СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ Российский патент 2016 года по МПК A61N5/10 A61N1/00 A61B17/00 A61K31/337 A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии.

На сегодняшний день основным и единственно радикальным методом лечения больных с резектабельными формами НМРЛ остается хирургический, который максимально эффективен на ранних стадиях заболевания, когда его применяют в самостоятельном варианте, а при местнораспространенных формах - в комбинации с лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапией [1, 2, 3].

С помощью традиционных методик лучевого лечения нельзя добиться эрадикации болезни у большинства больных местнораспространенным НМРЛ [4, 5]. Перспективным представляется изучение нестандартных режимов фракционирования дозы облучения (гипо-, гиперфракционирование, динамическое фракционирование), а также управление тканевой радиочувствительностью путем использования различного рода радиомодификаторов (гипертермия, гипоксирадиотерапия, электрон-акцепторные соединения, химиопрепараты) [6, 7].

При проведении предоперационной лучевой терапии дополнительное использование цитостатиков в качестве индукционной химиотерапии позволяет достичь более высоких показателей объективного ответа (55,2-76,9%), включая полную патоморфологическую регрессию опухолевого процесса (27-34,6%) [8, 9], не увеличивая при этом уровня послеоперационной летальности (3, 4%). Необходимо отметить, для повышения эффективности комбинированного лечения НМРЛ также разрабатываются подходы к проведению химиотерапии в сочетании с локальной гипертермией [10, 11].

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения местнораспространенного НМРЛ с инвазией в грудную стенку [12], включающий в себя дистанционную лучевую терапию в суммарной очаговой дозе (СОД) 13,6-70 Гр и радиочастотную емкостную гипертермию 1 или 2 сеанса в неделю после облучения в течение 30-60 минут (всего 1-12 сеансов), что в ряде случаев позволяет выполнить хирургическое лечение. Однако при проведении лучевой терапии в режиме традиционного фракционирования в сочетании с локальной гипертермией, несмотря на высокие цифры объективного ответа, резектабельность опухолевого процесса остается неудовлетворительной и не превышает 33,3%, что, в свою очередь, обусловливает низкую выживаемость больных местнораспространенным НМРЛ. Кроме того, в результате проводимого лечения достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как болевой синдром (60%) и одышка (15%), описаны случаи развития пневмоторакса и абсцессов кожи. Все это свидетельствует о недостаточной эффективности применяемого способа лечения.

Новый технический результат - улучшение выживаемости больных за счет повышения объективного ответа и резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и осложнений проводимого комбинированного лечения.

Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающем дистанционную лучевую терапию и локальную гипертермию, лучевую терапию проводят в режиме гиперфракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр параллельно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 23-й день на фоне локальной гипертермии 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, за 2 часа до облучения или непосредственно после введения химиопрепаратов в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°С, далее, через 3 недели после окончания химиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) лечение проводится операбельным больным НМРЛ;

б) облучение осуществляют на предоперационном этапе в режиме гиперфракционирования 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до СОД 40 Гр параллельно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 23-й день;

в) локальную гипертермию проводят за 2 часа до облучения или непосредственно после введения химиопрепаратов в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°С, периодичность сеансов гипертермии составляет 2 раза в неделю, всего 10 сеансов;

г) с целью полирадиомодификации используют два химиопрепарата (паклитаксел, карбоплатин) и локальную гипертермию;

д) после окончания предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии через 3 недели во всех случаях проводят радикальное оперативное вмешательство.

При изучении уровня техники предлагаемой совокупности существенных признаков не выявлено, таким образом можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа критерию "изобретательский уровень".

Изобретение соответствует критерию "промышленная применимость", так как оно апробировано в клинической практике для комбинированного лечения больных операбельным НМРЛ III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: в 1-й и 23-й дни проводят два курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно; проводят локальную гипертермию на аппарате Celsius TCS (Германия) с 1 по 32 дни предоперационной химиолучевой терапии 2 раза в неделю (10 сеансов) непосредственно после введения химиопрепаратов или за 2 часа до облучения в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°С; с 1 по 19 дни проводят дистанционную лучевую терапию на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме гиперфракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр; через 3 недели после окончания химиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение.

Обоснование способа: лучевая терапия на предоперационном этапе позволяет перевести местнораспространенную опухоль в резектабельное состояние, а также уменьшить риск имплантационного, лимфогенного и гематогенного метастазирования при операционной травме, которая сопровождает резекцию легкого. При этом известно, что дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования (по 2 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 6 недель до СОД 60 Гр) не обеспечивает приемлемых показателей выживаемости больных НМРЛ III стадии. В связи с этим в настоящее время при проведении лучевой терапии активно используются режимы нестандартного фракционирования дозы облучения, что позволяет расширить радиотерапевтический интервал, то есть селективно усилить повреждение опухоли и снизить лучевую нагрузку на нормальные ткани [13].

Одним из рациональных подходов в улучшении результатов комбинированного лечения НМРЛ можно рассматривать применение системной химиотерапии, которая на предоперационном этапе оказывает непосредственный циторедуктивный эффект в отношении первичной опухоли, медиастинальных лимфогенных метастазов и отдаленных гематогенных микрометастазов [14].

Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных изучению предоперационной химиолучевой терапии, до настоящего времени не существует единого мнения о режиме фракционирования и дозе облучения, которая значительно варьирует от 42 до 60 Гр, а химиотерапия, состоящая в основном из дуплетов на основе препаратов платины, демонстрирует различную эффективность и переносимость [8, 9].

На протяжении многих лет для усиления повреждающего действия химиолучевой терапии на опухолевую ткань используются модификаторы биологических реакций, в частности локальная гипертермия. По данным ряда исследований [15, 16] гипертермия положительно зарекомендовала себя при совместном использовании с химиолучевой терапией у больных неоперабельным НМРЛ, в результате чего отмечается статистически значимое увеличение объективного ответа и общей выживаемости. Однако в мировой литературе отсутствуют данные об использовании предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии в рамках комбинированного лечения операбельного НМРЛ III стадии.

В связи с тем что химиотерапия снижает толерантность нормальных тканей к лучевому воздействию, в предлагаемом нами способе при проведении лучевой терапии применен режим гиперфракционирования с дневным дроблением дозы облучения (по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю до СОД 40 Гр), который позволяет, с одной стороны, сократить сроки лучевого лечения до 3-х недель, повысить частоту объективного ответа и резектабельность опухолевого процесса, а с другой стороны, снизить количество лучевых реакций и осложнений, что особенно важно для больных, которым планируется радикальное хирургическое лечение.

С целью профилактики развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и улучшения выживаемости операбельных больных НМРЛ III стадии предоперационная лучевая терапия проводится одновременно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин в 1-й и 23-й день, при этом используются полные терапевтические дозировки цитостатиков, которые сначала оказывают самостоятельное противоопухолевое лечебное воздействие, а в последующем, по мере выведения и снижения концентрации препаратов в опухоли, дополнительно реализуются радиосенсибилизирующие эффекты.

Локальную гипертермию проводят на аппарате Celsius TCS (частота 13,56 МГц) непосредственно после введения химиопрепаратов или за 2 часа до облучения, что направлено на улучшение переносимости проводимого комбинированного лечения. Для оптимального воздействия на опухолевый очаг и защиты нормальных тканей применяют следующий режим локальной гипертермии - 2 раза в неделю (интервал 2-3 дня), всего 10 сеансов, температурный диапазон составляет 41-44°С и длительность сеанса гипертермии 60 минут, что обеспечивает как собственное цитотоксическое, так и модифицирующее действие. Необходимо отметить, что при проведении предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии для усиления повреждения опухоли используют феномен полирадиомодификации, основанный на применении сенсибилизирующих факторов различных механизмов действия.

Временной интервал между окончанием предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии до выполнения радикального хирургического лечения был увеличен с 2-х до 3-х недель, в результате чего репаративные процессы не страдали и удалось избежать развития интра- и послеоперационных осложнений у больных НМРЛ III стадии.

Таким образом, комбинированное лечение операбельного НМРЛ III стадии, включающее предоперационную химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии и радикальную операцию, позволяет улучшить выживаемость больных за счет повышения объективного ответа и резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и осложнений проводимого лечения.

Клинический пример

Больной З., 62 лет. Диагноз: периферический рак верхней доли правого легкого. Ст. III, T₂N₂M₀. Гистология - низкодифференцированная аденокарцинома. Проведено комбинированное лечение заявленным способом: 12.09.2014 и 01.10.2014 - 2 курса химиотерапии паклитаксел в дозе 280 мг в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин в дозе 460 мг в/в капельно; с 12.09.2014 по 10.10.2014 - 10 сеансов локальной гипертермии (2 раза в неделю, интервал 2-3 дня, непосредственно после введения химиопрепаратов или за 2 часа до облучения при температуре от 41 до 44°С в течение 60 минут); с 12.09.2014 по 26.09.2014 - дистанционная лучевая терапия в режиме гиперфракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до СОД 40 Гр. Предоперационную химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии больной перенес удовлетворительно, побочных эффектов выявлено не было. При контрольном обследовании по результатам спиральной компьютерной томографии - частичная регрессия опухоли (процесс в легком уменьшился с 5 см до 2 см). 23.10.2014 больному выполнена радикальная операция - верхняя лобэктомия справа. При гистологическом исследовании послеоперационного материала выявлена 3 степень лечебного патоморфоза опухоли. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении данных за рецидив и метастазы не получены, постлучевых осложнений нет.

Данным способом пролечено 3 больных операбельным НМРЛ IIΙΑ-IIIB стадии в возрасте 54-64 лет. В 2 случаях больные - мужчины, в 1 случае - женщина. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 2 случая, аденокарцинома - 1 случай. Несмотря на многокомпонентное предоперационное лечение, все больные перенесли его в полном объеме без побочных эффектов. При оценке объективного эффекта полная регрессия выявлена у 1 больного, частичная регрессия зафиксирована у 2 больных. Хирургическое лечение проведено у всех больных в радикальном объеме - выполнено 3 лобэктомии. Интра- и послеоперационных осложнений не выявлено, репаративные процессы протекали без особенностей. Период наблюдения за больными составил 4-20 месяцев, на этапах обследования больных после проведенного комбинированного лечения рецидивов, метастазов и постлучевых осложнений зафиксировано не было.

Таким образом, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить выживаемость больных операбельным НМРЛ за счет повышения объективного ответа и резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и осложнений проводимого комбинированного лечения.

Источники информации

1. Давыдов М.И. Новые хирургические технологии в онкологии // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2007. - №10. - С. 4-9.

2. Gorenstein L.A, Sonett J.R. The surgical management of stage I and stage II lung cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 20 (4). - P. 701-20.

3. Matsuguma H., Nakahara R., Ishikawa Y. et al. Postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage III A-N₂ non-small cell lung cancer: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2008. - Vol. 7. - N 4. - P. 573-577.

4. Акимов A.A., Ильин H.B. Возможности фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. - 2005. - Т. 51. - №6. - С. 647-655.

5. van Meerbeeck J.P., Surmont V.F. Stage IIIA-N2 NSCLC: a review of its treatment approaches and future developments // Lung Cancer. - 2009. - Vol.65 (3). - P. 257-67.

6. Бойко А.В., Черниченко А.В., Филимонов А.В., Кузнецов Е.В. Лучевая терапия больных немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией противоопухолевыми препаратами // Росс. онкол. журн. - 2004. - №1. - С. 7-11.

7. Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Лисин В.А. и др. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - №2-3 (10-11). - С. 75-84.

8. Shaikh A.Y., Haraf D.J., Salama J.K. et al. Chemotherapy and high dose radiotherapy followed by resection for locally advanced non-small cell lung cancers // Am. J. Clin. Oncol. - 2007 Jun. - 30 (3). - P. 258-263.

9. Chen F., Okubo K., Sonobe M. et al. Hyperfractionated Irradiation with 3 Cycles of Induction Chemotherapy in Stage IIIA-N2 Lung Cancer // World J. Surg. - 2012. - Vol. 36. - P. 2858-2864.

10. Jiang Z., Yan W., Ming J., Yu Y. Docetaxel weekly regimen in conjunction with RF hyperthermia for pretreated locally advanced non-small cell lung cancer: a preliminary study // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 6 (7). - P. 189.

11. Shen H., Li X.D., Wu C.P., Yin Y.M., Wang R.S., Shu Y.Q. The regimen of gemcitabine and cisplatin combined with radio frequency hyperthermia for advanced non-small cell lung cancer: a phase II study // Int. J. Hyperthermia. - 2011. - Vol. 27 (1). - P. 27-32.

12. Hiraoka M., Masunaga S., Nishimura Y. et al. Regional hyperthermia combined with radiotherapy in the treatment of lung cancers // Int. J. Radiât. Oncol. Biol. Phys. - 1992. - Vol. 22 (5). - P. 1009-14.

13. Дарьялова СЛ., Бойко A.B., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Росс. онкол. журн. - 2000. - №1. - С. 48-55.

14. Besse В., Le Chevalier T. Adjuvant or induction cisplatin-based chemotherapy for operable lung cancer // Oncology (Williston Park). - 2009. - May; 23 (6). - P. 520-7.

15. Ebara T., Sakurai H., Wakatsuki M. et al. Inoperable Pancoast tumors treated with hyperthermia-inclusive multimodality therapies // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 63 (2). - P. 247-50.

16. Moon S.D., Ohguri T., Imada H. et al. Definitive radiotherapy plus regional hyperthermia with or without chemotherapy for superior sulcus tumors: a 20-year, single center experience // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 71 (3). - P. 338-43.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для повышения эффективности комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии. Проводят дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) в режиме гиперфракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр. При этом ДЛТ осуществляют параллельно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 23-й день на фоне локальной гипертермии (ЛГ) 2 раза в неделю, всего 10 сеансов. Причем ЛГ проводят за 2 часа до облучения или непосредственно после введения химиопрепаратов в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°С. Через 3 недели после окончания химиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение. Способ обеспечивает улучшение выживаемости больных НМРЛ III стадии за счет оптимизации объективного ответа на терапию и резектабельности опухолевого процесса, снижения частоты местных рецидивов, отдаленных метастазов и осложнений проводимого комбинированного лечения. 1 пр.

Способ комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий дистанционную лучевую терапию и локальную гипертермию, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят в режиме гиперфракционирования по 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр параллельно с двумя курсами химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 23-й день на фоне локальной гипертермии 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, за 2 часа до облучения или непосредственно после введения химиопрепаратов в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°С, через 3 недели после окончания химиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение.