ПРЕПАРАТ ЭСМОЛОЛА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/216 A61K47/02 A61K47/26 A61K9/08 A61P9/00 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гидрохлорид эсмолола является бета-блокатором краткосрочного действия, используемым для лечения или профилактики сердечных заболеваний у млекопитающих. Большинство доступных в настоящее время бета-блокаторов являются стабильными лекарственными средствами, которые могут назначаться сердечным больным на относительно долгие периоды времени. Однако часто желательно в отделениях интенсивной терапии и реанимации быстро снизить нагрузку на сердце или улучшить ритмичность во время сердечного криза, например во время и вскоре после инфаркта миокарда. Для такого лечения могут использоваться обычные препараты бета-блокаторов, но большая продолжительность их действия может быть причиной нежелательных побочных эффектов.

Гидрохлорид эсмолола содержит функциональную группу сложного эфира и обладает типичным бета-адренергическим блокирующим действием. Однако он отличается от обычного бета-блокаторного соединения тем, что гидрохлорид эсмолола имеет короткую продолжительность действия in vivo благодаря наличию эфирной группы. Таким образом, гидрохлорид эсмолола обладает преимуществом по сравнению с общепринятыми бета-блокаторами, благодаря его уникальному краткосрочному действию. Однако эфирная группа в гидрохлориде эсмолола, как обнаружено, является нестабильной в водной среде из-за ее чрезвычайной чувствительности к гидролитическому расщеплению.

Стабильность эсмолола в воде опосредуется скоростью кислотного/щелочного гидролиза лабильной алифатической группы сложного метилового эфира. Ранее скорость разрушения гидрохлорида эсмолола снижали путем использования ацетата в качестве буфера, поддерживая рН как можно ближе к 5,0, снижая до минимума концентрацию эсмолола в растворе и сводя к минимуму концентрацию используемого буфера. Известные из предшествующего уровня техники препараты сохраняют достаточно длительный срок годности, однако, они претерпевают сильную деградацию при автоклавировании. В результате эти известные препараты изготавливают асептически (см. патенты США №№4857552 и 5017609). В патенте США №4857552 раскрывается готовая лекарственная форма, пригодная для упаковки во флаконы, содержащая эсмолол в водном буферном растворе. В патенте США №5017609 раскрывается концентрированный препарат, пригодный для ампульной упаковки, содержащий эсмолол в водном буферном растворе с пропиленгликолем и этанолом, добавленными для повышения растворимости эсмолола. Перед введением эту ампульную лекарственную форму разбавляют до соответствующего уровня дозировки совместимым изотоническим раствором, таким как раствор, содержащий декстрозу, лактатный раствор Рингера, раствор хлорида натрия или хлорида калия.

Однако микробиологическое загрязнение продукта во время разведения/асептических манипуляций возможно как во флаконном, так и в ампульном исполнении. Поэтому конечная стерилизация обычно предпочитается регулирующими органами в качестве пути снижения микробиологической нагрузки и для обеспечения безопасности конечного продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к водной стерильной фармацевтической композиции, пригодной для парентерального введения, для лечения патологических состояний сердца, содержащей гидрохлорид метил-3-[4-(2-гидрокси-3-изопропиламино)пропокси]фенилпропионата (гидрохлорид эсмолола), буферный агент и осмотическое регулирующее средство, и, кроме того, относится к способу его производства в виде препарата в контейнере.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к стабильной парентеральной композиции, содержащей гидрохлорид эсмолола и фармацевтически приемлемый буферный агент и осмотическое регулирующее средство для доведения тоничности раствора. Композиция упаковывается в герметичный контейнер и подвергается конечной стерилизации путем автоклавирования для снижения микробной нагрузки препарата. Препараты гидрохлорида эсмолола, существовавшие ранее, не могли выдерживать автоклавирования. Препарат данного изобретения устойчив к гидролитическому расщеплению и другим побочным химическим реакциям и имеет фармацевтически приемлемый срок хранения.

Термин "стабильный" ("устойчивый"), как он используется в контексте данной заявки, означает сохранение в состоянии, которое пригодно для введения пациенту. Препараты по данному изобретению, как обнаружено, являются стабильными при хранении при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 12 месяцев и в основном стабильны при комнатной температуре в течение 12-24 месяцев.

Термин "стерильная" композиция, как он используется в контексте данной заявки, означает композицию, которая была приведена в состояние стерильности и затем не подвергалась микробиологическому загрязнению, т.е. контейнер, содержащий стерильную композицию, не подвергался возможности заражения. Стерильные композиции обычно изготавливаются производителями фармацевтических препаратов, в соответствии с правилами современной Good Manufacturing Practice ("cGMP") (хорошей фармацевтической практики) Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств.

Продукту можно придавать вид стерильной готовой лекарственной формы для вливаний. Это устраняет неудобство разбавления концентрированного парентерального препарата эсмолола с небольшим объемом в растворителях для инфузий перед вливанием, а также устраняет риск микробного загрязнения во время асептических манипуляций и какие-либо ошибки расчета или разбавления. Такие препараты, не являясь приготовленными из концентрата, будут по существу свободными от пропиленгликоля и этанола. Продукту можно также придавать форму концентрированного препарата, который должен быть разбавлен перед введением.

Водная стерильная фармацевтическая композиция данного изобретения пригодна для парентерального введения больному. Например, композицию можно вводить в форме болюсной инъекции или внутривенного вливания. Подходящие пути парентерального введения включают внутривенное, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутрисуставное и подоболочечное введение. Готовую лекарственную форму данного изобретения предпочтительно вводят путем внутривенного вливания.

Контейнерами, пригодными в соответствии с данным изобретением, являются те, которые известны специалистам в данной области. Они включают флаконы, шприцы, пакеты, бутыли и ампулы. Контейнеры могут быть изготовлены из стекла или из полимерных материалов. Готовые лекарственные формы обычно упаковывают во флаконы, шприцы, пакеты и бутыли, тогда как концентрированные препараты обычно упаковывают в ампулы.

Показатель рН композиции значительно влияет на ее стабильность. Показатель рН должен находиться в интервале между 3,5 и 6,5, предпочтительно между 4,5 и 5,5, более предпочтительно примерно равен 5,0. Показатель рН может быть доведен известным способом путем добавления гидроксида натрия или соляной кислоты.

Гидрохлорид эсмолола присутствует в быстрорастворимой композиции в количестве, колеблющемся в интервале 0,1-500 мг/мл. Готовые к использованию препараты могут содержать 0,1-100 мг/мл, предпочтительно 1-20 мг/мл, более предпочтительно 1-10 мг/мл. Концентрированные препараты могут содержать 100-500 мг/мл, предпочтительно 100-250 мг/мл.

Подходящие буферные агенты известны специалистам и присутствуют в композиции в концентрации, находящейся в интервале от 0,01 до 2М. Готовые для использования препараты обычно имеют концентрации буферных агентов от 0,01 до 0,5М, предпочтительно от 0,02 до 0,1М. Концентрированные препараты обычно имеют концентрации буферного агента от 0,5 до 2М. Буферные агенты включают ацетат, глютамат, цитрат, тартрат, бензоат, лактат, глюконат, фосфат и глицин. Предпочтительный буферный агент включает комбинацию ацетата натрия и ледяной уксусной кислоты.

Подходящие осмотические регулирующие средства известны специалистам и присутствуют в композиции в количестве, находящемся в интервале от 1 до 500 мг/мл. Осмотические регулирующие средства включают хлорид натрия, декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид кальция, хлорид калия, лактат натрия, раствор Рингера и лактатный раствор Рингера. Предпочтительными являются хлорид натрия и декстроза. Готовые для использования препараты могут содержать 1-100 мг/мл осмотического регулирующего средства; предпочтительно 4-60 мг/мл хлорида натрия, более предпочтительно 4-10 мг/мл хлорида натрия; или декстрозы с хлоридом натрия или без него в количестве, находящемся в интервале от 25 до 60 мг/мл. Декстроза, предпочтительно, присутствует в композиции данного изобретения на уровне не более 5% (весовых) в комбинации с хлоридом натрия. Концентрированные препараты могут содержать 50-500 мг/мл осмотического регулирующего средства.

Композиции по данному изобретению могут быть изготовлены в виде парентеральных дозированных форм малого объема (МОП) и парентеральных дозированных форм большого объема (БОП). Дозированные лекарственные формы могут содержаться в любом подходящем контейнере. Подходящие контейнеры включают, например, стеклянные или полимерные флаконы, ампулы, шприцы или пакеты с размерами от 1 мл до 500 мл. Готовыми для использования растворами МОП обычно заполняют ампулы и флаконы объемом 1-100 мл. Кроме того, в качестве контейнера для готовой для использования МОП можно использовать шприцы, которые продаются в виде "предварительно заполненных шприцев". БОП могут быть помещены в пакеты и бутыли.

Полимерные контейнеры, предпочтительно, являются гибкими и могут содержать или не содержать поливинилхлорид (ПВХ). Предпочтительные контейнеры не содержат ПВХ, такие как описанные в патентах США №№5849843 и 5998019. Полимерные контейнеры могут быть дополнительно снабжены барьером для влаги в виде вторичной упаковочной системы для предотвращения потери воды во время хранения и для дополнительной гарантии стабильности препарата. Предпочтительным барьером для влаги является алюминиевый наружный мешок.

Методики для заполнения композициями данного изобретения контейнеров и последующая их обработка известны специалистам. Эти методики используются для получения стерильных фармацевтических лекарственных продуктов, часто необходимых для медицинской помощи. При подобных методиках обработки предпочтительно используется процесс стерилизации для уничтожения или удаления микроорганизмов, которые могут присутствовать в препаратах эсмолола после изготовления. Например, конечная стерилизация может быть использована для уничтожения всех живых микроорганизмов в конечной, герметичной упаковке, содержащей препарат эсмолола. Автоклав обычно используют для выполнения конечной тепловой стерилизации лекарственных продуктов в их окончательной упаковке.

Типичные циклы автоклавирования в фармацевтической промышленности для достижения окончательной стерилизации конечного продукта представляют 121°С в течение 15 минут. Композиция с гидрохлоридом эсмолола данного изобретения может быть автоклавирована при температуре в интервале от 115 до 130°С в течение периода времени в интервале от 5 до 40 минут с приемлемой устойчивостью. Автоклавирование, предпочтительно, проводится при температуре в интервале от 119°С до 122°С в течение периода времени в интервале от 10 до 36 минут.

Альтернативно, стерильные фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены с использованием методов асептической переработки. Асептическое заполнение обычно используется для получения лекарственных продуктов, которые не выдержат тепловой стерилизации, но в которых все ингредиенты являются стерильными. Стерильность сохраняется за счет использования стерильных материалов и контролируемого рабочего окружения. Все контейнеры и аппарат стерилизуют, предпочтительно тепловой стерилизацией, перед наполнением. Контейнеры (например, флаконы, ампулы, пакеты, бутыли или шприцы) затем заполняют в асептических условиях.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но, конечно, не должны интерпретироваться как каким-либо образом ограничивающие его объем.

ПРИМЕР 1

В следующем ниже описано получение готовых для использования пакетов для вливаний данного изобретения, содержащих 10 мг/мл раствор эсмолола HCl. Концентрация каждого ингредиента в композиции является следующей:

ИнгредиентКоличество/мл раствораЭсмолол HCl11 мг/млНатрия хлорид (осмотическое вещество)5,9 мг/млАцетат натрия тригидрат (буфер)2,8 мг/мл (0,02 М)Ледяная уксусная кислота (буфер)0,546 мг/мл (0,01 М)Гидроксид натрия/соляная кислотаДоведение рН до 5,0Вода для инъекций, Фармакопея СШАДостаточное количество

Оборудование и стеклянную посуду для смешивания, фильтрования и заполнения соответственно моют и депирогенируют. Агрегат для фильтрования, систему заполняющих трубок и другие части и оборудование стерилизуют.

Восемьдесят процентов (80%) конечного объема холодной воды для инъекций собирается в калиброванный резервуар для смешивания. В резервуар добавляют хлорид натрия и раствор перемешивают до тех пор, пока хлорид натрия не растворится. Затем в резервуар добавляют ледяную уксусную кислоту и ацетат, перемешивают до тех пор, пока хлорид натрия не растворится. Затем в резервуар добавляют ледяную уксусную кислоту и ацетат натрия. Раствор затем перемешивают до тех пор, пока все вспомогательные вещества не растворятся. Резервуар заполняют до 90% конечного объема водой для инъекций и перемешивают. Примерно 2 литра этого раствора (буферный раствор) отбирают для использования при приготовлении концентрированного раствора. Гидрохлорид эсмолола отвешивают и добавляют к 2 литрам буферного раствора для получения концентрированного раствора. Этот концентрированный раствор затем добавляют в резервуар для смешивания и раствор перемешивают. Затем раствор доводят до рН 5,0 с помощью 1 N гидроксида натрия или соляной кислоты. Раствор доводят до конечного объема водой для инъекций и перемешивают.

Затем раствором заполняют 250 мл не ПВХ гибкие пакеты (гибкий пластиковый контейнер IntraVia™ (PL 2408-3 не ПВХ многослойная пластиковая пленка) с одной стандартной мембранной PL 146® ПВХ трубкой, одной совместно сформированной трубкой отверстия для введения из PL 2409-3 многослойного пластика, с одним высококачественным концевым затвором из PL 141 ПВХ (защитное устройство отверстия для введения), доступный для приобретения у Baxter Healthcare Corporation. Эти пакеты герметично запечатывают в мешочки из алюминиевой фольги. Затем продукты загружают в автоклавный стерилизатор и стерилизуют при 121°С в течение 36 минут.

Простерилизованные продукты исследуют и подвергают испытаниям на высвобождение. Продукты в пакетах, изготовленные выше, отбирают и помещают на хранение в испытании на стабильность. В каждый срок при испытании стабильности один пакет раствора проверяют на рН, активность, осмолярность, физический вид и наличие частиц вещества. Концентрацию лекарства определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты обобщены следующим образом:

I. Стабильность препарата в пакетах, хранимых при различных температурах и в течение разных сроковВремя
испытанияАктивность
(мг/мл)рНОсмолярность
(мосм/кг)Визуальный
осмотрЧастицы веществаЧастицы ≥10 мкмЧастицы ≥25 мкм25°С/35% ОВ*Исходное10,94,9304Без** замечаний0О3 месяца10,74,9303Без замечаний006 месяцев10,64,9302Без замечаний0030°С/35% ОВ*Исходное10,94,9304Без замечаний003 месяца10,64,9304Без замечаний006 месяцев10,44,8304Без замечаний0040°С/15% ОВ*Исходное10,94,9304Без замечаний001 месяц10,74,9304Без замечаний002 месяца10,54,9304Без замечаний003 месяца10,44,9306Без замечаний006 месяцев9,94,8308Без замечаний00*Температура хранения и условия влажности.
OB=относительная влажность
**Без замечаний: прозрачный бесцветный раствор.

ПРИМЕР 2

Пример 1 повторяют со следующим составом:

ИнгредиентКоличество/мл раствораЭсмолол HCl11 мг/млДекстроза50 мг/млТригидрат ацетата натрия2,8 мг/мл (0,02 М)Ледяная уксусная кислота0,546 мг/мл (0,01 М)Гидроксид натрия/Соляная кислотаДоведение до рН 5,0Вода для инъекций, Фармакопея СШАДостаточное количество

ПРИМЕР 3

Пример 1 повторяют со следующим составом:

ИнгредиентКоличество/мл раствораЭсмолол HCl11 мг/млДекстроза25 мг/млТригидрат ацетата натрия2,8 мг/мл (0,02 М)Ледяная уксусная кислота0,546 мг/мл (0,01 М)Гидроксид натрия/ Соляная кислотаДоведение до рН 5,0Вода для инъекций, Фармакопея СШАДостаточное количество

Все литературные источники, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные здесь, включены в описание в качестве ссылок в том же объеме, как если бы для каждого литературного источника отдельно и конкретно указано, что он включен в виде ссылки и представлен здесь во всей полноте.

Описана водная автоклавируемая фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального введения для лечения патологических состояний сердца. Композиция содержит гидрохлорид метил-3-[4-(2-гидрокси-3-изопропиламино) пропокси] фенилпропионата (гидрохлорид эсмолола), буферный агент и осмотическое регулирующее средство. Композиция имеет рН в интервале между 4,5 и 5,5. Также описан способ получения указанной композиции гидрохлорида эсмолола, который включает стадию автоклавирования композиции в герметичном контейнере в течение периода времени, достаточного для того, чтобы сделать композицию стерильной. После автоклавирования композиция гидрохлорида эсмолола сохраняет стабильность, по меньшей мере, 24 месяца. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

1. Водная автоклавируемая фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального введения для лечения патологических состояний сердца, имеющая рН от 4,5 до 5,5, содержащая:

а. 0,1-500 мг/мл гидрохлорида метил-3-[4-(2-гидрокси-3-изопропиламино) пропокси] фенилпропионата (гидрохлорид эсмолола);

b. 0,01-2М буферного агента и

с. 1-500 мг/мл осмотического регулирующего средства.