Способ комбинированного термохимиолучевого лечения больных местнораспространенным раком шейки матки Российский патент 2017 года по МПК A61N5/10 A61N1/00 A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местнораспространенным раком шейки матки (МРРШМ).

Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место в структуре онкологических заболеваний у женщин, уступая лишь раку молочной железы (WHO, 2013). В Российской Федерации на долю данной патологии приходится 5,3% [1], причем 68% из них составляет МРРШМ [2]. Стоит отметить, что за последние 5 лет в России неуклонно растет число заболевших МРРШМ в возрасте до 40 лет [3].

В настоящее время основным методом лечения МРРШМ является химиолучевое лечение. Доказано, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Также было отмечено, что цитостатики уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии [7]. Широко обсуждается вопрос о неоадъювантной химиотерапии (НАХТ).

По данным разных авторов наиболее эффективны схемы с применением препаратов платины [5]. Установлено, что у больных МРРШМ в результате использования химиолучевого лечения с включением схемы цисплатин + гемцитабин в неоадъювантном режиме с последующей сочетанной лучевой терапией по радикальной программе достигается более эффективный регресс первичного очага (общий эффект химиотерапии составляет 58%) [8].

В то же время, результаты лечения больных МРРШМ остаются неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость у этих больных составляет 65%, варьируя от 15 до 80% в зависимости от распространения опухолевого процесса [4].

В связи с этим, в последние годы для повышения эффективности как химиотерапии, так и лучевой терапии, широко используются модификаторы биологических реакций. Общепризнанным и самым мощным радиомодификатором является локальная гипертермия, то есть нагрев опухоли в определенном температурно-экспозиционном режиме. В большинстве исследований термолучевое лечение в 1,5-2 раза чаще приводит к местному излечению, чем только СЛТ. Привлекает универсальность этого модификатора. При нагреве до 39-40°С, гипертермия приводит к усилению кровотока, тем самым улучшая оксигенацию опухоли. При достижении в опухоли температуры свыше 42°С происходит подавление процессов репарации - частичная или полная блокировка восстановления сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений. Анализ результатов лечения онкологических больных показал, что гипертермическое воздействие при сочетании с лучевой терапией предотвращает диссеминацию опухолевых клеток и усиливает метастазирование опухоли [9].

В то же время имеются лишь единичные исследования I-II фазы, посвященные химиолучевому лечению больных РШМ в условиях локальной гипертермии. Рандомизированное клиническое исследование III фазы (AnInternationalMultiCenterPhase IIIStudyofChemoradiotherapyVersusChemoradiotherapyPlusHyperthermiaforLocallyAdvancedCervicalCancer) инициировано в 2004, закрыто в 2013 из-за медленного набора пациентов [10].

Неудовлетворительные результаты лечения МРРШМ предопределяют продолжение совершенствования способов комбинированного лечения, поиска новых радиомодификаторов и дополнительных факторов воздействия на опухоль.

Наиболее близким к заявленному является способ, характеризующийся тем, что за 2 недели до проведения сочетанной лучевой терапии проводят 2 курса неоадъювантной (предлучевой) химиотерапии с перерывом в 14 дней по схеме цисплатин в дозе 75 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни с последующей стандартной лучевой терапией по радикальной программе - дистанционная гамма-терапия на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, до суммарной очаговой дозы 46-48 Гр, внутриполостная лучевая терапия в РОД 5,0 Гр до суммарной дозы 50 Гр. [6]. При этом отрицательным моментом данного метода является наличие побочных эффектов от химиотерапии, которые требуют корригирующей терапии после проведения лечения.

Новый технический результат - повышение непосредственной эффективности за счет увеличения удельного веса полных ответов на лечение, благодаря более быстрому регрессу первичного очага, и повышение качества жизни больных за счет более быстрого купирования болевого синдрома и прекращения кровотечения из опухоли.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки, включающем проведение курса СЛТ - дистанционной гаммы-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, 20-23 сеанса с СОД 46 Гр, внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, 10 сеансов с СОД 50 Гр, введение цисплатина в дозе 40 мг/м2, 1 раз в неделю, с достижением суммарной дозы не менее 300 мг, внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, 10 сеансов с СОД 50 за 2 часа до сеанса внутриполостной лучевой терапии проводят локальную гипертермию при температуре 42-43°C в течение 40-60 минут, 10 сеансов.

Новым в способе является использование локальной гипертермии, как дополнительного модификатора лучевой терапии при лечении местнораспространенного рака шейки матки, что позволяет улучшить показатели непосредственной эффективности, за счет более быстрого регресса первичного очага и достижения более высокого удельного веса полных ответов на лечение, повышения качества жизни за счет быстрого купирования клинической симптоматики - болевого синдрома и кровотечения.

Предлагаемый способ был разработан и апробирован на базе гинекологического отделения ФГБНУ «Томский НИИ онкологии». Клиническая апробация метода была проведена у 12 больных местно-распространенным раком шейки матки II-III стадий. Средний возраст пациенток составил 47,7±1,2 лет (31-73 года). У всех больных был выявлен плоскоклеточный рак шейки матки II-III стадии, умеренной и низкой степени дифференцировки. Группой сравнения послужили 42 больных местнораспространенным плоскоклеточным раком шейки матки умеренной и низкой степени дифференцировки опухоли, средний возраст больных составил 48,0±1,6 лет (25-74 года). Все пациентки проходили химиолучевое лечение, включающее СЛТ с еженедельным введением цисплатина. Дистанционную гамма-терапию проводили на линейном ускорителе 6,0 МэВ, в стандартном режиме фракционирования дозы - РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, 20-23 сеанса с СОД 46 Гр, внутриполостную на аппарате MultiSourse UDR с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы - РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, 10 сеансов с СОД 50 Гр. Введение цисплатина проводилось в дозе 40 мг/м2, 1 раз в неделю, с достижением суммарной дозы не менее 300 мг. В основной группе всем пациенткам 2 раза в неделю, за 2 часа до сеанса внутриполостной лучевой терапии проводили локальную гипертермию при температуре 42-43°C в течение 40-60 минут, 10 сеансов.

У всех больных исследуемых групп до начала лечения и при завершении лечения проводили оценку объема первичной опухоли шейки матки. При первичном осмотре у 57,2% больных МРРШМ размер шейки матки с опухолью превышал 4 см в диаметре. Размеры опухоли от 2-х до 4-х см имели 37,1% пациенток, шейка матки с опухолью размером до 2-х см диагностирована у 9 больных (5,7%). Во всех группах преимущественно встречались опухоли более 4-х см, причем в основной группе больных удельный вес шейки матки с опухолью более 4-х см был выше по сравнению с контрольной группой. Опухоль шейки матки до 2-х см наблюдалась у 10%.

Оценку эффективности проведенного лечения проводили у всех больных (Фиг. 1). В основной группе объективный ответ составил 100%, полная регрессия отмечалась у 40% пациенток, частичная у 60%. В контрольной группе у 7% больных отмечалось прогрессирование заболевания, а в 5% случаев стабилизация процесса.

У всех больных была проведена оценка качества жизни больных по клиническим проявлениям МРРШМ - болевому синдрому и кровянистым выделениям из половых путей (таблица 1).

Как видно из представленных данных, болевой синдром у пациенток основной группы сохранился только у 8,3% больных, в контрольной группе этот процент был в 2 раза больше и составил 16,7%. Контактные кровянистые выделения из половых путей у пациенток основной группы после лечения сохранялись у 8,3% больных, беспорядочные же кровянистые выделения из половых путей после лечения вообще не отмечались ни у одной пациентки основной группы, в отличие от контрольной, где они определялись у 9.5% больных. Результаты свидетельствуют о лучшем качестве жизни больных, получивших химиолучевое лечение в условиях локальной гипертермии. Более высокие показатели, по-видимому, связаны с лучшим воздействием ХЛЛ в условиях локальной гипертермии на опухоль, что способствует устранению симптомов, вызванных наличием опухолевого процесса, и тем самым обуславливает лучшее качество жизни больных.

Учитывая, что все больные получили сочетанную лучевую терапию, проведена оценка частоты и степени выраженности лучевых реакций, которые оценивались по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC (1995). Лучевые реакции, развившиеся у больных МРРШМ изучаемых групп, представлены в табл. 2.

Было выявлено, что хотя у больных основной группы имеются несколько более выраженные острые лучевые реакции, но их удельный вес достоверно не отличался от контрольной группы. В большинстве случаев тяжесть осложнений не превышала 1-2 степени. Лучевые реакции хорошо купировались на фоне коррекции уросептическими препаратами, иммуномодуляторами, обработки слизистой влагалища антисептиками и мазями, обладающими противовоспалительным и регенерирующим эффектами, и не требовали прекращения лечения.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения за счет увеличения удельного веса полных ответов на лечение, в результате, более быстрого регресса первичного очага и улучшения качества жизни больных за счет купирования болевого синдрома и прекращения кровянистых выделений из половых путей, без увеличения удельного веса лучевых реакций. Способ малозатратен, легкодоступен и является перспективным для применения в специализированных стационарах.

Предлагаемый способ иллюстрируется клиническим примером

Больная К., 47 года, находилась на лечении в гинекологическом стационаре НИИ онкологии с диагнозом: рак шейки матки IIb стадии (T2bNxMo), эндофитная форма роста, маточно-параметральный вариант. Из анамнеза: больную беспокоят кровянистые выделения из половых путей в течение 3-х месяцев. В 1997 г. у пациентки была выявлена эрозия шейки матки, лечение которой не проводилось. При поступлении локальный статус: шейка матки бочкообразно раздута, с язвенно-некротическим дефектом, более 4 см в диаметре, обильно кровоточащем при контакте. Матка отклонена кзади, крупная. Имеется инфильтрация сводов, не доходящая до стенок таза.

Морфологическая верификация биопсийного материала шейки матки: плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак шейки матки.

Проведено комплексное обследование, включающее УЗИ и МРТ органов малого таза, органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов, рентгенографию легких и молочных желез, ректороманоскопию, цистоскопию. Отдаленных метастазов и поражения соседних органов не обнаружено.

Пациентке проведено лечение согласно предлагаемому способу: СЛТ - дистанционной гаммы-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы - РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, 23 сеанса с СОД 46 Гр, внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы - РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, 10 сеансов с СОД 50 Гр, введение цисплатина в дозе 40 мг/м2, что составило 55 мг/м2, 1 раз в неделю, с достижением суммарной дозы не менее 220 мг, внутриполостную лучевую терапию, за 2 часа до сеанса внутриполостной лучевой терапии проводят локальную гипертермию при температуре 42-43°C, в течение 40-60 минут проводят процедуру локальной гипертермии, 2 раза в неделю, 10 сеансов. При присоединении в/п лучевой терапии, с сеансами гипертермии отмечалась лейкопения 2-3 степени, анемия 1 степени. Лучевой цистит. Проводилась медикаментозная коррекция. Пациентка перенесла лечение удовлетворительно. Клинический эффект после окончания химиолучевого лечения наблюдался в виде полной регрессии опухоли. В настоящее время срок наблюдения составляет 15 месяцев, прогрессирования заболевания нет.

Приложение

Фиг. 1 Эффективность проведенного лечения у больных МРРШМ исследуемых групп У всех больных была проведена оценка качества жизни больных по клиническим проявлениям МРРШМ- болевому синдрому и кровянистым выделениям из половых путей (таблица 2).

Таблица 1. Динамика изменений основных клинических проявлений МРРШМ у больных исследуемых групп

Таблица 2. Лучевые реакции у больных изучаемых групп

тоящее время срок наблюдения составляет 15 месяцев, прогрессирования заболевания нет.

Источники информации

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / Под ред. академика РАН и РАМН М.И. Давыдова и д.б.н. Е.М. Аксель. - М.: Ассоциация директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств-участников Содружества Независимых Государств - Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина. - 2014. - ил. – 226.

2. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Добровольская Н.Ю., Болтенко А.И. Современные подходы к терапии рецидивов и метастазов рака шейки матки // Мед. радиол, и радиац. безопасность. 2007. - Т. 52. - №5. - С. 36-45.

3. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - илл. - 250 с.

4. Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И. Сочетанная лучевая терапия местно-распространенных форм рака шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. - №1-2. - С. 77-79.

5. Шакирова Э.Ж., Муллагалиева А.М., Хасанов Р.Ш., Сухорукова Л.К. Местно-распространенный рак шейки матки: проблемы диагностики и лечения // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. - 88. - №6. - С. 627-630.

6. Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н. «Неоадъювантная химиотерапия при лечении местнораспространенного рака шейки матки» СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2013. №2 (56).

7. Lukka Н, Hirte Н, Fyles A, Thomas G, Elit L, Johnston M, Fung MF, Browman G. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer - a meta-analysis. J Clin Oncol. 2002;14: 203-212.

8. Rose, P.G., Ali, S., Watkins, E., Thigpen, J.Т., Deppe, G., Clarke-Pearson, D.L., & Insalaco, S. (2007). Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation for locally advanced cervical cancer: A gynecologic oncology group study. Journal of Clinical Oncology, 25(19), 2804-2810.

9. K Franke, M Kettering, K Lange, WA Kaiser, I Hilger (2013). The exposure of cancer cells to hyperthermia, iron oxide nanoparticles, and mitomycin С influences membrane multidrug resistance protein (MRP) expression levels. International Journal of Nanomedicine 8: 351-363.

10. Franckena M, Fatehi D, de Bruijne M, Canters RA, van Norden Y, Mens JW, van Rhoon GC, van der Zee J. Eur J Cancer. 2009 Hyperthermia dose-effect relationship in 420 patients with cervical cancer treated with combined radiotherapy and hyperthermia. Jul; 45(11): 1969-78. doi: 10.1016/j.ejca.2009.03.009. Epub 2009 Apr 8.

Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой терапии и гипертермическому лечению больных с местнораспространенным раком шейки матки (МРРШМ). Проводят курс сочетанной лучевой терапии: дистанционной гаммы-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, с СОД 46 Гр и внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, с СОД 50 Гр. Вводят цисплатин в дозе 40 мг/м², 1 раз в неделю, до суммарной дозы не менее 220 мг. Причем за 2 ч до сеанса внутриполостной лучевой терапии проводят локальную гипертермию при температуре 42-43°С в течение 40-60 мин, 10 сеансов. Способ обеспечивает повышение непосредственной эффективности за счет увеличения удельного веса полных ответов на лечение, благодаря более быстрому регрессу первичного очага, повышение качества жизни больных за счет более быстрого купирования болевого синдрома и прекращения кровотечения из опухоли. 1 пр., 1 ил., 2 табл.

Способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки, включающий проведение курса сочетанной лучевой терапии - дистанционной гаммы-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, с СОД 46 Гр, внутриполостной лучевой терапии с энергией 1,25 МэВ в режиме крупного фракционирования дозы РОД 5 Гр, 2 фракции в неделю, с СОД 50 Гр, введение цисплатина в дозе 40 мг/м2, 1 раз в неделю, до суммарной дозы не менее 220 мг, отличающийся тем, что за 2 ч до сеанса внутриполостной лучевой терапии проводят локальную гипертермию при температуре 42-43°С в течение 40-60 мин, 10 сеансов.