СПОСОБ РЕГИОНАРНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/704 A61K31/7064 A61P35/04 A61M25/01 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении метастатического поражения печени у больных со злокачественными новообразованиями.

У больных со злокачественными новообразованиями с метастатическим поражением печени одним из перспективных методов лечения является регионарная химиотерапия. Для проведения регионарной химиотерапии при локализации патологического процесса в печени используют введение лекарственных препаратов через собственную печеночную артерию, разбужированную пупочную вену, воротную вену. Проведение регионарной химиотерапии через названные сосуды позволяет создать большую концентрацию противоопухолевых лекарственных препаратов в печени, чем при проведении системной химиотерапии. Большая концентрация противоопухолевых лекарственных препаратов в печени при проведении регионарной химиотерапии по сравнению с системной повышает повреждающий эффект химиопрепаратов на опухолевые клетки. Однако вводимые через названные сосуды в печень противоопухолевые лекарственные препараты воздействуют не только на опухолевые клетки в метастатических очагах, но и на здоровые гепатоциты. В случаях, когда у больных имеется сопутствующая патология печени (цирроз, гепатит, печеночная недостаточность различной этиологии) дополнительное повреждение гепатоцитов может усилить выраженность печеночной недостаточности, что в свою очередь повлечет за собой необходимость прекращение химиотерапии.

Для улучшения функции печени используют прием, известный в литературе как "артериализация" печени, подразумевающий не только естественное поступление артериальной (оксигенированной) крови через собственную печеночную артерию, но и дополнительное, искусственно созданное, введение артериальной (оксигенированной) крови через пупочную либо воротную вены.

Известен способ артериализации печени, при котором формируют постоянный сосудистый анастомоз конец в конец между селезеночной артерией и пупочной веной. [Хирургическая гепатология. / Под редакцией Б.В.Петровского. - М.: Медицина. - 1972. - 352 с., С.302].

Недостатком известного способа является техническая сложность формирования сосудистого анастомоза между селезеночной артерией и пупочной веной. Во многих случаях, при наличии метастатического поражения забрюшинного пространства катетеризация селезеночной артерии невозможная вообще.

Известен также способ артериализации печени, при котором формируют постоянный сосудистый анастомоз между пупочной веной и лучевой артерией при помощи экстракорпорального шунта. При этом производят бужирование пупочной вены, выделяют лучевую артерию, канюлируют ее и с помощью наружного шунта, представляющего силиконовую трубку, соединяют катетеры, находящиеся в пупочной вене и лучевой артерии, после чего руку больного прибинтовывают к туловищу [Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. - М.: Медицина, 1978. - 328 с. - С.205].

Недостатком известного способа является техническая сложность формирования сосудистого анастомоза между лучевой артерией и пупочной веной, необходимость фиксации руки к туловищу, что существенно ухудшает качество жизни больного.

Для увеличения концентрации противоопухолевых лекарственных препаратов в печени используют различные варианты регионарной химиотерапии.

Известен способ регионарной химиотерапии [Циторедуктивная хирургия злокачественных опухолей печени: интраартериальная регионарная и гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия. / Малиновский Н.Н., Северцев А.Н., Брехов Е.И. и др. // Клемлевская медицина. Клинический вестник. - 2000. - №2. - С.7-12], при котором катетеризируют собственную печеночную артерию с последующим введением в нее химиопрепаратов.

Недостатком названного способа является его высокая токсичность в результате воздействия противоопухолевых лекарственных препаратов не только на опухолевые клетки, расположенные в метастатических очагах в печени, но и на здоровые гепатоциты.

Известен также способ регионарной внутриартериальной химиотерапии по Гаспаряну, выбранный в качестве прототипа, согласно которому для селективной внутриартериальной химиотерапии используют непосредственно печеночную артерию, вводя зонд в ее ветви, при этом предпочтение отдается желудочно-сальниковой артерии [Гаспарян С.А., Островерхов Г.Е., Трапезников Н.Н. Регионарная длительная химиотерапия злокачественных опухолей. - "Медицина". - М. - 1979. - 207 с., С.124-126].

Недостатком названного способа является его достаточно высокая токсичность в результате воздействия противоопухолевых лекарственных препаратов не только на опухолевые клетки, расположенные в метастатических очагах в печени, но и на здоровые гепатоциты. Этот недостаток известного способа зачастую означает невозможность его применения у больных с хроническими сопутствующими заболеваниями печени, сопровождающимися развитием печеночной недостаточности. Кроме того, способ-прототип не предусматривает обеспечения повышения чувствительности опухолевых клеток к вводимым химиопрепаратам.

Изобретение решает задачу усиления детоксикационной функции печени при ВАХТ, а также повышения чувствительности опухолевых клеток к вводимым химиопрепаратам.

Поставленная задача решается тем, что у больных со злокачественными новообразованиями с метастатическим поражением печени, страдающих различными сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися развитием печеночной недостаточности, при катетеризации собственной печеночной артерии через желудочно-сальниковую артерию и проведении внутриартериальной полихимиотерапии дополнительно производят упреждающую артериализацию печени, для чего дополнительно производят катетеризацию пупочной вены, соединяют катетеры, введенные в пупочную вену и собственную печеночную артерию при помощи тройникового клапанного приспособления, после чего в течение 2-3 часов производят артериализацию печени посредством направления артериальной крови в печень через пупочную вену установив тройниковое клапанное приспособление в соответствующее положение, затем, меняя положение тройникового клапанного приспособления, осуществляют в течение 4-6 часов регионарную полихимиотерапию путем введения химиопрепаратов в собственную печеночную артерию. При этом сеансы чередования артериализации печени и регионарной полихимиотерапии проводят ежедневно 1 раз в день.

Новым в заявляемом изобретении является чередование артериализации печени и регионарной химиотерапии, причем артериализация печени предшествует введению химиопрепаратов, что, с одной стороны, позволяет обеспечить дополнительную оксигенацию гепатоцитов, а с другой стороны - усилить оксигенацию опухолевых клеток, находящихся в метастатических узлах печени перед введением химиопрепаратов.

Усиление оксигенации гепатоцитов улучшает их детоксикационную функцию и таким образом способствует снижению токсичности проводимой химиотерапии. В свою очередь усиление оксигенации опухолевых клеток перед введением химиопрепаратов повышает их чувствительность к воздействию цитостатиков.

Таким образом, разработанный способ позволяет одновременно увеличить концентрацию противоопухолевых препаратов в метастатических очагах печени путем регионарного подведения химиопрепаратов, усилить детоксикационную функцию печени за счет дополнительной оксигенации гепатоцитов, а также повысить чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам путем их предварительной дополнительной оксигенации.

Сущность способа поясняется чертежами 1-6.

На фиг.1 показана схема установки катетеров в пупочную вену и собственную печеночную артерию через желудочно-сальниковую артерию и соединение их между собой тройниковым клапанным приспособлением, где:

1 - печень;

2 - пупочная вена;

3 - собственная печеночная артерия;

4 - желудочно-двенадцатиперстная артерия;

5 - правая желудочно-сальниковая артерия;

6 - катетер, введенный через правую желудочно-сальниковую артерию, желудочно-двенадцатиперстную артерию в собственную печеночную артерию;

7 - катетер, введенный в пупочную вену;

8 - тройниковое клапанное приспособление.

На фиг.2 показан ток артериальной крови через тройниковое клапанное приспособление в пупочную вену во время артериализации печени, где:

9 - канюля системы для введения химиопрепаратов, соединенная с тройниковым клапанным приспособлением;

10 - корпус тройникового клапанного приспособления;

11 - вентили тройникового клапанного приспособления;

12 - канюля катетера, установленного в пупочной вене;

13 - канюля катетера, установленного в собственной печеночной артерии;

14 - направление артериальной крови из собственной печеночной артерии в пупочную вену.

На фиг.3 показано введение противоопухолевых лекарственных препаратов из системы в собственную печеночную артерию, где;

9 - канюля системы для введения химиопрепаратов, соединенная с тройниковым клапанным приспособлением;

10 - корпус тройникового клапанного приспособления;

11 - вентили тройникового клапанного приспособления;

12 - канюля катетера, установленного в пупочной вене;

13 - канюля катетера, установленного в собственной печеночной артерии;

15 - направление тока раствора с противоопухолевыми лекарственными препаратами из системы в собственную печеночную артерию.

На фиг.4 показано промывание раствором гепарина катетера, установленного в пупочной вене, где:

9 - канюля системы для введения химиопрепаратов, соединенная с тройниковым клапанным приспособлением;

10 - корпус тройникового клапанного приспособления;

11 - вентили тройникового клапанного приспособления;

12 - канюля катетера, установленного в пупочной вене;

13 - канюля катетера, установленного в собственной печеночной артерии;

16 - направление тока раствора гепарина из системы в пупочную вену.

На фиг.5 показано промывание раствором гепарина катетера, установленного в собственной печеночной артерии, где:

9 - канюля системы для введения химиопрепаратов, соединенная с тройниковым клапанным приспособлением;

10 - корпус тройникового клапанного приспособления;

11 - вентили тройникового клапанного приспособления;

12 - канюля катетера, установленного в пупочной вене;

13 - канюля катетера, установленного в собственной печеночной артерии;

17 - направление тока раствора гепарина из системы в собственную печеночную артерию.

На фиг.6 показано положение клапанов тройникового клапанного приспособления в период между сеансами химиотерапии

9 - канюля системы для введения химиопрепаратов, соединенная с тройниковым клапанным приспособлением;

10 - корпус тройникового клапанного приспособления;

11 - вентили тройникового клапанного приспособления;

12 - канюля катетера, установленного в пупочной вене;

13 - канюля катетера, установленного в собственной печеночной артерии;

Способ осуществляют следующим образом. Производят верхне-срединную лапаротомию с ревизией органов брюшной полости. При наличии метастазов в печени выполняют катетеризацию собственной печеночной артерии. Для этого выделяют правую желудочно-сальниковую артерию 5 по Ecker с соавт. (1962), рассекают ее стенку, вводят в указанную артерию катетер 6. Проводят катетер из правой желудочно-сальниковой артерии 5 через желудочно-двенадцатиперстную артерию 4 в собственную печеночную артерию 3. Наличие катетера в собственной печеночной артерии контролируют пальпаторно. Обычно длина введенного катетера составляет 12-14 см. Катетер фиксируют в правой желудочно-сальниковой артерии посредством лигатуры. Выводят на переднюю брюшную стенку конец мобилизованной правой желудочно-сальниковой артерии с введенным в нее катетером. Выведение катетера на переднюю брюшную стенку обеспечивает возможность удаления катетера в последующем (после завершения химиотерапии) без повторной операции.

Доступ к пупочной вене обеспечивают разрезом длиной 3-4 см по белой линии живота, на расстоянии 3 см выше пупка. После рассечения кожи, апоневроза и расслоения поперечной фасции живота в ране легко обнаруживают пупочную вену 2, лежащую на 1-2 см правее средней линии. Вену, освобожденную от окружающей клетчатки, выводят в рану и рассекают поперчно до появления в ней просвета. В просвет вены вводят мочеточниковый катетер или полиэтиленовую трубку диаметром 3-5 мм. Если просвет вены недостаточен, производят ее бужирование металлическим зондом с оливообразным концом и только после этого катетеризируют, катетер 7 выводят на брюшную стенку и фиксируют.

После установки и фиксации обоих катетеров подсоединяют к артерии и вене тройниковое клапанное приспособление 8, выполняя таким образом артерио-венозное шунтирование. Выводят катетеры, соединенные тройниковым клапанным приспособлением, на переднюю брюшную стенку, фиксируют к коже, лапаротомную рану ушивают послойно наглухо. После восстановления перистальтики кишечника, в среднем на 2-4 сутки, начинают внутриартериальную полихимиотерапию (ВАПХТ) с предварительной артериализации печени (фиг.1).

Вентили 11 тройникового клапанного приспособления переводят в положение, открытое для артерии и вены (фиг.2). В таком положении вентилей начинают производить процедуру непринудительного поступления артериальной крови в пупочную вену 14. Эту процедуру продолжают в течение 3-4 часов. Поступление артериальной крови в пупочную вену происходит самостоятельно за счет разницы артериального и венозного давления.

Затем вентили 11 тройникового клапанного приспособления устанавливают в положение, открытое для введения химиопрепаратов в артерию, подключают через систему к дозатору лекарственных веществ, посредством которого в режиме непрерывной длительной инфузии вводят суточную дозу противоопухолевых лекарственных препаратов в течение 4-6 часов (фиг.3).

После этого вентили 11 тройникового клапанного приспособления переводят в положение, при котором открыт доступ к пупочной вене 2 (фиг.4). Вводят через систему в катетер, установленный в пупочной вене, раствор гепарина (16).

Затем вентили 11 тройникового клапанного приспособления переводят в положение, при котором открыт доступ к собственной печеночной артерии (фиг.5). Вводят через систему в катетер, установленный в собственной печеночной артерии, раствор гепарина (17), после чего при помощи вентилей закрывают доступ к пупочной вене и собственной печеночной артерии (фиг.6).

Процедуру регионарной внутриартериальной полихимиотерапии с предшествующей артериализацией печени проводят ежедневно 1 раз в день согласно используемой схеме ВАХТ.

В процессе лечения осуществляют динамический, лабораторный и биохимический контроль образцов крови, полученных из пупочной вены. Для уменьшения степени интоксикации и гепатотоксичности в пупочную вену вводят гепатопротекторы, а также препараты, улучшающие репаративные процессы в печени. Через три недели после окончания курса ВАПХТ оценивают эффективность терапии с использованием УЗИ или КТ, при этом курсы ВАПХТ повторяют до достижения полного или частичного эффекта.

Пример клинического применения разработанного способа.

1. Больная Ш.,1964 года рождения находится на лечении в течение 3 лет по поводу меланомы кожи головы.

В 2003-2004 годах проведено комплексное лечение. В настоящее время при дополнительном обследовании в связи с ухудшением состояния установлено тотальное метастатическое поражение печени. В связи с отсутствием остальных признаков метастазирования решено провести эндоваскулярное регионарное медикаментозное лечение с включением в запланированный объем этап артериализации портальной системы.

12.04.2005 выполнена лапаротомия. Ревизия: подтверждено метастатическое поражение обеих долей печени, иных патологических изменений в брюшной полости не выявлено. В соответствии с намеченным планом лечения выделена правая желудочно-сальниковая артерия, она перевязана в дистальном направлении, а в проксимальном - пунктирована специальным сосудистым расширителем и катетеризирована. Катетер диаметром 1 мм ретроградно проведен через желудочно-сальниковую артерию, через желудочно-12 перстную артерию, а по достижении устья общей печеночной артерии проведен дистально, минуя устье правой желудочной артерии. Катетер зафиксирован двумя охватывающими желудочно-сальниковую артерию лигатурами в зоне пункции и выведен через контрапертуру на переднюю брюшную стенку.

В круглой связке печени выделена облитерированная пупочная вена, бужирована по протяжению до достижения портальной системы и получения крови. В нее введен катетер диаметром 4 мм, терминальный отдел которого расположен в портальной вене. Катетер фиксирован к ране. Брюшная стенка ушита. Катетеры соединены между собой через четырехпозиционное шунтирующее устройство.

Проведен 1 цикл регионарной химиотерапии в режиме ежедневного введения фракционно из расчета достижения суммарной расчетной цикловой дозы за 12 дней. При этом на 1 этапе ежедневно в течении 2-х часов проводилась артериализация портальной системы таким образом, что положение шунтирующего устройства обеспечивало поступление артериальной крови в портальную систему. Затем проводили изолированное артериальное введение химиопрепаратов в запланированной дозе на протяжении 3 часов.

При контрольной КТ органов брюшной полости через 1 месяц после лечения выявлено уменьшение метастатических очагов в печени с 3,5 см до 0,5 см. По предлагаемому способу пролечено 4 больных. Осложнений, связанных с токсичностью химиотерапии, не наблюдали.

Предложенная последовательность действий при выполнении ВАХТ позволяет одновременно увеличить концентрацию противоопухолевых препаратов в метастатических очагах печени путем регионарного подведения химиопрепаратов, а также усилить детоксикационную функцию печени за счет дополнительной оксигенации гепатоцитов, кроме того повысить чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам путем их предварительной дополнительной оксигенации.

Способ апробирован на 18 больных с хроническими сопутствующими заболеваниями печени, сопровождающимися развитием печеночной недостаточности. Ни у одного не было отмечено токсических явлений после ВАХТ, которые вынудили бы прервать лечение.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении метастатического поражения печени у больных со злокачественными новообразованиями. Способ регионарной полихимиотерапии (РПХТ) включает катетеризацию собственной печеночной артерии (СПА) через желудочно-сальниковую артерию и проведение внутриартериальной РПХТ. При этом дополнительно после катетеризации СПА катетеризируют пупочную вену (ПВ), выполняя артерио-венозное шунтирование. Для этого соединяют катетеры, введенные в ПВ и СПА, при помощи тройникового клапанного приспособления (ТКП); перед проведением РПХТ осуществляют артериализацию печени посредством направления крови из СПА через ПВ в печень с помощью установления вентилей ТКП в положение, открытое для СПА и ПВ; для проведения РПХТ устанавливают вентили ТКП в положение, открытое для введения химиопрепаратов из системы с дозатором лекарственных веществ в СПА, и проводят инфузию химиопрепаратов. Сеансы чередования артериализации печени и РПХТ проводят ежедневно 1 раз в день в течение всего курса. Способ позволяет одновременно увеличить концентрацию химиопрепаратов в метастатических очагах печени, детоксикационную функцию печени и чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам за счет дополнительной предварительной оксигенации гепатоцитов. 1 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Способ регионарной полихимиотерапии (РПХТ) метастатического поражения печени, включающий катетеризацию собственной печеночной артерии (СПА) через желудочно-сальниковую артерию и проведение внутриартериальной РПХТ, отличающийся тем, что дополнительно после катетеризации СПА катетеризируют пупочную вену (ПВ), выполняя артериовенозное шунтирование, для чего соединяют катетеры, введенные в ПВ и СПА, при помощи тройникового клапанного приспособления, перед проведением РПХТ осуществляют артериализацию печени посредством направления крови из СПА через ПВ в печень с помощью установления вентилей тройникового клапанного приспособления в положение, открытое для СПА и ПВ, для проведения РПХТ устанавливают вентили тройникового клапанного приспособления в положение, открытое для введения химиопрепаратов из системы с дозатором лекарственных веществ в СПА, и проводят инфузию химиопрепаратов.2. Способ регионарной полихимиотерапии метастатического поражения печени по п.1, отличающийся тем, что сеансы чередования артериализации печени и регионарной полихимиотерапии проводят ежедневно 1 раз в день в течение всего курса.