Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки Российский патент 2020 года по МПК A61B17/00 A61K47/18 A61K33/14 A61P35/00 

Изобретение относится к онкологии и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки.

Злокачественные новообразования ротоглотки - собирательное понятие, оно включает в себя рак небных миндалин (гланд) и образования, которые локализуются в области мягкого неба, на задней стенке глотки, корне языка и небных дужек.

В России заболеваемость в 2018 году при этой патологии составила 28,5 на 100 тыс.населения с индексом накопления 4,8, соответственно в Ростовской области эти показатели составили 28,3 и 5,2. Чаще всего поражение локализуется в области небных миндалин - 63,7%, у 20,8% - в корне языка, у 9,1% - в области задней стенки глотки, у 5,2% - в области мягкого неба. Наиболее часто заболевание выявляется у мужчин в возрасте от 40 до 54 лет (см. Каприн А.Д. и соавт., 2019).

Исторически, большинство случаев рака орфарингеальной зоны были связаны с употреблением табака и алкоголя, которые преимущественно затрагивали пожилых пациентов. В настоящее время причиной этих опухолей чуть ли не в 75% случаев становится вирус папилломы человека. Этот вирус относится к семейству Papillomaviridae, включает более 100 типов, 2 из которых - 16 и 18 - наиболее опасны т.к. относятся к онкогенным. Вирус папилломы человека с онкогенным характером в 30 раз увеличивает риск рака миндалин (см. электронный ресурс: www newsroom.willey.com).

Заболеваемость раком орфарингеальной зоны возросла в последние десятилетия из-за роста заболеваемости вирусом папилломы человека (ВПЧ), которая в настоящее время составляет 70% вновь диагностированных случаев (см. Baskin R.M. et al., 2018).

Большинство пациентов с диагнозом рака миндалин или корня языка -наиболее распространенных опухолей ротоглотки - являются ВПЧ-положительными.

Плоскоклеточный рак головы и шеи, ассоциированный с инфекциями папилломавируса человека (HPV) высокого риска, в последние годы стал независимой подгруппой (см. Taberna М. et al., 2017). Кроме того, было обнаружено, что важно дифференцировать HPV-позитивный плоскоклеточный рак головы и шеи в просто HPV-ДНК-позитивные опухоли, которые, однако, ведут себя как HPV-негативные, и опухоли, которые экспрессируют РНК и белки HPV.

Последние называются «HPV -обусловленными» и показывают другую биологию (см. Lewis J.S. et al., 2018). Опухоли, вызванные HPV, составляют около 25% всех плоскоклеточных раков головы и шеи и возникают в специфических участках ротоглотки, а именно в миндалинах и основании языка. На этих участках они составляют до 80% всех плоскоклеточных карцином, что привело к тому, что плоскоклеточный рак ротоглотки (OPSCC) лечится отдельно от других плоскоклеточных раков головы и шеи в новой классификации ВОЗ по опухолям головы и шеи (см. El-Naggar А.K. et al., 2017; см. , М. et al., 2019).

Следует отметить, что 2-летние безрецидивная и общая выживаемость были хуже для HPV-позитивных пациентов с персистентностью HPV DNA по сравнению с HPV-негативными пациентами. Данные Fakhry С. et al. (2019) свидетельствуют о том, что пероральная ДНК ВПЧ персистирующего типа опухоли выявила подмножество ВПЧ-позитивных пациентов с повышенным риском рецидива и, следовательно, с ухудшенной общей выживаемостью. Обнаружение ДНК ВПЧ после завершения первичной терапии представляет собой субклиническое заболевание. Кроме того, высокая отрицательная прогностическая ценность для повторения отрицательного теста может быть обнадеживающим для пациентов. Ограничением орального выявления ДНК ВПЧ является ее слабая связь с отдаленным рецидивом. ДНК ВПЧ плазмы может служить лучшим биомаркером (см. Ahn S.M. et al., 2014). Учитывая более молодой возраст и лучшую выживаемость этих пациентов в долгосрочной перспективе, токсичность, связанная с лечением, является очень важным фактором при выборе лечения. В связи с этим, хотя ВПЧ-позитивные опухоли более восприимчивы к воздействию лучевой терапии, риск ее поздних побочных эффектов, которые включают остеорадионекроз, фиброз, тризм, ксеростомию и дисфагию, необходимо тщательно учитывать при выборе подхода к лечению (см. Lim G.C. et al., 2015).

Более 50% больных в мире и до 60-80% россиян поступает на лечение с местно-распространенными (III-IV) стадиями заболевания. Опухоли ротоглотки характеризуются не только местным и быстрым распространением на смежные ткани, но и ранним, преимущественно лимфогенным регионарным метастазированием с поэтапным поражением групп узлов. Поражение метастазами лимфатических узлов шеи при всех стадиях распространенности рака составляет 40-76%, а частота двусторонних метастазов - около 20%. Указанное, во многом определяет тактику лечения и прогноз течения заболевания. Так, 3-х и 5-ти летняя выживаемость при III стадии рака ротоглотки составляет 43,4% и 35,5% соответственно (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010).

Хирургическое лечение при раке миндалин, и особенно при местно-распространенных процессах, сопряжено со значительной послеоперационной летальностью, с обширными повреждениями, ведущими к возникновению дефектов, неприемлемых как с функциональных, так и с косметических позиций (см. Важенин А.В., 2003; Каприн А.Д. и соавт., 2019).

Дистанционная лучевая терапия часто является основным или единственно возможным лечебным методом, по существу не имеющим противопоказаний, для местно-распространенных III-IV (T3N0-1M0;T1-3N1-3М0) стадий рака орофаренгиальной зоны. Стандартная методика лучевой терапии в самостоятельном варианте включает воздействие ионизирующего излучения (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010; Давыдов М.И., 2015):

- на первичный очаг: суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр

- клинически неизмененные лимфоузлы: СОД 46-50 Гр

- метастатически измененные лимфоузлы: СОД 60-66 Гр (

Известен способ самостоятельного конвенциального лучевого лечения рака ротоглотки (см. Максимов С.А., 2004). Так, 203 больным I-II (Т1-2N0M0) и III - IV (T1-3N1-0M0; T1-3N2-3M0) стадий рака ротоглотки был проведен радикальный курс конвенцио-нальной лучевой терапии. При обследовании в процессе и после проведения лучевой терапии полная регрессия опухоли была отмечена у 69 (34,0%) случаях, выраженная - в 90 (44,3%). Регрессия менее 50% общего объема опухоли и прогрессирование процесса отмечено у 42 (20,7%) больного. При этом практически у всех этих больных лечение сопровождалось лучевыми реакциями, причем островковый и пленчатый эпителиит, несмотря на профилактические мероприятия, был отмечен после дозы 30-40 Гр у 150 (13,9%) больных, в связи с чем у 117 больных был реализован перерыв в лечении на срок до 2-х недель и у 10 - до 3-х недель. Выживаемость у больных с ответом опухоли в виде полной регрессии была достоверно выше, чем при выраженной и частичной регрессии. Недостаточная эффективность, высокая частота лучевых осложнений и низкая отдаленная выживаемость обуславливают целесообразность поиска других, более оптимальных подходов в лечении при раке ротоглотки.

С целью повышения эффективности терапии распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются возможности использования цитостатиков длительной (120 часов) внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с различными цитостатиками и методики последовательной химиотерапии.

Известен способ химиолучевого лечения местно-распространенных стадий рака ротоглотки, включавший у 32 больных внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м² с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого лечения в виде 2-х часовых инфузий + цисплатин 30 мг/ м 1 раз в неделю во время проведения лучевой терапии; дистанционная гамма-терапия в режиме гиперфракционирования разовой очаговой дозой 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5-6 час,. 5 раз в неделю, до СОД 68-70 Гр (изоэф. 66-68Гр) (см. Тамаркина Е.И., 2008). Проведение такого варианта лечения обеспечивало полную регрессию опухоли в 40,6+8,7% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 15,6+6,4% наблюдений, прогрессирование - у двух пациентов (6,3±4,3%). Лучевые реакции в виде эпидермита 1 ст - 2 ст соответственно в 21,9±7,3% и 15,6±6,4%.; мукозит 1, 2, и 3 степени соответственно у 56,3±8,8%: 25,0±7,7% и 3,1±3,1% больных. Поскольку новообразования орофарингеальной зоны отличаются местно-распространенным ростом, а метастазирование носит, в основном, локорегионарный характер, наиболее важным фактором, определяющим дальнейшую судьбу больного, является местная излеченность и качество жизни, напрямую зависящее, в данной ситуации, от характера и уровня лучевых реакций со стороны смежных органов и общетоксических реакций при использовании цитостатиков. Автор не указывает степень токсичности при проведении конкретно этого варианта химиотерапии на этапах лучевого лечения. Однако указывает, что побочные эффекты программы, включающей длительные инфузий 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом были представлены преимущественно гастроинтестинальными: тошнота/рвота 1-2 ст. - 54,3±7,3%, тошнота/рвота 3-4 ст. 13,0±5,0%, диарея - 19,6±5,9%, стоматит - 15,2±5;3%, гематологическими: нейтропения 1-2 ст. - 45,7±5,2%, нейтропения 3-4 ст. - 17,4±7,0%, анемия 1-2 ст. - 10,9±3,2%, тромбоцитопения - 9,8±3,1% и нефротоксичностью: протеинурия - 17,4±5,6%. Осложнения химиотерапии были обратимы и купировались назначением симптоматической терапии Кроме того, внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м² с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого удлиняет сроки пребывания больного в стационаре, как минимум, на 10 дней.

Многолетние дискуссии о преимуществах тех или иных вариантов химио-лучевой терапии (ХЛТ) с позиции «эффективность-токсичность» к настоящему времени продолжаются, что свидетельствует об отсутствии общепринятых стандартов и разнообразии возможных комбинаций. Вместе с тем, при обширном регионарном метастазировании (N2-3) последовательное или одновременное химиолучевое лечение не имеет преимуществ в 2-летней выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы: 13,3% против 26,6% (р=0,08) (см. Сокуренко В.П., 2010). И в этом мы совершенно солидарны с этим автором.

Количество ВПЧ-негативных опухолей снижается, а вот ВПЧ-позитивных, наоборот, увеличивается. Рост заболеваемости ВПЧ-положительным раком орфарингеальной зоны, который удвоился за последнее десятилетие, радикально изменил прогноз и лечение этого заболевания (см. Pytynia K.В. et al., 2014).

Появление этого нового профиля пациентов привело к поиску де-интенсификации лечения для снижения долгосрочной токсичности и улучшения качества жизни, при этом в настоящее время проводятся многочисленные исследования по де-интенсификации (см. Mirghani Н. et al., 2018). В этом контексте возобновился интерес к хирургическому лечению этого заболевания, отчасти потому, что первичная хирургия позволяет проводить точную патологическую стадию, которая, в зависимости от патологических результатов, может позволить снизить интенсивность послеоперационной химиотерапии и/или лучевой терапии (см. Golusinski W., Golusinska-Kardach, Е., 2019).

Лучшая радиационная реакция плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, были оценены и проанализированы во многих работах. Однако основные причины все еще обсуждаются, так как сообщается о многих противоречивых результатах (см. Cleary С.et al., 2016; Nickson C.M. et al., 2017; Skinner H.D. et al., 2017; Gottgens E.L. et al., 2019). Особенно усиленный радиационный ответ плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, может быть связан с одним или несколькими факторами, особенно учитывая, что, как известно, радиационные ответы сильно зависят от внутренней способности клетки воспринимать повреждение ДНК, вызывать реакцию повреждения ДНК и опосредовать восстановление ДНК (см. Rodel F. et al., 2019).

Помимо различий в репарации ДНК, контроле клеточного цикла и метаболизме опухоли, важность интактной иммунной системы для радиационного ответа была подчеркнута Spanos et al. (2009). Они исследовали эффект лучевой терапии у HPV-позитивных и HPV-негативных плоскоклеточных раков головы и шеи in vitro, а также у иммунокомпетентных и иммунонекомпетентных мышей. Они показали, что опухоли, вызванные HPV, более чувствительны к облучению у иммунокомпетентных мышей, но не у мышей, у которых отсутствует адаптивная иммунная система. Эти результаты свидетельствуют о том, что интактная иммунная система играет решающую роль в радиочувствительности плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, по сравнению с плоскоклеточных раков головы и шеи, не ассоциированных с HPV.

Роль вируса папилломы человека 16 (HPV16) в этиологии и патогенезе рака человека хорошо известна. Однако до настоящего времени не существует противовирусной терапии, доступной для борьбы с этими видами рака. Врожденные иммунные гены (IIG) репрессируются HPV16, и эта репрессия сохраняется вплоть до возникновения рака. Изменение этой репрессии будет стимулировать иммунный ответ на НРУ16-позитивные опухоли, область, которая становится все более важной, учитывая успехи в иммунотерапии (см. James С.D. et al., 2020). Дальнейшее понимание HPV16 и его жизненного цикла необходимо для разработки новых противовирусных методов лечения, направленных на HPV16 (см. Hoppe-Seyler K. et al., 2018).

Опухоли HPV + также патологически различны с повышенной инфильтрацией лимфоцитов в микроокружении опухоли. Хотя иммунная терапия эффективна у пациентов с HPV + (см. Gillison M.L. et al., 2015), уровень ответа по-прежнему низок (<15%), и достижение лечебной эффективности у большинства пациентов остается неудовлетворенной медицинской потребностью (см. Dogan V. et al., 2018). Следовательно, стратегии, нацеленные на множественные иммунные контрольные точки отдельно или в комбинации с терапевтическими вакцинами и/или целевыми терапиями, представляют критический интерес в этой области.

Современные профилактические вакцины против ВПЧ активируют иммунитет хозяина, стимулируя выработку антител, специфически нацеленных на капсидные белки HPV (см. Frazer I.H., 2004). Однако эти вакцины не способны уничтожать клетки, инфицированные HPV, поскольку капсидные белки присутствуют только перед проникновением вируса или в терминально дифференцированном эпителии. Поэтому необходима терапевтическая вакцина, чтобы вызвать клеточно-опосредованные иммунные ответы против вирусных антигенов, которые конститутивно экспрессируются в инфицированных клетках.

Терапевтические вакцины обладают высокой антигенспецифичностью и поэтому ограничены охватом вирусных антигенов и штаммов у каждого отдельного пациента. Альтернативным вариантом стимуляции иммунитета является использование неспецифических иммуномодуляторов, которые потенциально могут опосредовать положительные иммунные ответы против HPV независимо от типа HPV. При многих персистирующих вирусных инфекциях и раках молекулы иммунных контрольных точек сверхэкспрессируются, что приводит к отсутствию достаточных ответов Т-клеток для элиминации вируса (см. Zhou С.et al., 2019). Было обнаружено, что в некоторых поражениях и раках, связанных с ВПЧ, экспрессия PD-1 на Т-клетках значительно повышена по сравнению со здоровыми контролями (см. Zhang Y. et al., 2017). Таким образом, разумно предположить, что использование ингибиторов иммунной контрольной точки может улучшить иммунитет против HPV. Иммунные ингибиторы контрольной точки для клинического применения, такие как анти-CTLA-4-антитело (ипилимумаб) и человеческое анти-PD-1 -антитело (пембролизумаб и ниволумаб), были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой (см. Callahan М.K., Wolchok J.D., 2013). Были разработаны и проводятся многочисленные клинические испытания рака, связанного с ВПЧ (см. Cicchini L. et al., 2016).

Результаты Dorta-Estremera S. et al., (2019) при лечении рака ротоглотки указывают на необходимость сочетания терапии α-PD-1 с индукцией передачи сигналов IFN-α/β посредством введения агониста STING и/или посредством блокады CTLA-4 в качестве потенциального варианта лечения для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, особенно тех, кто не отвечает на α-PD- 1 монотерапия.

Ингибиторы иммунной контрольной точки предназначены для снижения ингибирующих сигналов в опухолевой среде, в то время как неспецифические иммуностимуляторы используются для усиления сигналов активации иммунных клеток (см. Zhou С.et al., 2019). Одним из примеров является использование агонистов TLR. Агонисты TLR представляют собой агенты, которые имитируют вирусные молекулярные структуры и, следовательно, обладают потенциалом стимулирования активации TLR. Например, Poly 1:С имитирует структуру вирусной двухцепочечной РНК, поэтому является альтернативным стимулятором TLR3. Было показано, что использование Poly I:С в качестве агониста TLR3 активирует DC и стимулирует Е7-специфические ответы CTL у мышей, иммунизированных вакциной против HPV (см. Domingos-Pereira S. et al., 2013). Аналогичные наблюдения были также показаны в исследованиях агонистов TLR7 или TLR8 (см. Fahey L.M. et al., 2009) и Imiquimod (Aldara), агонист TLR7. Эти результаты позволяют предположить, что агонисты TLR обладают потенциалом усиливать реакцию DC на вирусные антигены, способствуя тем самым активации иммунитета против HPV.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять детальные механизмы, взаимодействие между раковыми клетками и различными иммунными клетками в среде, ассоциированной с HPV. Лучшее понимание этих взаимодействий поможет нам разработать новые терапевтические стратегии для преодоления многочисленных барьеров при HPV -опосредованной иммуносупрессии и синергизировать с современными исследовательскими терапевтическими средствами для лечения рака, связанного с HPV.

Технический результат предлагаемого изобретения - улучшить непосредственные результаты и качество жизни лучевого лечения местно-распространенных процессов рака ротоглотки за счет снижения степени и частоты лучевых поражений.

Технический результат достигается тем, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.

Способ осуществляется следующим образом

С первого дня и, в дальнейшем, на этапах лучевого лечения пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата (в сухом виде), вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия. Введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения и календарные выходные и праздничные дни. Необходимо отметить, что введение препарата не сопровождается болевыми ощущениями и переносится пациентами без каких бы то ни было побочных реакций.

Лучевая терапия проводится с подведением сеансов облучения, направленные на первичный очаг опухоли (символ Т - тумор, tumor) и зоны предполагаемого или доказанного поражения регионарноного лимфатического коллектора.(символ N 0-3 - нодулис. nodulis). Облучение проводится на аппарате ЛУЭ- 6 МэВ «NOVALIS».

Предварительно осуществляется СРКТ топометрической подготовки (эфф. доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия). В программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» выполняется компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения.

Используется разовая очаговая (РОД) в режиме гиперфракционирования с дроблением РОД на две фракции (1,2+1,2 Гр), с интервалом 5 часов, 5 фракций РОД в неделю.

Применяется расщепленный курс лечения («сплит - курс»). На первом этапе на первичный очаг опухоли и зоны регионарного метастазирования подводится суммарная очаговая доза (СОД) на уровне 42±2 Гр. Объем СОД на 1 этапе зависит от степени развивающихся ранних лучевых реакций со стороны слизистой смежных с опухолью областей орофаренгиальной области. Проводится запланированный перерыв продолжительностью 2-3 недели. На 2-м этапе лучевого лечения на первичный очаг планируется и подводится СОД 65-70 Гр; соответственно, в зависимости от степени первичного поражения лимфоузлов: при N0-1- СОД 50-54 Гр, при N 2-3 -СОД до 60 Гр.

Под нашим наблюдением находилось 13 больных основной группы, получавших аллокин-альфа в процессе лучевого лечения. 14 человек вошли в ретроспективную контрольную группу, подвергавшиеся идентичному по методике традиционному лучевому лечению без использования аллокин-альфа. Все пациенты имели местно-распространенные, нерезектабельные процессы рака орофаренгиальной зоны. III-IV (T3N0-1M0; T1-3N1-3M0) стадий. В основной группе с раком миндалины было 8 (61,5%) больных, рак корня языка и рак мягкого неба - по 2 (по 15,4%) пациента и очаг поражения на задней стенке глотки локализовался у 1 (7,7%) человека. В контрольной группе рак миндалины у 8 (57,2%); корня языка у 4 (28,6%); соответственно на мягком небе и задней стенке глотки по 1 больному (7,1%). По основным клиническим параметрам, полу, возрасту, гистоструктуре группы больных были сопоставимы.

Клиническая оценка противоопухолевого эффекта проводилась на основе принципов RECIST1.1 перед началом 2-го этапа облучения (предварительно) и окончательно через 1 месяц после завершения всего запланированного курса лечения. Обязательны были консультация хирурга, химио- и радиотерапевта, морфологическое исследование.

Полная регрессия опухолевого поражения зафиксирована в основной группе у 9 (69,2%), частичная регрессия - у 3 (23,7%), стабилизация - у 1 (7,7%) больных. В контрольной группе соответственно в 4 (28,6% р<0,05); 5 (35,7% р<0,05); 4 (28,6% р<0.05) прогрессия (появление отдаленного метастаза) в 1 (7,01%) случаях. Общий клинический эффект в основной группе составил 92,3% (12 случаев из 13) в контрольной существенно меньше - в 64,2% (9 больных из 14 р<0.05).

Лучевые реакции после 1 этапа лечения в виде катарального эпителиита (1 степень реакции) в основной группе имела место у 7 (53,8%) больных, в контроле - у 3 (21,4% р<0.05) соответственно по группам островковый эпителиит (2 степень реакции) у 5 (35,5%) и у 6 (42,9%); соответственно пленчатый эпителиит (3 степень реакции) у 1 (7,7%) и у 5 (35,7% р<0.05).

В качестве примера эффективности разработанного способа лечения местно-распространенного рака ротоглотки приводим выписку из истории болезни.

Больная Л. 1970 г. р. находится под наблюдением с 14.05.18 с диагнозом: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа St III, T2N3M0, кл. гр. 2.

Считает себя больной в течение 6 месяцев, с ноября 2017 года. Заболевание связывает с перенесенной ангиной. Лечилась консервативно, без эффекта. Обратился в ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России самостоятельно.

Жалобы при обращении на дискомфорт и резкую болезненность при глотании справа, чувство инородного тела в горле, затрудненную речь наличие опухолевидного образования на шее справа

14.05.18. Локальный статус: правая небная миндалина инфильтрирована опухолью, бугристая с гиперемированной слизистой с участками фибринозного налета, размерами до 3,1×3,5 см. Инфильтрация распространяется на обе небные дужки. Корень языка и мягкое небо интактны. В верхней трети шеи справа с распространением на подчелюстную зону пальпируется бугристый, фиксированный конгломерат плотных лимфоузлов до 5,0 см, Кожа над ним не изменена. Лимфоузлы средней и нижней трети шеи, а также надключичные не пальпируются.

Гистоанализ (миндалина) от 14.05.18 - в биоптатах умеренно дифференцированная плоскоклеточная карцинома с очагами ороговения.

15.05.18 СРКТ головы и шеи - образование ротоглотки. Кзади от угла и ветви нижней челюсти справа имеется опухолевое образование 3,7x3,1×4,2 см неоднородной структуры, накапливающее контраст. Лимфоузлы шеи справа до 5,2 см, сдавливают и деформируют левую яремную вену, без признаков ее прорастания.

15.05.18 УЗИ шейных лимфатических узлов - подчелюстные лимфатические узлы справа 1,0-1,1-2,8 см, в подчелюстной области определяется гипоэхогенный лимфоузел деформирующий сосудисто-нервный пучок, размером 5,4 см. Слева лимфоузел неоднородной структуры, гипоэхогенный 1,0-1,7 см.

R-грамма органов грудной клетки от 16.05.18. Легкие и сердце без патологии.

17.05.2018 - мазок с поверхности зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) 16/18 типов - обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 5,29 lg копий/10^∧5 клеток.

Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клинический диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с мтс в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, кл. гр. 2.

Решением консилиума процесс признан нерезектабельным. рекомендована лучевая терапия 1 этапом.

18.05.18 больная госпитализирована в отделение радиотерапии НМИЦ онкологии.

19.05.18 OAK Эр. - 4,71×10¹² /л, Нв - 150 г/л, цп 0,96, Л - 12,3×10⁹ /л, э - 0%, пал - 7%, сегм. - 53%, лимф. - 31%, мон - 9%, СОЭ - 34 мм.

После СРКТ топометрической подготовки (эфф доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия), в программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» проведена компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения,

С 21.05.18 по 08.06.18 проведен I этап курса конформной лучевой терапии на аппарате ЛУЭ - 6 МэВ «NOVALIS». Зона мишени: область первичного очага и регионарных лимфоузлов, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи с 2-х сторон. Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 Гр (1,2 Гр+1,2 Гр с интервалом 5 часов), с ежедневным позиционированием объемной визуализации мишени, С первого дня лучевого лечения и в дальнейшем через день: 21.05.18, 23.05.18, 25.05.18, 27.05.18, 29.05.18, 31.05.18, 02.06.18, 04.06.18, 06.06.18 и 08.06.18 больной вводился Аллокин-альфа 1,0 мг подкожно. Всего проведено 10 инъекций и введено 10,0 мг препарата.

За 15 фракций облучения на зону мишени СОД составила 39,5 изоГр (36,0 Гр).

08.06.18 - мазок из зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) -обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 50 копий/образец.

08.06.18 - ОАК Эр. 4,49×10¹² /л, Нв - 142 г/л, цп 0,95, Л - 7,2×10⁹ /л, э - 0%, пал - 5%, сегм. - 46%, лимф. - 47%, мон - 2%, СОЭ - 23 мм.

С 09.06.18 по 25.06.18 проведен плановый перерыв в лечении в связи с лучевой реакцией 1 степени в виде катарального эпителиита. Жалобы на сухость во рту, нарушение вкусовых ощущений. Локально гиперемия, отек, инициированность слизистой оболочки ротоглотки

25.06.18 при явке после запланированного перерыва: состояние удовлетворительное. Прежних жалоб, связанных с опухолевым процессом, не предъявляет: разговорная речь восстановилась, болей при глотании и приеме пищи не отмечает, сохраняется легкая сухость в горле.

Локальный статус: при осмотре опухолевая инфильтрация в области небной миндалины не определяется, Слизистая миндалины инъецирована сосудами. При пальпации в толще правой небной миндалины определяется уплотнение размером до 0,5 см. В верхней трети шеи и в подчелюстной зоне справа пальпируются смещаемые единичные мелкие лимфоузлы до 1,0 см, надключичные лимфоузлы не пальпируются.

25.06.18 OAK Эр. 4,41×10¹² /л, Нв - 126 г/л, цп 0,93, Л - 4,41×10⁹ /л, э - 1%, пал - 4%, сегм. - 30%, лимф. - 51%, мон - 14%, СОЭ - 30 мм.

25.06.18 - мазок с поверхности небной миндалины - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.

Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клиническая регрессия на уровне 80%. Рекомендовано продолжение курса лучевого лечения.

Проведена повторная стандартная топометрическая подготовка.

С 25.06.18 по 09.07.18 проведен II этап 3D-конформной лучевой терапии с ежедневным позиционированием (объемной визуализацией мишени), на аппарате ЛУЭ 6 МэВ «NOVALIS» Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 гр (1,2Гр + 1,2 Гр с интервалом 5 часов). За 11 фракций на зону первичного очага подведена СОД 29,5 изо Гр (26,4 Гр). На регионарную зону лимфоузлов СОД составила 21 изоГр (19,2 Гр.)

С 25.06.18 и в дальнейшем через день: 27.06.18, 29.06.18, 01.07.18, 03.07.18, 05.07.18, 07.07.18, и 09.07.18 подкожно вводилось по 1,0 мг Аллокин-альфа. Всего 8 введений - 8,0 мг препарата.

За 2 этапа конформной лучевой терапии на первичный очаг подведена СОД 70,0 изоГр (62,4 Гр) на локорегионарнюю область (регионарные л/узлы, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи), СОД составила 60,5 изоГр (55,2 Гр).

В процессе двух этапов облучения проведено 18 введений - 18,0 мг Аллокин-альфа

09.07.18 - OAK Эр. 4,07×10¹² /л, Нв - 123 г/л, цп 0,92, Л - 3,41×10⁹ /л, э - 1%, пал - 6%, сегм. - 59%, лимф. - 32%, мон - 2%, СОЭ - 30 мм.

10.07.18 - мазок области поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16,18,45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.

Диагноз при выписке: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 2.

Через месяц после завершения всего запланированного курса лучевого лечения больная обследована.

08.08.18 Локальный статус - слизистая ротоглотки умеренно гиперемированна с инъецированными сосудами, сохраняются явления катарального с учатками мелко островкового эпителиита. Опухолевая инфильтрация миндалины не определяется.

08.08.18 УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов Лимфатические узлы шеи справа до 1,0 см - патологический кровоток не визуализируется.

08.08.18 СРКТ правая небная миндалина рубцово изменена, не увеличена, просвет ротоглотки свободен. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,1-1,4-1,2 см. подчелюстные справа - до 1,0 см, яремная вена без признаков сдавления.

Диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 3.

Больная наблюдается 22 месяца без признаков рецидива и отдаленного метастазирования.

27.03.20 Локальный статус: открывание полости рта в полном объеме. Слизи ротоглотки бледная. Обе небные миндалины равновеликие, опухолевидная инфильтрации не просматривается. Умеренно выраженный фиброз подкожной клетчатке в зоне облучения, лимфоузлы шеи не пальпируются.

27.03.20 СРКТ фиброзные изменения ротоглотки, объемных очаговых и инфильтративных образований не выявлено. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,0-1,4 см подчелюстные с обеих сторон - до 1,0 см Онкопатологии не выявлено.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет снизить степень и частоту развития ранних лучевых реакций.

Список литературы.

1. Каприн А.Д. и соавт. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году /Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. //Филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России - М., МНИОИ им. П.А. Герцена -, -2019, - 236 с.

2. Цыба А.Ф. Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей /под редакцией А.Ф Цыба. Ю.С. Мардынского. - М.: ООО «ЬК» 2010, - 552 с.

3. Каприн А.Д. и соавт. Стандарты лучевой терапии / под ред. А.Д. Каприна., А.А Костина, Е.В Хмелевского. - М.:. ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 384 с. (Серия «библиотека врача-специалиста»).

4. Важенин А.В. Радиационная онкология. Организация, тактика, пути развития М.: Издательство РАМН, 2003, 236 с.

5. Максимов С.А. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки /Автореф. докт.диссер., 2004, - М.

6. Сокуренко В.П. Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным рака ротоглотки и полости рта III-IV стадий /Автореф докт дисс, 2010, СПб.

7. Тамаркина Е.И Химиолучевое лечение неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки /Автореф.канд дисс, 2008., М.

8. Давыдов М.И. Онкология. Клинические рекомендации / под ред. М. И. Давыдова. М.: Издательская группа РОНЦ, 2015. - 688 с.

9. Ahn SM, Chan JYK, Zhang Z, et al. Saliva and plasma quantitative polymerase chain reaction-based detection and surveillance of human papillomavirus-related head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(9):846-854. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Baskin RM, Boyce В J, Amdur R, Mendenhall WM, Hitchcock K, Silver N, et al.. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations. Cancer Manag Res. (2018) 10:839-46. 10.2147/CMAR.S118891

11. Callahan MK, Wolchok JD. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J Leukocyte Biol. (2013) 94:41-53. 10.1189/jlb. 1212631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Cicchini L, Westrich JA, Xu T, Vermeer DW, Berger JN, Clambey ET, et al.. Suppression of antitumor immune responses by human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. mBio. (2016) 7:e00270-16. 10.1128/mBio.00270-16 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Cleary C, Leeman JE, Higginson DS, Katabi N, Sherman E, Morris L, et al. Biological features of human papillomavirus-related head and neck cancers contributing to improved response. Clin Oncol. (2016) 28:467-74. 10.1016/j.clon.2016.03.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Dogan V., Rieckmann Т., MunscherA., Busch C-J. Current studies of immunotherapy in head and neck cancer. Clin Otolaryngol. 2018;43(1): 13-21. doi: 10.1111/coa.12895. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Domingos-Pereira S, Decrausaz L, Derre L, Bobst M, Romero P, Schiller JT, et al.. Intravaginal TLR agonists increase local vaccine-specific CD8 T cells and human papillomavirus-associated genital-tumor regression in mice. Mucosal Immunol. (2013) 6:393-404. 10.1038/mi.2012.83 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Dorta-Estremera, S., Hegde, V. L., Slay, R. В., Sun, R., Yanamandra, A. V., Nicholas, C, Nookala, S., Sierra, G., Curran, M. A., & Sastry, K. J. (2019). Targeting interferon signaling and CTLA-4 enhance the therapeutic efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in preclinical model of HPV + oral cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 7(1), 252. https://doi.Org/10.1186/s40425-019-0728-4

17. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. editors. WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4th ed. IARC (2017). [Google Scholar]

18. Fahey LM, Raff AB, Da Silva DM, Kast WM. Reversal of human papillomavirus-specific T cell immune suppression through TLR agonist treatment of langerhans cells exposed to human papillomavirus type 16. J Immunol.(2009) 182:2919-28. 10.4049/jimmunol.0803645 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Fakhry, C, Blackford, A. L., Neuner, G., Xiao, W., Jiang, В., Agrawal, A., & Gillison, M. L. (2019). Association of Oral Human Papillomavirus DNA Persistence With Cancer Progression After Primary Treatment for Oral Cavity and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. JAMA oncology, 5(7), 985-992. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0439

20. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. (2004) 4:46-54. 10.1038/nril260 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Gillison M.L., Chaturvedi Anil K., Andersonet William F. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(29):3235-3242. doi: 10.1200/JCO.2015.61.6995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. W., & E. (2019). Current Role of Surgery in the Management of Oropharyngeal Cancer. Frontiers in oncology, 9, 388. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00388

23. EL, Ostheimer C, Span PN, Bussink J, Hammond EM. HPV, hypoxia and radiation response in head and neck cancer. Br J Radiol. (2019)92:20180047 10.1259/bjr.20180047 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Hoppe-Seyler К, Bossier F, Braun JA, Herrmann AL, Hoppe-Seyler F. 2018. The HPV E6/E7 oncogenes: key factors for viral carcinogenesis and therapeutic targets. Trends Microbiol 26:158-168.

25. James, C. D., Fontan, С.Т., Otoa, R., Das, D., Prabhakar, А. Т., Wang, X., Bristol, M. L., & Morgan, I. M. (2020). Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription. mSphere, 5(1), e00828-19. https://doi.Org/10.1128/mSphere.00828-19

26. Lewis JS, Beadle B, Bishop JA, Chernock RD, Colasacco C, Lacchetti C, et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas guideline from the college of American pathologists. Arch Pathol Lab Med. (2018) 142:559-97. 10.5858/arpa.2017-0286-CP [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Lim GC, Holsinger FC, Li RJ. Transoral endoscopic head and neck surgery: the contemporary treatment of head and neck cancer. Hematol Oncol Clin North Am. (2015)29:1075-92. 10.1016/j.hoc.2015.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Mirghani H, Blanchard P. Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngeal cancer: Where do we stand?Clin Transl Radiat Oncol. (2018) 8:4-11. 10.1016/J.CTRO.2017.10.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Nickson CM, Moori P, Carter RJ, Rubbi CP, Parsons JL. Misregulation of DNA damage repair pathways in HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma contributes to cellular radiosensitivity. Oncotarget. (2017) 8:29963-75.

10.18632/oncotarget. 16265 [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. , M., Schifflers, C, & Riemer, A. B. (2019). Enhanced Radiation Sensitivity of Human Papillomavirus-Driven Head and Neck Cancer: Focus on Immunological Aspects. Frontiers in immunology, 10, 2831. https://d0i.0rg/10.33 89/fimmu.2019.02831

31. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. (2014)50:380-6. 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019 ГРМС free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Rodel F, Martin D, Balermpas P, Wieland U, Winkelmann R, Riekmann T, et al.. Modulation of radiation sensitivity and antitumor immunity by viral pathogenic factors: Implications for radio-immunotherapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2019) 1871:126-37. 10.1016/j.bbcan.2018.12.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Skinner HD, Giri U, Yang LP, Kumar M, Liu Y, Story MD, et al.. Integrative analysis identifies a novel AXL-PI3 Kinase-PD-L1 signaling axis associated with radiation resistance in head and neck cancer. Clin Cancer Res. (2017)23:2713-22. 10.1158/1078-0432.CCR-16-2586 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Spanos WC, Nowicki P, Lee DW, Hoover A, Hostager B, Gupta A, et al. Immune response during therapy with cisplatin or radiation for human papillomavirus-related head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2009) 135:1137-46. 10.1001/archoto.2009.159 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Taberna M, Mena M, Pavon MA, Alemany L, Gillison ML, Mesia R. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. (2017)28:2386-98. 10.1093/annonc/mdx304 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Zhang Y, Zhu W, Zhang X, Qu Q, Zhang L. Expression and clinical significance of programmed death-1 on lymphocytes and programmed death ligand-1 on monocytes in the peripheral blood of patients with cervical cancer. Oncol Lett. (2017) 14:7225-31. 10.3892/ol.2017.7105 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Zhou, С, Tuong, Z. K., & Frazer, I. H. (2019). Papillomavirus Immune Evasion Strategies Target the Infected Cell and the Local Immune System. Frontiers in oncology, 9, 682. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00682

38. Электронный ресурс: www newsroom.willey.com.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки. Способ включает введение пациентам, начиная с первого дня лучевого лечения, подкожно 1 мг аллокина-альфа. В ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9%-ного хлорида натрия. Введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни. Использование изобретения позволяет улучшить непосредственные результаты и качество жизни при лучевом лечении местно-распространенных процессов рака ротоглотки за счет снижения степени и частоты лучевых поражений. 1 пр.

Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки, заключающийся в том, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9%-ного хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.