ЗАЛИВОЧНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ КОСТИ И СРАЩЕНИЯ КОСТИ, СОДЕРЖАЩАЯ СУЛЬФАТ КАЛЬЦИЯ И ВЯЗКИЕ БИОПОЛИМЕРЫ Российский патент 2007 года по МПК A61L27/40 A61L27/44 A61L27/00 A61P19/00 

Описание патента на изобретение RU2296588C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к заливочной композиции для соединения кости, более конкретно к заливочной композиции, содержащей сульфат кальция и вязкие биополимеры для образования кости, и к применению ее для стимуляции образования кости, и сращения кости.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В последнее время потеря костной массы часто вызывается заболеванием или дорожно-транспортным происшествием, так что восполнение потери костной массы является очень важным. Одним из путей восполнения потери костной массы является свободная пересадка кости, а более предпочтительно применяется заливочная композиция для соединения кости. В настоящее время для усиления роста кости в длину или для коррекции размера недостаточно развитых челюстей применяется методика вытяжения кости, для которой также требуется большое количество заливочной композиции для соединения кости.

Методика вытяжения кости применяется для стимуляции роста кости, в особенности роста в длину, путем растяжения, исходя из теории, что «растягивающие усилия стимулируют гистогенез». Методика вытяжения кости разрабатывалась в первую очередь для стимуляции роста костей конечностей, но также широко применялась для вытяжения челюстной кости. Метод вытяжения челюстной кости представляет собой одну из разработанных в области челюстно-лицевой хирургии методик, которая позволяет улучшить пропорции лица не путем рассечения кости, а путем постепенного смещения костей лицевого черепа посредством наложения фиксирующего аппарата для вытяжения кости на подвергаемые обработке части челюстной кости и центральной части лица.

После того, как Илизаровым были разработаны биомеханические элементы для вытяжения кости (Ilizarov G.A., J. Dis. Orthop. Inst., 48(1):1, 1988; Ilizarov G.A., Clin. Ortho., 239:263, 1989; Ilizarov G.A., Clin. Ortho., 238:249, 1989), методика вытяжения кости успешно применялась для восполнения потери костной массы трубчатых костей. Для успешного выполнения вытяжения кости важно поддерживать кровоснабжение в участке вытяжения кости и надежно закрепить внешний фиксатор на обеих сторонах суставной части трубчатой кости, что приводит к стимуляции сращения кости путем ее постепенного вытяжения (White S.H., J. Bone Join Surgery, 72-B:350, 1990; White S.H., Orthop. Clin. North. Amer., 22:569, 1991; Fischgrund J., Paley D., Sulter D., Clin. Orthop., 301:31, 1994).

Период сращения кости зависит от подвергаемой вытяжению части кости, такой как кость лицевого черепа или трубчатая кость, состояния кровоснабжения, возраста пациента и так далее. После вытяжения кости сращение черепно-лицевой кости занимает 3-5 недель у детей и 6-12 недель у взрослых, в то время как сращение трубчатой кости занимает 3-6 месяцев независимо от возраста пациента. Выполнение вытяжения черепно-лицевой кости сопряжено с рядом трудностей, одна из которых заключается в высоком риске возникновения осложнений, а другая - в длительном возврате к нормальной жизни вследствие продолжительности периода сращения кости. А именно лечение после вытяжения кости занимает 2-4 месяца и включает в себя латентную фазу, фазу вытяжения кости и фазу сращения кости.

В сообщении Carls и Sailer было отмечено, что при росте 1 мм в сутки биохимические и физиологические показатели были лучше, чем при росте 2-3 мм в сутки (Carls & Sailer, J. Craniomaxillofac. Surg., 94:152, 1994). Илизаровым также было отмечено, что при росте 1 мм в сутки наблюдались наилучшие результаты, в то время как при росте 0,5 мм в сутки происходило преждевременное сращение кости, а рост 2 мм в сутки приводил к возникновению нежелательных изменений в подвергаемых вытяжению тканях (Ilizarov, J. Dis. Orthop. Inst., 48(1):1, 1988; Ilizarov, Clin. Ortho. 239:263, 1989). В дополнение также известно, что последовательный рост вызывает наименьшие повреждения в тканях и наилучшее развитие капиллярных сосудов и формирование кости. Поэтому сокращение продолжительности вытяжения кости и сращения кости может способствовать предупреждению развития возможных осложнений и более быстрому возвращению пациента к нормальной жизни. Для того чтобы сократить продолжительность вытяжения кости и сращения кости с целью стимуляции формирования кости и сращения кости, применяют заливочную композицию для соединения кости.

Между тем известно, что костный аутотрансплантат, обработанный аллотрансплантат, ксенотрансплантат и заменитель костного трансплантата стимулируют формирование кости. Костный аутотрансплантат применяют для лечения суставной агглютинации или лечения перелома без вытяжения, или для предупреждения образования разрушений и пустот, вызванных инфекцией, опухолью или хирургическим вмешательством, посредством заполнения полости кости и восполнения потери костной массы. Пересаженный костный аутотрансплантат обладает высокой способностью к всасыванию, что приводит к восстановлению циркуляции крови. В это время дифференцировка клеток-предшественников костной ткани приводит к образованию костных остеобластов, активация которых стимулирует восстановление кости, а также восполняет потерю костной массы. Однако применение костного аутотрансплантата проблематично вследствие наличия ограничения на количество забираемого костного материала и высокой болезненностью, которую вызывает вспомогательная операция по забору донорской кости. Поэтому для стимуляции восстановления кости в участках вытяжения применяют костный морфогенный белок или другой заместитель костного трансплантата. Костный морфогенный белок считается наиболее эффективным материалом, индуцирующим восстановление кости, но его применение в клинике ограничено вследствие его высокой стоимости и трудностей его получения.

Сульфат кальция представляет собой тип заливочного материала для соединения кости, который является пригодным для применения в организме человека и индуцирует рост костных остеобластов и кровеносных сосудов, а также стимулирует сращение кости на ранней стадии. Этот материал способствует формированию нормальной структуры кости путем стимуляции формирования новой кости в надлежащем состоянии, выступает в качестве щита во время срастания перелома путем предотвращения роста нежелательных соединительных тканей и может замещаться костью во время процесса восстановления. В экспериментах на собаках Beeson доказал, что введенный во фронтальный синус собак сульфат кальция индуцировал регенерацию кости в течение 4-6 недель (Beeson W., Arch. Otolaryngol., 107:664, 1981), а в публикации Pecora с соавторами также сообщалось об эффекте сульфата кальция, введенного в участок разрежения кости в челюстной кости мыши, на срастание перелома, который через три недели после введения наблюдался частично или по всему участку (Pecora G., Andreana S., Margarone III J.E., Covani U., Sottosanti J.S., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radio Endod., 84:434, 1997). В соответствии с сообщением Pelter сульфат кальция подходил для безопасного введения различным типам пациентов с потерей костной массы, стимулировал регенерацию кости, так как всасывался в организме в течение нескольких недель или нескольких месяцев, и не вызывал какого-либо осложнения или какой-либо угрозы (Pelter LF., Am. J. Surg., 97(3):311, 1959). Однако традиционно применяемый в качестве заливочной композиции для регенерации кости сульфат кальция сложно вводить в участок разрежения кости, так как композиция находится в форме таблеток или порошка. Для введения такой композиции неизбежно оперативное вмешательство с образованием шрама, что болезненно для пациентов.

Поэтому авторы настоящего изобретения попытались усовершенствовать способ введения сульфата кальция. В результате авторы настоящего изобретения приготовили желеобразную композицию, содержащую сульфат кальция и вязкие биополимеры, и доказали сделанным ими изобретением тот факт, что композиция по настоящему изобретению может быть легко введена путем инъекции в участок разрежения кости, не проникает в окружающие органы и сокращает продолжительность сращения кости путем стимуляции образования кости и сращения кости.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к желеобразной заливочной композиции для соединения кости, стимулирующей образование кости и сращение кости, которая может быть легко введена в недостающую часть поврежденной кости и подольше оставаться в этом участке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 представляет собой фотографию, на которой показаны пилюли сульфата кальция, которые применяются в препаратах композиции по настоящему изобретению.

Фиг.2 представляет собой фотографию, на которой показано наложение экспериментальному животному наружного фиксатора при проведении реакции вытяжения кости с применением композиции по настоящему изобретению.

Фиг.3A представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в контрольной группе 1, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 3 недели после вытяжения кости, конкретно животным контрольной группы 1 инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток.

Фиг.3B представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в контрольной группе 1, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 6 недель после вытяжения кости, конкретно животным контрольной группы 1 инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток.

Фиг.3C представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в контрольной группе 2, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 3 недели после вытяжения кости, конкретно животным контрольной группы 2 инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток.

Фиг.3D представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в контрольной группе 2, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 6 недель после вытяжения кости, конкретно животным контрольной группы 2 инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток.

Фиг.4A представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в получавшей сульфат кальция группе 1, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 3 недели после вытяжения кости, конкретно животным, получавшим сульфат кальция группы 1, инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток.

Фиг.4B представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в получавшей сульфат кальция группе 1, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 6 недель после вытяжения кости, конкретно животным, получавшим сульфат кальция группы 1, инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток.

Фиг.5A представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в получавшей сульфат кальция группе 2, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 3 недели после вытяжения кости, конкретно животным, получавшим сульфат кальция группы 2, инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток.

Фиг.5B представляет собой фотографию, на которой показана степень сращения кости в получавшей сульфат кальция группе 2, которую оценивали по методу рентгенографического исследования через 6 недель после вытяжения кости, конкретно животным, получавшим сульфат кальция группы 2, инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток.

Фиг.6A представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 3 недели после вытяжения кости гистологический срез в контрольной группе 1, конкретно животным группы инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.6B представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 6 недель после вытяжения кости гистологический срез в контрольной группе 1, конкретно животным группы инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.6C представляет собой фотографию, на которой показано подтвержденное при помощи окрашивания гематоксилин-эозином формирование новой кости по краю участка вытяжения кости в контрольной группе 1, животным которой инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток (A: остеобласты, B: фиброзные ткани).

Фиг.7A представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 3 недели после вытяжения кости гистологический срез в контрольной группе 2, конкретно животным группы инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.7B представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 6 недель после вытяжения кости гистологический срез в контрольной группе 2, конкретно животным группы инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.7C представляет собой фотографию, на которой показано подтвержденное при помощи окрашивания гематоксилин-эозином формирование новой кости по краю участка вытяжения кости в контрольной группе 2, животным которой инъецировали только карбоксиметилцеллюлозу и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток (A: остеобласты, B: фиброзные ткани).

Фиг.8A представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 3 недели после вытяжения кости гистологический срез в получавшей сульфат кальция группе 1, конкретно животным группы инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.8B представляет собой фотографию, на которой показано, что центр участка вытяжения заполнен остеобластами и фиброзными тканями, что было подтверждено путем окрашивания гематоксилин-эозином гистологического среза, представленного на фиг.8A (A: остеобласты, B: фиброзные ткани).

Фиг.8C представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 6 недель после вытяжения кости гистологический срез в получавшей сульфат кальция группе 1, конкретно животным группы инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 1 мм в сутки в течение 10 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.8D представляет собой фотографию, на которой показано формирование новой кости по всему участку вытяжения, подтвержденное при помощи окрашивания гематоксилин-эозином представленного на фиг.8C гистологического среза.

Фиг.9A представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 3 недели после вытяжения кости гистологический срез в получавшей сульфат кальция группе 2, конкретно животным группы инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.9B представляет собой фотографию, на которой показано начало формирования кости по краю участка вытяжения и соединенное с участком вытяжения фиброзное промежуточное пространство, что было подтверждено путем окрашивания гематоксилин-эозином гистологического среза, представленного на фиг.9A.

Фиг.9C представляет собой фотографию, на которой показан сделанный через 6 недель после вытяжения кости гистологический срез в получавшей сульфат кальция группе 2, конкретно животным группы инъецировали композицию по настоящему изобретению и индуцировали вытяжение на 2 мм в сутки в течение 5 суток (стрелки-указатели: первичные разрезанные части кости).

Фиг.9D представляет собой фотографию, на которой показано формирование новой кости в половине участка вытяжения, подтвержденное при помощи окрашивания гематоксилин-эозином представленного на фиг.9C гистологического среза (A: остеобласты, B: фиброзные ткани).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для достижения указанной выше цели настоящее изобретение относится к желеобразной заливочной композиции для соединения кости, содержащей сульфат кальция и вязкий биополимер.

Настоящее изобретение также относится к применению указанной композиции для стимуляции образования кости и сращения кости.

Дополнительные черты настоящего изобретения будут рассмотрены далее в этом документе.

Настоящее изобретение относится к желеобразной заливочной композиции, содержащей сульфат кальция и вязкий биополимер.

Композиция по настоящему изобретению состоит из а) смеси (20-80 масс.%), состоящей из CaSO4 (90˜99 масс.%) и CaCO3, MgCO3 и CaCO3.MgCO3 (1˜10 масс.%) и б) вязкого биополимера (80-20 масс.%).

CaSO4 представляет собой основной ингредиент композиции по настоящему изобретению, и к композиции может быть добавлена одна или несколько из неорганических солей, выбираемых из группы, состоящей из CaCO3, MgCO3, CaCO3.MgCO3 и их смеси. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание CaSO4 составляет 90˜99 масс.% от общего содержания неорганических солей, а содержание CaCO3, MgCO3, CaCO3·MgCO3 составляет 1˜10 масс.%. Более предпочтительно, когда содержание в композиции CaSO4 составляет 98˜99 масс.%, содержание CaCO3 составляет 0,3˜1 масс.%, содержание MgCO3 составляет 0,3˜1 масс.%, и содержание CaCO3.MgCO3 составляет 0,5˜1 масс.%. Сульфат кальция представляет собой недорогой заливочный материал для соединения костей и, как правило, поставляется в виде высокоочищенного порошка или пилюль (см. фиг.1). При всасывании сульфата кальция в кости вновь формирующаяся кость восстанавливает свои анатомические и структурные характеристики, что приводит к ускоренному росту вновь формирующейся кости. В дополнение сульфат кальция представляет собой всасываемый и сравнительно безопасный материал, не вызывающий развитие воспалительной реакции.

В настоящем изобретении желеобразную композицию получают путем смешивания порошкообразного сульфата кальция и вязкого биополимера. Вязкий полимер может быть выбран из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гиалуроновой кислоты, хитозана, полиакриловых кислот, простых поливиниловых эфиров, полистиролов, простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы, крахмалов и полисахаридов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве вязкого полимера применяют карбоксиметилцеллюлозу.

Для композиции по настоящему изобретению предпочтительное отношение содержания порошкообразного сульфата кальция к содержанию вязкого биополимера составляет 20:80˜80:20, а более предпочтительным является соотношение 50:50.

В предпочтительном варианте осуществления для получения композиции по настоящему изобретению карбоксиметилцеллюлоза, используемая в качестве вязкого биополимера, может применяться в виде натриевой соли поликарбоксиметилового эфира целлюлозы. Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы представляет собой не имеющий запаха гигроскопичный порошок, имеющий различное окрашивание, такое как белое, кремовое и так далее, и применяется в качестве основного материала. Этот материал применяется для получения суспензии или мутной жидкости.

Также известно, что карбоксиметилцеллюлоза представляет собой безвредный защитный материал, применяемый при илеостомии или колостомии (Raynolds JEF., Martindale., The Extra Pharmacopoeia, 29:1433, 1989).

Авторы настоящего изобретения вводили смесь сульфата кальция и вязкого биополимера в подвергаемый вытяжению участок с применением иглы №18, что являлось простым и быстрым способом введения, не требующим проведения вспомогательной операции. Через 3 недели после инъекции композиция по настоящему изобретению стимулировала образование новой кости посредством мощной минерализации, а через 6 недель после инъекции широко наблюдалось образование новой кости. В дополнение композиция по настоящему изобретению медленно всасывалась в организм, и по окончанию всасывания оставался только сульфат кальция, который не влиял на регенерацию кости и не вызывал развитие воспалительной реакции. Поэтому было доказано, что композиция по настоящему изобретению представляет собой безопасный материал.

Настоящее изобретение также относится к применению композиции для стимуляции образования кости и сращения кости.

Для проверки того, может ли заливочная композиция для соединения костей стимулировать формирование кости и сращение кости, авторы настоящего изобретения провели операцию вытяжения челюстной кости собаки на 2 мм или на 1 мм в сутки, после чего ввели в нее путем инъекции композицию по настоящему изобретению и исследовали эффект композиции на сращение кости на ранней стадии.

В результате в каждой группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки, за исключением контрольной группы, наблюдалась кальцификация вокруг участка вытяжения челюстной кости, что подтверждалось рентгенограммами, полученными на 3 неделе и на 6 неделе после вытяжения. Между разрезанными частями челюстной кости также наблюдалась рентгенопрозрачная зона, а примыкающие с обеих сторон к разрезанным частям челюстной кости участки соединения различались от группы к группе. На 3 неделю после вытяжения кости в контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм или на 2 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, как и в другой группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки с инъекцией композиции, рентгенопрозрачная зона была едва различима, тогда как в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки с инъекцией композиции, наблюдалась массивная рентгеноконтрастная зона. На 6 неделю после вытяжения кости рентгеноконтрастная зона значительно распространилась по направлению к центру участка вытяжения как в контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, так и в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм или на 2 мм в сутки с инъекцией композиции. Наибольшая рентгеноконтрастная зона наблюдалась в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки с инъекцией композиции по настоящему изобретению, тогда как в контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, рентгеноконтрастная зона была едва различима (см. фиг.3-5).

Также проводили гистологическое исследование. В результате на 3 неделю после вытяжения в контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, по краям участка вытяжения наблюдались образующие остеоид остеобласты, а в центре участка вытяжения также наблюдалось большое количество фиброзных тканей (см. фиг.6A). Формирование новой кости становилось заметнее в этой группе на 6 неделю после вытяжения, хотя центр участка вытяжения был заполнен фиброзными тканями (см. фиг.6B и 6C). В другой контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, в участке вытяжения наблюдалось частичное формирование новой кости, а большая часть участка вытяжения была заполнена фиброзными тканями (см. фиг.7).

Между тем, на 3 неделю после вытяжения в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки с инъекцией композиции по настоящему изобретению, по направлению от края к центру участка вытяжения наблюдалось множество активных остеобластов, а вновь формирующиеся костная и фиброзная ткани были преобладающими (смотри фиг.8A и 8B). На 6 неделю после вытяжения в этой группе вновь формирующаяся новая кость была распределена по всему участку вытяжения, что похоже на нормальную трубчатую кость (см. фиг.8C и 8D). На 3 неделю после вытяжения в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки с инъекцией композиции по настоящему изобретению, участок вытяжения был соединен с фиброзным промежуточным пространством, а по его краям наблюдалось формирование кости (см. фиг.9A и 9B). На 6 неделю после вытяжения формирование кости в этой группе наблюдалось в половине участка вытяжения (смотри фиг.9C и 9D).

Как было описано здесь и ранее в этом документе в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки с инъекцией композиции по настоящему изобретению, наблюдаемое формирование кости проходило хуже, чем в группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки с инъекцией композиции. Поэтому считается, что вытяжение кости на 1 мм в сутки является клинически более эффективным.

В контрольной группе, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки без инъекции композиции по настоящему изобретению, участок вытяжения не замещался вновь формирующейся костью до 6 недели после вытяжения, а большая часть участка вытяжения была заполнена фиброзными тканями, за исключением края участка, частично начиналось формирование новой кости. Принимая во внимание полученные выше результаты и результаты, полученные Califano и Komuro (Califano L., Cortese A., Zupi A, Tajana G., J. Oral Maxillofac. Surg., 1994, 52, 1179; Komuro Y., Takato T., Harii K., Yonemara Y., Plast. Reconstr. Surg., 1994, 94, 152), делается вывод, что сращение кости занимает, по крайней мере, 6 недель, и чем быстрее скорость вытяжения, тем короче продолжительность вытяжения кости. Таким образом, быстрое вытяжение является предпочтительным, так как оно не препятствует формированию кости, поскольку оно может облегчать страдания больных и предупреждать возникновение послеоперационных осложнений путем сокращения продолжительности сращения кости.

Как правило, кость, подвергнутая вытяжению, имеет тенденцию к рассасыванию, поэтому предпочтительным является избыточное вытяжение на 10-20%, хотя точного значения для избыточного вытяжения не сообщалось. Поэтому степень избыточного вытяжения определяется хирургом, исходя из собственного опыта. Считается, что рассасывание подвергнутой вытяжению кости зависит от ее минерализации. Для взрослого или пожилого пациента для завершения процесса сращения кости требуется после вытяжения кости подождать 6-10 недель. Однако авторы настоящего изобретения считают, что в случае применения композиции по настоящему изобретению избыточное вытяжение не требуется, так как композиция стимулирует регенерацию кости.

Полученными выше результатами было доказано, что композиция по настоящему изобретению может эффективно применяться в качестве безопасной для организма экономичной заливочной композиции для соединения, так как композиция стимулирует формирование кости и сращение кости на ранней стадии после вытяжения кости, что приводит к сокращению продолжительности периода сращения кости.

ПРИМЕРЫ

Практические и предпочтительные в настоящее время варианты осуществления настоящего изобретения приведены с целью иллюстрации, как представлено в следующих примерах.

Однако следует принимать во внимание, что на основании раскрытия настоящего изобретения специалист в данной области техники может вносить изменения и усовершенствования, не выходя за пределы существа и объема настоящего изобретения.

Пример 1: Получение заливочной композиции для соединения кости

Авторы настоящего изобретения получали заливочную композицию для соединения кости путем смешивания карбоксиметилцеллюлозы (обозначаемую как "CMC") с сульфатом кальция. Конкретно смешивали вместе 98,9 г CaSO4.H2O, 0,3 г CaCO3, 0,3 г MgCO3 и 0,5 г CaCO3.MgCO3, добавляли их к 100 г CMC, а затем получали из них суспензию, что приводило к получению желеобразной композиции по настоящему изобретению.

Примеры 2-7

Авторы настоящего изобретения получали желеобразные композиции по приведенному выше в примере 1 способу на основании представленных в таблице 1 соотношений компонентов.

Таблица 1Соотношение компонентов композицииCaSO4CaCO3MgCO3CaCO3Соотношение с CMCH2OMgCO3Пример 298 г0,5 г0,5 г1 г20:80Пример 398 г0,4 г0,4 г1,2 г30:70Пример 498,5 г0,3 г0,2 г1 г40:60Пример 598,5 г0,5 г0,5 г0,5 г60:40Пример 699 г0,3 г0,2 г0,5 г70:30Пример 799 г0,2 г0,5 г0,3 г80:20

Экспериментальный пример 1: Операция по вытяжению кости

Для проверки того, может ли композиция по настоящему изобретению стимулировать формирование кости и сращение кости на ранней фазе, авторы настоящего изобретения провели операцию по вытяжению кости на челюстной кости собак. После операции авторы настоящего изобретения вводили собакам композицию по настоящему изобретению и наблюдали за любыми происходящими изменениями.

Конкретно для экспериментов использовали 8 собак в возрасте 5 месяцев и группировали их по 4 собаки в контрольной группе и получавшей композицию группе. Эти группы делили на подгруппы, такие как контрольная группа 1, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки, контрольная группа 2, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки, получавшая композицию группа 1, в которой проводилось вытяжение кости на 1 мм в сутки, получавшая композицию группа 2, в которой проводилось вытяжение кости на 2 мм в сутки.

После общей анестезии и выбривания операционного поля с последующим обеззараживанием дыхание собаки поддерживали при помощи введенных в легкие трубок. Производили разрез кожи длиной 3-4 см вдоль нижнего края челюстной кости, приподнимали жевательную мышцу и выделяли нижнюю часть челюстной кости. Затем проводили с применением электропилы вертикальную остеотомию на центральной части нижней челюсти и полностью перерезали челюстную кость. На разрезанной части в 1 см справа и слева от зоны разреза закрепляли штифты внешнего фиксатора. В процессе закрепления штифтов на челюстной кости при помощи дрели участок крепления промывали солевым раствором во избежание пережога участков крепления. Штифты вводили на глубину, при которой они едва лишь проходили через челюстную кость, а затем накрепко их фиксировали. После закрепления всех двух штифтов их подсоединяли к аппарату для вытяжения кости (Molina Distractors, Wells Johnson Company) (фиг.2).

На область разреза накладывали швы 5-0 викрилом и 5-0 нейлоном слой поверх слоя и выводили собаку из состояния анестезии. Каждые 12 часов в течение 7 суток после операции вводили пенициллин путем внутримышечной инъекции (100000 мкг/кг), а для обезболивания каждые 4-6 часов перорально вводили анодин. В течение двух суток после операции собаку кормили мягкой пищей, а с третьих суток обеспечивали обычным питанием. С пятых суток после операции начинали выполнять вытяжение кости на 1 мм сутки в течение 10 суток (контрольная группа 1 и получавшая композицию группа 1) или на 2 мм сутки в течение 5 суток (всего до 10 мм; контрольная группа 2 и получавшая композицию группа 2).

В день окончания вытяжения кости в участок вытяжения при помощи иглы №18 вводили путем инъекции 1 мл заливочной композиции для соединения кости, полученной в описанном выше примере 1 (фиг.1B). Между тем, в контрольные группы в участок вытяжения вводили только 1 мл карбоксиметилцеллюлозы.

После окончания введения собакам композиции по настоящему изобретению аппарат для вытяжения кости сохраняли на собаках в течение 6 недель для сращения и восстановления кости. Через 3 недели после вытяжения кости по 1 собаке из каждой группы умерщвляли путем инъекции сверхдозы фенобарбитала (40-50 мг/кг), а оставшихся 4 собак умерщвляли через 6 недель (фиг.3).

<1-1> Рентгенографическое исследование

Рентгенографическое исследование каждой группы животных с проведенной операцией вытяжения кости проводили еженедельно, и через 3 недели и через 6 недель на рентгенограммах было отмечено формирование кости и сращение кости соответственно.

В результате в каждой группе, за исключением контрольной группы 2, в участке вытяжения челюстной кости наблюдалась кальцификация (фиг.3-5). Подтверждено образование рентгенопрозрачной зоны между разрезанными частями челюстной кости и примыкающих к разрезанным частям челюстной кости с обеих сторон участков соединения. На 3 неделю после вытяжения кости в контрольных группах и в получавшей композицию по настоящему изобретению группе 2 рентгенопрозрачная зона была едва различима, тогда как в получавшей композицию по настоящему изобретению группе 1 наблюдалась массивная рентгеноконтрастная зона. На 6 неделю после вытяжения кости в каждой группе, за исключением контрольной группы 2, рентгеноконтрастная зона значительно распространилась по направлению к центру участка вытяжения, а наибольшая рентгеноконтрастная зона наблюдалась в получавшей композицию по настоящему изобретению группе 1.

<1-2> Гистологическое исследование

Образцы кости отбирали при помощи электрической пилы из подвергнутой вытяжению челюстной кости, включая прилегающие нормальные костные ткани. Полученные разрезанные части кости подвергали фиксации 10% нейтральным формалином в течение 1 недели, а затем декальцинировали в 10% азотной кислоте и 10% цитрате натрия в течение 2 суток. Пробы весом 4-6 г получали путем дегидратации и фиксации парафином, следуя обычным методикам. Пробы окрашивали гематоксилином-эозином для наблюдения гистологических изменений с применением светового микроскопа.

В результате на 3 неделю после вытяжения в контрольной группе 1 по краям участка вытяжения частично наблюдались образующие остеоид остеобласты, а в центре участка вытяжения наблюдалось большое количество фиброзных тканей (фиг.6A). На 6 неделю после вытяжения формирование новой кости становилось заметнее, чем на 3 неделю, а центр участка вытяжения был заполнен фиброзными тканями (фиг.6B и 6C). В контрольной группе 2 в участке вытяжения наблюдалось частичное формирование новой кости, а большая часть участка вытяжения была заполнена фиброзными тканями (фиг.7). На 3 неделю после вытяжения в получавшей композицию по настоящему изобретению группе 1 по краям и в центре участка вытяжения наблюдалось множество активных остеобластов, и участки были заполнены вновь формирующейся костной и фиброзной тканями (фиг.8A и 8B). На 6 неделю после вытяжения вновь формирующаяся новая кость была распределена по всему участку вытяжения, что было похоже на нормальную трубчатую кость (фиг.8C и 8D). На 3 неделю после вытяжения в получавшей композицию по настоящему изобретению группе 2 участок вытяжения был соединен с фиброзным промежуточным пространством, а по его краям наблюдалось формирование кости (фиг.9A и 9B). На 6 неделю после вытяжения формирование кости наблюдалось в половине участка вытяжения (фиг.9C и 9D).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Желеобразная композиция по настоящему изобретению индуцирует образование новой кости, обеспечивает нормальную структуру кости, предотвращает рост нежелательных соединительных тканей, и в достаточной мере пригодна для замещения костью у человека в процессе восстановления, а также индуцирует рост кровеносных сосудов и развитие костных остеобластов на ранней стадии. Поэтому композиция по настоящему изобретению может эффективно применяться в качестве безопасного для организма заливочного материала для соединения кости.

Похожие патенты RU2296588C2

название год авторы номер документа
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ И СРАЩЕНИЯ КОСТИ 2002
  • Ким Ин-Сан
  • Чо Биунг Чае
RU2294751C2
Способ оптимизации репаративного остеогенеза трубчатых костей животных 2023
  • Артемьев Дмитрий Алексеевич
  • Козлов Сергей Владимирович
RU2816808C1
СПОСОБ МОДЕЛИРОВАНИЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГЕНЕЗА ЭКСТРАКТОМ КЛЕТОК ФЕТАЛЬНОЙ КОСТНОЙ ТКАНИ 2010
  • Кононович Наталья Андреевна
  • Петровская Наталья Виловна
  • Горбач Елена Николаевна
  • Марченкова Лариса Олеговна
  • Ковинька Михаил Александрович
RU2433794C2
КОМПОЗИЦИЯ - ОСТЕОИНДУКТОР И ОСТЕОКОНДУКТОР, ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ В СТОМАТОЛОГИИ И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ - ОСТЕОИНДУКТОРА И ОСТЕОКОНДУКТОРА, ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ В СТОМАТОЛОГИИ И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ 2008
  • Шайхалиев Астемир Икрамович
  • Ямсков Игорь Александрович
  • Ямскова Виктория Петровна
  • Краснов Михаил Сергеевич
RU2383564C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОСТЕЙ ПРИ ЗАМЕДЛЕННОЙ КОНСОЛИДАЦИИ 2003
  • Норкин И.А.
  • Решетников А.Н.
  • Овчинникова Н.Н.
  • Пучиньян Д.М.
  • Гладкова Е.В.
RU2250789C2
Образование кости 2016
  • Дегани Фариба
  • Фати Али
  • Митьё Сюзанн Мари
  • Уэйсс Энтони Стивен
RU2727241C2
СПОСОБ МЕХАНИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЗАМЕДЛЕННОГО ОСТЕОГЕНЕЗА ПРИ ПЕРЕЛОМАХ КОСТЕЙ 2007
  • Кононович Наталья Андреевна
  • Дюрягин Евгений Владимирович
  • Дьячков Александр Николаевич
RU2354322C1
СПОСОБ ОПТИМИЗАЦИИ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГЕНЕЗА 2006
  • Бейдик Олег Викторович
  • Анников Вячеслав Васильевич
  • Глыбочко Петр Витальевич
  • Николенко Владимир Николаевич
  • Зарецков Александр Владимирович
  • Левченко Кристина Константиновна
  • Ван Кай
  • Марков Дмитрий Александрович
RU2315580C2
КОМПОЗИЦИЯ, СТИМУЛИРУЮЩАЯ РОСТ ОСТЕОБЛАСТОВ, СОДЕРЖАЩАЯ ФРПТ И ВИТАМИН D 1994
  • Эмма И.Мур
RU2140282C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МНОГООСКОЛЬЧАТЫХ И МНОЖЕСТВЕННЫХ ПЕРЕЛОМОВ ДЛИННЫХ ТРУБЧАТЫХ КОСТЕЙ 2008
  • Кашанский Юрий Борисович
  • Вакульчик Сергей Александрович
  • Кучеев Иван Олегович
  • Билибина Анна Александровна
  • Вийде Светлана Константиновна
  • Кругляков Петр Владимирович
  • Полынцев Дмитрий Генрихович
RU2370227C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 296 588 C2

Реферат патента 2007 года ЗАЛИВОЧНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ КОСТИ И СРАЩЕНИЯ КОСТИ, СОДЕРЖАЩАЯ СУЛЬФАТ КАЛЬЦИЯ И ВЯЗКИЕ БИОПОЛИМЕРЫ

Настоящее изобретение относится к гелеобразной композиции. Композиция содержит сульфат кальция и вязкие биополимеры для стимуляции образования кости и сращения кости. Композиция по настоящему изобретению может быть легко введена в недостающую часть поврежденной кости. В связи с тем, что композиция по настоящему изобретению не может легко проникать в окружающие органы, она может эффективно применяться в качестве заливочного материала для соединения кости, пригодного для применения в организма. Настоящее изобретение предотвращает рост нежелательных соединительных тканей, а также индуцирует рост кровеносных сосудов и развитие костных остеобластов на ранней стадии. 9 ил., 1 табл., 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 296 588 C2

1. Гелеобразная, стимулирующая образование кости и сращение кости заливочная композиция, включающая

1) 20-80 мас.% смеси, содержащей сульфат кальция и одну или более неорганических солей, выбранных из группы, состоящей из СаСО3, MgCO3, CaCO3·MgCO3 и их смеси, где содержание сульфата кальция составляет 90-99 мас.% от общей массы смеси и содержание неорганических солей составляет 1-10 мас.%, и

2) 80-20 мас.% вязкого биополимера.

2. Гелеобразная, стимулирующая формирование кости и сращение кости заливочная композиция для соединения кости по п.1, которая включает 98-99 мас.% CaSO4, 0,3-1 мас.% СаСО3, 0,3-1 мас.% MgCO3 и 0,5-1 мас.% CaCO3·MgCO3.3. Гелеобразная, стимулирующая образование кости и сращение кости заливочная композиция по п.1, в которой вязкий биополимер выбирают из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гиалуроновой кислоты, хитозана, полиакриловых кислот, простых поливиниловых эфиров, полистиролов, простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы, крахмалов и полисахаридов.4. Гелеобразная, стимулирующая образование кости и сращение кости заливочная композиция по п.3, в которой вязкий биополимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.5. Гелеобразная, стимулирующая образование кости и сращение кости заливочная композиция по п.1, в которой соотношение сульфата кальция и вязкого биополимера составляет 50:50.6. Гелеобразная, стимулирующая формирование кости и сращение кости заливочная композиция любому из п.1 или 2, в которой сульфатом кальция является CaSO4 или CaSO4·H2O.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2296588C2

William H
Beeson, M.D
et al
Plaster of Paris as an Alloplastic Implant in the Frontal Sinus, Arch Otolaryngol, 107, pp.664-669, 1981
МАТЕРИАЛ-ЗАМЕНИТЕЛЬ КОСТНОГО ВЕЩЕСТВА 1992
  • Бертольд Нис[De]
  • Эльвира Дингельдайн[De]
  • Хельмут Валиг[De]
RU2062622C1
RU 2170104, С2, 10.07.2001
US 6030635 А, 29.02.2000
US 6458375 B1, 01.10.2002
US 5958443 А, 28.09.1999
US 6326018 В1, 04.12.2001
US 5648097 А, 15.07.1997.

RU 2 296 588 C2

Авторы

Ким Ин-Сан

Чо Биунг Чае

Даты

2007-04-10Публикация

2002-09-30Подача