СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИНОВ: ЛАНОСТЕРОЛА И ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ШЕРСТНОГО ЖИРА Российский патент 2006 года по МПК C07J9/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к способам производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, и может быть использовано для приготовления медицинских и косметических препаратов.

Уровень техники

Известен способ получения холестерола из шерстного жира с целью обеспечения сырьем витамина D3 с утилизацией других компонентов шерстного жира, включающий гидролиз сырья, экстракцию неомыляемых веществ, удаление растворителя и последовательное выделение холестерола (см. Отчет о НИР НПО «Витамины» Минмедбиопрома СССР. - Разработка метода получения холестерола из шерстного жира с целью обеспечения сырьем витамина D3 с утилизацией других компонентов шерстного жира, № гос. регистрации 01840025671, М., 1985).

Недостатком данного способа является невысокий выход целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и принятым авторами за прототип является способ извлечения холестерина из шерстного жира путем его омыления, заключающийся в том, что шерстный жир растворяют в любом органическом растворителе, подвергают глубокому омылению щелочью, например натриевой, отделяют омыляемую часть фильтрованием, центрофугированием или другим подобным способом, неомыляемую часть, находящуюся в растворителе, обрабатывают солями металлов, например марганца, кальция, железа, хрома, выпадающий осадок, комплексные соединения холестерина с металлическими солями, отделяют фильтрованием, центрофугированием и промывают тем же растворителем, затем фильтрат упаривают, остаток, содержащий неизвлеченный холестерин и другие части неомыляемого шерстного жира, используют отдельно, затем комплексное соединение холестерина с солями металлов разлагается при добавлении воды в растворитель, холестерин выпадает в осадок, после чего он перекристаллизовывается и сушится (см. а.с. СССР №94246, кл. 23а, 5, опубл. в БИ №9 за 1952 г.).

Недостатком данного способа является невысокий выход продукта и высокая стоимость производства.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира более дешевого, с высокими качественными показателями и выходом целевых продуктов.

Технический результат, который может быть получен с помощью предлагаемого изобретения, сводится к повышению выхода целевого продукта и качественных показателей, к удешевлению способа производства.

Технический результат достигается с помощью способа производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, включающий щелочной гидролиз сырья, экстракцию неомыляемых веществ, удаление растворителя и последовательное выделение ланостерола и холестерола, при этом щелочной гидролиз сырья проводят смесью едкого натрия и воды, при этом в смесь для проведения щелочного гидролиза сырья вводят этанол и пирогаллол, причем щелочной гидролиз сырья проводят при температуре 70°С в течение 4 часов при перемешивании в течение 15 мин при следующем соотношении: сырье : этанол : едкий натрий : пирогаллол : вода 100,0 : (300,0-350,0) : (30,0-35,0) : (0,05-0,01) : (7,5-12,0) либо указанной смесью с добавлением толуола в соотношении сырье : этанол : едкий натрий : пирогаллол : толуол : вода 100,0 : (220,0-225,0) : (30,0-38,0) : (0,05-0,12) : (100,0-137,0) : (2,5-7,0), с последующим выделением ланостерола, осаждением из смеси хлористого метилена и этанола в соотношении 1:1, причем перед удалением растворителя неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2-3 часов при температуре 50°С при перемешивании.

Сущность предлагаемого способа

Сущность предлагаемого способа производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, заключается в следующем.

Проводят щелочной гидролиз сырья, экстракцию неомыляемых веществ, удаление растворителя и последовательное выделение ланостерола и холестерола, при этом щелочной гидролиз сырья проводят смесью этанола, едкого натрия, пирогаллола и воды при температуре 70°С в течение 4 часов при перемешивании при следующем соотношении: сырье : этанол : едкий натрий : пирогаллол : вода 100,0 : (300,0-350,0) : (30,0-35,0) : (0,05-0,01) : (7,5-12,0) либо указанной смесью с добавлением толуола в соотношении сырье: этанол : едкий натрий : пирогаллол : толуол : вода 100,0 : (220,0-255,0) : (30,0-38,0) : (0,05-0,12) : (100,0-137,0) : (2,5-7,0), а ланостерол выделяют осаждением из смеси хлористого метилена и этанола в соотношении 1:1, причем перед удалением растворителя неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2-3 часов при температуре 50°С при перемешивании.

Осуществление изобретения

Примеры конкретного выполнения способа производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира.

Пример 1. В реактор, содержащий обратный холодильник, мешалку и водяную рубашку, помещают 100 г шерстного жира и нагревают его до 45°С. Сюда же приливают смесь, состоящую из 30 г едкого натрия, 7,5 мл воды, 300 мл этанола и 45 мг пирогаллола Б, предварительно нагретую до 45°С. Хорошо перемешивают в течение 10 мин. Повышают температуру до 60°С и проводят щелочной гидролиз шерстного жира в течение 3,5 ч при перемешивании. Затем дают массе остыть до 20°С и определяют количество остаточной щелочи. С этой целью к 0,5 г полученной массы прибавляют 2,5 мл этанола, 7,5 мл бензола, 7,5 мл воды и 5 капель 0,1%-го раствора фенолфталеина в этиловом спирте. Титруют 0,1 н. раствором HCl. Продукты гидролиза, находящиеся в реакторе, нагревают до 35°С, добавляют 1000 мл ацетона и дополнительно 14,5 мл уксусной кислоты для нейтрализации остаточной щелочи. Температуру повышают до 50°С и неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2,0 ч при перемешивании. Натриевые соли жирных кислот отфильтровывают, снова помещают в реактор, добавляют 500 мл ацетона и экстрагируют в тех же условиях. Экстракт фильтруют и натриевые соли жирных кислот промывают 500 мл ацетона, предварительно нагретого до 35°С. Ацетоновые экстракты объединяют и упаривают в вакууме при 50°С досуха. Натриевые соли жирных кислот используют в качестве классического эмульгатора. Неомыляемый остаток составляет 50,0 г или 50% от взятой навески исходного сырья. Неомыляемые вещества растворяют в 200 мл хлористого метилена при 35°С и прибавляют равный объем этанола и оставляют при 20°С в течение 1 ч, не более, для осаждения ланостерола. Осадок фильтруют, промывают 2 раза по 50 мл ледяным хлористым метиленом, сушат в вакуум-эксикаторе при 35°С. Получают белые аморфные кристаллы, температура плавления 140-141°С, выход ланостерола 10,0 г, т.е. 10,3% от исходного сырья.

Фильтрат после отделения ланостерола упаривают в вакууме при 50°С досуха, растворяют в 250 мл этанола и оставляют при 0°С в течение 3 ч для кристаллизации холестерола. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха, остаток растворяют в 150 мл этанола и снова осаждают остаточные количества холестерола при 0°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и присоединяют к первоначальному осадку холестерола. Фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха, он представляет собой концентрат алифатических спиртов с примесью окси-, оксо- и метил-стеринов.

Полученные кристаллы холестерола объединяют и подвергают двукратно перекристаллизации. С этой целью кристаллы холестерола растворяют при нагревании до 60°С с 100 мл этанола, затем охлаждают и выдерживают при 0°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 100 мл ацетона при 50°С и выдерживают при 0°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают двукратно на фильтре 30 мл ледяного ацетона. Получают белые кристаллы холестерола, температура плавления 144-145°С. Примеси составляют 3,0% (2% метилхолестерола, 1% ланостерола). Выход холестерола 8,0 г, т.е. 8,0% исходного сырья.

Пример 2. Проводят аналогично примеру 1, но с добавлением толуола.

Помещают 100 г шерстного жира, нагревают его до 50°С. Сюда же приливают смесь, состоящую из 30,0 г NaOH, 4,5 мг пирогаллола Б, 300 мл этанола, 100 мл толуола и 7,5 мл воды, предварительно нагретой до 50°С. Щелочной гидролиз при перемешивании проводят в течение 3,8 ч при 70°С. Затем к смеси добавляют 230 мл воды, 120 мл толуола и 200 мл этанола. Содержимое реактора перемешивают в течение 10 мин и оставляют расслаиваться при 60°С в течение 30 мин. Нижний водный слой сливают и при той же температуре промывают его 50 мл толуола. Толуольную промывку присоединяют к основному толуольно-метанольному экстракту. Экстракт упаривают в вакууме при 70°С до объема 100 мл. К полученному объему приливают 600 мл ацетона, смесь перемешивают в течение 15 мин и осадок натриевых солей жирных кислот отфильтровывают, промывают двукратно по 70 мл ацетона, нагретого до 35°С. Весь фильтрат упаривают в вакууме досуха. В случае наличия запаха толуола к остатку прибавляют 2 раза по 100 мл ацетона и упаривают досуха при 50°С. Натриевые соли затем используют в качестве классического эмульгатора.

Выход неомыляемых фракций составляет 51% от исходного сырья. Дальнейшее выделение ланостерола и холестерола и их очистку осуществляют, как в примере 1.

Выход ланостерола 11,0 г, т.е. 11% от исходного сырья, а холестерола 9,0 г., т.е. 9% от исходного сырья.

Пример 3. Проводят аналогично примерам 1, 2, но с увеличением соотношений компонентов.

Помещают 100 г шерстного жира и нагревают его до 50°С. Сюда же приливают смесь, состоящую из 40 г NaOH, 15 мл воды, 400 мл этанола, 150 мг пирогаллола Б, предварительно нагретую до 50°С. Хорошо перемешивают в течение 15 мин. Повышают температуру до 70°С и проводят щелочной гидролиз шерстного жира в течение 4 ч при перемешивании. Затем массу охлаждают до 20°С и определяют количество остаточной щелочи, как в примере 1. Продукты гидролиза, находящиеся в реакторе, нагревают до 35°С, добавляют 1000 мл ацетона и 18, 70 мл уксусной кислоты для нейтрализации остаточной щелочи. Температуру повышают до 50°С и неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2, 3 ч при перемешивании. Натриевые соли жирных кислот отфильтровывают, снова помещают в реактор, добавляют 500 мл ацетона и экстрагируют в тех же условиях. Экстракт фильтруют и натриевые соли жирных кислот промывают 500 мл ацетона, предварительно нагретого до 35°С. Ацетоновые экстракты объединяют и упаривают в вакууме при 50°С досуха. Натриевые соли жирных кислот используют в качестве классического эмульгатора. Выход неомыляемой фракции составляет 52% от исходного сырья.

Дальнейшее выделение ланостерола и холестерола и их очистку осуществляют как в примере 1. Выход ланостерола 12,0 г, т.е. 12%, холестерола 10,0 г, т.е. 10% от исходного сырья.

Предложенный способ обеспечивает повышение выхода холестерола до 8-10% и ланостерола до 10-12% от исходного сырья, а также позволяет сократить время получения целевых продуктов (вдвое).

Кроме того, способ позволяет сохранить побочные продукты: жирные кислоты и алифатические спирты, используемые для приготовления медицинских и косметических препаратов.

Таким образом, с помощью данного способа производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, не только увеличился выход ланостерола и холестерола, но и качественные показатели.

Качественные показатели ланостерола:

1. ОПИСАНИЕ - белый кристаллический порошок с желтоватым оттенком, без запаха.

2. ПРОЗРАЧНОСТЬ И ЦВЕТНОСТЬ - 2% раствор в ацетоне является прозрачным и обладает заметной опалесценцией белого цвета, по степени мутности соответствует эталону №4 Государственной фармакотерапии XI издания.

3. ПОТЕРЯ В МАССЕ ПРИ ВЫСУШИВАНИИ 0,71%

4. ЗОЛА ОБЩАЯ 1,24%

5. ЗОЛА СУЛЬФАТНАЯ 3,68%

6. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ В СУЛЬФАТНОЙ ЗОЛЕ не превышает 0,005%

7. РАДИОАКТИВНОСТЬ (гамма-излучение) - 13,8±0,5 мкр/час

(фон - 13,3±0,5 мкр/час,

допустимый уровень естественного фона - до 60 мкр/час).

8. ТЕМПЕРАТУРА ПЛАВЛЕНИЯ 138-140°С

9. УДЕЛЬНОЕ ВРАЩЕНИЕ (10% раствор в ацетоне) +58°

10. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ СОДЕРЖАНИЕ (поляриметрия) 98,0%

11. ПРИМЕСЕЙ методами газо-жидкостной, тонкослойной хроматографии и УФ-спектрофотометрии не обнаружено.

Качественные показатели холестерола:

1. ОПИСАНИЕ - белый кристаллический порошок без запаха.

2. ПРОЗРАЧНОСТЬ И ЦВЕТНОСТЬ - 2% раствор в ацетоне является прозрачным и бесцветным.

3. ПОТЕРЯ В МАССЕ ПРИ ВЫСУШИВАНИИ 1,59%

4. ЗОЛА ОБЩАЯ 0,28%

5. ЗОЛА СУЛЬФАТНАЯ 0,36%

6. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ В СУЛЬФАТНОЙ ЗОЛЕ не превышает 0,005%

7. РАДИОАКТИВНОСТЬ (гамма-излучение) - 12,8±0,4 мкр/час

(фон - 13,3±0,5 мкр/час,

допустимый уровень естественного фона - до 60 мкр/час).

8. ТЕМПЕРАТУРА ПЛАВЛЕНИЯ 147-149°С

9. УДЕЛЬНОЕ ВРАЩЕНИЕ (10% раствор в ацетоне) -38,2°

10. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ СОДЕРЖАНИЕ (поляриметрия) 98,1%

11. ПРИМЕСЕЙ методами газо-жидкостной, тонкослойной хроматографии и УФ-спектрофотометрии не обнаружено.

При высоких качественных показателях препаратов ланостерол и холестерол имеет следующие результаты анализов:

Препарат "ланостерол" содержит: 37% ланост-8-ен-3β-ола,

5% холест-7-ен-3β-ола,

1% холестадиен-3-ола.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом и другими известными техническими решениями имеет следующие преимущества:

- высокий выход целевых продуктов;

- удешевление способа производства стеринов;

- повышение качественных показателей ланостерола и холестерола;

- улучшение экологической чистоты окружающей среды при способе производства стеринов.

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к улучшенному способу производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, что может быть использовано для приготовления медицинских и косметических препаратов. Способ осуществляют путем щелочного гидролиза сырья, экстракцией неомыляемых веществ, удалением растворителя и последовательного выделения ланостерола и холестерола, при этом щелочной гидролиз сырья проводят смесью этанола, едкого натрия, пирогаллола и воды при температуре 70°С в течение 4 часов при перемешивании при следующем соотношении: сырье : этанол : едкий натрий : пирогаллол : вода 100,0 : (300,0-350,0) : (30,0-35,0) : (0,05-0,01) : (7,5-12,0) либо указанной смесью с добавлением толуола в соотношении сырье : этанол : едкий натрий : пирогаллол : толуол : вода 100,0 : (220,0-255,0) : (30,0-38,0) : (0,05-0,12) : (100,0-137,0) : (2,5-7,0), а ланостерол выделяют осаждением из смеси хлористого метилена и этанола в соотношении 1:1, причем перед удалением растворителя неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2, 3 часов при температуре 50°С при перемешивании. Технический результат сводится к повышению выхода целевого продукта и качественных показателей, к удешевлению способа производства.

Способ производства стеринов: ланостерола и холестерола из шерстного жира, включающий щелочной гидролиз сырья, экстракцию неомыляемых веществ, удаление растворителя и последовательное выделение ланостерола и холестерола, при этом щелочной гидролиз сырья проводят смесью едкого натрия и воды, отличающийся тем, что в смесь для проведения щелочного гидролиза сырья вводят этанол и пирогаллол, при этом щелочной гидролиз сырья проводят при температуре 70°С в течение 4 ч при перемешивании в течение 15 мин при следующем соотношении сырье:этанол:едкий натрий:пирогаллол:вода 100,0: (300,0-350,0): (30,0-35,0): (0,05-0,01): (7,5-12,0), либо указанной смесью с добавлением толуола в соотношении сырье:этанол:едкий натрий:пирогаллол:толуол:вода 100,0: (220,0-225,0): (30,0-38,0): (0,05-0,12): (100,0-137,0): (2,5-7,0), с последующем выделением ланостерола, осаждением из смеси хлористого метилена и этанола в соотношении 1:1, причем перед удалением растворителя неомыляемые вещества экстрагируют в течение 2-3 ч при температуре 50°С при перемешивании.