СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ГЛОТКИ Российский патент 2006 года по МПК A61F7/00 A61N5/00 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных местно-распространенным раком глотки III-IV стадии.

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20% [Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М., Медицина; 2000; 480 с.]. Несмотря на то, что данные новообразования относятся к визуальным локализациям, доступным для ранней диагностики, удельный вес больных с III и IV стадией заболевания в России достигает 70-75% [Лучевая терапия злокачественных опухолей // Под ред. Е.С.Киселевой М., Медицина, 1996, с.96-116].

Пятилетняя общая выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV - 10-30% [Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи. Практическая онкология. 2003; т.4, №1, с.15-24]. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, которое выявляется в 50-80% случаев, снижает показатели выживаемости примерно в два раза [Канаев С.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи. Практическая онкология. 2003; т.4, №1, с.15-24]. Медиана выживаемости при III стадии заболевания составляет 19 месяцев, при IV стадии - 11 месяцев. К факторам, в значительной степени ухудшающим прогноз, относят низкую дифференцировку опухоли, а также отсутствие полной ремиссии после лечения по радикальной программе [Гладилина И.А., Шабанов М.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки. - Тверь, изд-во "Губернская медицина", 2001 г., 184 с.]. Столь неутешительные результаты заставили онкологов и лучевых терапевтов пересмотреть подходы к лечению данной категории пациентов. Исходя из того, что характерной особенностью раков данной локализации является относительно редкое появление отдаленных метастазов, а основной причиной гибели больных является локо-регионарное прогрессирование заболевания, основные усилия направлены на улучшение результатов лечения первичного очага и регионарных метастазов.

Основные методики, усиливающие воздействие лучевой терапии, включают нетрадиционные режимы фракционирования дозы, химиолучевое лечение и применение радиомодификаторов, в том числе локальной гипертермии. Нестандартные режимы фракционирования предполагают проведение гиперфракционирования, когда разовая доза за фракцию уменьшается, количество фракций увеличивается, суммарная доза повышается [Гладилина И.А., Алиев Б.М., Голдобенко Г.В. Отдаленные результаты мультифракционированного облучения больных раком ротоглотки III-IV стадии заболевания. Вопросы онкологии 2000; 1: 44-49, Parsons J.T., Mendenhall W.M., Cassini N.J. et al. Hyperfractionation for head and neck cancer. Int. Jour. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988, v.14, p.649-658, Horiot J.C., Le Fur R., N'Guyen T. et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma. Final analysis of randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radother. Oncol. 25 (1992), pp.231-241, Baumann M., Bentzen S., Ang K. Hyperfractionated radiotherapy in head and neck cancer: a second look at the clinical data. Radiotherapy and Oncology 46 (1998), 127-130]. Другой вариант нестандартного фракционирования - ускоренное гиперфракционирование, при котором суммарно-очаговая доза несколько уменьшается, время лечения сокращается, разовая очаговая доза уменьшается [Fu Karen К., Pajak Т., Trotti A. et al. A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. UROBP, vol.48 (1) (2000), pp.7-16, Horiot J.-C., Bontemps P., Bogaert W. et al. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiotherapy and Oncology 44 (1997), 111-121, Dische S., Saunders M., Barrett A. et al. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiotherapy and Oncology 44(1997), 123-126]. Основным недостатком данных методик следует считать высокую частоту тяжелых острых лучевых изменений нормальных тканей, что значительно снижает качество жизни больных и служит причиной перерывов в лечении, а также увеличение числа поздних лучевых изменений тяжелой степени, в том числе лучевых миелитов [Trotti A. Toxicity in head and neck cancer: a review of trends and issues. Int. Jour. of Radiation Oncology-Biology-Physics 2000; 41: 1-12].

Большое число аналогов связано с комбинацией лучевого лечения и химиотерапии в различных режимах. Это индукционная химиотерапия, когда несколько курсов лекарственного лечения проводятся с целью уменьшения массы опухоли до начала лучевой терапии [Lewin F., Damber L., Jonsson H. e.a. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluoracil in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized Phase III study. Radiotherapy and Oncology 43 (1997), 23-28, Jaulerry С., Rodriquez J., Brunin F. et al. Induction chemotherapy in advanced head and neck tumors, results of two randomized trials. Int. Jour. of Radiation Oncology-Biology-Physics 1992; 23: 483-489, Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Мусабаева Л.И. и др. Химиолучевое лечение больных местнораспространенным раком полости рта и ротоглотки. Российский онкологический журнал. 2000; 4: 21-23]. "Золотым стандартом" при проведении химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи считаются такие препараты как 5-фторурацил и цисплатин. Основная проблема при проведении неоадъювантной химиотерапии - увеличение сроков лечения и ухудшение результатов, если опухоль оказывается малочувствительной к химиотерапии. Другой вариант химиолучевого лечения - одномоментная химиотерапия, когда противоопухолевые препараты вводятся во время курса облучения [Патент РФ №2098154, Патент РФ №2128060, Staar S., Rudat V., Stuetzer H. et al. Intensified hyperfractionated accelerated radiotherapy limits the additional benefit of simultaneous chemotherapy: Results of a multicentric randomized German trial in advanced head-and-neck cancer. Int. Jour. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 50 (5) (2001), 1161-1171]. Данная методика позволяет увеличить число объективных ответов и выживаемость, однако, как правило, связана с увеличением гематологической токсичности и ранних лучевых изменений.

Локальная электромагнитная гипертермия в течение последних десятилетий известна как один из наиболее эффективных модифицирующих агентов лучевой терапии злокачественных новообразований [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Конопляников А.Г. Клиническая радиобиология М., Медицина, 1992]. Ее использование для лечения местно-распространенного рака глотки и гортани представлено в работах [Мардынский Ю.С., Андреев В.Г., Лопатин В.Ф. Термолучевая терапия рака гортани. Вопросы онкологии, 2000, т.46, с.708-712, Голдобенко Г.В., Ткачев С.И., Матякин Е.Г. и др. Термолучевая терапия рецидивных метастазов рака верхних дыхательных и пищеварительных путей в лимфатических узлах. Российский онкологический журнал, 1997, №6, с.9-11, Светицкий П.В., Пустовая И.В., Зубкова Т.В. и др. Лечение местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки с дополнительным использованием СВЧ-гипертермии в условиях ингибирования кровотока. Российский онкологический журнал 2001, №2, с.42-45]. Главная сложность при проведении гипертермии области головы и шеи состоит в невозможности равномерного прогрева большого объема обильно кровоснабжаемых тканей в случае распространенного новообразования.

За прототип предлагаемого способа выбран известный способ лечения больных местно-распространенным раком глотки, включающий проведение химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией [Максимов С.А., Мардынский Ю.С., Медведев B.C. и др. Мегавольтная лучевая терапия местно-распространенного рака ротоглотки. Российский онкологический журнал, 2004, №2, с.18-22].

Известный способ осуществляют следующим образом. Лечение начинают с радиомодифицированного воздействия, которое состоит из 3-4 сеансов нагрева в течение 60 минут при температуре в опухоли 41-44°С непосредственно перед облучением фракциями по 5 Гр через 3-4 дня. После проведения радиомодификации лучевую терапию осуществляют в стандартном режиме до суммарно-очаговой дозы 52 Гр. Химиотерапию проводят с использованием препарата блеомицетин одновременно с проведением лучевой терапии.

При использовании данного способа авторам удалось добиться 40% полных и 35% частичных регрессий первичного очага и метастазов. Таким образом, общий ответ на лечение составил 75%. Однако авторы способа отмечают, что лечение сопровождалось выраженным усилением реакции нормальных тканей (100% тяжелых лучевых мукозитов). К основным недостаткам метода следует также отнести высокую токсичность лечения вследствие использования разовых очаговых доз (5 Гр) в сочетании с локальной гепертермией. Кроме того, препарат блеомицетин, используемый в данном способе, не обладает радиомодифицирующими свойствами (синхронизация клеточного цикла и репарация сублетальных повреждений), которые позволяют усилить действие ионизирующего излучения на опухоль.

Задачей предлагаемого изобретения является: повышение эффективности лечения больных III-IV стадией плоскоклеточного рака головы и шеи за счет включения нескольких механизмов радиомодификации, улучшение показателей выживаемости у этой категории больных за счет увеличения числа полных ремиссий по очагу и регионарным метастазам, снижение токсичности и улучшение результатов лечения при приемлемом увеличении местных лучевых изменений и гематологической токсичности без ухудшения качества жизни больных.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе лечения больных местнораспространенным раком глотки, включающем проведение химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией, у больных с прогностически неблагоприятным раком глотки и гортани лечение начинают с проведения химиотерапии препаратами, усиливающими действие облучения, локальную гипертермию проводят 2 раза в неделю на фоне лучевой терапии, при этом в дни проведения гипертермии разовая очаговая доза составляет 4 Гр (2 Гр × 2) с 4-часовым перерывом.

Предлагаемое изобретение отвечает критериям "новизна" и "существенные отличия", так как в процессе проведения патентно-информационных исследований не выявлены источники литературы, порочащие предлагаемый способ, не выявлены также технические решения с существенными признаками предлагаемого способа.

Положительный эффект способа достигается за счет использования нескольких механизмов воздействия на опухоль.

Во-первых, проведение индукционного курса полихимиотерапии позволяет оценить чувствительность опухоли к химиопрепаратам у конкретного пациента, а также уменьшить массу опухолевых клеток перед проведением лучевой терапии.

Проведение химиотерапии непосредственно перед облучением позволяет задействовать несколько механизмов радиомодификации. Один из механизмов действия 5-фторурацила состоит в синхронизации клеточного цикла, благодаря которому значительное число опухолевых клеток одновременно вступает в фазу митоза, в которой злокачественные новообразования наиболее чувствительны к воздействию ионизирующего излучения. Препараты платины обладают способностью ингибировать репарацию сублетальных радиационных повреждений, увеличивая, таким образом, радиочувствительность опухолевых клеток.

Гипертермия обладает собственным повреждающим действием, в основе которого лежит процесс тепловой инактивации ферментов и повреждение мембранных структур клетки. Кроме того, нагрев обладает радиосенсибилизирующим действием, которое связывают с нарушением репарации сублетальных повреждений и с уменьшением выраженности гипоксии, которая считается основной причиной устойчивости опухолевых клеток к лучевой терапии.

Клетки опухоли и нормальных тканей обладают различной чувствительностью к воздействию ионизирующего излучения и нагрева в зависимости от стадии клеточного цикла. Так, в периоде синтеза ДНК клетки максимально радиорезистентны, но наиболее чувствительны к воздействию нагрева. В этой ситуации гипертермия выступает как идеальный адъювант, "сглаживающий" колебания выживаемости клеток опухоли в зависимости от стадии цикла, в котором они подверглись воздействию.

Было проведено лечение 105 пациентов с местно-распространенным раком глотки и гортани. Соблюдались следующие критерии включения в исследование:

1. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак ротоглотки, гортаноглотки и гортани с метастазами в лимфатические узлы шеи (III-IV стадия).

2. Отсутствие предшествующего лечения.

3. Удовлетворительное общее состояние (индекс Карновски более 80).

4. Удовлетворительные гематологические показатели.

Пациенты были разделены на две группы, которые оказались сравнимы по распространенности опухолевого процесса, возрасту, общему состоянию, морфологическому строению новообразования и другим параметрам, характеризующим опухолевый процесс и оказывающим влияние на прогноз заболевания. В первую группу вошли 56 больных, которым проводилась лучевая терапия по радикальной программе в режиме стандартного фракционирования (2 Гр 5 раз в неделю, 1 фракция ежедневно) расщепленным курсом (двухнедельный перерыв после СОД 40-44 Гр). Пациентам второй группы (49 человек) было проведено лечение по предлагаемому способу. Объем облучения в обеих группах был одинаковым и включал первичный очаг и метастазы в лимфатические узлы. Нижняя треть шеи облучалась с одного переднего поля до СОД 44 Гр. Общее время лечения в первой группе составило 56-60 дней, во второй - 90-94 дня. Непосредственные результаты оценивались через 1,5 мес после окончания лечения по критериям ВОЗ (полная ремиссия, частичная ремиссия, отсутствие эффекта, прогрессирование). Степень ранних и поздних лучевых реакций нормальных тканей определяли по классификации RTOG (1984 г.).

Полный клинический эффект через 6 недель после окончания лечения был достигнут у 29 (63%) больных в группе, пролеченных по предлагаемому способу, и у 30 (53.5%) - в группе лучевой терапии. Трехлетняя общая выживаемость в первой группе составила 40.18%, во второй - 17.8% (различия статистически достоверны, р=0.0426). Медиана выживаемости в первой группе - 9.4 месяца, во второй - 18.1 месяцев. В группе больных, пролеченных по предлагаемому способу, 22 больных погибли от прогрессирования основного заболевания, 2 - от метастазов в легкие и средостение при отсутствии местного рецидива, 1 - от причин, не связанных со злокачественным новообразованием, 5 выбыли из-под наблюдения в различные сроки после окончания лечения. Сроки наблюдения составили от 6 до 41 месяцев.

В группе лучевой терапии 40 больных погибли от прогрессирования основного заболевания, 3 - от причин, не связанных со злокачественным новообразованием, 5 - в различные сроки выбыли из-под наблюдения. Сроки наблюдения составили от 6 до 38 месяцев.

Оценивались ранние и поздние лучевые изменения кожи, слизистой, слюнных желез и глотки и гематологическая токсичность. Было показано, что комбинация облучения, химиотерапии и локальной гипертермии усиливает частоту и тяжесть ранних лучевых изменений, особенно дисфагии и мукозита, однако это увеличение является статистически незначимым (р>0.05) и приемлемым. Не отмечено достоверных различий в частоте и тяжести поздних лучевых изменений нормальных тканей в двух группах. Гематологическая токсичность (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) была достоверно выше в группе терморадиохимиотерапии (р<0.05), но нейтропения 3 степени была отмечена только у 3 пациентов (6.1%). Не было отмечено ни одного случая фебрильной нейтропении. Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения больных как раком глотки, так и гортани путем включения в лечение нескольких механизмов радиомодификации, улучшить показатели выживаемости у данной категории больных за счет увеличения числа полных ремиссий по очагу и регионарным метастазам, снизить токсическое воздействие на больного и улучшить качество его жизни.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ лечения местно-распространенного рака глотки и гортани заключается в проведении нескольких этапов химиотерапии, лучевой терапии и локальной микроволновой гипертермии. На первом этапе проводят курс индукционной химиотерапии по схеме: 5-фторурацил в 1, 2, 3 и 4 день в дозе 1000 мг/м поверхности тела, цисплатин в 5 день в дозе 100 мг/м поверхности тела.

После трехнедельного перерыва повторяют курс химиотерапии по той же схеме и без перерыва начинают курс дистанционной лучевой терапии на очаг, клинически определяемые метастазы и лимфатические узлы нижней трети шеи. Лучевую терапию проводят в режиме стандартного (дробного) фракционирования до СОД 44-46 Гр. После подведения к очагу и метастазам дозы 18-20 Гр (первые 2 недели лучевой терапии) к лечению подключают локальную микроволновую гипертермию. Нагрев осуществляют на аппарате "Яхта-3М" (рабочая частота 915 МГц, мощность во время сеанса 70-85 Вт) в течение 50-60 минут. В дни гипертермии лучевое лечение проводят по схеме ускоренного гиперфракционирования: облучение в дозе 2 Гр, сеанс нагрева опухоли после облучения, затем повторное облучение в дозе 2 Гр после 4-часового перерыва. Всего в течение первого этапа химиолучевого лечения проводят от 3 до 5 сеансов гипертермии.

После перерыва в 14-18 дней начинают второй этап химиолучевого лечения. Проводят третий курс полихимиотерапии по аналогичной схеме, после которого без перерыва начинают второй этап облучения. Лучевую терапию проводят на остаточную опухоль и метастазы в лимфатические узлы до СОД 24-26 Гр дробным фракционированием, кроме дней гипертермии, когда опухоль облучают по описанной выше схеме. Всего за курс лечения пациенты получают от 6 до 10 сеансов гипертермии.

Сеансы гипертермии проводят не чаще, чем 2 раза в неделю (понедельник-четверг или вторник-пятница) в связи с тем, что теоретически обосновано и экспериментально доказано явление индуцированной термотолерантности - снижение чувствительности клеток к нагреву в течение 24-72 часов после проведения процедуры (Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Конопляников А.Г. Клиническая радиобиология. М., Медицина, 1992). Таким образом, общее число сеансов не превышает десяти за 5 недель лечения.

Дневное дробление дозы в дни гипертермии применяют с целью задействовать несколько механизмов радиомодификации: нагрев после облучения вызывает ингибирование репарации сублетальных повреждений опухолевых клеток, а нагрев перед облучением - улучшение кровоснабжения и уменьшение гипоксии - основной причины радиорезистентности опухолевых клеток.

Пример конкретного выполнения дан в виде выписки из истории болезни

Пациентка Т., 47 лет, история болезни №417, поступила в радиологическое отделение Нижегородского областного онкологического диспансера 05.02.2003 г. по поводу рака левой небной миндалины Т₃N₃М₀, IVB ст. Гистологическое исследование №12887/89 от 15.01.03 - плоскоклеточный ороговевающий рак. При поступлении - инфильтративная опухоль полностью разрушает левую небную миндалину, переходит на левую небную дужку и корень языка слева. На шее слева плотный малоподвижный лимфатический узел размером 6×7 см. В феврале 2003 года проведен первый индукционный курс ПХТ (цисплатин 150 мг, 5-фторурацил 3000 мг). Регресс опухоли и метастаза более 50%. В марте 2003 года проведен второй курс ПХТ (цисплатин 150 мг, 5-фторурацил 3000 мг), первый этап дистанционной лучевой терапии на аппарате "Philips" (5 MeV) в СОД 40 Гр дробными фракциями и 4 сеанса локальной гипертермии. В объем облучения включались ротоглотка и метастаз (с 2-х встречных полей), а также лимфатические узлы нижней трети шеи (с одного переднего поля). Острые лучевые реакции - мукозит 2 ст., дерматит 1 ст., дисфагия 2 ст., ксеростомия 1 ст. Гематологическая токсичность - анемия 2 ст. В апреле 2003 года проведен третий курс ПХТ (цисплатин 150 мг, 5-фторурацил 3000 мг), второй этап дистанционной лучевой терапии в СОД 30 Гр дробными фракциями и 4 сеанса локальной гипертермии. В объем облучения включены остаточная опухоль и метастаз. Острые лучевые реакции - мукозит 2 ст., дисфагия 3 ст., ксеростомия 2 ст., дерматит 1 ст. Гематологическая токсичность - анемия 2 ст. Через 2 мес после окончания лечения установлена полная ремиссия заболевания. При контрольном осмотре 28.12.04 (22 месяца с момента начала лечения) прогрессирования заболевания нет, фиброз подкожной клетчатки 1 ст., ксеростомия 1 ст., дисфагия 0, атрофия слизистой 2 ст. Гематологические показатели в пределах нормы.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении больных местно-распространенным раком глотки. У больных с прогностически неблагоприятным раком глотки и гортани лечение начинают с проведения химиотерапии препаратами, усиливающими действие облучения. Локальную гипертермию проводят 2 раза в неделю на фоне лучевой терапии. При этом в дни проведения гипертермии разовая очаговая доза составляет 4 Гр - 2 Гр × 2 с 4-часовым перерывом. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных III-IV стадией плоскоклеточного рака головы и шеи, улучить показатели выживаемости у данной категории больных, снизить токсичность и улучшить результаты лечения при приемлемом увеличении местных лучевых изменений и гематологической токсичности.

Способ лечения больных местно-распространенным раком глотки, включающий проведение химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией, отличающийся тем, что у больных с прогностически неблагоприятным раком глотки и гортани лечение начинают с проведения химиотерапии препаратами, усиливающими действие облучения, локальную гипертермию проводят 2 раза в неделю на фоне лучевой терапии, при этом в дни проведения гипертермии разовая очаговая доза составляет 4 Гр - 2 Гр × 2 с 4-часовым перерывом.