные группы, такие как группы винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил;
аралкилоксикарбонильные группы, арильное кольцо которых может быть замещено от 1 до 2 низшими алкокси или нитро группами, такими как группы бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, и 4-нитробензилоксикарбонил.
Биологически расщепляемые сложные эфиры содержат группы, которые могут быть расщеплены с помощью биологических методов, таких как биоразложение, с образованием свободной кислоты или ее соли. Может быть определено, является ли сложный эфир биологически расщепляемыми при введении экспериментальному животному (например, крысе или мыши) путем внутривенного вливания, исследуя жидкости организма после введения и определения исходного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Примеры биологически расщепляемых сложных эфиров включают:
1-(ацилокси)низшие алкильные группы, такие как 1-(алифатически ацилокси)низшие алкокси группы (например, группы формилоксиметил, ацетоксиметил, диметиламиноацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил);
1-(циклоалкилкарбонилокси)низшие алкильные группы (например, группы циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил и 1-циклогексилкарбонилоксибутил);
1-(ароматический ацилокси)низшие алкильные группы (например, бензоилоксиметильная группа);
карбонилоксиалкильные группы, такие как (алкоксикарбонилокси)алкильные группы и (циклоалкоксикарбонилокси)алкильные группы (например, группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 2-(метоксикарбонилокси)-этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси) пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил и 1-(этоксикарбонилокси)гексил);
оксодиоксоленилметильные группы (например, группы (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил);
фталидильные группы, такие как группы фталидил, диметилфталидил и диметоксифталидил;
вышеуказанные алифатические ацильные группы,
вышеуказанные ароматические ацильные группы;
полуэфирные солевые остатки янтарной кислоты;
фосфатные солевые остатки;
эфиробразующие остатки, такие как с аминокислотами;
1-(ацилокси)алкилоксикарбонильные группы, такие как пивалоилоксиметоксикарбонильная группа.
Из них предпочтительными являются карбонилоксиалкильные группы.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют асимметрический атом углерода в молекуле, и представлены стереоизомеры, у которых асимметрический атом углерода имеет R и S конфигурации. Стереоизомеры, у которых асимметрический атом углерода имеет R и S конфигурации, и их смесь, имеющая любое соотношение, также включены в настоящее изобретение.
Предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) и его соли и сложные эфиры, в которых E представляет метиленовую группу и
(A1) R1и R2 являются одинаковыми или различными и, каждый, представляют карбоциклическую арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(Б1) R2 представляет карбоциклическую арильную группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(В1) A представляет карбонильную группу;
(Г1) B является одинарной связью;
(Д1) D является атомом кислорода;
(Е1) G представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(Ж1) G представляет алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода;
(З1) R3 представляет ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(И1) L представляет группу формулы -C(R4)(R5)-;
(К1) R4 представляет карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу;
(Л1) R5 представляет группу формулы -COR6 (где R6 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода или группу формулы -NRaRb)-;
(М1) R5 представляет аминогруппу, ациламиногруппу или гидроксигруппу;
(Н1) R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители β , и указанная гетероциклическая группа, имеющая единственный гетероатом, выбрана из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, или R4 или R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, указанную выше, которая конденсирована с карбоциклической арильной группой или ароматической гетероциклической группой, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α .
Дальнейшими предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) и их соли и сложные эфиры, в которых E представляет группу формулы -(CH2)n-, в которой n является целым числом от 2 до 4, и
(А2) R1 и R2 являются одинаковыми или различными и, каждый, представляют карбоциклическую арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(Б2) R2 представляет карбоциклическую арильную группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(В2) A представляет карбонильную группу;
(Г2) B является одинарной связью;
(Д2) D является атомом кислорода;
(Е2) G представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(Ж2) G представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 3 атомов углерода;
(З2) R3 представляет ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(И2) L представляет группу общей формулы -C(R4)(R5)-;
(К2) R4 представляет карбоциклическую арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу;
(Л2) R5 представляет группу формулы -CO-R5 (где R6 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода или группу формулы -NRaRb)-;
(М2) R5 представляет аминогруппу, ациламиногруппу или гидроксигруппу;
(Н2) n равно 2 или 3;
(О2) n равно 2;
(П2) R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, и указанная группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители β , и указанная гетероциклическая группа, имеющая единственнаый гетероатом, выбрана из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют циклоалкильную или гетероциклическую группу, указанную выше, которая конденсирована с карбоциклической арильной группой или ароматической гетероциклической группой, и указанная арильная группа и указанная гетероциклическая группа являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, предпочтительно выбранным из группы, содержащей заместители α .
Еще одними предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) и их соли и сложные эфиры, в которых R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют группу формулы:
и
(А3) R1 представляет карбоциклическую арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(Б3) R1 представляет карбоциклическую арильную группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α1 ;
заместители α1 выбраны из группы, содержащей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода;
(В3) R2 представляет карбоциклическую арильную группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α ;
(Г3) R2 представляет карбоциклическую арильную группу или карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 атомами галогена;
(Д3) A представляет карбонильную группу;
(Е3) B является одинарной связью;
(Ж3) D является атомом кислорода;
(З2) E представляет C1-4 алкиленовую группу или C3-8 алкиленовую группу, которая содержит C3-6 циклоалкан-1,1-диильную группу;
(И3) E представляет группу метилен, этилен, диметилметилен, 1,1-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен, циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклопропан-1,1-диилметил, циклобутан-1,1-диилметил, циклопентан-1,1-диилметил или циклогексан-1,1-диилметил;
(К3) G представляет C1-4 алкиленовую группу;
(Л3) G представляет C2-3 алкиленовую группу;
(М3) J представляет C1-4 алкиленовую группу;
(Н3) J представляет метиленовую или этиленовую группу;
(О3) кольцо A представляет карбоциклическую арильную группу, карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α или ароматическую гетероциклическую группу;
(П3) кольцо A представляет карбоциклическую арильную группу, карбоциклическую арильную группу, замещенную от 1 до 3 группами, выбранными из группы, содержащей заместители α .
Примеры некоторых соединений по настоящему изобретению, которые могут быть получены как описано в примерах, показаны в следующих формулах (I-1), (I-2) и (I-3). Заместителями являются указанные соответствующие группы в таблицах 1, 2 и 3, то есть таблица 1 относится к формуле (I-1) и т.д.
Каждое из номеров соединений, показанных в этих таблицах, охватывает 2 соединения, в одном из которых G представляет диметиленовую группу (которая может быть указана в таблице суффиксом "a" после номера) и в другом G представляет триметиленовую группу (которая может быть указана в таблице суффиксом "b" после номера).
Более того, каждое из соединений от 2-1537 до 2-3072 также охватывает соединения, в которых B может представлять одинарную связь или CH2 группу. Они могут быть отмечены дополнительным суффиксом, α или β , соответственно, так, например, соединение 2-1537, где G представляет диметиленовую группу и B представляет одинарную связь, может быть известно как соединение 2-1537a α , соединение 2-1537, где G представляет диметиленовую группу и B представляет CH2 группу, может быть известно как соединение 2-1537a β , соединение 2-1537, где G представляет триметиленовую группу и B представляет одинарную связь, может быть известно как соединение 2-1537b α , а соединение 2-1537, где G представляет триметиленовую группу и B представляет CH2 группу, может быть известно как соединение 2-1537b β .
Некоторые аббревиатуры названий заместителей в таблицах обозначают следующее:
cBu - циклобутан-1,1-диил
cHx - циклогексил-1,1-диил
Me - метил
Ph - фенил
cPn - циклопентан-1,1-диил
cPr - циклопропан-1,1-диил
Кроме того, группы, имеющие приведенные в конце описания формулы, обозначены как Соед.-хх.
Соединения формулы I и их четвертичные аммониевые производные формулы Iа (обозначения см. в п.1 ф-лы изобретения) и композиция на их основе проявляют антагонистическое действие в отношении нейрокинина 1 и нейрокинина 2 при лечении или профилактике заболеваний центральной нервной системы, респираторных заболеваний, аллергий. 5 с. и 90 з. п. ф-лы, 10 табл.
и их четвертичные аммониевые производные формулы Ia
где R1 представляет карбоциклическую арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода в одном кольце или в двух конденсированных кольцах, где указанная арильная группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним из заместителей α, определенных далее, или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 атомов представляют собой гетероатом азота и/или серы;
R2 представляет фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена;
A представляет карбонильную группу или сульфонильную группу;
B представляет одинарную связь между группами, представленными A и R1, алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкениловую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода;
D представляет атом кислорода или серы;
E представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
G представляет алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода;
L представляет группу формулы -N(R3)- или группу формулы -C(R4)(R5)-, где R3 представляет фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещена алифатической карбоксильной ацильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; R4 представляет атом водорода, фенильную группу или пиридильную группу и R5 представляет группу формулы -CO-R6, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, аминогруппу, ациламиногруппу, где указанная ацильная группа является карбоксильной ацильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, фенилкарбонильной группой или феналкилкарбонильной группой, где указанная алкилкарбонильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, атом азота указанной ациламиногруппы необязательно замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода в оксиалкильной части и в которой аралкильная часть представлена алкильной группой, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и которая замещена фенильной группой, которая может быть замещена одной или несколькими галогеналкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, где R6 представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы -NRaRb, фенильную группу, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, где Ra представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, фенильную группу или фенилалкильную группу, где указанная алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и Rb представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, фенильную группу или фенилалкильную группу, где указанная алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 могут быть гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы и по меньшей мере один является азотом, R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, и указанная группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители β, определенные далее, и указанная гетероциклическая группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атомы азота, кислорода или серы, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют гетероциклическую группу, указанную выше, которая конденсирована с фенильной группой;
R7 представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
указанные заместители α выбраны из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы и алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;
указанные заместители β представляют: при замещении атома углерода, оксогруппы, при замещении атома азота выбраны из алкансульфонильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, фенильных групп и фенилалкильных групп, где указанная алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и при замещении атома серы один или два атома кислорода образуют сульфоксидную или сульфоновую группу,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
23 Соединение по п.4, где G представляет алкиленовую группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода.
-конфигурацию; Приоритет по пунктам:
01.12.95 - по пп.2, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 86, 90 и 94;
25.12.95 - по пп.3, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 65, 67, 69, 87, 91 и 95
08.11.96 - по пп.71 - 84, 88, 92 и 96;
29.11.96 - по пп.1, 4, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 51 - 64, 66, 68, 70, 85, 89 и 93.
| ГИДРОХЛОРИД 6,7- ДИМЕТОКСИ- 4,4 -СПИРОТЕТРАГИДРОПИРАН-N- (3-ФЕНИЛ-2-ПРОПЕНИЛ) -1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ЦЕНТРАЛЬНЫМ М-ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1983 |
|
SU1127271A1 |
| 2,2-Диалкил-3-тиа-8-азаспиро/5,5/ундеканы | 1981 |
|
SU1002294A1 |
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| EP 431943 А1, 1991 | |||
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| Машковский М.Д Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1985, ч.1, с | |||
| ПАРОПЕРЕГРЕВАТЕЛЬ ДЛЯ ТРУБЧАТЫХ ПАРОВЫХ КОТЛОВ С ЭЛЕМЕНТАМИ, СОСТОЯЩИМИ ИЗ ДВУХ ПЕТЕЛЬ, ВВОДИМЫХ В ПРОГАРНЫЕ ТРУБЫ КОТЛА | 1916 |
|
SU281A1 |
