СПОСОБ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ВНУТРИПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПО ВЕЛИЧИНЕ ПОЧЕЧНОГО ПЛАЗМОТОКА МЕТОДОМ ДИНАМИЧЕСКОЙ СЦИНТИГРАФИИ ПОЧЕК С Tc-MAG3 В СОЧЕТАНИИ С ОСТРОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОБОЙ С КАПТОПРИЛОМ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ РАННЕГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК Российский патент 2007 года по МПК A61B5/26 

Изобретение относится к области медицины, в частности находится на стыке проблем нефрологии и рентгенодиагностики. Область применения расширяется использованием в качестве способа диагностики раннего поражения почек при патологии сердечно-сосудистой системы, сахарном диабете, ожирении и при других заболеваниях, в которых почки являются одним из органов мишеней основного процесса, и нередко повреждение их является определяющим общий прогноз для больного. Метод может применяться для определения функционального состояния почек у больных с уже доказанным поражением почек.

В современной нефрологии одним из наиболее значимых механизмов повреждения почек считается формирование внутриклубочковой гипертензии. Длительное воздействие повышенного гидродинамического давления вызывает механическое раздражение прилежащих структур клубочка, способствует пролиферации клеток клубочка и мезангия, гиперпродукции ими компонентов межклеточного матрикса, утолщению базальной мембраны клубочка. Продолжительная внутриклубочковая гипертензия способствует дисфункции мезангиальных клеток и эпителиальных клеток канальцев, способствует активации клеток воспаления в интерстиции почек и в конечном итоге ведет к формированию гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.

Одной из основных причин, способствующих увеличению градиента транскапиллярного давления в нефроне и формированию внутриклубочковой гипертензии, считается высокая активность локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и ее основного компонента - ангиотензина II (ATII). Последний, обладая также свойствами фактора роста, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса, которые провоцируют макрофагальную инфильтрацию, тубуло-интерстициальное воспаление и способствуют прогрессированию нефросклероза. Склерозирование почечных клубочков приводит к уменьшению массы действующих нефронов, что характеризуется истощением функционального почечного резерва (ФПР). Таким образом, одновременное раннее выявление состояния внутриклубочковой гипертензии, определение активности локально-почечной РАС и состояния функционального почечного резерва при различных патологических состояниях позволяет не только выявить степень повреждения почечных структур, в том числе на ранних, функциональных, стадиях, но и определить тактику ведения обследуемых пациентов и прогноз заболевания почек.

Для косвенной оценки состояния гиперфильтрации в функционирующих нефронах и степени повреждения почечной паренхимы используют определение функционального почечного резерва (ФПР). Известен способ оценки ФПР по изменению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в ответ на воздействие определенного стимула. В качестве стимула используется острая или кратковременная пероральная нагрузка белком по методу J. Bosch и инфузия аминокислот по методу Р. Weeter (Зверев К.В. Почечный функциональный резерв при хроническом гломерулонефрите. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва - 1994). Суть этих способов заключается в том, что указанные вещества способны вызывать расширение приносящей артериолы клубочков, вследствие чего усиливается приток крови к каждому конкретному клубочку и, следовательно, увеличивается внутриклубочковое гидростатическое давление, вызывающее повышение СКФ. У здоровых лиц в ответ на воздействие указанных стимулов СКФ возрастает, что свидетельствует о сохранном ФПР. Этот прирост не должен быть меньше 5%. В случае, если у обследуемого афферентные артериолы максимально расширены, то дополнительная стимуляция не способна еще больше увеличить их диаметр, и СКФ остается прежней или даже уменьшается. Это свидетельствует об истощении ФПР и рассматривается в качестве раннего признака нарушений фильтрационной функции почек. Недостатком метода является сложность проведения пробы для обследуемого: невозможность проведения пробы с белковой нагрузкой у полных больных, проба нежелательна у больных с доказанным активным процессом в почках, кроме того, отсутствует оценка активности локально-почечной РАС.

Для выявления активности локально-почечной РАС используется острая проба с каптоприлом. Первоначально она была предложена Мюллером и соавт. для выявления реноваскулярной патологии. При этой патологии ATII вызывает избирательное сокращение эфферентной артериолы, создавая препятствие оттоку крови из клубочков. В итоге происходит восстановление внутриклубочкового давления, что сопровождается нормализацией скорости клубочковой фильтрации. При приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (в том числе каптоприла) происходит блок данного механизма компенсации, и скорость клубочковой фильтрации снижается до уровня, определяемого степенью стеноза почечных сосудов. Аналогом предлагаемого способа является метод радиоизотопной реносцинтиграфии с острой фармакологической пробой с каптоприлом, который используется для дифференциальной диагностики вазоренальной гипертензии (Aitchison, F. and Page, A. Diagnostic imaging of renal artery stenosis. J Hum Hypertens. 1999, 13). Метод позволяет получить кривые "активность - время" и провести их последующую визуальную и количественную оценку по следующим параметрам: Т_макс - время достижения максимума кривой, которое отражает секреторную способность почек; T_1/2 - период полувыведения препарата, то есть время, за которое происходит двукратное уменьшение максимальной активности над областью почки, отражает экскреторную функцию почки. В острой фармакологической пробе с каптоприлом удлинение времени достижения Т_макс на 2 мин и более над областью обеих почек или над одной почкой по отношению к контрлатеральной, снижение амплитуды кривой ренограммы с высокой достоверностью свидетельствует о стенозе почечных сосудов. Недостатком метода является узкая диагностическая направленность из-за ограничения получаемой информации лишь сведениями о наличии или отсутствии значимого стеноза почечных сосудов, определяемого по графическому изображению реносцинтиграмм. В пробе не исследуется величина почечного плазмотока, что не позволяет судить о наличии гиперфильтрации и о состоянии почечного резерва.

Известен также способ диагностики повышенного внутриклубочкового давления путем определения фильтрационной фракции (ФФ), представляющей собой часть почечного плазмотока, фильтрующегося в капиллярах клубочков за единицу времени. ФФ - это расчетная величина, определяющаяся в процентах при соотношении между СКФ и почечным плазмотоком (ПП). Последний определяется радиоактивными методами, основанными на измерении скорости очищения крови от радиофармпрепарата (РФП) путем внешней регистрации. В норме ФФ составляет 20%. Это означает, что 20% от величины почечного плазмотока подвергается процессу фильтрации. Величина ФФ зависит от соотношения тонуса афферентной и эфферентной артериол клубочка. При дисбалансе в тонусе сосудов клубочка отмечается резкое повышение ФФ (до 30% и более), что свидетельствует о повышении внутриклубочкового давления. Прототипом настоящего изобретения является работа: Использование эналаприла при диабетической нефропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом со сниженной функцией почек. Кремлевская медицина. Клинический вестник, 1999, 1, Авторы: Сура В.В., Гордеев А.В., Смирнова О.И., Юшкова И.В., Кабанов В.И., Воронцов В.Л. Однако в этом исследовании данный способ выявления внутриклубочковой гипертензии использован авторами лишь для оценки эффективности терапии в отношении функции почек. Отсутствие функциональных тестов, а именно острой фармакологической пробы с каптоприлом, не позволяет судить о состоянии активности локально-почечной РАС и состоянии почечного резерва на момент наблюдения.

Технический результат, достигаемый при использовании настоящего изобретения, заключается в возможности ранней диагностики нарушений внутрипочечной гемодинамики по уровню почечного плазмотока, а в сочетании с острой фармакологической пробой с каптоприлом позволяет дать одновременную оценку состояния локально-почечной РАС и почечного резерва, позволяет дополнительно выявить факторы риска прогрессирования почечной патологии, а также определить тактику терапии и прогноза заболевания почек.

Задача, на которую направлено данное изобретение, заключается в создании доступного способа, обеспечивающего возможность раннего, не диагностируемого лабораторно, выявления нарушений внутрипочечной гемодинамики, а также позволяющего определить состояние активности локально-почечной РАС и прогноз заболевания почек.

Поставленная задача решается использованием способа оценки состояния внутрипочечной гемодинамики, основанным на исследовании функции почек с помощью радиоизотопной реносцинтиграфии в сочетании с острой фармакологической пробой с каптоприлом. Способ отличается тем, что определяют величину почечного плазмотока до и после острой фармакологической пробы с каптоприлом, после чего величину индекса резерва почечного плазмотока до и после введения каптоприла оценивают как отношение разности величин полученного и нормального почечных плазмотоков к значению величины нормального почечного плазмотока. Сравнение полученных значений индексов резерва почечного плазмотока до и после пробы с каптоприлом позволяет оценить состояние внутрипочечной гемодинамики, активности локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы и почечного резерва.

Технический результат данного изобретения достигается с помощью следующих признаков.

Уровень ПП определяется методом динамической сцинтиграфии почек с использованием в качестве РФП меченного технецием бензилмеркаптоацетилтриглицерина (^99mТс-МАG3), который, подобно гиппурану, секретируется в почечных канальцах. Использование оригинальной программы при обработке информации, полученной путем математического моделирования процесса очищения крови от РФП, позволяет определить уровень элиминации РФП из почек в процентах от активности в шприце (по Шлегелю). Приводится уровень ожидаемого ПП (ПП_N), определяемого по номограммам с учетом возраста, роста и массы тела обследованного, и уровень ПП эквивалентный таковому при использовании гиппурана, меченного ¹³¹I. В норме величина ПП, определенная при использовании в качестве РФП гиппурана, меченного ¹³¹I, составляет 600-655 мл/мин.

Расчетная величина индекса резерва почечного плазмотока (ИРПП) определяется в виде риска отклонения для ПП:

где ПП_х - величина ПП, полученного при исследовании, мл/мин,

ПП_N - величина ПП ожидаемого, определяется по номограммам, мл/мин.

Исходя из формулы, в норме ИРПП приближается к 0 или равняется ему. Отрицательные значения ИРПП свидетельствуют об обеднении почечного плазмотока, причиной чего является снижение перфузии почек различного генеза. Физиологическая интерпретация изменения ИРПП в острой пробе с каптоприлом заключается в следующем. Локально-почечная РАС, являясь важным фактором регуляции внутрипочечной гемодинамики, выполняет важную гомеостатическую и адаптационную функцию. Так, секреция ренина активируется при гиповолемии, снижении артериального давления, при снижении поступления соли в организм. Кроме этого, компенсаторная активация РАС происходит для поддержания фильтрационного давления в клубочках, например, при реноваскулярной гипертензии. Однако показано, что в ряде патологических состояний происходит активация локально-почечной РАС с образованием ATII, который относится к одному из наиболее активных "медиаторов" прогрессирования сосудистой патологии и поражения почек. ATII, вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, способствует увеличению градиента почечного транскапиллярного давления и формированию внутриклубочковой гипертензии, которая считается наиболее значимым механизмом повреждения почек. Функциональное состояние почек определяется количеством функционально-активных нефронов. В случае, если после блокады локально-почечной РАС каптоприлом наблюдается увеличение ИРПП, то это свидетельствует о восстановлении функции почек в ответ на снижение внутриклубочкового давления в каждом отдельном нефроне за счет распределения нагрузки по всем действующим нефронам. И, следовательно, повышение ИРПП свидетельствует о наличии резерва. Длительное воздействие высокого внутриклубочкового давления ведет к развитию нефросклероза и уменьшению массы действующей паренхимы. Если на момент проведения пробы нагрузка на нефроны была максимальна, и все нефроны вовлечены в процесс фильтрации, то после восстановления внутриклубочкового давления путем блокады РАС числа действующих нефронов недостаточно для поддержания функции почек на должном уровне. В этом случае уменьшение ИРПП свидетельствует об отсутствии резерва. Отсутствие динамики в значениях ИПР при исходно сниженном уровне ПП по сравнению с ПП_N также можно расценить как отсутствие почечного резерва. Две последние ситуации характерны для нефросклероза и вазоренальной патологии (от стеноза магистральных почечных сосудов до ишемического поражения паренхимы). Дальнейшая дифференциальная диагностика проводится с помощью оценки кривых "активность-время" по состоянию Т_макс и Т_1/2.

Уровень СКФ определяется по формуле Cockroft-Gault:

где СКФ - скорость клубочковой фильтрации, мл/мин,

m - масса тела исследуемого, кг,

CrS - уровень креатинина сыворотки, мг %,

для женщин величина концентрации креатинина сыворотки должна быть умножена на 0,85.

Нормальная величина СКФ у лиц 20-29 лет составляет 90-174 мл/мин для мужчин и 84-156 мл/мин для женщин, в возрасте 30-50 лет - 88-168 и 82-150 мл/мин соответственно, после 40 лет величина СКФ постепенно снижается примерно на 1% в год, или 6,5 мл/мин за десятилетие (Нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией Тареевой И.Е. M.: Медицина, 2000).

ФФ определяется соотношением между СКФ и ПП в процентах:

где ФФ - фильтрационная фракция, %,

СКФ - величина скорости клубочковой фильтрации, рассчитанная по Cockroft-Gault, мл/мин,

ПП - величина почечного плазмотока, мл/мин.

В норме ФФ составляет 20% при использовании в качестве РФП гиппурана, меченного ¹³¹I.

Визуальный анализ сцинтиграмм позволяет оценить топографию, формы, размеры почек, а также зафиксировать задержку выведения активности из почек или отдельных их частей.

Кривые "активность-время", регистрируемые с области почек, позволяют провести количественную оценку активности с каждой почки в целом и в отдельности по корковому веществу (Т_max, Т_1/2).

При проведении этого метода предлагается использовать меченный технецием бензилмеркаптоацетилтриглицерин (^99mТс-MAG3). Эффективность его секреции в три раза выше, чем у ^99mTc-DTPA. Препарат на 78-93% связывается с белками плазмы, что снижает его гломерулярную фильтрацию. Показано, что при использовании ^99mTc-MAG3 отсутствуют неблагоприятные клинические и биохимические побочные эффекты. В предлагаемом исследовании используется "Технемаг, ^99mTc" (фирма "Диамед", Россия). Фармакокинетика препарата: после внутривенного введения РФП быстро покидает сосудистое русло, секретируясь в проксимальные канальцы почек, и выводится из организма через мочевыделительную систему. Максимальное накопление РФП в почках достигается через 3-4 мин после его введения и составляет в среднем 25% от введенного количества. Период полувыведения РФП из почек у пациентов без патологии мочевыделительной системы составляет 6-8 мин. Через 2 часа 94% от введенного количества РФП накапливается в мочевом пузыре. Около 6% препарата в первые минуты после введения накапливается в печени и затем с Т_1/2=10 мин покидает ее, поступая в тонкий кишечник из желчного пузыря.

Способ иллюстрируют чертежи:

Фигура 1. Показатели ПП и кривые "активность-время" в норме.

Фигура 2. Показатели ПП и кривые "активность-время" при диагностике состояния внутриклубочковой гипертензии и сохранном почечном резерве.

Фигура 3. Показатели ПП и кривые "активность-время" при диагностике состояния внутриклубочковой гипертензии и отсутствии почечного резерва.

Фигура 4. Показатели ПП и кривые "активность-время" при вероятном стенозе магистральных почечных сосудов с краткими характеристиками ренограмм.

Осуществление способа.

Исследование проводится в два этапа согласно нижеописываемому протоколу. Перед повторным проведением за 1 час до него обследуемый принимает 50 мг каптоприла (предварительно измельченного) с небольшим количеством воды. Рекомендуется проводить исследования не натощак, измерение уровня артериального давления до введения РФП и во время проведения теста. Обследуемый должен быть предварительно гидратирован из расчета 5 мл/кг воды за 30-45 мин до исследования.

При проведении исследования обследуемый находится в положении сидя, спиной к гамма-камере. РФП вводится активностью 0,2 мКи болюсно под жгутом в вену предплечья/плеча, рука обследуемого до снятия жгута поднимается вверх.

Протокол исследования включает в себя следующий порядок действий: измерение активности в шприце до введения (1/3 мин), динамическая сцинтиграфия с записью следующих серийных сцинтиграмм (в течение 25 мин), измерение активности в шприце после измерения (1/3 мин), определение активности РФП в месте инъекции (1/2 мин), запись отсроченной сцинтиграммы через 35 минут после инфузии РФП (1 мин).

Описанный способ применен на однофотонном эмиссионном томографе Millenium MPR. Для обработки протоколов исследования и оценки почечного плазмотока может быть использована компьютерная программа Quant ЕМ Analysis, предложенная фирмой General Electric, основанная на алгоритме вычисления почечного плазмотока по Шлегелю и инсталлированная в систему обработки данных "Entegra".

Обязательным условием проведения исследования является полная отмена антигипертензивных препаратов из групп иАПФ, блокаторов рецептров к ATII и диуретиков за 3-7 дней до проведения исследования, в зависимости от степени аккумуляции препарата в крови. При высоком уровне артериального давления разрешается прием препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов.

Противопоказания к проведению сцинтиграфии. Применение РФП ограничено общеклиническими противопоказаниями к применению радионуклеидных исследований. Противопоказано применение при беременности и в период лактации. Лучевая нагрузка минимальна и составляет (в эквивалентных дозах, мЗв/МБк): мочевой пузырь - 0.15, почки - 0.0038, яичники 0.0055, матка - 0.015, семенники 0.0035, красный костный мозг - 0.00091, щитовидная железа - 0.00012, все тело (эффективная эквивалентная доза) - 0.007.

Достоверность результатов, получаемых при использовании способа, подтверждена следующим экспериментом.

Обследованы волонтеры, которые в зависимости от индекса массы тела (ИМТ, кг/м²) были разделены на группы: I - 25 пациентов с избыточной массой тела (ИМТ>25), из них 20 человек с ожирением (ИМТ>30), II - 6 человек с нормальной массой тела (ИМТ<25).

Средний возраст обследуемых был 38 и 32 года соответственно. Уровень среднего артериального давления в группах составил 101 и 90 мм рт.ст. соответственно. В исследуемых группах уровень креатинина сыворотки не превышал нормальных значений (1,16 и 1,03 мг %), не выявлено достоверных различий между уровнем СКФ (102 и 97 мм/мин) (р<0,05). По динамике показателей ИРПП в пробе с каптоприлом пациенты с избыточной массой тела и ожирением были разделены на 2 подгруппы. Средние значения исследуемых показателей представлены в таблице.

ГруппыСКФ, мл/минИРПП_{до пробы}ИРПП_{после пробы}ФФ до пробы, %ФФ_{после пробы,} %I1, _n=20103-0,21¹-0,03²27¹20² 2, _n=5100-0,17¹-0,28^1,2,325¹31^1,2,3 II, _n=697-0,020,041918¹ различия в средних значениях показателей в подгруппах I гр. и II гр. р<0,05² различия в средних значениях показателей подгруппы до и после пробы, р<0,05³ различия в средних значениях показателей 1 и 2 подгрупп после пробы, р<0,05

Достоверно высокие показатели ФФ у пациентов 1-й и 2-й подгрупп свидетельствовали о наличии гиперфильтрации. Факт реагирования показателей ФФ на применение каптоприла расценивался нами как показатель активности локально-почечной РАС. Увеличение ИРПП - как факт наличия почечного резерва, уменьшение ИРПП - отсутствие резерва.

Результаты исследования демонстрируют фиг.5 "Динамика показателей ФФ в острой пробе с каптоприлом" и фиг.6 "Динамика показателей ИРПП в острой пробе с каптоприлом". У одного человека из 2 подгруппы выявлена выраженная вазоренальная патология, расцененная нами как стеноз почечных сосудов (фиг.4).

Предлагаемый способ определения состояния внутрипочечной гемодинамики не имеет ограничений, за исключением вышеописанных противопоказаний к проведению радиоизотопного исследования. Предлагаемый способ является доступным с точки зрения его стоимости и порядка проведения. Использование данного способа позволяет проводить раннюю диагностику поражения почек, дифференциальную диагностику в направлении вазоренальной гипертензии, позволяет выявить состояние гиперфильтрации, определить состояние активности локально-почечной РАС, состояние резерва почечной паренхимы, определить необходимость и тактику терапии препаратами, влияющими на активность РАС.

Источники информации

1. Cortes P, Riser B, Narins RG: Glomerular hypertension and progressive renal disease: The interplay of mesangial cell stretch, cytokine formation and extracellular matrix synthesis. Contrib Nephrol 1996; 118.

2. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal disease Nephrology Dialisis Transplantation 1999; 14 (Suppl. 1).

3. Нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией Тареевой И.Е. М.: Медицина, 2000.

4. Зверев К.В. Почечный функциональный резерв при хроническом гломерулонефрите. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва, - 1994.

5. Aitchison, F. and Page, A. Diagnostic imaging of renal artery stenosis. J Hum Hypertens. 1999, 13.

6. Сура В.В., Гордеев А.В., Смирнова О.И., Юшкова И.В., Кабанов В.И., Воронцов В.Л. Использование эналаприла при диабетической нефропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом со сниженной функцией почек, Кремлевская медицина, Клинический вестник, 1999, 1.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при ранней диагностике поражения почек. Осуществляют исследование функции почек с помощью радиоизотопной реносцинтиграфии в сочетании с острой фармакологической пробой с каптоприлом. Определяют величину почечного плазмотока (ПП) до и после острой фармакологической пробы с каптоприлом. Величину индекса резерва почечного плазмотока (ИРПП) определяют как отношение разности величин полученного и нормального почечных плазмотоков к величине нормального почечного плазмотока согласно математической формуле: где ПП_х - величина ПП, полученного при исследовании - до и после пробы с каптоприлом, в мл/мин, ПП_N - величина ПП ожидаемого, определяется по номограммам с учетом возраста, массы тела и роста обследуемого, в мл/мин. Сравнивая полученные значения индексов резерва почечного плазмотока до и после острой фармакологической пробы с каптоприлом, оценивают состояние внутрипочечной гемодинамики, активности локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы и почечного резерва. Способ позволяет проводить раннюю диагностику нарушений внутрипочечной гемодинамики, дать оценку состояния локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы и почечного резерва, дополнительно выявить факторы риска прогрессирования почечной патологии, а также определить тактику терапии и почечного прогноза. 6 ил., 1 табл.

Способ оценки состояния внутрипочечной гемодинамики, основанный на исследовании функции почек с помощью радиоизотопной реносцинтиграфии в сочетании с острой фармакологической пробой с каптоприлом, отличающийся тем, что определяют величину почечного плазмотока (ПП) до и после острой фармакологической пробы с каптоприлом, после чего величину индекса резерва почечного плазмотока (ИРПП) определяют как отношение разности величин полученного и нормального почечных плазмотоков к величине нормального почечного плазмотока согласно математической формуле

где ИРПП - индекс резерва почечного плазмотока;

ПП_x - величина ПП, полученного при исследовании, до и после пробы с каптоприлом, мл/мин;

ПП_N - величина ПП ожидаемого, определяется по номограммам с учетом возраста, массы тела и роста обследуемого, мл/мин,

и, сравнивая полученные значения индексов резерва почечного плазмотока до и после острой фармакологической пробы с каптоприлом, оценивают состояние внутрипочечной гемодинамики, активности локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы и почечного резерва.