СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2001 года по МПК A61M5/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей, поражающих целую долю печени.

Лечение первичных и метастатических новообразований печени является одной из актуальных проблем клинической онкологии. Лишь у 10-15% больных к моменту установления диагноза этих опухолей возможна радикальная операция. В остальных случаях показана системная или регионарная химиотерапия.

Одним из видов такого лечения является внутрипортальная терапия (ВПТ). Это обусловлено тем, что, во-первых, метастазирование в печень происходит по системе воротной вены, во-вторых, несмотря на преимущественное кровоснабжение опухолей из печеночной артерии всегда существует и определенный портальный вклад. Кроме того, ВПТ легче переносится больными, вызывает меньше побочных эффектов и осложнений по сравнению с артериальной инфузией. Концентрация же химиопрепарата в опухоли при его введении как в воротную вену, так и в печеночную артерию примерно одинакова. Однако анализ результатов ВПТ свидетельствует о том, что ремиссия в большинстве случаев остается кратковременной и потому в целом ВПТ цитостатиками как самостоятельный метод лечения в 90-х годах была признана малоэффективной [Taylor I., Clin.Oncol., 1982, Vo1.8, P 149-158] и практически оставлена.

Другим известным методом лечения злокачественных опухолей печени является внутриартериальная химиотерапия. Первые результаты катетеризации печеночной артерии с регионарной химиотерапией или эмболизацией были достаточно успешными. Однако более широкое применение артериальной терапии показало, что результаты инфузии цитостатиков в печеночную артерию оказались ненамного выше системной химиотерапии, а ремиссии, как и при ВПТ, кратковременными [Hodson W.J.B. et al, Ann.Surg., 1986, Vol. 203, P. 420-425].

Известны способы лечения путем комбинированного воздействия на опухоль печени сочетанием ВПТ и артериальной химиотерапии [Lai E.C.S. et al. World J. Surg., 1986, Vol. 10, P. 501-509]. Уменьшение размеров опухоли отмечалось при этом более чем у 50% больных, но выживаемость практически не увеличивалась.

Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости больных, остается операция [Шалимов А.А. и др., Клиническая хирургия, 1993, N 5, с. 3-7; Azoulay D. et al., J. Am. Coll.Surg., 1995, Vol. 181, N 3, P. 266-269; Kawasaki S. Et al. Surgery, 1994, Vol. 115, N 6, P. 674-677]. Однако курабельная резекция, как выше сказано, нередко бывает невозможной или крайне рискованной, если предполагаемый остающийся объем печени очень мал, поскольку при этом высок риск развития послеоперационной печеночной недостаточности с летальным исходом. Известно, что резекция только тогда относительно безопасна, когда остающийся объем печени может составить не менее 30% при нормальной и 40% при нарушенной функции печени [Elias D. et al., Ann. Chir. , 1999, Vol. 53, N 7, P. 559-564; Fujio N. et al. World J.Surg., 1989, N 13, N 3, P. 211- 218].

Ввиду того, что печень способна к регенерации, актуальным является ускорение и усиление этого процесса. Известно, что ответственным за регенерацию печени является кровоток по воротной вене. Также хорошо известен факт уменьшения правой и компенсаторного увеличения левой доли при циррозе печени, сопровождающемся нарушением портального кровотока.

Японские исследователи [Kinoshita Н. et al World J.Surg., 1986, Vol.10, N 5, P. 803-808] опубликовали результаты резекции печени у 21 больного гепатоцеллюлярным раком. В качестве подготовки к операции ими была использована предоперационная эмболизация воротной вены (ПЭВВ) правой (пораженной) доли печени. На операции, выполненной через 40 суток, у одного больного отмечена выраженная (более 40%) гипертрофия левой доли. На основании этого авторы предположили, что ПЭВВ целесообразно использовать для снижения риска послеоперационной печеночной недостаточности. Этот способ является наиболее близким к предлагаемому и взят нами в качестве прототипа.

В настоящее время эта процедура приобрела популярность и используется в 5-6 клиниках Японии, а также в лечебных учреждениях Франции, США и России. Однако, как показывает наш клинический опыт, при использовании ПЭВВ около 1/3 больных к моменту операции ввиду метастазирования опухоли становятся инкурабельными.

Настоящее изобретение касается исследования этой нелегкой проблемы онкологии, а именно лечения больных злокачественными опухолями, занимающими целую долю печени.

Технической задачей настоящего изобретения явилось снижение числа рецидивов опухоли во время подготовки больного к хирургическому удалению доли печени.

Занимаясь профессионально лечением таких больных и выполняя им ПЭВВ для возможности последующего удаления пораженной доли печени, мы отметили, как выше сказано, что ввиду метастазирования опухоли в другую долю печени или другие органы многие из этих больных становятся инкурабельными. Этот факт отмечен и другими авторами [Lin G. Et al, Amer.J.Roentgenol, 1984, Vol. 143, P. 53-55], которые предпринимали попытки дополнительно провести в предоперационном периоде профилактическую внутриартериальную химиотерапию. Однако ввиду высокого риска осложнений и значительного портального вклада в кровоснабжение метастазов, внутриартериальная химиотерапия для этой цели была признана нецелесообразной.

Нами эта задача решена тем, что при необходимости хирургического удаления доли печени перед эмболизацией воротной вены, выполняемой в предоперационном периоде, в ее ветвь, кровоснабжающую пораженную долю печени, вводят суспензию химиопрепарата в рентгеноконтрастном масле.

Известные литературные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время не существует эффективного метода лечения злокачественных опухолей печени с поражением целой доли ее. Внутрипортальная терапия, как выше сказано, имеет крайне ограниченное применение [Таразов П.Г., Вопросы онкологии, 1993, N 1-3, с. 10-143. Исследователями сделан вывод о том, что
- как самостоятельный метод лечения ВПТ является неэффективной,
- она не улучшает результатов артериальной терапии,
- польза неоадъювантной ВПТ цитостатиками для предотвращения метастазирования в печень является недоказанной,
- в то же время внутриартериальная химиотерапия в предоперационном периоде также признана нецелесообразной.

Для выхода из такой ситуации мы решили попробовать перед оперативным вмешательством по поводу хирургического удаления доли печени ввести в ветвь воротной вены, кровоснабжающей пораженную долю ее, суспензию химиопрепарата в рентгеноконтрастном масле и тотчас выполнить ее эмболизацию.

Как показали наблюдения за 5 прооперированными нами больными по поводу удаления у них правой доли печени, у тех из них, которым была выполнена предоперационная химиоэмболизация воротной вены, результаты оказались обнадеживающими: ни у одного из них не появились метастазы ни в контрлатеральную долю печени, ни в другие органы, тогда как анализ, в том числе и наших результатов лечения аналогичной группы больных без проведения им предварительной химиоэмболизации воротной вены, свидетельствует о том, что около 1/3 из них становятся инкурабельными.

Выполнение предшествующей удалению пораженной доли печени химиоэмболизации кровоснабжающей ее ветви воротной вены резко снижает риск как внутрипеченочного метастазирования, так и метастазирования в другие органы, уменьшает кровопотери при последующем оперативном вмешательстве и является нетоксичным для контрлатеральной доли печени.

Использование химиопрепарата в виде суспензии его в масле делает незначительной и общую токсичность, поскольку химиопрепарат очень медленно диффундирует из масляной суспензии в общий кровоток.

Использование рентгеноконтрастного масла позволяет осуществлять постоянный контроль за движением его по сосудистой системе организма.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1
Больной Г. , 46 л. , история болезни N 136, поступил в клинику ЦНИРРИ 18.01.1999 г. с диагнозом: рак прямой кишки T₃N₀M₁, метастатическое поражение правой доли печени. Из анамнеза известно, что 20.04.1998 г. по поводу острой кишечной непроходимости, вызванной обтурацией опухолью прямой кишки, в экстренном порядке по месту жительства выполнена резекция прямой кишки с выведением сигмовидной кишки на кожу. Гистологическое исследование опухоли - аденокарцинома. 10.07.1998 г. выполнена реконструктивная операция по восстановлению непрерывности кишки. На момент операции метастатического поражения печени не было.

В декабре 1998 г. при контрольном ультразвуковом исследовании выявлен метастаз правой доли печени диаметром 4 см. Больной направлен на лечение в ЦНИРРИ.

18.01.99 г. по данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии, выполненных в ЦНИРРИ, у пациента подтвержден солитарный метастаз правой доли печени диаметром около 4 см, в левой доле метастазов нет. Принято решение о необходимости хирургического удаления правой доли печени. Учитывая незначительные размеры левой доли для ее увеличения в плане предоперационной подготовки, 03.02.1999 г. выполнена химиожировая и механическая эмболизация правой ветви воротной вены. С этой целью под ультразвуковым контролем осуществлена чрескожная пункция и катетеризация правой ветви воротной вены. Через катетер диаметром 5 F (1F = 0,3 мм) в правую ветвь воротной вены введена суспензия 30 мг доксорубицина в 10 г рентгеноконтрастного масла (липиодола), после чего осуществлено окклюзирование правой ветви воротной вены мелконарезанной гемостатической губкой, вымоченной в 96% этаноле. После процедуры отмечался умеренный болевой синдром, который был купирован введением ненаркотических анальгетиков.

08.02.1999 г. больной выписан на 4 недели для амбулаторного лечения.

При контрольном обследовании 1.03.99 г. (через 4 недели): при компьютерной томографии в правой доли печени выявляется компактно расположенное масляное контрастное вещество (липиодол), размеры опухоли четко не определяются, левая доля печени увеличилась на 37%. По данным комплексного рентгенологического обследования, других метастазов не выявлено. При лабораторном исследовании крови показатели печеночных проб в норме.

02.03.1999 г. пациенту выполнена операция - правосторонняя гемигепатэктомия. Гистологическое заключение - метастаз аденокарциномы в печень (О-125844-850). В послеоперационном периоде явлений печеночной недостаточности не было, заживление первичным натяжением.

22.03.1999 г. пациент выписан на амбулаторное лечение. При контрольных обследованиях в июне, сентябре 1999 г. и в марте и сентябре 2000 г. данных за рецидив нет. Пациент работоспособен.

Пример 2
Больной Ш. , 61 г., история болезни N 2806, поступил в клинику ЦНИРРИ 22.11.1999 г. с диагнозом: гепатоцеллюлярный рак, ₂N_xM₀, поражение правой доли печени. На момент поступления жалоб нет. Из анамнеза известно, что при диспансеризации при ультразвуковом исследовании в марте 1999 г. выявлено образование в правой доле печени, по поводу которого больной направлен в ЦНИРРИ для уточнения диагноза.

По данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии, выполненных в ЦНИРРИ, у пациента в правой доле печени определяется образование размерами 11 х 12 см, занимающее практически всю долю. В левой доли опухолевые узлы не определяются. Выполнена чрескожная биопсия образования, при гистологическом исследовании - гепатоцеллюлярный рак (Б-130438-440). В левой доле никаких образований не обнаружено. Было принято решение удалить больному правую долю печени. Учитывая предполагаемый объем операции, расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, для увеличения объема оставшейся доли печени в плане предоперационной подготовки 15.11.1999 г. выполнена химиожировая и механическая эмболизация правой ветви воротной вены. Под ультразвуковым контролем осуществлена чрескожная пункция и катетеризация правой ветви воротной вены. Через катетер диаметром 5 F (1F = 0,3 мм) в правую ветвь воротной вены введена суспензия, содержащая 40 мг доксорубицина в 10 мл масляного контрастного вещества (липиодола), после чего осуществлено окклюзирование правой ветви воротной вены мелконарезанной гемостатической губкой, вымоченной в 96% этаноле.

После процедуры пациент жалоб не предъявлял и 22.11.1999 г. он выписан на амбулаторное лечение.

При контрольном обследовании 10.01.2000 г., по данным компьютерной томографии, размер образования в правой доле печени не изменился, объем левой доли печени увеличился на 45%. По данным комплексного рентгенологического обследования, отдаленных метастазов не выявлено. При лабораторном исследовании крови показатели печеночных проб в норме.

18.01.2000 г. пациенту выполнена операция - расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Гистологическое заключение - гепатоцеллюлярный рак (О-132253-260). В послеоперационном периоде явлений печеночной недостаточности не было, заживление первичным натяжением.

11.03.2000 г. пациент выписан на амбулаторное лечение.

При контрольных обследованиях в июне и сентябре 2000 г. данных за рецидив и отдаленные метастазы нет. Пациент работает.

Предлагаемый способ отличается от известных тем, что предоперационная подготовка в нем значительно снижает риск появления метастазов как в контрлатеральной доле печени, так и в других органах. Так, из 5 прооперированных нами больных ни у одного не были обнаружены метастазы, в то время как в аналогичной группе из 13 подготовленных к операции человек, которым была выполнена только механическая эмболизация правой ветви воротной вены, у четырех из них через месяц появились метастазы: у троих в левую долю печени, у одного больного - в легкие.

Способ разработан в ЦНИРРИ и к настоящему времени прошел клиническую апробацию у 5 человек с обширным опухолевым поражением правой доли печени с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей печени. Перед хирургическим удалением пораженной доли печени проводят эмболизацию соответствующей ветви воротной вены суспензией химиопрепарата в рентгеноконтрастном масле. Способ позволяет увеличить объем непораженной доли печени. Это улучшает результаты оперативного лечения.

Способ лечения злокачественных опухолей печени, включающий хирургическое удаление пораженной доли печени после предварительной эмболизации соответствующей ветви воротной вены, отличающийся тем, что непосредственно перед эмболизацией в эту ветвь воротной вены вводят суспензию химиопрепарата в рентгеноконтрастном масле.